KR20040075365A - 세균 감염의 치료를 위한 조합 요법 - Google Patents

세균 감염의 치료를 위한 조합 요법 Download PDF

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KR20040075365A
KR20040075365A KR10-2004-7011321A KR20047011321A KR20040075365A KR 20040075365 A KR20040075365 A KR 20040075365A KR 20047011321 A KR20047011321 A KR 20047011321A KR 20040075365 A KR20040075365 A KR 20040075365A
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alkyl
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antibiotic
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KR10-2004-7011321A
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니들만필립
하프킨배리
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 그 조성물 및 방법은 항생제 및 사이클로옥시게나제 억제제의 사용을 포함한다.

Description

세균 감염의 치료를 위한 조합 요법{COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS}
항생제는 약 50년 전에 의학 실무에 도입되었다. 항생제는 인명을 위협하는 많은 질병을 억제하기 위해, 사망 또는 질환을 감소하기 위해, 인간의 기대 수명을 증가시키기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 항생제의 유용성은 일부 관련 문제의 발생 없이 얻어지지는 않았다.
항생제는 일반적으로 세균 감염을 치료하기 위해, 예컨대 주사, 경구 투여 또는 연고 형태로의 피부 도포에 의해 투여된다. 많은 항생제는 효과적인 항-감염제이지만, 독성 부작용을 일으킨다. 예컨대, 페니실린은 높은 알러지원(allergenic)이고, 피부 발진, 쇼크 및 다른 알러지 반응을 일으킬 수 있다. 테트라사이클린은 내장 세균 집단의 큰 변화를 일으킬 수 있고, 균류(fungi) 및 다른 미생물에 의한 중복감염(superinfection)을 초래할 수 있다. 클로르암페니콜은 심각한 혈액 질병을 일으키는 것으로 알려져 있어서, 사용에 제한이 따른다. 스트렙토마이신은 귀 및 신장 손상을 초래할 수 있다. 더욱이, 많은 항생제가 일부 세균 질환에 대한 효능을 잃어 왔고, 결과적으로 과거에는 용이하게 치료가능했던 일부 질병은 이제 의사 및 그들의 환자에게 치료 문제를 가져왔다.
알려진 항생제에 대한 이런 문제들 때문에, 의학계는 계속적으로 세균 감염을 치료하기 위한 신규 접근을 조사 및 개발하고 있다. 이런 접근은 예컨대, 신규한 항생제 부류의 개발 및 공지 항생제의 투여 방법 개선을 포함한다. 구체적으로, 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 충분한 양의 유효한 항생제를 투여함에 의해 포유류에서의 세균 감염을 치료하는 방법에 대한 의학적 기술의 필요성이 있다.
발명의 요약
한 실시양태에서, 본 발명은 포유류의 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 약제학적으로 유효한 양의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게, 사이클로옥시게나제 억제제는 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제이다. 바람직하게, 포유류는 인간 또는 동물이고, 보다 바람직하게는 인간이다. 바람직하게, 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는전구약물은 1일 마다 1회 이상 투여된다. 바람직하게, 항생제는 리네졸리드이다. 바람직하게, 사이클로옥시게나제 억제제는 셀레콕시브 또는 로페콕시브이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 포유류에서의 항생제 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 그 방법은 충분한 양의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포유류에 투여하여 부작용을 일으키는 것; 및 약제학적으로 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 투여하여 부작용을 감소시키는 것을 포함한다. 바람직하게, 항생제는 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제 억제제는 셀레콕시브 또는 로페콕시브이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게, 항생제는 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 셀레콕시브 또는 로페콕시브이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 용기; 상기 용기 중의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 상기 용기 중의 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 포함하는 의학용 키트를 제공한다. 바람직하게, 항생제는 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 셀레콕시브 또는 로페콕시브이다.
본 발명은 항생제로써 세균 감염을 치료하는 공지된 방법에 대한 장점을 제공한다. 예컨대, 허용가능한 투여량의 일부 항생제는 바람직하지 못한 심각한 부작용에 의해 진료시에 제한된다. (a) 약제학적으로 유효한 양의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물로써 세균 감염을 치료하는 것은 항생제를 단독으로 투여하는 것에 비해 부작용이 감소될 수 있다. 다르게는, (a) 약제학적으로 유효한 양의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물로써 세균 감염을 치료하는 것은 부작용의 증가 없이 보다 많은 투여량의 항생제의 투여를 가능하게 한다. 이론에 의해 구속됨을 원하지 않지만, 포유류의 항생제 치료가 내독소를 방출되게 할 때, 그 방출이 사이클로옥시게나제 억제제에 의해 억제될 수 있는 종양 괴사 인자-알파(TNF-A) 매개 반응을 개시하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 그 조성물 및 방법은 항생제 및 사이클로옥시게나제 억제제의 사용을 포함한다.
정의
"항생제"라는 용어는 항세균제(antibacterial agent)를 의미한다. "약제학적으로 유효한" 양의 항생제는 치료받는 신체에 의도하는 치료(예: 포유류에서의 세균 감염의 치료 또는 예방)를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 또한 약제학적으로 유효한 양의 항생제는 예컨대 가려움, 팽창, 염증 및 사망을 포함하는 바람직하지 못한 부작용을 초래할 수 있다.
"그람-양성 항생제"라는 용어는 그람-양성 세균 생물체에 대한 활성이 있는항세균제를 의미한다.
"그람-음성 항생제"라는 용어는 그람-음성 세균 생물체에 대해 활성이 있는 항세균제를 의미한다.
"사이클로옥시게나제 억제제" 또는 "COX 억제제"라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며, 사이클로옥시게나제 효소를 억제하는 치료적 화합물을 의미한다. 사이클로옥시게나제 억제제는 예컨대, 사이클로옥시게나제-억제 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 포함한다. "약제학적으로 유효한" 양의 사이클로옥시게나제 억제제는 치료받는 신체에 의도하는 치료(예: 포유류에서의 세균 감염의 치료 또는 예방)를 제공하기에 충분한 양을 의미한다.
"사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제" 또는 "COX-2 선택적 억제제"라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며, 사이클로옥시게나제 효소의 COX-2 이소폼(isoform)을 선택적으로 억제하는 치료적 화합물을 의미한다. 실제로, COX-2 선택도는 시험이 실시되는 조건과 시험되는 억제제에 따라서 변한다. 그러나, 본 특허의 목적을 위해서, COX-2 선택도는, 시험관 내 또는 반응계 내에서의 COX-2 저해에 대한 IC50값으로 나눈, COX-1 저해에 대한 IC50값의 비로서 측정될 수 있다. COX-2 선택적 억제제는 COX-1 IC50대 COX-2 IC50의 비가 약 1 초과, 바람직하게는 약 5 이상, 보다 바람직하게는 약 10 이상, 보다 더 바람직하게는 약 50 이상, 이보다 더 바람직하게는 약 100 이상의 임의의 억제제이다.
