JP2005517686A - バクテリア感染を治療するための複合療法 - Google Patents
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Abstract
本発明はバクテリア感染を治療しまたは予防するための組成物および方法を提供する。この組成物および方法には抗生物質およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤の使用が包含される。
Description
抗生物質は医学的診療に50年近く前に導入された。抗生物質は生命を脅かす多くの疾病を制圧するため、死亡および病気を減少し、そして人々の平均余命を延ばすために使用されてきた。しかしながら、抗生物質の恩恵は関連するいくつかの問題を持ち込むことなしには得られない。
抗生物質はバクテリア感染を治療するために例えば注射、経口投与、または軟膏の形での皮膚への適用によって普通投与される。多くの抗生物質は著効のある抗感染薬であるが、毒性の副作用もまた惹起する。例えば、ペニシリンは著しくアレルゲン性でありまた皮膚の発疹、ショックおよび他のアレルギー反応を惹起しうる。テトラサイクリンは腸内のバクテリアの個体数に大きな変化を起こすことができまた真菌および他の微生物による重感染を生じうる。クロラムフェニコールは重篤な血液病を生じることが知られており、このことはこれの使用に制限をもたらしている。ストレプトマイシンは耳および腎臓の損傷を生じるおそれがある。その上多くの抗生物質はいくつかのバクテリア性疾病に対する有効性を喪失し、またその結果として、かっては容易に治療可能であったいくつかの病気は医者およびその患者に対して治療上の問題を投げかけている。
既知の抗生物質に関するこれらの問題のため、医学の世界ではバクテリア感染を治療するための新たな方法が模索されそして開発されている。このような方法には例えば新規な部類の抗生物質の開発および既知の抗生物質を投与する改良方法がある。特定的に医学技術には、好ましくない副作用を最小にしつつ著効のある抗生物質を十分な量投与することにより哺乳動物におけるバクテリア感染を治療する方法に対する要請がある。
ある態様において本発明は哺乳動物でのバクテリア感染を治療または予防する方法を提供する。 この方法には、哺乳動物に(a)医薬的に有効な量の抗生物質またはこれの医薬的に許容可能な塩;および(b)医薬的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤またはこれの医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグを投与することが含まれる。シクロオキシゲナーゼ阻害剤はシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤であるのが好ましい。哺乳動物はヒトまたは動物であるのが好ましく、ヒトであるのが一層好ましい。抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤またはこれの医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグは1日あたり少なくとも1回投与されるのが好ましい。抗生物質はリネゾリドであるのが好ましい。シクロオキシゲナーゼ阻害剤はセレコキシブまたはロフェコキシブであるのが好ましい。
他の態様において本発明は、哺乳動物での抗生物質の副作用を低減する方法を提供する。この方法には、副作用を生じるのに十分な量の抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与し;かつ医薬的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与して副作用を低減することが含まれる。抗生物質はリネゾリドでありまたシクロオキシゲナーゼ阻害剤はセレコキシブまたはロフェコキシブであるのが好ましい。
他の態様において本発明は、抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;および有効な量のシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグを含有する組成物を提供する。抗生物質がリネゾリドでありまたシクロオキシゲナーゼ−阻害剤がセレコキシブまたはロフェコキシブであるのが好ましい。
他の態様において本発明は、容器;これの内にある抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;およびこれの内にある有効な量のシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグを含むキットを提供する。抗生物質がリネゾリドでありまたシクロオキシゲナーゼ阻害剤がセレコキシブまたはロフェコキシブであるのが好ましい。
本発明には、バクテリア感染を抗生物質で治療する既知の方法に対する有利性がある。
例えばいくつかの抗生物質の許容できる用量は、好ましくない副作用の重篤度によって事実上制限される。(a)医薬的に有効な量の抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;および(b)医薬的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグによるバクテリア感染の治療は、抗生物質のみの投与に比べてより少ない副作用を生じるであろう。あるいは別に、(a)医薬的に有効な量の抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;および(b)医薬的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグによるバクテリア感染の治療は、増大した副作用を生じることなくより多くの用量の投与を許容するであろう。理論によって支配されるのを好まないが、哺乳動物の抗生物質治療がエンドトキシンの放出を惹起するとき、この放出は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤によってブロックされる腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−A)で媒介される反応を誘発する。
例えばいくつかの抗生物質の許容できる用量は、好ましくない副作用の重篤度によって事実上制限される。(a)医薬的に有効な量の抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;および(b)医薬的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグによるバクテリア感染の治療は、抗生物質のみの投与に比べてより少ない副作用を生じるであろう。あるいは別に、(a)医薬的に有効な量の抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;および(b)医薬的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグによるバクテリア感染の治療は、増大した副作用を生じることなくより多くの用量の投与を許容するであろう。理論によって支配されるのを好まないが、哺乳動物の抗生物質治療がエンドトキシンの放出を惹起するとき、この放出は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤によってブロックされる腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−A)で媒介される反応を誘発する。
定義
『抗生物質』という用語は抗バクテリア剤をさす。抗生物質の『医薬的に有効な』量とは、治療される身体において意図される治療(例えば哺乳動物でのバクテリア感染を治療または予防するための)を施すのに十分な量である。抗生物質の医薬的に有効な量は、例えばかゆみ、腫れ、炎症、および死亡を含む好ましくない副作用も生じることもある。
『抗生物質』という用語は抗バクテリア剤をさす。抗生物質の『医薬的に有効な』量とは、治療される身体において意図される治療(例えば哺乳動物でのバクテリア感染を治療または予防するための)を施すのに十分な量である。抗生物質の医薬的に有効な量は、例えばかゆみ、腫れ、炎症、および死亡を含む好ましくない副作用も生じることもある。
『グラム−陽性抗生物質』という用語は、グラム−陽性バクテリア微生物に対して活性のある抗バクテリア剤をさす。
『グラム−陰性抗生物質』という用語は、グラム−陰性バクテリア微生物に対して活性のある抗バクテリア剤をさす。
『シクロオキシゲナーゼ阻害剤』または『COX阻害剤』という用語は互換的に、酵素シクロオキシゲナーゼを阻害する治療用化合物をさす。シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害性の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)およびシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がある。シクロオキシゲナーゼ阻害剤の『医薬的に有効な』量とは、治療される身体において意図される治療(例えば哺乳動物での炎症を治療または予防するための)を施すのに十分な量である。
『シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤』および『COX−2選択性阻害剤』という用語は互換的に、酵素シクロオキシゲナーゼのCOX−2アイソフォーム(isoform)を選択的に阻害する治療用化合物をさす。実際、COX−2選択性は試験が実施される条件および試験される阻害剤に応じて変化する。しかしながらこの特許の目的について、COX−2選択性は、COX−1の阻害に関するインビトロまたはインビボのIC50をCOX−2の阻害に関するIC50によって除した比として測定されることができる。COX−2選択性阻害剤は、COX−2IC50に対するCOX−1IC50の比が約1より大きく、好ましくは少なくとも約5であり、より好ましくは少なくとも約10であり、さらにより好ましくは少なくとも約50であり、そしてさらに一層好ましくは少なくとも約100である任意の阻害剤である。
本出願で開示されている化合物はそのままの形でまたは塩として使用されることができる。安定な非毒性の酸性または塩基性の塩を生成するのが好ましい場合、医薬的に許容可能な塩として化合物を投与するのが好適であろう。医薬的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能陰イオンを生成する酸によって生成される有機酸付加塩例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、エトグルタレート、およびグリセロホスフェートである。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を包含する適当な無機塩もまた生成されることができる。
医薬的に許容可能な塩は、技術上周知の標準的な手順を用いて、例えばアミンのような十分に塩基性の化合物を生理学的に許容可能な陰イオンを与える好適な酸と反応させて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩もまた製造されることができる。
『プロドラッグ』という用語は患者の身体内での代謝または単純な化学過程によって治療用化合物に転化されることができる化学的な化合物をさす。例えば、COX−2阻害剤の1群のプロドラッグは米国特許第5,932,598号に記載されている。
特記しない限り以下の定義が用いられる:ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
『アルコキシ』という用語は−O−アルキル基をさす。
