KR20040044915A - Ｃｃｒ-3 수용체 길항제 ｖ - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R1- R4가 명세서에서 규정된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 1,2-디아미노사이클로펜탄 유도체에 관한 것이다. 본 화합물은 CCR-3 수용체 길항제로서 유용하며, 따라서 CCR-3 수용체에 의하여 매개되는 질병을 치료하는데 이용될 수 있다.

Description

ＣＣＲ-3 수용체 길항제 Ｖ{CCR-3 RECEPTOR ANTAGONISTS V}
조직 호산구 증가증은 천식, 비염, 습진 및 기생충 감염과 같은 많은 병리 증상을 특징으로 한다(부스케(Bousquet, J.) 등의 문헌["N.Eng.J.Med." 323: 1033-1039 (1990)] 및 케이(Kay, A.B.) 및 코리간(Corrigan, C.J.)의 문헌["Br.Med.Bull." 48:51-64 (1992)] 참조). 천식에서, 호산구 축적 및 활성은 기관지 상피의 손상 및 수축근 매개체에 대한 과잉 반응과 연관되어 있다. RANTES, 에오탁신 및 MCP-3와 같은 체모카인은 호산구를 활성화시키는 것으로 알려져 있다(배기올리니(Baggiolini, M.) 및 다힌덴(Dahinden, C.A.)의 문헌["Immunol.Today.", 15:127-133 (1994)], 로트(Rot, A.M.) 등의 문헌["J.Exp.Med." 176, 1489-1495 (1992)] 및 포나드(Ponath, P.D.)등의 문헌["J.Clin.Invest." Vol.97, #3, 604- 612 (1996)] 참조). 그러나, 다른 백혈구 세포 유형의 이동을 유도하는 RANTES 및 MCP-3과 달리, 에오탁신은 호산구에 선택적인 주화성을 가진다(그리피스-존슨(Griffith-Johnson, D.A.) 등의 문헌["Biochem.Biophy.Res.Commun." 197:1167 (1993)] 및 조스(Jose, P.J.) 등의 문헌["Biochem.Biophy.Res.Commun." 207, 788 (1994)] 참조). 특정한 호산구의 축적은 피내 주사 혹은 복강 내 주사 혹은 분무제(aerosol) 흡입에 의한 에오탁신의 투여 부위에서 관찰되었다(그리피스-존슨 등의 문헌["Biochem.Biophy.Res.Commun." 197:1167 (1993)]; 조스 등의 문헌["J.Exp.Med." 179:881-887 (1994)]; 로덴베르그(Rothenberg, M.E.) 등의 문헌["J.Exp.Med." 181, 1211 (1995)] 및 포나드의 문헌["J.Clin.Inbest.", Vol.97, #3, 604-612 (1996)] 참조).
덱사메타손, 메스프레드니솔론 및 하이드로코티손과 같은 글루코코르티코이드는 기관지 천식을 포함한 많은 호산구-관련 장애를 치료하는데 사용되어 왔다(쉬레이머(R.P.Schleimer) 등의 문헌["Am.Rev.Respir.Dis.", 141, 559 (1990)]). 글루코코르디코이드는 이러한 질병에서 IL-5, IL-3 매개의 백혈구 생존을 억제하는 것으로 믿어진다. 그러나, 글루코코르티코이드의 장기 사용은 환자에게 녹내장, 골다공증 및 성장 지체와 같은 부작용을 초래할 수 있다(하나니아(Hanania, N.A.) 등의 문헌["J.Allergy and Clin.Immunol.", Vol.96, 571-579 (1995)] 및 사하(Saha, M.T.) 등의 문헌["Acta Paediatrica", Vol.86, #2, 138-142 (1997)] 참조). 따라서 이러한 바람직스럽지 못한 부작용을 초래하지 않고 호산구에 관련된질병을 치료하는 대체 수단을 가지는 것이 요구된다.
최근에, CCR-3 수용체는 호산구가 에오탁신, RANTES 및 MCP-3에 대해 반응하는데 이용하는 주요한 체모카인 수용체로서 확인되었다. 쥐의 프리-. 베타. 임파선으로 감염된 때, CCR-3가 결합된 에오탁신, RANTES 및 MCP-3는 이러한 세포의 에오탁신, RANTES, MCP-3에 대한 주화성 반응을 나타내도록 한다(포나드 등의 문헌 ["J.Exp.Med." 183, 2437-2448 (1996)] 참조). CCR-3 수용체는 호산구, T-세포(아류형 Th-2), 호염구 및 비만 세포의 표면에 발현되고 에오탁신에 대해 매우 선택적이다. 연구는 호산구의 항-CCR-3 단일클론항체(mAb) 전처리가 호산구의 에오탁신, RANTES 및 MCP-3에 대한 주화성을 완전히 억제하는 것을 보여준다(히스(Heath, H.) 등의 문헌["J.Clin.Invest.", Vol.99, #2, 178-184 (1997)] 참조).