본 출원에 개시된 화합물은 그의 천연 형태 또는 염으로서 사용될 수 있다.적당한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하는 경우가 바람직한 경우, 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 화합물을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 산에 의해 형성된 유기산 부가 염, 예컨대 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 사이트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코베이트, 에토글루타레이트 및 글리세로포스페이트이다. 또한 하이드로클라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트 및 카보네이트 염을 포함하는 적당한 무기 염이 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여, 예컨대 아민과 같은 충분한 염기성 화합물을 생리학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 적당한 산과 반응시켜 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예: 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
"전구약물"이라는 용어는 환자 신체 내에서의 대사 또는 간단한 화학적 작용에 의해 치료적 화합물로 전환될 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. 예컨대, COX-2 억제제의 전구약물 부류가 미국 특허 제 5,932,598 호에 기술되어 있다.
다르게 기술되지 않는 한 다음의 정의가 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
"알콕시"라는 용어는 -O-알킬기를 의미한다.
알킬, 알콕시 등은 직선형 및 분지형 기를 모두 지시하지만; "프로필"과 같은 개별적인 라디칼에 대해서는 오직 직선형 사슬 라디칼만을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지형 사슬 이성질체는 구체적으로 언급된다. 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알킬 잔기는 1 내지 6의 탄소 원자를 포함한다. 알킬이 부분적으로 불포화될 수 있는 경우, 알킬 사슬은 사슬 내에 하나 이상(예: 1,2,3 또는 4)의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 -C=C-를 함유하는 직선형 및 분지형 사슬 잔기 모두를 의미한다. 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알케닐 잔기는 1 내지 6의 탄소 원자를 포함한다.
"알카이닐"이라는 용어는 하나 이상의 -C≡C-를 함유하는 직선형 및 분지형 사슬 잔기 모두를 의미한다. 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알카이닐 잔기는 1 내지 6의 탄소 원자를 포함한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 환형 알킬 잔기를 의미한다. 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 잔기는 3 내지 9의 탄소 원자를 포함할 것이다.
"사이클로알케닐"이라는 용어는 환형 알케닐 잔기를 의미한다. 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 잔기는 3 내지 9의 탄소 원자 및 환형 고리 내에 하나 이상의 -C=C-를 함유할 것이다.
"아미노"라는 용어는 -NH2를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 페닐 라디칼 또는 하나 이상의 고리가 페닐인, 약 9 내지 10 고리 원자를 갖는 오르토-융합된 바이사이클릭 카보사이클릭 라디칼을 지시한다.
"헤트(het)"라는 용어는 비-과산화 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화된 고리뿐만 아니라 이들로부터 유도된 약 8 내지 12 고리 원자의 오르토-융합된 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼, 특히 벤즈-유도체이거나, 또는 프로필렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌 또는 다른 모노사이클릭 헤트 다이라디칼(diradical)을 융합시켜 유도된 것이다. 또한 헤트는 비-과산화 산소, 황 및 N(X)(여기서, X는 부존재하거나 또는 H, O, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이다)로 구성된 군에서 각각 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자 및 탄소로 이루어진 5 내지 6 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 부착되는 라디칼을 포함하는 "헤테로아릴"을 포함한다. "헤트"라는 용어는 이들로부터 유도된 약 8 내지 10 고리 원자의 오르토-융합된 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼, 특히 벤즈-유도체이거나, 또는 프로필렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌 다이라디칼을 융합시켜 유도된 것일 수 있다.
키랄 중심을 갖는 본 출원에 개시된 화합물이 광학적 활성 및 라세미 형태로 존재할 수 있고 단리될 수 있다는 것을 당업계의 당업자는 이해할 것이다. 일부 화합물은 다형태를 보일 수 있다. 본 출원에 개시된 화합물은, 본원에 기술된 유용한 특성을 갖는 화합물의 임의의 라세미, 광학적 활성, 다형태, 호변이성 또는 입체이성질 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 광학적 활성 형태를 어떻게 제조하는지(예: 재결정 기술을 통한 라세미 형태의 분해, 광학적-활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의해), 그리고 표준 시험 또는 당업계에 공지된 다른 시험을 이용하여 항세균 활성을 어떻게 측정하는지는 당업계에 공지되어 있다.
다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기의 탄소 원자 수의 하한과 상한을 지시하는 접두사에 의해 나타낸다. 즉 접두사 Ci-j는 포괄적으로 정수 "i" 내지 정수 "j"의 탄소 원자의 잔기를 나타낸다. 따라서, 예컨대 C1-7알킬은 포괄적으로 1 내지 7 탄소 원자의 알킬을 의미한다.
본 출원에 개시된 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 시스템에 따라서 명명된다. 당업계의 당업자에게 공지된 약자가 사용될 수 있다(예: "Ph"는 페닐이고, "Me"는 메틸이고, "Et"는 에틸이고, "h"는 시간이고, "rt"는 실온이다).
라디칼, 치환기 및 범위에 대한 하기 열거된 구체적이고 바람직한 값은 설명만을 위한 것이고, 이들은 라디칼 및 치환기에 대한 달리 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 값을 배제하지 않는다. 본 출원에 개시된 화합물은 임의의 조합 값, 구체적인 값, 보다 구체적인 값 및 본원에 기술된 바람직한 값을 갖는 화합물을 포함한다.
보다 구체적으로, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 또는 헵틸일 수 있고; C3-8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸일 수있고; C1-7사이클로알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 펙톡시, 3-펜톡시, 헥실록시, 1-메틸헥실록시 또는 헵틸록시일 수 있고; C(=O)C1-7알킬은 아세틸, 프로판오일, 부탄오일, 펜탄오일, 4-메틸펜탄오일, 헥산오일 또는 헵탄오일 수 있다.