アルキル、アルコキシなどは、ともに直鎖および分枝鎖の基をさすが;『プロピル』のような個々の基をさす場合、直鎖の基だけが含まれ、『イソプロピル』のような分枝鎖異性体は特定的に言及される。特定的に別記されない限り、アルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む。アルキルが部分的に不飽和であってよいとき、アルキル鎖はその中に1つまたはそれ以上の(例えば1、2、3、または4つの)二重結合または三重結合を含んでよい。
アルキル、アルコキシなどは、ともに直鎖および分枝鎖の基をさすが;『プロピル』のような個々の基をさす場合、直鎖の基だけが含まれ、『イソプロピル』のような分枝鎖異性体は特定的に言及される。特定的に別記されない限り、アルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む。アルキルが部分的に不飽和であってよいとき、アルキル鎖はその中に1つまたはそれ以上の(例えば1、2、3、または4つの)二重結合または三重結合を含んでよい。
『アルケニル』という用語は少なくとも1つの−C=C−を含む直鎖および分枝鎖の部分の双方をさす。特定的に別記されない限り、アルケニル部分は1〜6個の炭素原子を含む。
『アルキニル』という用語は少なくとも1つの−C≡C−を含む直鎖および分枝鎖の部分の双方をさす。特定的に別記されない限り、アルキニル部分は1〜6個の炭素原子を含む。
『シクロアルキル』という用語は環式アルキル部分をさす。特定的に別記されない限り、シクロアルキル部分は3〜9個の炭素原子を含むであろう。
『シクロアルケニル』という用語は環式アルケニル部分をさす。特定的に別記されない限り、シクロアルキル部分は環内に3〜9個の炭素原子および少なくとも1つの−C=C−を含むであろう。
『アミノ』という用語は−NH2をさす。
『アリール』という用語はフェニル基または約9〜10個の環原子を有し、それらの少なくとも1つがフェニルであるオルト縮合二重環カルボキシル基をさす。
『アリール』という用語はフェニル基または約9〜10個の環原子を有し、それらの少なくとも1つがフェニルであるオルト縮合二重環カルボキシル基をさす。
『het』という用語は、過酸化物でない酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択
される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員環、6員環、または7員環の飽和または不飽和の環、そしてまたこれらから誘導される、環原子を約8〜12個を有するオルト縮合した2環式の複素環の、特にベンズ−誘導体または、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンまたは他の1環式のhetジラジカルをこれに縮合することにより誘導されるものの基である。hetには『ヘテロアリール』もまた含まれ、これには、炭素と、過酸化物ではない酸素、硫黄、およびXが存在しないかまたはH、O、C1-4アルキル、フェニルもしくはベンジルであるとしたN(X)からなる群からそれぞれ選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなる5員環原子または6員環原子を含む1環式芳香族環の環炭素を介して結合された基が含まれる。『het』という用語は、これらから誘導される、環原子を約8〜10個を有するオルト縮合した2環式の複素環、特にベンズ−誘導体または、プロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをこれに縮合することにより誘導されるものである。
される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員環、6員環、または7員環の飽和または不飽和の環、そしてまたこれらから誘導される、環原子を約8〜12個を有するオルト縮合した2環式の複素環の、特にベンズ−誘導体または、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンまたは他の1環式のhetジラジカルをこれに縮合することにより誘導されるものの基である。hetには『ヘテロアリール』もまた含まれ、これには、炭素と、過酸化物ではない酸素、硫黄、およびXが存在しないかまたはH、O、C1-4アルキル、フェニルもしくはベンジルであるとしたN(X)からなる群からそれぞれ選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなる5員環原子または6員環原子を含む1環式芳香族環の環炭素を介して結合された基が含まれる。『het』という用語は、これらから誘導される、環原子を約8〜10個を有するオルト縮合した2環式の複素環、特にベンズ−誘導体または、プロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをこれに縮合することにより誘導されるものである。
キラル中心を有する本出願で開示された化合物が、光学活性のある形およびラセミの形で存在しあるいは単離されてよいことは、当業者によって理解されるであろう。いくつかの化合物は多形で存在してよい。本出願で開示される化合物には、本明細書に述べる有用な特性を有する化合物のラセミ、光学活性、多形、互変異性体、もしくは立体異性体の形のいずれも、またはこれらの混ざったものが含まれる。光学活性形のものをいかに製造するか(例えば再結晶化技術によるラセミ形への分解、光学活性のある出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により)、そして抗バクテリア活性を標準的試験または技術上周知の他の試験を用いていかに決定するかは、技術的に周知である。
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有率は、この部分における炭素原子の下限および上限を示す接尾辞によって示される。つまり接尾辞Ci-jは整数『i』個の炭素原子を有する部分から整数『j』個の炭素原子を有する部分までを示す。従って、例えばC1-7アルキルは1〜7個の炭素原子を有するアルキルをさす。
本出願に開示する化合物は一般にIUPACまたはCAS命名システムによって命名される。本技術に通常的に熟達する者にとって周知の略号(例えばフェニルに対する『Ph』、メチルに対する『Me』、エチルに対する『Et』、時間に対する『h』そして室温に対する『rt』)が使用されてよい。
基、置換基および範囲に関して下記に列記する特定のそして好ましい数値は単なる例示であり;他に規定される数値または、基および置換基に関して規定された範囲にある他の数値を排除するものではない。本出願で開示される化合物には、数値、特定の数値、一層特定の数値、およびここに記載する好ましい数値の任意の組み合わせを有する化合物が含まれる。
一層特定的に、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、第2級−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルであってよく;C3-8シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであってよく;C1-7アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、第2級−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシ、ヘキシルオキシ、1−メチルヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシであってよく;C(=O)C1-7アルキルはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、4−メチルペンタノイル、ヘキサノイル、またはヘプタノイルであってよい。
特定的にアリールにはフェニル、インデニル、またはナフチルが含まれるが、これらに
限定されない。
限定されない。
特定的にhetにはピリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、(もしくはそのN−酸化物)、チエリル、ピリミジニル(もしくはそのN−酸化物)、インドリル、イソキノリル(もしくはそのN−酸化物)、またはキノリル(もしくはそのN−酸化物)が含まれるが、これらに限定されず;一層特定的にhetにはピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラジニル、4−オキソ−2−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、4−オキソ−2−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1,2,3−オキサチアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソチアゾール、4−イソチアゾール、5−イソチアゾール、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−イソピロリル、4−イソピロリル、5−イソピロリル、1,2,3−オキサチアゾール−1−オキシド、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−オキソ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、5−オキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール、4−オキソ−2−チアゾリニル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、チアゾールジオン、1,2,3,4−チアトリアゾール、1,2,4−ジチアゾロン、フタルイミド、キノリニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾイル、ジアジニル、トリアジリル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、およびアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれるがこれらに限定されない。
アルキルが部分的に不飽和であるとき、それはビニル、アリル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1,3−ブタジエニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、5−ヘキセン−1−インイル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、または5−ヘキシニルであってよい。
本出願は患者を(a)抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;および(b)医薬的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグによって治療することを含む複合療法を開示する。この複合の結果、すでに開示された治療レジメンと比べて、例えばバクテリア感染の有効な治療になるのが好ましい。
複合療法のために、抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩は同時に、またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグと随伴的に投与されることができる。『同時に』という用語は治療されている患者が1つの薬を、他の薬を服薬して約5分以内に服薬することを意味する。『随伴的に』という用語は治療されている患者が1つの薬を、他の薬の服薬の同一の治療期間以内に服薬することを意味する。この同一の治療期間は、約48時間以内であるのが好ましく、約12時間以内であるのが一層好ましい。
複合療法のために、抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤の医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグは同じ物理的な形で投与されてよく、または別個に、つまり同一の送達ビヒクル中でもしくは異なる送達ビヒクル中で投与されてよい。
抗生物質
グラム−陽性抗生物質:グラム−陽性微生物によって惹起される感染性疾病と戦う際、グラム−陽性抗生物質が単独でまたは、グラム−陽性微生物に対する活性のある他の抗生物質と組み合わせて使用されることができる。いくつかのグラム−陽性抗生物質もまたグラム−陰性微生物に対する活性を有するであろう。グラム−陽性抗生物質を表1に列挙する。
グラム−陽性抗生物質:グラム−陽性微生物によって惹起される感染性疾病と戦う際、グラム−陽性抗生物質が単独でまたは、グラム−陽性微生物に対する活性のある他の抗生物質と組み合わせて使用されることができる。いくつかのグラム−陽性抗生物質もまたグラム−陰性微生物に対する活性を有するであろう。グラム−陽性抗生物質を表1に列挙する。
グラム−陰性抗生物質:グラム−陰性微生物によって惹起される感染性疾病と戦う際、グラム−陰性抗生物質が単独でまたは、グラム−陰性微生物に対する活性のある他の抗生物質と組み合わせて使用されることができる。いくつかのグラム−陰性抗生物質もまたグラム−陽性微生物に対する活性を有するであろう。グラム−陰性抗生物質の代表例を表2に列挙する。
上記の抗生物質はすべて知られている。それらは市販で入手できあるいはPHYSICIANS' DESK REFERENCE, the 53rd Edition(1999) または the U. S. Food and Drug Administration(FDA) Orange bookに引用されている参照文献に従って製造されることができる。
表1および2で、『低用量』という用語は本発明の複合療法のために推奨されるより少ない用量を意味する。これは、治療されているそれぞれの患者の必要およびバクテリア感染の重篤度に応じてさらに少量に調整されることができる。『高用量』という用語は複合療法で推奨される最大の用量を意味する。これは米国FDA基準に従って今後変更されてよい。『標準用量』という用語は本発明の複合療法のために推奨される標準用量を意味する。これは、治療されているそれぞれの患者の必要およびバクテリア感染の重篤度に応じてさらに少量に調整されることができる。特定の抗生物質は推奨用量範囲を1つ以上有する。
本出願で開示される抗生物質のいくつかはさらにβ−ラクタマーゼ(β−Lactamase)阻害剤とともに使用されてよい。例えばイミペネムはシラスタチンとともに使用されてよく、アンピシリンはスルバクタムとともに使用されてよく、ピペラシリンはタゾバクタムとともに使用されてよくまたアンピシリンはスルバクタムとともに使用されてよい。
一般に本出願で開示される抗生物質用量の抗バクテリア的に有効な量は、個別的にまたは他の抗生物質とともに組み合わせて投与されるにせよ、体重1kgについて1日あたり約0.1〜約400mg、一層好ましくは約1.0〜約50mgの範囲であろう。1つ以上の活性化合物の用量は治療されている患者の必要およびバクテリア感染の重篤度に応じて
変化するであろう。
変化するであろう。
所望の投与量は単一の投与量でまたは、適当な間隔で投与される複数の投与量として、例えば1日あたり2、3、4回またはそれ以上のサブ−投与量として都合よく提供される。サブ−投与量そのものは、例えば、吸入器からの複数の吸入または目への複数の液滴の適用のように、多数の厳密ではない間隔での投与へとさらに分割されてよい。
また、投与される初期用量は、所望の血漿濃度を急速に達成するために上記の上限を上回って増大されてよいことも理解すべきである。他方、初期用量は最適量より少なくまた1日あたりの用量は特定の状況に応じて治療の過程で逐次増大されてよい。
本発明は特定的にオキサゾリジノン抗バクテリア化合物を包含し、これは、ヒトおよび動物の多数の病原体に対して強い活性を有する抗生物質の新規の合成的な部類である。
いくつかの態様で、抗生物質オキサゾリジノン化合物は以下の式I
(式中、Bはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、hetおよび置換hetから選択され、
Bおよび1つのRaは、これらが結合しているフェニル炭素原子とともにhetを形成し、このhetが場合によっては置換hetであってよく;
Xは−CH2−NH−C(O)−Rb、−CH2−NH−C(S)−Rb、−CH2−Rb、−CH2−Y−Rbから選択される基であり;
各々のYはO、S、または−NH−であり;
各々のRaはH、アルキル、アルコキシ、アミノ、NO2、CN、ハロ、置換アルキル、置換アルコキシ、および置換アミノから独立に選択され;そして
各々のRbはH、−OH、アミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、het、置換het、アリール、および置換アリールから独立に選択される)
を有しまたはこれの医薬的に許容可能な塩である。
Bおよび1つのRaは、これらが結合しているフェニル炭素原子とともにhetを形成し、このhetが場合によっては置換hetであってよく;
Xは−CH2−NH−C(O)−Rb、−CH2−NH−C(S)−Rb、−CH2−Rb、−CH2−Y−Rbから選択される基であり;
各々のYはO、S、または−NH−であり;
各々のRaはH、アルキル、アルコキシ、アミノ、NO2、CN、ハロ、置換アルキル、置換アルコキシ、および置換アミノから独立に選択され;そして
各々のRbはH、−OH、アミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、het、置換het、アリール、および置換アリールから独立に選択される)
を有しまたはこれの医薬的に許容可能な塩である。
『置換アルキル』という用語は、ハロ、het、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、−OQ10、−SQ10、−S(O)2Q10、−S(O)Q10、−OS(O)2Q10、−C(=NQ10)Q10、−SC(O)Q10、−NQ10Q10、−C(O)Q10、−C(S)Q10、−C(O)OQ10、−OC(O)Q10、−C(O)NQ10Q10、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ10C(O)Q10、−NQ10C(O)NQ10Q10、−S(O)2NQ10Q10、−NQ10S(O)2Q10、−NQ10S(O)Q10、−NQ10SQ10、−NO2、および−SNQ10Q10から選択される置換基を1〜4個含むアルキル部分をさす。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、ハロおよびQ15から独立に選択される1〜4個の置換基によって場合によってはそれぞれ置換されている。
『置換アリール』という用語は、−OQ10、−SQ10、−S(O)2Q10、−S(O)
Q10、−OS(O)2Q10、−C(=NQ10)Q10、−SC(O)Q10、−NQ10Q10、−C(O)Q10、−C(S)Q10、−C(O)OQ10、−OC(O)Q10、−C(O)NQ10Q10、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ10C(O)Q10、−NQ10C(O)NQ10Q10、−S(O)2NQ10Q10、−NQ10S(O)2Q10、−NQ10S(O)Q10、−NQ10SQ10、−NO2、−SNQ10Q10、アルキル、置換アルキル、het、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される置換基を1〜3個有するアリール部分をさす。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、ハロおよびQ15から選択される1〜3個の置換基によって場合によってはそれぞれ置換されている。
Q10、−OS(O)2Q10、−C(=NQ10)Q10、−SC(O)Q10、−NQ10Q10、−C(O)Q10、−C(S)Q10、−C(O)OQ10、−OC(O)Q10、−C(O)NQ10Q10、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ10C(O)Q10、−NQ10C(O)NQ10Q10、−S(O)2NQ10Q10、−NQ10S(O)2Q10、−NQ10S(O)Q10、−NQ10SQ10、−NO2、−SNQ10Q10、アルキル、置換アルキル、het、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される置換基を1〜3個有するアリール部分をさす。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、ハロおよびQ15から選択される1〜3個の置換基によって場合によってはそれぞれ置換されている。
『置換het』という用語は、−OQ10、−SQ10、−S(O)2Q10、−S(O)Q10、−OS(O)2Q10、−C(=NQ10)Q10、−SC(O)Q10、−NQ10Q10、−C(O)Q10、−C(S)Q10、−C(O)OQ10、−OC(O)Q10、−C(O)NQ10Q10、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ10C(O)Q10、−NQ10C(O)NQ10Q10、−S(O)2NQ10Q10、−NQ10S(O)2Q10、−NQ10S(O)Q10、−NQ10SQ10、−NO2、−SNQ10Q10、アルキル、置換アルキル、het、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される置換基を1〜4個有するhet部分をさす。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、ハロおよびQ15から選択される1〜3個の置換基によって場合によっては置換されている。
『置換アルケニル』という用語は、−OQ10、−SQ10、−S(O)2Q10、−S(O)Q10、−OS(O)2Q10、−C(=NQ10)Q10、−SC(O)Q10、−NQ10Q10、−C(O)Q10、−C(S)Q10、−C(O)OQ10、−OC(O)Q10、−C(O)NQ10Q10、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ10C(O)Q10、−NQ10C(O)NQ10Q10、−S(O)2NQ10Q10、−NQ10S(O)2Q10、−NQ10S(O)Q10、−NQ10SQ10、−NO2、−SNQ10Q10、アルキル、置換アルキル、het、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される置換基を1〜3個有するアルケニル部分をさす。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、ハロおよびQ15から選択される1〜3個の置換基によって場合によっては置換されている。
『置換アルコキシ』という用語は、−OQ10、−SQ10、−S(O)2Q10、−S(O)Q10、−OS(O)2Q10、−C(=NQ10)Q10、−SC(O)Q10、−NQ10Q10、−C(O)Q10、−C(S)Q10、−C(O)OQ10、−OC(O)Q10、−C(O)NQ10Q10、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ10C(O)Q10、−NQ10C(O)NQ10Q10、−S(O)2NQ10Q10、−NQ10S(O)2Q10、−NQ10S(O)Q10、−NQ10SQ10、−NO2、−SNQ10Q10、アルキル、置換アルキル、het、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される置換基を1〜3個有するアルコキシ部分をさす。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、ハロおよびQ15から選択される1〜3個の置換基によって場合によっては置換されている。