구체적으로, 아릴은 페닐, 인데닐 또는 나프틸을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
구체적으로, 헤트는 피리딘일, 피페리딘일, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 푸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 옥사조일, 이속사조일, 티아졸릴, 이소티아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라진일, 테트라졸릴, 피리딜(또는 그의 N-옥사이드), 티에닐, 피리미딘일(또는 그의 N-옥사이드), 인돌릴, 이소퀴놀릴(또는 그의 N-옥사이드) 또는 퀴놀릴(또는 그의 N-옥사이드)를 포함하지만 이에 한정되지 않고; 보다 구체적으로는, 헤트는 피리딘, 티오펜, 푸란, 피라졸린, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 3-피리다진일, 4-피리다진일, 3-피라진일, 4-옥소-2-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-옥소-2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,3-옥사티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 2-푸란일, 3-푸란일, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소피롤릴, 4-이소피롤릴, 5-이소피롤릴, 1,2,3-옥사티아졸-1-옥사이드, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-옥소-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-옥소-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸, 4-옥소-2-티아졸린일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 티아졸디온, 1,2,3,4-티아트라아졸, 1,2,4-디아티아졸론, 프탈이미드, 퀴놀린일, 모폴린일, 벤즈옥사조일, 다이아진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 하이단토인일, 옥사티올란일, 다이옥솔란일, 이미다졸리딘일 및 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
알킬이 부분적으로 불포화된 경우, 구체적으로 이는 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1,3-부타디엔일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥센일, 에타이닐, 1-프로파이닐, 2-프로파이닐, 1-부타이닐, 2-부타이닐, 3-부타이닐, 1-펜타이닐, 2-펜타이닐, 3-펜타이닐, 4-펜타이닐, 5-헥센-1-이닐, 2-헥사이닐, 3-헥사이닐, 4-헥사이닐 또는 5-헥사이닐일 수 있다.
본 출원은 (a) 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물로써 환자를 치료하는 것을 포함하는 조합 요법을 개시한다. 바람직하게 그 조합은 이전에 개시된 치료 요법에 비하여 예컨대 세균감염의 효과적 치료를 가져온다.
조합 요법을 위해서, 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물과 동시에(concurrently) 또는 함께(concomitantly) 투여될 수 있다. "동시에"라는 용어는 치료받는 환자가 한 약물을 섭취한 후 5분 내에 다른 약물을 섭취하는 것을 의미한다. "함께"라는 용어는 치료받는 환자가 다른 약물을 섭취하는 동일한 치료 기간 내에 한 약물을 섭취하는 것을 의미한다. 동일한 치료 기간은 바람직하게 약 48시간 내에, 보다 바람직하게는 약 12시간 내이다.
조합 요법을 위해, 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 동일한 물리적 형태로 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 즉, 이들은 동일한 전달 비히클 또는 상이한 전달 비히클로 투여될 수 있다.
항생제
그람-양성 항생제. 그람-양성 생물체에 의한 감염 질병의 퇴치에서, 그람-양성 항생제는 단독으로 또는 그람-양성 생물체에 대해 활성을 갖는 다른 항생제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한 일부 그람-양성 항생제는 그람-음성 생물체에 대해서도 활성을 갖는다. 그람-양성 항생제의 대표적인 예를 표 1a 내지 표 1e에 열거한다.
특히 바람직한 그람-양성 항생제는 의사의 처방전에 의해 상업적으로 구입할 수 있고, 미국 특허 제 5,688,792 호에 따라서 제조될 수 있는 하기 화학식의 리네졸리드이다:
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그람-음성 항생제. 그람-음성 생물체에 의한 감염 질병의 퇴치에서, 그람-음성 항생제는 단독으로 또는 그람-음성 생물체에 대해 활성을 갖는 다른 항생제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한 일부 그람-음성 항생제는 그람-양성 생물체에 대해서도 활성을 갖는다. 그람-음성 항생제의 대표적인 예를 표 2a 내지 표 2e에 열거한다.
상기 모든 항생제는 공지되어 있다. 이들은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌[PHYSICIANS' DESK REFERENCE, the 53rdEdition(1999)] 또는 문헌[U.S. Food and Drug Administration(FDA) Orange book]에 인용된 참고문헌에 따라서 제조될 수 있다.
표 1a 내지 표 1e 및 2a 내지 표 2e에서, "저투여량"이라는 용어는 본 발명의 조합 요법을 위해 추천된 적은 투여량이다. 이는 치료받는 각 환자에 대한 필요성 및 세균 감염의 심각성에 좌우되어 더 적게 조정될 수 있다. "고투여량"이라는 용어는 본 발명의 조합 요법을 위해 추천된 높은 투여량이다. 이는 이후 미국 FDA 표준에 따라 변할 수 있다. "표준 투여량"이라는 용어는 본 발명의 조합 요법을 위해 추천된 표준 투여량이다. 이는 치료받는 각 환자에 대한 필요성 및 세균 감염의 심각성에 좌우되어 더 적게 조정될 수 있다. 구체적인 항생제는 하나의 추천된 투여량 범위보다 많을 수 있다.
본 출원에 개시된 일부 항생제는 또한 β-락탐에이즈(Lactamase) 억제제와 함께 사용될 수 있다. 예컨대, 이미페넴은 실라스타틴과 함께, 암피실린은 술박탐과 함께, 피페라실린은 타조박탐과 함께, 암피실린은 술박탐과 함께 사용될 수 있다.
일반적으로, 개별적으로 투여되거나 다른 항생제와 조합하여 투여되는, 본 출원에 개시된 항세균적으로 유효한 항생제 투여량은 1일 당 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 1일 당 체중의 약 400 mg/kg의 범위, 보다 바람직하게는 1일 당 체중의 약1.0 mg/kg 내지 약 1일 당 체중의 약 50 mg/kg의 범위일 것이다. 활성 성분(들)의 투여량은 치료받는 각 환자에 대한 필요성 및 세균 감염의 심각성에 좌우되어 변할 수 있다.
의도된 투여량은 통상적으로 단일 투여로 또는 적당한 간격으로 다중 투여량으로, 예컨대 1일 당 2, 3, 4 또는 그 이상의 분할-투여량으로 분할되어 제시될 수 있다. 분할-투여량 그 자체는 예컨대 다수의 분리된 느슨한 간격의 투여로 - 예컨대, 취입기로부터의 다중 흡입 또는 여러 방울의 점안에 의해 - 추가로 분할될 수 있다.
또한, 투여되는 초기 투여량은 신속하게 목적하는 혈장 농도를 이루기 위해 상한 수준 이상을 초과하여 증가될 수 있다. 한편, 초기 투여량은 최적 투여량보다 적을 수 있고, 매일 투여량은 특정 환경에 좌우되어 치료 과정 중에 점진적으로 증가될 수 있다.
구체적으로 본 발명은 많은 인간 및 가축 병원균에 대해 유효한 활성을 갖는 신규한 합성 항미생물제 부류인 옥사졸리디논 항세균성 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항세균성 옥사졸리디논 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
상기 식에서,
B는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐,아릴, 치환된 아릴, 헤트 및 치환된 헤트이거나, 또는
B 및 하나의 Ra는, B와 하나의 Ra가 결합되는 페닐 탄소 원자와 함께 헤트를 형성하고, 그 헤트는 임의적으로 치환된 헤트이고;
X는 CH2-NH-C(O)-Rb, -CH2-NH-C(S)-Rb, -CH2-Rb, -CH2-Y-Rb에서 선택된 기이고,
각 Y는 O, S, 또는 -NH-이고;
각 Ra는 H, 알킬, 알콕시, 아미노, N02, CN, 할로, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 및 치환된 아미노에서 독립적으로 선택되고; 및
각 Rb는 H, -OH, 아미노, 알킬, 치환된알킬, 알콕시, 치환된알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된사이클로알케닐, 헤트, 치환된 헤트, 아릴, 및 치환된 아릴에서 독립적으로 선택된다.