『置換シクロアルケニル』という用語は、−OQ10、−SQ10、−S(O)2Q10、−S(O)Q10、−OS(O)2Q10、−C(=NQ10)Q10、−SC(O)Q10、−NQ10Q10、−C(O)Q10、−C(S)Q10、−C(O)OQ10、−OC(O)Q10、−C(O)NQ10Q10、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ10C(O)Q10、−NQ10C(O)NQ10Q10、−S(O)2NQ10Q10、−NQ10S(O)2Q10、−NQ10S(O)Q10、−NQ10SQ10、−NO2、−SNQ10Q10、アルキル、置換アルキル、het、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される置換基を1〜3個有するシクロアルケニル部分をさす。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、ハロおよびQ15から選択される1〜3個の置換基によって場合によっては置換されている。
『置換アミノ』という用語は、アミノ水素の一方または両方が、−OQ10、−SQ10、−S(O)2Q10、−S(O)Q10、−OS(O)2Q10、−C(=NQ10)Q10、−SC(O)Q10、−NQ10Q10、−C(O)Q10、−C(S)Q10、−C(O)OQ10、−OC(O)Q10、−C(O)NQ10Q10、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ10C(O)Q10、−NQ10C(O)NQ10Q10、−S(O)2NQ10Q10、−NQ10S(O)2Q10、−NQ10S(O)Q10、−NQ10SQ10、−NO2、−SNQ10Q10、アルキル、置換アルキル、het、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される置換基によって置換されているアミノ部分をさす。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは、ハロおよびQ15から選択される1〜3個の置換基によって場合によっては置換されている。
各々のQ10は−H、アルキル、シクロアルキル、het、シクロアルケニル、およびアリールから独立に選択される。het、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールはハロおよびQ15から選択される1〜3個の置換基によって場合によっては置換されている。
各々のQ11は−H、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびhetから独立に選択される。アルキル、アリール、シクロアルキル、およびhetはハロ、−NO2、−CN、=S、=O、およびQ14から独立に選択される1〜3個の置換基によって場合によっては置換されている。
各々のQ13はQ11、−OQ11、−SQ11、−S(O)2Q11、−S(O)Q11、−OS(O)2Q11、−C(=NQ11)Q11、−SC(O)Q11、−NQ11Q11、−C(O)Q11、−C(S)Q11、−C(O)OQ11、−OC(O)Q11、−C(O)NQ11Q11、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、−CN、=O、=S、−NQ11C(O)Q11、−NQ11C(O)NQ11Q11、−S(O)2NQ11Q11、−NQ11S(O)2Q11、−NQ11S(O)Q11、−NQ11SQ11、−NO2、および−SNQ11Q11から独立に選択される。
各々のQ14は−Hまたは、−F、−Cl、−Br、−I、−OQ16、−SQ16、−S(O)2Q16、−S(O)Q16、−OS(O)2Q16、−NQ16Q16、−C(O)Q16、−C(S)Q16、−C(O)OQ16、−NO2、−C(O)NQ16Q16、−CN、−NQ16C(O)Q16、−NQ16C(O)NQ16Q16、−S(O)2NQ16Q16、および−NQ16S(O)2Q16から独立に選択される1〜4個の置換基によって場合によっては各々置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、またはナフチルから選択される基である。アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは場合によっては=Oまたは=Sによってさらに置換される。
各々のQ15は−F、−Cl、−Br、−I、−OQ16、−SQ16、−S(O)2Q16、−S(O)Q16、−OS(O)2Q16、−C(=NQ16)Q16、−SC(O)Q16、−NQ16Q16、−C(O)Q16、−C(S)Q16、−C(O)OQ16、−OC(O)Q16、−C(O)NQ16Q16、−C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、−CN、−NQ16C(O)Q16、−NQ16C(O)NQ16Q16、−S(O)2NQ16Q16、−NQ16S(O)2Q16、−NQ16S(O)Q16、−NQ16Q16、−NO2、および−SNQ16Q16から独立に選択される1〜4個の置換基によって場合によっては各々置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、het、フェニル、またはナフチルである。アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは場合によっては=Oまたは=Sによってさらに置換される。
各々のQ16は−H、アルキル、およびシクロアルキルから独立に選択される。アルキルおよびシクロアルキルは場合によっては1〜3個のハロを含む。
オキサゾリジノン化合物の他の例およびオキサゾリジノン化合物を製造するための方法は例えば、参照によって全体が本記載に組み込まれている以下の刊行物中に見いだされるであろう。
米国特許第5,225,565号、第5,182,403号、第5,164,510号、第5,247,090号、第5,231,188号、第5,565,571号、第5,547,950号、第5,952,324号、第5,968,962号、第5,688,792号、第6,069,160号、第6,239,152号、第5,792,765号、第4,705,799号、第5,043,433号、第5,652,238号、第5,827,857号、第5,529,998号、第5,684,023号、第5,627,181号、第5,698,574号、第6,166,056号、第6,051,716号、第6,043,226号、第6,313,307号および第5,523,403号。
PCT出願および公刊物PCT/US93/04850、WO94/01110;PCT/US94/08904、WO95/07271;PCT/US95/02972、WO95/25106;PCT/US95/10992、WO96/13502;PCT/US96/05202、WO96/35691;PCT/US96/12766;PCT/US96/13726;PCT/US96/14135;PCT/US96/17120;PCT/US96/19149;PCT/US97/01970;PCT/US95/12751、WO96/15130、PCT/US96/00718、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417、およびWO01/81350。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤
本発明の態様の1つは、抗生物質およびシクロオキシゲナーゼ阻害性の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)をそれぞれ治療上の量含む複合療法である。シクロオキシゲナーゼ阻害性NSAIDの例には、周知の化合物であるアスピリン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、メフェナム酸、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、アパゾン、もしくはニメスリドまたはこれらの医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグがある。本発明の好ましい態様では、NSAIDはインドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェンまたはニトロフルルビプロフェンを含む群から選択される。本発明のさらに好ましい態様では、NSAIDはニトロフルルビプロフェンである。
本発明の態様の1つは、抗生物質およびシクロオキシゲナーゼ阻害性の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)をそれぞれ治療上の量含む複合療法である。シクロオキシゲナーゼ阻害性NSAIDの例には、周知の化合物であるアスピリン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、メフェナム酸、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、アパゾン、もしくはニメスリドまたはこれらの医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグがある。本発明の好ましい態様では、NSAIDはインドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェンまたはニトロフルルビプロフェンを含む群から選択される。本発明のさらに好ましい態様では、NSAIDはニトロフルルビプロフェンである。
シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤。シクロオキシゲナーゼ阻害剤はCOX−2選択性阻害剤である。本発明の1つの態様ではCOX−2選択性阻害剤はメロキシカム、式A−1(CAS登録番号71125−38−7)またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグである。
本発明の別な態様では、シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤はCOX−2選択性阻害剤RS−57067、6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)−ピリダジノン、式A−2(CAS登録番号179382−91−3)またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグである。
本発明の別な態様では、シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤はCOX−2選択性阻害剤ABT−963、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−(9Cl)−3(2H)−ピリダジノン、式A−3(CAS登録番号266320−83−6)またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグである。
本発明の別な態様では、シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤はCOX−2選択性阻害剤COX−189、式A−4(CAS登録番号346670−74−4)またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグである。
本発明の別な態様では、シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤はCOX−2選択性阻害剤NS−398、N−(2−シクロヘキシル−4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド、式A−5(CAS登録番号123653−11−2)またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグである。