"치환된 알킬"이라는 용어는 할로, 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐,아릴, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, 및 -SNQ10Q10에서 선택된 1 내지 4 치환기를 포함하는 알킬 잔기를 의미한다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴 각각은 할로 및 Q15에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 임의적으로 치환된다.
"치환된 아릴"이라는 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 3 치환기를 갖는 아릴 잔기를 의미한다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴은 할로 및 Q15에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환된다.
"치환된 헤트"라는 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 4 치환기를 포함하는 헤트 잔기를 의미한다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환된다.
"치환된 알케닐"이라는 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10,-C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 3 치환기를 포함하는 알케닐 잔기를 의미한다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴은 할로 및 Q15에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환된다.
"치환된 알콕시"라는 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 3 치환기를 포함하는 알콕시 잔기를 의미한다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴은 할로 및 Q15에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환된다.
"치환된 사이클로알케닐"이라는 용어는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10,-OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, 및 -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 1 내지 3 치환기를 포함하는 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴 각각은 할로 및 Q15에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환된다.
"치환된 아미노"라는 용어는 아미노기 수소들 중 하나 또는 모두가 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 기로 치환된 아미노 잔기를 의미한다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴 각각은 할로 및 Q15에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환된다.
각 Q10은 -H, 알킬, 사이클로알킬, 헤트, 사이클로알케닐 및 아릴에서 독립적으로 선택된다. 헤트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴은 할로 및 Q13에서 선택된 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환된다.
각 Q11은 -H, 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 및 헤트에서 독립적으로 선택된다. 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 및 헤트는 할로, -N02, -CN, =S, =0 및 Q14에서 선택된 1 내지 3 치환기로 임의적으로 치환된다.
각 Q13은 Q11, -OQ11, -SQ11, -S(0)2Q11, -S(O)Q11, -OS(O)2Q11, -C(=NQ11)Q11, -SC(O)Q11, -NQ11Q11, -C(O)Q11, -C(S)Q11, -C(O)OQ11, -OC(O)Q11, -C(O)NQ11Q11, -C(O)C(Q16)20C(O)Q11, -CN, =O, =S, -NQ11C(O)Q11, -NQ11C(O)NQ11Q11, -S(O)2NQ11Q11, -NQ11S(O)2Q11, -NQ11S(O)Q11, -NQ11SQ11, -NO2및 -SNQ11Q11에서 독립적으로 선택된다.
각 Q14는 -H이거나, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 또는 나프틸에서 선택된 치환기인데, 각각은 -F, -Cl, -Br, -I, -OQl6, -SQl6, -S(O)2Ql6, -S(O)Ql6, -OS(O)2Ql6, -NQl6Ql6, -C(O)Ql6, -C(S)Ql6, -C(O)OQl6, -NO2, -C(O)NQl6Ql6, -CN, -NQl6C(O)Ql6, -NQl6C(O)NQl6Ql6, -S(O)2NQl6Ql6및 -NQl6S(0)2Ql6에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 임의적으로 치환된다. 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 추가적으로 =O 또는 =S로 임의적으로 치환된다.
각 Q15는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤트, 페닐 또는 나프틸인데, 각각은 -F, -Cl, -Br, -I, -OQl6, -SQl6, -S(O)2Ql6, -S(O)Ql6, -OS(O)2Ql6,-C(=NQl6)Ql6, -SC(O)Ql6, -NQl6Ql6, -C(O)Ql6, -C(S)Ql6, -C(O)OQl6, -OC(O)Ql6, -C(O)NQl6Ql6, -C(O)C(Ql6)2OC(O)Ql6, -CN, -NQl6C(O)Ql6, -NQl6C(O)NQl6Ql6, -S(O)2NQl6Ql6, -NQl6S(O)2Ql6, -NQl6S(O)Ql6, -NQl6SQl6, -N02및 -SNQl6Ql6에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 임의적으로 치환된다. 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 추가적으로 =O 또는 =S로 임의적으로 치환된다.
각 Q16은 -H, 알킬 및 사이클로알킬에서 독립적으로 선택된다. 알킬 및 사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3 할로를 포함한다.
옥사졸리디논 화합물 및 옥사졸리디논 화합물을 생산하는 방법의 다른 예는 예컨대 그 전체로 본원에 참고로 인용된 다음의 문헌에서 찾을 수 있다:
미국 특허 제 5,225,565 호; 제 5,182,403 호; 제 5,164,510 호; 제 5,247,090 호; 제 5,231,188 호; 제 5,565,571 호; 제 5,547,950 호; 제 5,952,324 호; 제 5,968,962 호; 제 5,688,792 호; 6,069,160 호; 6,239,152 호; 제 5,792,765 호; 4,705,799 호; 제 5,043,443 호; 제 5,652,238 호; 제 5,827,857 호; 제 5,529,998 호; 제 5,684,023 호; 제 5,627,181 호; 제 5,698,574 호; 6,166,056 호; 6,051,716 호; 6,043,266 호; 6,313,307 호; 및 5,523,403 호.
PCT 출원 및 출원공개문헌 PCT/US93/04850, W094/01110; PCT/US94/08904, W095/07271; PCT/US95/02972, W095/25106; PCT/US95/10992, W096/13502; PCT/US96/05202, W096/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, W096/15130,PCT/US96/00718, W096/23788, W098/54161, W099/29688, W097/30995, W097/09328, W095/07271, WO00/21960, WO01/40236, W099/64417 및 WO01/81350.
어떤 실시양태에서, 옥사졸리디논은 하기 화학식을 갖을 수 있다:
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사이클로옥시게나제 억제제
본 발명의 한 실시양태는 치료적 양의 항생제 및 치료적 양의 사이클로옥시게나제 억제 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)을 포함하는 조합 요법이다. 사이클로옥시게나제 억제 NSAID의 예는 공지된 화합물인 아스피린, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 톨메틴, 케토롤락, 다이클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 플루비프로펜, 니트로플루비프로펜, 피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 아파존 또는 니메설라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, NSAID는 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜 또는 니트로플루비프로펜을 포함하는 군에서 선택된다. 본 발명의 보다 더 바람직한 실시양태에서, NSAID는 니트로플루비프로펜이다.
사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제. 바람직하게 사이클로옥시게나제 억제제는 COX-2 선택적 억제제이다. 본 발명의 한 실시양태에서, COX-2 선택적 억제제는 멜록시캄[화학식 A-1(CAS 등록 번호 71125-38-7)] 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 COX-2 선택적 억제제 RS-57067{6[[5-4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다지논, 화학식 A-2(CAS 등록 번호 179382-91-3)} 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 COX-2 선택적 억제제 ABT-963{2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-(9Cl)-3(2H)-피리다지논, 화학식 A-3(CAS 등록 번호 266320-83-6)} 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 COX-2 선택적 억제제 COX-189[화학식 A-4(CAS 등록 번호 346670-74-4)] 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 COX-2 선택적 억제제 NS-398{N-(2-사이클로헥실-4-니트로페닐)메탄설폰아미드, 화학식 A-5(CAS 등록 번호 123653-11-2)} 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제는크로멘 구조 부류의 COX-2 선택적 억제제이다. 본 발명의 목적을 위해, 크로멘 부류 COX-2 선택적 억제제는 하기 일반 화학식을 갖는 치환된 벤조피란, 치환된 벤조티오피란, 치환된 다이하이드로퀴놀린 및 치환된 다이하이드로나프틸리딘을 포함한다:
상기 식에서,
X는 O, S, CRcRb또는 NRa이고;
Ra는 하이드리도, C1-C3-알킬, 페닐-Cl-C3-알킬, (치환된 페닐)-Cl-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬 또는 카복시-C1-C6-알킬이고;
Rb및 Rc는 독립적으로 하이드리도, C1-C3-알킬, 치환 또는 비치환 페닐-C1-C3-알킬, C1-C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 사이아노, 또는 사이아노-C1-C3-알킬이거나, CRbRC가 3 내지 6원 고리를 형성하고;
R1는 C1-C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 사이아노, 또는 사이아노-Cl-C3-알킬이고;
R2는 카복실, 아미노카보닐, C1-C6-알킬설포닐아미노카보닐 및 C1-C6-알콕시카보닐이고;
R3은 하이드리도, 페닐, 티에닐, C1-C6-알킬 및 C2-C6-알케닐이고;
R4는 하이드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알카이닐, 할로-C2-C6-알카이닐, 아릴-C1-C3-알킬, 아릴-C2-C6-알카이닐, 아릴-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 메틸렌다이옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 아릴록시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴록시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-Cl-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알콕시, 아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, Cl-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C3-(할로알킬)-C1-C3-하이드록시알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 하이드록시이미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, N-아릴-N-Cl-C6-알킬아미노, 헤테로아릴 아미노, N-헤테로아릴-N-Cl-C6- 알킬아미노, 니트로, 사이아노, 아미노, 아미노설포닐, C1-C6-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, N-아릴-C1-C6-알킬아미노설포닐, N-헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알킬설포닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬카보닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 포르밀, C1-C6-할로알킬카보닐, 및 C1-C6-알킬카보닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이거나, R4는 부착된 고리와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 다이벤조푸릴 중에서 선택된 라디칼을 형성하고;
A 고리 원자 A1, A2, A3및 A4는 독립적으로 탄소 및 질소 중에서 선택되되, A1, A2, A3및 A4중 둘 이상은 탄소이다.
본 발명에서의 COX-2 선택적 억제제로서 유용한 일부 크로멘 화합물 - 그들의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 호변이성체, 염, 아미드 및 전구약물을 포함함 - 을 표 3a 내지 표 3e에 도시한다.
하기 표 4에 참고된 개별적인 특허 문헌들은 표 3a 내지 표 3e의 COX-2 억제제의 제조를 기술한다.
본 발명의 바람직한 다른 실시양태에서, 사이클로옥시게나제 억제제는 하기 화학식에 의해 표시되는 트라이사이클릭 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물의 부류에서 선택된다:
상기 식에서,
A는 부분적 불포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 및 부분적 불포화 또는 불포화 카보사이클릭 고리이고;
R1은 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 하나이상의 치환기로서, 알킬, 할로알킬, 사이아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼과 치환가능한 위치에서 임의적으로 치환되고;
R2는 메틸 또는 아미노이고;
R3은 하이드리도, 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 옥소, 사이아노, 카복실, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴록시, 알킬록시, 알킬티오, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴록시알킬, 아르알킬티오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N-알킬-N-아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴록시, 아르알콕시, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐 또는 N-알킬-N-아릴아미노설포닐이다.
본 발명의 바람직한 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식으로 표시되는 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제는 셀레콕시브(A-21), 발데콕시브(A-22), 데라콕시브(A-23), 로페콕시브(A-24), 에토리콕시브(MK-633; A-25), JTE-522(A-26), 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물로 구성된, 표 5a 및 표 5b에 예시된 화합물의 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 또 다른 실시양태에서, COX-2 선택적 억제제는 셀레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브로 구성된 군에서 선택된다.
하기 표 6에 인용된 개별적인 특허 문헌은 상기 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제 A-21 내지 A-27의 제조를 기술한다.
미국 특허 제 6,180,651 호는 본 발명의 조합에 유용한 다이아릴메틸리덴 푸란 유도체의 COX-2 선택적 억제제를 기술한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 다이아릴메틸리덴 푸란 유도체 COX-2 선택적 억제제는 BMS-347070이다.
투여 경로
포유류(예: 동물, 인간)에서 세균 감염의 치료 또는 퇴치하기 위한 치료적 이용에서, 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물은 각각 경구, 비경구, 국소, 직장 또는 비강내로 투여될 수 있다.
비경구 투여는 전신 효과의 발생을 위한 주사 또는 환부로 직접 가는 주사를 포함한다. 비경구 투여의 예는 피하, 정맥내, 근육내, 진피내, 경막내, 안내, 인트라베트리큘라(intravetricular) 및 일반적 주사 기술이다.
국소 투여는 국부 적용에 의해 용이하게 접근가능한 감염 부위 또는 기관,예컨대 눈, 외이(外耳) 및 중이(中耳) 감염을 포함하는 귀, 질, 개방된 및 봉합된 또는 닫힌 상처 및 피부의 치료를 포함한다. 국소 투여는 또한 전신적 효과의 발생을 위한 경피 전달을 포함한다.
직장 투여는 예컨대, 좌약 형태를 포함한다.
비강내 투여는 예컨대, 비강 에어로졸 및 흡입 적용을 포함한다.
바람직한 투여 경로는 예컨대 경구 및 정맥내 투여를 포함한다.
항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물의 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 균질화(levigating), 유제화, 캡슐화, 포착(entrapping), 동결건조 가공 및 분무 건조를 포함하는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약제학적 조성물은 예컨대 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 프로세싱(processing)을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형화는 선택된 투여 경로에 좌우된다.