本発明の好ましい態様では、シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤はクロメン構造の部類のCOX−2選択性阻害剤であり。本発明の目的のために、クロメンの部類のCOX−2選択性阻害剤には、置換ベンゾピラン、置換ベンゾチオピラン、置換ジヒドロキノリン、および置換ジヒドロナフチリジンであって一般式
(式中、XはO、S、CRcRbおよびNRaであり;
Raはヒドリド、C1〜C3−アルキル、フェニル−C1〜C3−アルキル、(置換フェニル)−C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシカルボニル−C1〜C3−アルキル、およびカルボキシ−C1〜C6−アルキルから選択され;
RaおよびRbはそれぞれ、ヒドリド、C1〜C3−アルキル、置換もしくは非置換フェニル−C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ペルフルオロアルキル、クロロ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ−C1〜C3−アルキルから独立に選択されるか;またはCRbRcが3員環〜6員数を形づくり;
R1はC1〜C3−ペルフルオロアルキル、クロロ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ−C1〜C3−アルキルから選択され;
R2はカルボキシル、アミノカルボニル、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびC1〜C6−アルコキシカルボニルから選択され;
R3はヒドリド、フェニル、チエニル、C1〜C6−アルキル、およびC2〜C6−アルケニルから選択され;
R4はヒドリド、ハロ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アル
キニル、ハロ−C2〜C6−アルキニル、アリール−C1〜C3−アルキル、アリール−C2〜C6−アルキニル、アリール−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルコキシ、メチレンジオキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、アリール−C1〜C6−アルコキシ、ヘテロアリール−C1〜C6−アルコキシ、アリール−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、C1〜C6−ハロアルキルチオ、C1〜C6−ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6−ハロアルキルスルホニル、−C1〜C3−(ハロアルキル)−C1〜C3−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、N−アリール−N−C1〜C6−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、N−ヘテロアリール−N−C1〜C6−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、N−アリール−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、N−ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、アリール−C1〜C6−アルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、アリール−C1〜C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1〜C6−ハロアルキルカルボニル、およびC1〜C6−アルキルカルボニルから独立に選択される1つまたはそれ以上の基であるか;またはR4はそれが結合している環とともにナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、およびジベンゾフリルから選択される基を形成し;そして
A環原子、A1、A2、A3、およびA4は炭素および窒素から独立に選択されるが、ただしA1、A2、A3、およびA4の少なくとも2つは炭素である)
を有するものがある。
Raはヒドリド、C1〜C3−アルキル、フェニル−C1〜C3−アルキル、(置換フェニル)−C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシカルボニル−C1〜C3−アルキル、およびカルボキシ−C1〜C6−アルキルから選択され;
RaおよびRbはそれぞれ、ヒドリド、C1〜C3−アルキル、置換もしくは非置換フェニル−C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ペルフルオロアルキル、クロロ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ−C1〜C3−アルキルから独立に選択されるか;またはCRbRcが3員環〜6員数を形づくり;
R1はC1〜C3−ペルフルオロアルキル、クロロ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ−C1〜C3−アルキルから選択され;
R2はカルボキシル、アミノカルボニル、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびC1〜C6−アルコキシカルボニルから選択され;
R3はヒドリド、フェニル、チエニル、C1〜C6−アルキル、およびC2〜C6−アルケニルから選択され;
R4はヒドリド、ハロ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アル
キニル、ハロ−C2〜C6−アルキニル、アリール−C1〜C3−アルキル、アリール−C2〜C6−アルキニル、アリール−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルコキシ、メチレンジオキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、アリール−C1〜C6−アルコキシ、ヘテロアリール−C1〜C6−アルコキシ、アリール−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、C1〜C6−ハロアルキルチオ、C1〜C6−ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6−ハロアルキルスルホニル、−C1〜C3−(ハロアルキル)−C1〜C3−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、N−アリール−N−C1〜C6−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、N−ヘテロアリール−N−C1〜C6−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、N−アリール−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、N−ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、アリール−C1〜C6−アルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、アリール−C1〜C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1〜C6−ハロアルキルカルボニル、およびC1〜C6−アルキルカルボニルから独立に選択される1つまたはそれ以上の基であるか;またはR4はそれが結合している環とともにナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、およびジベンゾフリルから選択される基を形成し;そして
A環原子、A1、A2、A3、およびA4は炭素および窒素から独立に選択されるが、ただしA1、A2、A3、およびA4の少なくとも2つは炭素である)
を有するものがある。
本発明でCOX−2選択性阻害剤として有用ないくつかのクロメン化合物を、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含めて表3に示す。
下記の表4に引用される個々の特許には表3のCOX−2阻害剤の製造が記載されている。
本発明のさらに好ましい態様では、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式
(式中、Aは部分的不飽和または不飽和のヘテロシクリルおよび部分的不飽和または不飽和の炭素環から選択される置換基であり;
R1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも1つの置換基であり、場合によっては置換可能な位置でアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されており;
R2はメチルまたはアミノであり;そして
R3はヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロア
ルケニル、アルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシアルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される基である)
によって表される3環のシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤、またはこれらの医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグの部類から選択される。
R1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも1つの置換基であり、場合によっては置換可能な位置でアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されており;
R2はメチルまたはアミノであり;そして
R3はヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロア
ルケニル、アルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシアルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される基である)
によって表される3環のシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤、またはこれらの医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグの部類から選択される。
本発明のさらに一層好ましい態様では、上記の式によって表されるシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤は、セレコキシブ(A−21)、バルデコキシブ(A−22)、デラコキシブ(A−23)、ロフェコキシブ(A−24)、エトリコキシブ(MK−663;A−21)、JTE−522(A−26)、またはこれらの医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグからなる表5に示す化合物の群から選択される。
本発明のなおさらに一層好ましい態様では、COX−2選択性阻害剤はセレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群から選択される。
下記の表6に引用される個々の特許文献には上述したシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、A−21〜A−27の製造について記載されている。
米国特許第6,180,651号には、本発明の組合わせで有用なジアリールメチリデンフランのCOX−2選択性阻害剤が記載されている。本発明の好ましい態様ではジアリールメチリデンフランから誘導されるCOX−2選択性阻害剤はBMS−347070である。
投与経路
哺乳動物(例えば動物、ヒト)でのバクテリア感染を治療するまたは制圧するために療法で使用する際、抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩および、シクロオキシゲナーゼ阻害剤またはそのシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグはそれぞれ経口、非経口、局部的、直腸経由、または鼻腔内で投与されることができる。
哺乳動物(例えば動物、ヒト)でのバクテリア感染を治療するまたは制圧するために療法で使用する際、抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩および、シクロオキシゲナーゼ阻害剤またはそのシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグはそれぞれ経口、非経口、局部的、直腸経由、または鼻腔内で投与されることができる。
非経口投与には、全身的効果を生むための注射または罹患した部分への直接の注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮膚内、鞘内、眼内、心室内の各投与、および一般の注入技術である。
局部投与には、感染部域または、局部への適用によって容易にとり込まれうる器官、例えば目、外耳および中耳の感染を含め耳、膣の外傷、開いたおよび縫合されたまたは閉じた外傷、および皮膚の治療が含まれる。
直腸内投与には例えば坐薬の形が含まれる。
鼻内投与には例えば鼻用エアロゾルおよび吸入適用が含まれる。
好ましい投与経路には例えば経口および静脈内投与がある。
抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤または医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグの医薬組成物は、例えば慣用の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、すいひ、乳化、カプセル封入、取込み(entra
pping)、凍結乾燥の各工程、および噴霧乾燥を含めて技術上周知の方法によって製造されることができる。
pping)、凍結乾燥の各工程、および噴霧乾燥を含めて技術上周知の方法によって製造されることができる。
本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬として使用できる製剤中へと活性化合物を処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を例えば含めて医薬的に許容可能な担体を1つまたはそれ以上使用して慣用の方法で処方されてよい。適切な処方は選定された投与経路に依存する。
経口投与のための化合物は、活性化合物を技術上周知の医薬的に許容可能な担体と一緒にすることにより処方されることができる。このような担体は、本出願に開示されている化合物を、患者による経口消化のために錠剤、丸薬、口中錠、糖衣錠、カプセル剤、液剤、水剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方することを可能とする。担体は例えば希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル封入剤としても機能することができる少なくとも1つの物質であってよい。このような担体または賦形剤には、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、ゼラチン、セルロース物質、低融点ロウ、ココアバターまたは粉末、ポリエチレングリコールのようなポリマー、および他の医薬的に許容可能な物質がある。
糖衣錠の芯には、好適な外皮を施すのが好ましい。この目的に、場合によってはアラビアガム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してよい濃厚化された糖溶液を使用することができる。例えば活性化合物の投与量の異なる組み合わせを同定しまた特性表示することを含む使用を行うために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠外皮に添加することができる。
経口的に使用できる医薬組成物は、例えばゼラチンから製造されるプッシュフィット(push−fit)カプセル、およびゼラチンと可塑化剤(例えばグリセロールおよびソルビトール)とから製造される柔らかく密閉されたカプセルがを包含する。プッシュフィットカプセルは活性成分を、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、および/または滑石またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、そして場合によっては安定化剤と混合して含有することができる。柔らかいカプセルでは活性化合物は脂肪油、液状パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォール(cremophor)、カプムル(capmul)、中鎖または長鎖のモノ−、ジ−またはトリグリセリドのような好適な液体中に溶解または懸濁されてよい。安定化剤もまたこれらの処方物に添加されてよい。
液体の形の組成物には、例えば液剤、懸濁剤、および乳剤がある。例えば、水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系中に溶解され、場合によっては好適な慣用の着色剤、芳香剤、安定化剤、および粘稠化剤を含有する本出願で開示する化合物の液剤が提供されよう。
化合物は例えば注射、ボーラス注入、および連続注入を含む非経口投与のために処方されてもよい。非経口投与のための処方物は、例えばアンプルおよび場合によっては保存剤が添加されたバイアルびんを含めて単位用量で提供される。組成物は油状または水性のベヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形をとってよく、また懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤のような処方物質を含有してよい。
注射については、本出願で開示する化合物は水溶液、好ましくは生理学的に適合し得る緩衝剤または生理食塩水緩衝剤中で処方されるのが好ましい。好適な緩衝剤には例えばオルト燐酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N−メチルグルカミン
、L(+)−リジン、およびL(+)−アルギニンがある。
、L(+)−リジン、およびL(+)−アルギニンがある。
化合物および組成物は例えば注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与されることもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、場合によっては非毒性界面活性剤と混合された水中で調製されることができる。分散剤もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中で、また油中で調製されることができる。通常の保管および使用の条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止する保存剤を含有してよい。
注射または注入に適当な医薬的投与形態には、例えば、場合によってはリポソーム中にカプセル封入された注射または注入可能な無菌の溶液または分散剤を即席で調製するのに適合した、活性成分を含有する無菌の水性の溶液もしくは分散剤、または無菌の粉末がある。あらゆる場合、最終的な投与形態は、製造および保管の条件下で無菌、液体、および安定であるのが好ましい。液体担体またはベヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらの適当な混合物を含めて溶媒または液体分散媒体である。適切な流動性は例えば、リポソームの形成、分散剤の場合、所要の粒子寸法の維持、または界面活性剤の使用によって維持されることができる。微生物の働きの抑制は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロザールなどを含めて様々な抗バクテリア剤および抗真菌剤によって果たすことができる。多くの場合、例えば糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含めて等張剤を含ませるのが好ましい。組成物中での吸収を遅らせる薬剤(例えばモノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン)を使用することにより、注射可能な組成物の長期の吸収を起こすことができる。
無菌の注射可能な溶液は、所要量の活性化合物を必要に応じて随意的な成分を含む適切な溶媒中に含ませ、続いて例えばフィルターを無菌化することにより調製することができる。無菌の注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法には例えば真空乾燥および凍結乾燥技術があり、これらは、活性成分の粉末に加えて、前以て無菌濾過された溶液中に存在する追加的な所望の任意の成分の粉末を生成する。
他の非経口投与物には、活性化合物の、限定的ではないが、塩のような水溶性の形のものの水溶液もまた含まれる。加えて、活性化合物の懸濁体は親油性ビヒクル中で調製されることができる。好適な親油性ビヒクルには例えばゴマ油のような脂肪油、エチルオレエートおよびトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、ならびにリポソームのような物質がある。水性の注射懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁剤の粘度を増大する物質を含有するのが好ましい。場合によって、懸濁剤は好適な安定化剤および/または、化合物の溶解度を増大して著しく濃厚化された溶液を可能にする薬剤もまた含有してよい。
あるいは別に、活性成分は使用に先立って好適なビヒクル(例えば無菌でパイロジェン非含有の水)による構成のために粉末状であってよい。
坐剤で投与するため化合物は、薬剤を、室温で固体であるが直腸の温度では液体であり、従って、直腸内で融解し薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより処方されることもできる。このような物質には例えばカカオ脂、蜜蝋、および他のグリセリドがある。
吸入による投与に関して、本出願で開示される化合物は、溶液、乾燥粉末、またはクリームの形でエアロゾルスプレイによって簡便に送達されるのが好ましい。エアロゾルには例えば加圧されたパックまたは噴霧器および好適な推進剤が使用されてよい。加圧された
エアロゾルの場合、用量単位は計量された量を送達するためのバルブを設けることにより制御されることができる。例えば吸入器中で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、ラクトースまたは澱粉のような粉末ベースを含むように処方されてよい。
エアロゾルの場合、用量単位は計量された量を送達するためのバルブを設けることにより制御されることができる。例えば吸入器中で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、ラクトースまたは澱粉のような粉末ベースを含むように処方されてよい。