경구 투여의 경우, 화합물은 당업계에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 활성 화합물을 조합하여 제형화될 수 있다. 이런 담체는 본 출원에 개시된 화합물을 환자에 의한 경구 섭취용 정제, 환약, 로젠즈, 당의정, 캡슐, 액(liquid), 용액, 유제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화되게 할 수 있다. 담체는 예컨대 희석제, 풍미제, 가용제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서 기능하는 하나 이상의 물질일 수 있다. 이런 담체 또는 부형제의 예는 예컨대, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당(sugar), 락토스, 슈크로스, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 소비톨, 전분, 젤라틴, 셀룰로스 물질, 저융해 왁스, 코코아 버터 또는 분말, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체, 및 다른 약제학적으로 허용가능한 물질을 포함한다.
바람직하게 당의정 코아(core)는 적당한 코팅과 함께 제공된다. 이런 목적을 위해, 검 아리빅, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커(lacquer) 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의적으로 함유할 수 있는 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 예컨대 활성 화합물 투여량의 상이한 조합의 확인 및 특성화를 포함하는 용도로 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 예컨대 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소화제(예: 글리세롤 및 소비톨)로 만든 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의적으로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액, 예컨대 지방유(fatty oil), 파라핀액, 폴리에틸렌 글리콜액, 크리모포(cremophor), 캡물(capmul), 중간 또는 긴 사슬의 모노-, 다이-, 트라이글리세리드에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한 안정화제가 이런 제형화에 첨가될 수 있다.
액체 형태 조성물은 예컨대 용액, 현탁액 및 유제를 포함한다. 예컨대, 적당한 통상적 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 임의적으로 함유하는 물, 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 시스템에서 용해된 본 출원에 개시된 화합물의 용액이 제공될 수 있다.
또한 화합물이 예컨대 주사, 볼러스(bolus) 주사 및 연속적 주입을 포함하는 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여용 제제는 예컨대 임의적으로 첨가된 보조제를 갖는 앰플 및 복수-투여량 용기를 포함하는 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 그 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유제의 형태를 갖을 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 물질을 함유할 수 있다.
주사용으로, 본 출원에 개시된 화합물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용성(compatible)인 완충액 또는 생리학적 식염수 완충액에서 제형화된다. 적당한 완충제는 예컨대, 트라이나트륨 오르토포스페이트, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 시트레이트, N-메틸글루카민, L(+)-라이신 및 L(+)-아르기닌을 포함한다.
또한 상기 화합물 또는 조성물은 예컨대 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 비독성 계면활성제와 임의적으로 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 또한 분산액은 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜액, 트라이아세틴 및 이들의 혼합물에서, 그리고 오일에서 제조될 수 있다. 통상의 보관 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 보존제를 함유하여 미생물의 성장을 방지할 수 있다.
주사 또는 주입에 적당한 약제학적 투여 형태는, 예컨대 임의적으로 리포좀에 캡슐화된, 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제제용으로 맞추어진 적당한 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액 또는 현탁액, 또는 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 최종적 투여 형태는 멸균되고, 액체이고, 제조 및 보관 조건 하에서 안정한 것이 바람직하다. 액체 담체 또는 비히클은 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적당한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산액 매질이 바람직하다. 적절한 유동성은 예컨대 리포좀의 형성, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 활동의 방지는 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소브산(sorbic acid), 티메로살 등을 포함하는 다양한 항세균제 및 항진균(antifungal)제에 의해 성취될 수 있다. 많은 경우에서, 예컨대 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 등장성제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수 지연제(예: 알루미늄 모노스테아레이트, 젤라틴)를 사용하여 성취될 수 있다.
멸균된 주사용 용액은 필요량의 활성 화합물을 필요한 경우 선택적 성분과 함께 적당한 용매에 혼입시킨 후, 예컨대 여과 멸균화하여 제조될 수 있다. 멸균 주사용 용액을 위한 멸균 분말의 경우에서, 바람직한 제조 방법은 예컨대 활성 성분 및 이전에 멸균 여과된 용액에 존재하는 임의의 부가적인 목적 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결 기술을 포함한다.
또한 다른 비경구 투여는 수용성 형태, 예컨대 비제한적으로 활성 화합물의 염의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 친유성 비히클 중에 제조될 수 있다. 적당한 친유성 비히클은 예컨대, 참기름과 같은 지방유, 에틸 올레에이트 및 트라이글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 및 리포좀과 같은 물질을 포함한다. 바람직하게는 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의적으로, 현탁액은 또한 적당한 안정화제 및/또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능케하는 제제를 함유할 수 있다.
다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적당한 비히클(예: 멸균되고, 발열원이 없는 물)과 구성된 분말 형태로 존재할 수 있다.
좌약 투여를 위해, 또한 화합물은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어 직장에서 융해되어 약물을 방출하는 적당한 비-자극성 부형제를 갖는 제제와 혼합하여 제형화될 수 있다. 이런 물질은 예컨대 코코아 버터, 밀납 및 기타 글리세리드를 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 바람직하게는 본 출원에 개시된 화합물은 용액, 건조 분말 또는 크림의 형태로 에어로졸 스프레이를 통해 간편하게 전달된다. 에어로졸은 예컨대 압축팩 또는 연무기 및 적당한 촉진제를 사용할 수 있다. 압축 에어로졸의 경우, 투여 단위는 밸브 제공에 의해 제어되어 측정된 양을 전달할 수 있다. 예컨대 젤라틴으로 된 흡입자용 캡슐 및 카트리지는 락토스 또는 전분과 같은 분말 베이스(powder base)를 함유하여 제형화될 수 있다.
국소 도포를 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고로 제형화될 수 있다. 본 출원에 개시된 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 예컨대 미네랄 오일, 바셀린액, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유제화 왁스 및 물을 포함한다. 다르게는, 약제학적 조성물은 예컨대 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 현탁액, 유제 및 크림을 포함하는 적당한 로션으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는 예컨대 미네랄 오일, 소비탄 모노스테아레이트, 폴리소베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아리(ceteary) 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과용 및 이(耳)염에 사용하기 위해, 약제학적 조성물은, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 사용 또는 사용하지 않고 pH 조정된 등장성 식염수에 미세화된 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 다르게는, 안과용으로 사용하기 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
이전에 기술된 제형 외에, 또한 화합물은 저장(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이런 긴 활동 제형은 이식물(implant)의 형태일 수 있다. 본 출원에 개시된 화합물은 적당한 중합체, 소수성 물질과 함께, 또는 비제한적으로 스페어링(sparing) 가용성 염과 같은 스페어링 가용성 유도체로서 함께 이 투여 경로용으로 제형화될 수 있다.