局部適用の場合、1つまたはそれ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏中で処方されてよい。本出願で開示される化合物の局部投与のための担体には例えば、鉱油、流動パラフィン、ホワイトペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水がある。あるいは別に、医薬組成物は例えば、医薬的に許容可能な1つまたはそれ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する懸濁液、乳濁液、およびクリームを含めて好適なローション中で処方されることができる。好適な担体には例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリーアルコール(ceteary alchol)、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水がある。
眼病および耳炎に使用するために、医薬組成物は等張性の、pH調整された無菌塩水中の微細化された懸濁液として、または好ましくは、ベンジルアルコニウムクロリドのような保存剤を含むまたは含まない等張性の、pH調整された無菌塩水中の溶液として処方されてよい。あるいは別に、眼病用に医薬組成物はペトロラタムのような軟膏中で処方されてよい。
すでに述べた処方物に加えて、化合物はデポ製剤として処方されることもできる。このような長期に作用する処方物はインプラントの形であってよい。本出願で開示される化合物はこの投与経路のために、好適なポリマー、疎水性物質とともに、または限定的ではないがやや溶けにくい塩のようなやや溶けにくい誘導体として処方されてよい。
加えて化合物は持続的な放出を用いて送達されることができる。様々な持続的放出物質は確立されておりまた当業者によく知られている。持続的放出カプセルはその化学的性質に応じて約24時間までにわたって、そして一層好ましくは約数日までにわたって化合物を放出するのが好ましいであろう。治療剤の化学的性質および生理学的安定性に応じて、タンパク質の安定化のために追加的な方策を用いことができる。
抗生物質およびその医薬的に許容可能な塩、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグはそれぞれ、水溶液の形で静脈内に投与されることができる。このIV水溶液のための好ましい抗生物質には、例えばリネゾリド、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セフォテタン、セフォキシチン、セフロキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、ミノサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、ペニシリンG、ナフシリン、オフロキサシン、およびオキサシリンがある。
IV投与のための水溶液は、袋、ビン、バイアル、大容積の非経口容器、小容積の非経口容器、予備充填された注射器、およびカセット中に入れられることができる。しかしながら当業者は、『ビン』という用語を大型のビンをさすのにまた『バイアル』を小型のビンをさすのに用いる。容器は袋、ビン、バイアル、または予備充填注射器であるのが一層好ましい。容器は袋またはビンであるのが一層好ましい。容器は袋であるのが最も好ましい。容器の形状および/または寸法は重要でない。容器はIV溶液25〜2,000mLを収納するのに十分な袋であるのが好ましい。化合物は溶液100、200、または300mLの量で袋に入れられるのが好ましい。しかしながら、より小さいまたはより大きい容積が許容できる。
IV溶液は無菌でなければならないことは当業者に周知である。IV溶液を滅菌する方法は多くあるが、本出願で開示される化合物を含有するIV溶液を最終的に湿熱滅菌または蒸気滅菌するのが好ましい。最終的に『湿熱滅菌する』という用語が用いられるとき、それは蒸気滅菌をさしまたこれを含む。
IV溶液を最終的に湿熱滅菌するとき、溶液は容器内に入れられるのが、好ましく、この容器内で溶液は(1)保管されついで、溶液が最終的に投与される容器に移し替えられるか、(2)保管されついで患者にIV溶液を送達するためにこの同じ容器から最終的に投与される。従って、本出願で開示される化合物は、それがその中で最終的に湿熱滅菌されそして保管/保管−投与されるべき容器と反応しないのが好ましい。
水性の医薬組成物の投与の好ましい用量および頻度は、当業者によく知られるように、使用される化合物の特定の組み合わせ、治療される特定の症状、治療される症状の重篤度、年齢、体重、特定の患者の一般的身体状況、および個人が摂取しているであろう他の薬物に依存する。投与の好ましい用量および頻度は、患者の血液中の化合物の血中レベルまたは濃度および/または治療されている特定の症状に対する患者の反応を測定することにより一層正確に決定されることができる。
一層の詳述なしに、当業者なら以上の記載を用いて本発明を完全に実施することができる。本発明は以下の実施例によって例解される。特定の実施例、物質、量、および手順は本記載に示す本発明の範囲および趣意に従って広範に説明されることを理解すべきである。当業者は、反応体および反応の条件および技術の双方に関して、手順からの適切な変更を速やかに認めるであろう。
医薬的に有効な量のリネゾリドおよび医薬的に有効な量のセレコキシブを哺乳動物に投与してバクテリア感染を治療または予防した。複合療法の結果、抗生物質の投与から生じる副作用の減少が得られた。
医薬的に有効な量のリネゾリドおよび医薬的に有効な量のロフェコキシブを哺乳動物に投与してバクテリア感染を治療または予防した。複合療法の結果、抗生物質の投与から生じる副作用の減少が得られた。
すべての特許、特許出願、および刊行物、および電子的に利用可能な資料(例えばGenBankに寄託のアミノ酸およびヌクレオチド配列)に関する完全な開示は、参照によって本記載に組み込まれる。以上の詳細な記載および実施例は、明瞭な理解のためだけに示される。これらからの不必要な制限はないと理解すべきである。当業者にとって明らかな改変は特許請求の範囲に規定される本発明に含まれるであろうから、示されそして記述された詳細に本発明が限定されることはない。
Claims (47)
- バクテリア感染の治療または予防が必要な哺乳動物に、
(a)医薬的有効な量の抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;および
(b)医薬的有効な量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグ
を投与することからなる、該疾患を治療または予防する方法。 - 感染がグラム−陽性バクテリアによって惹起される請求項1に記載の方法。
- 感染がグラム−陰性バクテリアによって惹起される請求項1に記載の方法。
- 抗生物質が、リネゾリド、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム/シラスタチンの組み合わせ、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロール、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ディリスロマイシン、ペニシリンG、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸の組み合わせ、アンピシリン、アンピシリン/スルバクタムの組み合わせ、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン/タゾバクタムの組み合わせ、チカルシリン、チカルシリン/クラブラネートの組み合わせ、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム/スルファメトキサゾールの組み合わせ、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、キヌプリスチン/ダルフォプリスチンの組み合わせ、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、リファンピン、トリメトプリム、バンコマイシン、またはこれらの組み合わせである請求項1に記載の方法。
- 抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、イミペネム/シラスタチンの組み合わせ、メロペネム、セファクロール、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ディリスロマイシン、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸の組み合わせ、アンピシリン、アンピシリン/スルバクタムの組み合わせ、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン/タゾバクタムの組み合わせ、チカルシリン、チカルシリン/クラブラネートの組み合わせ、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム/スルファメトキサゾールの組み合わせ、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、アズトレオナム、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、トリメトプリム、またはこれらの組み合わせである請求項1に記載の方法。
- 抗生物質がリネゾリドである請求項1に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ阻害剤がシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤である請求項1
に記載の方法。 - シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤が、メロキシカム、RS−57067、ABT−963、COX−189、NS−398、BMS−347070、およびこれらの組み合わせである請求項7に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤が、一般式
R1はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも1つの置換基であり、場合によってはアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されており;
R2はメチルまたはアミノであり;そして
R3はヒドリド、ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアナイド、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシアルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アルアルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルである)
によって表される請求項7に記載の方法。 - シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、JTE−522、またはこれらの組み合わせである請求項7に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブ、ロフェコキシブ、またはこれらの組み合わせである請求項7に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブである請求項7に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がロフェコキシブである請求項7に記載の方法。
- 抗生物質がリネゾリドであり、またシクロオキシゲナーゼ阻害剤がセレコキシブ、ロフェコキシブ、またはこれらの組み合わせである請求項1に記載の方法。
- 抗生物質がリネゾリドであり、またシクロオキシゲナーゼ阻害剤がセレコキシブである請求項1に記載の方法。