또한, 화합물은 서방성-방출 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성-방출 물질은 정립되어 왔고 당업자에게 공지되어 있다. 서방성-방출 캡슐은그들의 화학적 성상에 좌우되어 바람직하게는 약 24시간, 보다 바람직하게는 수일 이하 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 제제의 화학적 성상 및 생물학적 안정성에 좌우되어, 단백질 안정화를 위한 부가적 기술이 사용될 수 있다.
항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물은 각각 수용액 형태로 정맥내로 투여될 수 있다. 이런 IV 수용액에 바람직한 항생제는 예컨대 리네졸리드, 아미카신, 젠타마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세포테탄, 세폭시틴, 세푸록심, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프포족심, 세프트리악손, 세페파임, 아지트로마이신, 암피실린, 메즈록실린, 피페라실린, 티카실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 미노사이클린, 클로르암페니콜, 클린다마이신, 반코마이신, 세파졸린, 페니실린 G, 나프실린, 오플록사신, 및 옥사실린을 포함한다.
IV 투여용 수용액은 백(bag), 보틀(bottle), 바이알, 큰 체적의 주사, 적은 체적의 주사, 예비충전된 주입기(syringe) 및 카세트로 구성된 군에서 선택되는 용기에 놓여질 수 있다. 바이알은 보틀인 것으로 알려져 있다. 그러나, 당업자는 "보틀"은 큰 병을 의미하고, "바이알"은 작은 병을 의미하는 것으로 사용한다. 용기는 백, 보틀, 바이알 또는 예비충전된 주입기인 것이 바람직하다. 용기는 백 또는 보틀인 것이 보다 바람직하다. 용기는 백인 것이 가장 바람직하다. 용기의 모양 및/또는 크기는 중요하지 않다. 용기는 25 내지 2,000 mL의 IV 용액을 담기에 충분한 백인 것이 바람직하다. 화합물은 백에 100, 200 또는 300 mL의 용액 양으로 담겨지는 것이 바람직하다. 그러나, 보다 적은 또는 보다 많은 체적이 허용가능하다.
IV 용액이 멸균어야 하는 것은 당업자에게 공지되어 있다. IV 용액을 멸균시키는 많은 방법이 존재하지만, 본 출원에 개시된 화합물을 포함하는 IV 용액을 최종적으로 습식 가열 또는 증기 멸균시키는 것이 바람직하다. 최종적으로 "습식 가열 멸균시킨다"라는 용어가 사용될 경우, 이는 증기 멸균을 의미하고 이를 포함하는 것이다.
IV 용액을 최종적으로 습식 가열 멸균시키는 경우, 그 용액은 바람직하게는 용기에 위치되고, 여기서 (1) 용액은 저장된 후 최종적으로 용액을 투여할 용기로 이동되거나, 또는 (2) 용액은 저장된 후 최종적으로 동일한 용기로부터 투여되어 IV 용액을 환자에게 전달한다. 그러므로, 최종적으로 습식 가열 멸균되고 저장/저장-투여되는 용기와 반응하지 않는 것이 바람직하다.
바람직한 투여량 및 수성 약제학적 조성물의 투여 빈도는 사용되는 화합물의 특정 조합, 치료받는 특정 조건, 치료 받는 증상의 심각성, 연령, 중량, 특정 환자의 일반적인 물리적 조건 및 개인이 섭취하고 있는 다른 약제에 좌우되고, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 바람직한 투여량 및 투여 빈도는 혈액 수준 또는 환자의 혈액 중의 화합물의 농도 및/또는 치료받는 특정 증상에 대한 환자의 반응을 측정하여 보다 정확하게 결정할 수 있다.
추가적인 노력 없이, 당업자는 상기 설명을 이용하여 본 발명을 그의 최대한도로 실시할 수 있다고 여겨진다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 구체적인 실시예, 재료, 양 및 절차는 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 범위 및 정신에 따라서 넓게 해석되는 것으로 이해된다. 당업자는 절차 중 반응물에 대한 것과 반응 조건 및 기술에 대한 것 모두에서의 적당한 변형을 즉시 인식할 것이다.
실시예 1
세균 감염의 치료 또는 예방하기 위해 약제학적으로 유효한 양의 리레졸리드 및 약제학적으로 유효한 양의 셀레콕시브를 포유류에게 투여하였다. 그 조합 요법은 항생제의 투여에 의한 부작용의 감소를 가져왔다.
실시예 2
세균 감염을 치료 또는 예방하기 위해 약제학적으로 유효한 양의 리레졸리드 및 약제학적으로 유효한 양의 로페콕시브를 포유류에게 투여하였다. 그 조합 요법은 항생제의 투여에 의한 부작용의 감소를 가져왔다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌, 및 전자적으로 이용가능한 물질(예: 유전자은행(GenBank) 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열 제출물)의 완전한 개시는 본원에 참고로 인용되었다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 이해의 명확화만을 위해 주어졌다. 이로부터 불필요한 제한이 없는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 도시되고 기술된 정밀한 세부사항에 한정되지 않고, 당업자에게 자명한 변형의 경우는 청구범위에 정의된 본 발명 내에 포함될 것이다.

Claims (47)

  1. (a) 약제학적으로 유효한 양의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) 약제학적으로 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물
    을 치료 또는 예방이 필요한 포유류에 투여하는 것을 포함하는,
    포유류에서의 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    감염이 그람-양성 세균에 의해 발생되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    감염이 그람-음성 세균에 의해 발생되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드, 아미카신, 젠타마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신, 이미페넴/실라스타틴 조합물, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로, 세포테탄, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 로라카베프, 세프디니르, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토족심, 세프트리악손, 세페파임, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 페니실린 G,클록사실린, 다이클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 아목시실린, 아목시실린/클라불란산 조합물, 암피실린, 암피실린/설박탐 조합물, 메즈록실린, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐 조합물, 티카실린, 티카실린/클라불라네이트 조합물, 날리딕스산, 시프로플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 스파플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트라이메토프림/설파메톡사졸 조합물, 설프이속사졸, 설파메톡사졸, 독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 클로르암페니콜, 클린다마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 조합물, 포스포마이신, 니트로푸란토인, 리팜핀, 트라이메토프림, 반코마이신 또는 이들의 조합물인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    항생제가 아미카신, 젠타마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신, 이미페넴/실라스타틴 조합물, 메로페넴, 세파클로, 세포테탄, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 로라카베프, 세프디니르, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토족심, 세프트리악손, 세페파임, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 아목시실린, 아목시실린/클라불란산 조합물, 암피실린, 암피실린/설박탐 조합물, 메즈록실린, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐 조합물, 티카실린, 티카실린/클라불라네이트 조합물, 날리딕스산, 시프로플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 스파플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트라이메토프림/설파메톡사졸 조합물, 설프이속사졸, 설파메톡사졸, 독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 클로르암페니콜, 아즈트레오남, 포스포마이신, 니트로푸란토인, 트라이메토프림 또는 이들의 조합물인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제 억제제가 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 억제제가 멜록시캄, RS-57067, ABT-963, COX-189, NS-398, BMS-347070 및 이들의 조합물인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 하기 화학식에 의해 표시되는 방법:
    상기 식에서,
    A는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리, 불포화 헤테로사이클릭 고리, 부분적 불포화 카보사이클릭 고리 또는 불포화 카보사이클릭 고리이고;
    R1은 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로서, R1은 알킬, 할로알킬, 사이아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼과 임의적으로 치환되고;
    R2는 메틸 또는 아미노이고;
    R3은 하이드라이드, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 옥소, 사이아나이드, 카복실, 사이아노알킬, 헤테로사이클릴록시, 알킬록시, 알킬티오, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴록시알킬, 아르알킬티오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N-알킬-N-아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴록시, 아르알콕시, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐 또는 N-알킬-N-아릴아미노설포닐이다.
  10. 제 7 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, JTE- 522 또는 이들의 조합물인 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브, 로페콕시브 또는 이들의 조합물인 방법.
  12. 제 7 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브인 방법.
  13. 제 7 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 레페콕시브인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제 억제제가 셀레콕시브, 로페콕시브또는 이들의 조합물인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제 억제제가 셀레콕시브인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제 억제제가 로페콕시브인 방법.
  17. 제 7 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 하기 화학식을 갖는 크로멘 구조 부류 화합물인 방법:
    상기 식에서,
    X는 O, S, CRcRb또는 NRa이고;
    Ra는 하이드리도, C1-C3-알킬, 페닐-Cl-C3-알킬, (치환된 페닐)-Cl-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬 또는 카복시-C1-C6-알킬이고;
    Rb및 Rc는 독립적으로 하이드리도, C1-C3-알킬, 치환 또는 비치환 페닐-C1-C3-알킬, C1-C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 사이아노, 또는 사이아노-C1-C3-알킬이거나, CRbRC가 3 내지 6원 고리를 형성하고;
    R1는 C1-C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 사이아노, 또는 사이아노-Cl-C3-알킬이고;
    R2는 카복실, 아미노카보닐, C1-C6-알킬설포닐아미노카보닐 및 C1-C6-알콕시카보닐이고;
    R3은 하이드리도, 페닐, 티에닐, C1-C6-알킬 및 C2-C6-알케닐이고;
    R4는 하이드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알카이닐, 할로-C2-C6-알카이닐, 아릴-C1-C3-알킬, 아릴-C2-C6-알카이닐, 아릴-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 메틸렌다이옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 아릴록시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴록시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-Cl-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알콕시, 아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, Cl-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C3-(할로알킬)-C1-C3-하이드록시알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 하이드록시이미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, N-아릴-N-Cl-C6-알킬아미노, 헤테로아릴 아미노, N-헤테로아릴-N-Cl-C6- 알킬아미노, 니트로, 사이아노, 아미노, 아미노설포닐, C1-C6-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, N-아릴-C1-C6-알킬아미노설포닐, N-헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알킬설포닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬카보닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 포르밀, C1-C6-할로알킬카보닐, 또는 C1-C6-알킬카보닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이거나, R4는 부착된 고리와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 다이벤조푸릴 중에서 선택된 라디칼을 형성하고;
    A 고리 원자 A1, A2, A3및 A4는 독립적으로 탄소 및 질소 중에서 선택되되, A1, A2, A3및 A4중 둘 이상은 탄소이다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    크로멘 구조 부류 화합물이 치환된 벤조피란, 치환된 벤조티오피란, 치환된 다이하이드로퀴놀린 또는 치환된 다이하이드로나프티리딘인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    치환된 벤조피란이
    6-니트로-2-트라이플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
    6-클로로-8-메틸-2-트라이플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
    (S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트라이플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
    2-트라이플루오로메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카복실산;
    6-클로로-7-(4-니트로페녹시)-2-트라이플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
    (S)-6,8-디클로로-2-트라이플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
    6-클로로-2-트라이플루오로메틸-4-페닐-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
    6-(4-하이드록시벤조일)-2-트라이플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산; 또는 이들의 조합물인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    치환된 벤조티오피란이
    2-트라이플루오로메틸-6-[(트라이플루오로메틸) 티올]-2H-1-벤조티오피란-3-카복실산;
    6,8-디클로로-2-트라이플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카복실산;
    6-(1,1-디메틸에틸)-2-트라이플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카복실산; 또는 이들의 조합물인 방법.
  21. 제 18 항에 있어서,
    치환된 다이하이드로퀴놀린이
    6,7-다이플루오로-1,2-다이하이드로-2-트라이플루오로메틸-3-퀴놀린카복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-3-퀴놀린카복실산;
    (S)-6-클로로-1,2-디하이드로-2-트라이플루오로메틸-3-퀴놀린카복실산; 또는 이들의 조합물인 방법.
  22. 제 18 항에 있어서,
    치환된 다이하이드로나프티리딘이
    6-클로로-2-트라이플루오로메틸-1,2-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카복실산인 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    포유류가 인간인 방법.
  24. 제 1 항에 있어서,
    항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 경구, 비경구, 국소, 직장 또는비강내로 투여되는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드인 방법.
  26. 제 1 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이 경구, 비경구, 국소, 직장 또는 비강내로 투여되는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제 억제제가 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제인 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브인 방법.
  29. 제 1 항에 있어서,
    (a) 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이 동시에(concurrently) 투여되는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제 억제제가 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제인 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브인 방법.
  32. 제 1 항에 있어서,
    (a) 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이 함께(concomitantly) 투여되는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제 억제제가 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브인 방법.
  35. 제 1 항에 있어서,
    (a) 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물이 1일 마다 1회 이상 투여되는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제 억제제가 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브인 방법.
  38. (a) 충분한 양의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포유류에 투여하는 것; 및
    (b) 약제학적으로 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는,
    포유류에서의 항생제 부작용을 감소시키는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제 억제제가 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제인 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브, 로페콕시브 또는 이들의 조합물인 방법.
  41. 제 39 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브인 방법.
  42. (a) 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 포함하는 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브, 로페콕시브 또는 이들의 조합물인 조성물.
  44. 제 42 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브인 조성물.
  45. 용기;
    상기 용기 중의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    상기 용기 중의 유효한 양의 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 전구약물을 포함하는,
    의학용 키트.
  46. 제 45 항에 있어서,
    항생제가 리네졸리드이고, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브, 로페콕시브 또는 이들의 조합물인 의학용 키트.
  47. 제 45 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제가 셀레콕시브인 의학용 키트.
KR10-2004-7011321A 2002-01-23 2003-01-21 세균 감염의 치료를 위한 조합 요법 KR20040075365A (ko)

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