- 抗生物質がリネゾリドであり、またシクロオキシゲナーゼ阻害剤がロフェコキシブである請求項1に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤が、一般式
Raはヒドリド、C1〜C3−アルキル、フェニル−C1〜C3−アルキル、(置換フェニル)−C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシカルボニル−C1〜C3−アルキル、またはカルボキシ−C1〜C6−アルキルであり;
RaおよびRbは、独立してヒドリド、C1〜C3−アルキル、置換もしくは非置換フェニル−C1〜C3−アルキル、C1〜C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはシアノ−C1〜C3−アルキルであり;またはCRbRcが3員環〜6員数を形成し;
R1はC1〜C3−パーフルオロアルキル、クロロ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはシアノ−C1〜C3−アルキルであり;
R2はカルボキシル、アミノカルボニル、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびC1〜C6−アルコキシカルボニルであり;
R3はヒドリド、フェニル、チエニル、C1〜C6−アルキル、およびC2〜C6−アルケニルであり;
R4はヒドリド、ハロ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ハロ−C2〜C6−アルキニル、アリール−C1〜C3−アルキル、アリール−C2〜C6−アルキニル、アリール−C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルコキシ、メチレンジオキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、アリール−C1〜C6−アルコキシ、ヘテロアリール−C1〜C6−アルコキシ、アリール−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、C1〜C6−ハロアルキルチオ、C1〜C6−ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6−ハロアルキルスルホニル、C1〜C3−(ハロアルキル)−C1〜C3−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、N−アリール−N−C1〜C6−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、N−ヘテロアリール−N−C1〜C6−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、N−アリール−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、N−ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、アリール−C1〜C6−アルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、アリール−C1〜C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1〜C6−ハロアルキルカルボニル、またはC1〜C6−アルキルカルボニルから独立して選択される1つまたはそれ以上の基であるか;またはR4はそれが結合している環とともにナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、およびジベンゾフリルを形成し;そして
A環原子、A1、A2、A3、およびA4は炭素および窒素から独立して選択されるが、ただしA1、A2、A3、およびA4の少なくとも2つは炭素である)
を有するクロメン構造の部類の化合物である請求項7に記載の方法。 - クロメン構造の部類の化合物が、置換ベンゾピラン、置換ベンゾチオピラン、置換ジヒドロキシキノリン、または置換ジヒドロナフチリジンである請求項17に記載の方法。
- 置換ベンゾピランが、6−ニトロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;(S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;2−トリフルオロメチル−2H−ナフト[2,3−b]ピラン−3−カルボン酸;6−クロロ−7−(4−ニトロフェノキシ)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;(S)−6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;6−(4−ヒドロキシベンゾイル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸;またはこれらの組み合わせである請求項18に記載の方法。
- 置換ベンゾチオピランが、2−トリフルオロメチル−6−[(トリフルオロメチル)チオール]−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸;6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸;6−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸;またはこれらの組み合わせである請求項18に記載の方法。
- 置換ジヒドロキノリンが、6,7−ジフルオロ−1,2−ジヒドロ−2−トリフルオロメチル−3−キノリンカルボン酸;6−クロロ−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−トリフルオロメチル−3−キノリンカルボン酸;(S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−トリフルオロメチル−3−キノリンカルボン酸;またはこれらの組み合わせである請求項18に記載の方法。
- 置換ジヒドロナフチリジンが、6−クロロ−2−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸である請求項18に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項1に記載の方法。
- 抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩が、経口、非経口、局所、直腸内、または鼻腔内で投与される請求項1に記載の方法。
- 抗生物質がリネゾリドである請求項24に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグが、経口、非経口、局所、直腸内、または鼻腔内で投与される請求項1に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ阻害剤がシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤である請求項26に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブである請求項27に記載の方法。
- (a)抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩および(b)シクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグが同時に投与される請求項1に記載の方法。
- 抗生物質がリネゾリドであり、そしてシクロオキシゲナーゼ阻害剤がシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤である請求項29に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブである請求項30に記載の方法。
- (a)抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩および(b)シクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグが随伴的に投与される請求項1に記載の方法。
- 抗生物質がリネゾリドであり、そしてシクロオキシゲナーゼ阻害剤がシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤である請求項32に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブである請求項33に記載の方法。
- (a)抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩および(b)シクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグが1日あたり少なくとも1回投与される請求項1に記載の方法。
- 抗生物質がリネゾリドであり、そしてシクロオキシゲナーゼ阻害剤がシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤である請求項35に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブである請求項36に記載の方法。
- (a)哺乳動物に十分な量の抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩を投与し;そして
(b)哺乳動物に医薬的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−選択性阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグを投与する
ことからなる哺乳動物での抗生物質の副作用を減少する方法。 - 抗生物質がリネゾリドでありそしてシクロオキシゲナーゼ阻害剤がシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤である請求項38に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブ、ロフェコキシブまたはこれらの組み合わせである請求項39に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブである請求項39に記載の方法。
- 抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩;および
有効な量シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグ
を含有する組成物。 - 抗生物質がリネゾリドでありそしてシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブ、ロフェコキシブ、またはこれらの組み合わせである請求項42に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブである請求項42に記載の方法。
- 容器、
容器内の抗生物質またはその医薬的に許容可能な塩、および容器内の有効な量のシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤または医薬的に許容可能なその塩もしくは誘導体もしくはプロドラッグ
からなる医療キット。 - 抗生物質がリネゾリドでありそしてシクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブ、ロフェコキシブ、またはこれらの組み合わせである請求項45に記載の医療キット。
- シクロオキシゲナーゼ−2選択性阻害剤がセレコキシブである請求項45に記載の医療キット。
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