본 출원인에게 허여된 미국 특허 제 6,140,344 호 및 제 6,166,015 호 및 1999, 3, 24에 공고된 유럽 특허 출원 제 903349 호는 에오탁신과 같은 체모카인에 의한 호산구의 보충을 억제하는 CCR-3 길항제를 개시한다.
따라서, CCR-3 수용체가 RANTES, MCP-3 및 에오탁신에 결합하는 능력을 차단하여 호산구의 보충을 방해하는 것은 호산구-매개의 염증성 질병의 치료를 제공할 것이다.
본 발명은 CCR-3 수용체 길항제로서, CCR-3 수용체에 의하여 매개되는 질병 상태를 가지는 포유류의 치료에 유용한 특정한 1,2-디아미노사이클로펜탄 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제, 그들의 이용, 및 그들을 제조하는데 유용한 방법 및 중간 물질에 관한 것이다.
본 발명은 에오탁신의 CCR-3 수용체에 대한 결합을 억제하여 천식과 같은 호염구 유도 질병을 치료하는 수단을 제공하는 신규의 1,2-디아미노사이클로펜탄 유도체에 관한 것이다.
제 1 양상에서, 본 발명은 하기의 화학식 (Ⅰ), 혹은 그들의 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 혹은 알킬이고;
R2는 아릴알킬이고;
R3는 수소, 알킬, 아실, 아릴 혹은 아릴알킬이고;
R4는 W-X-Y-Z로서 W는 없거나 혹은 알킬렌이고;
X는 없거나, 카르보닐, 옥시, -S(O)n-, 혹은 -N(Ra)-이고;
Y는 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고; 및
Z는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 혹은 헤테로아릴알킬이고;
Ra는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 혹은 벤질옥시카르보닐이고; 및
n은 0, 1, 혹은 2이다.
또한, 상기 언급된 화합물(이들은 하기에서 (i)로써 언급될 것이다)에서 바람직한 것은 하기의 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
(ⅱ) R1은 수소이거나, 혹은 R3는 수소 혹은 메틸인 (i)의 화합물.
(ⅲ) R1은 수소인 (ⅱ)의 화합물.
(ⅳ) R2은 페닐 알킬이고, 페닐이 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 혹은 세 개의 치환기로부터 선택적으로 치환된 (ⅲ)의 화합물.
(ⅴ) R2가 페닐 알킬이고, 페닐이 하나, 둘, 혹은 세 개의 할로 치환기로 치환된 (ⅳ)의 화합물.
(ⅵ) R2가 페닐 알킬이고, 페닐이 하나의 할로 치환기로 치환된 (ⅴ)의 화합물.
(ⅶ) R2가 (4-클로로페닐)알킬인 (ⅵ)의 화합물.
(ⅷ) R2가 2-(4-클로로페닐)에틸, 혹은 3-(4-클로로페닐)프로필인 (ⅶ)의 화합물.
(ix) R3가 수소 혹은 메틸인 (ⅰ)의 화합물.
(x) W 및 X가 없는 (ⅸ)의 화합물.
(xi) Y가 아릴렌이고, Z 가 수소인 (x)의 화합물.
(xⅱ) Y-Z가 4-메탄설포닐-페닐인 (xi)의 화합물.
(xⅲ) W가 알킬렌인 (ix)의 화합물.
(xⅳ) X가 카르보닐, 옥시, -S(O)n-, 혹은 -N(Ra)-인 (xⅲ)의 화합물.
(xv) X가 -S-인 (xⅳ)의 화합물.
(xvi) Y가 헤테로아릴렌인 (xv)의 화합물.
(xvⅱ) Z가 아릴인 (xvi)의 화합물.
(xvⅲ) Y-Z가 5-아릴-피리미딘-2-일인 (xvⅱ)의 화합물.
(xix) W가 없고 X가 -NH-인 (ix)의 화합물.
(xx) Y가 아릴렌이고 Z가 수소인 (xix)의 화합물.
(xxi) Y-Z가 3,4,5-트리메톡시페닐인 (xx)의 화합물.
(xxⅱ) Y-Z가 4-메탄설포닐페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 혹은 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일인 (i)의 화합물.
(xxⅲ) R4가 4-메탄설포닐페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐아미노; 혹은 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2일티오메틸인 (i)의 화합물.
(xxiv) Y-Z가 5-아릴-피리미딘-2-일인 (i)의 화합물.
(xxv) (±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-2-[5-(3 ,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
(±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-4-메탄설포닐벤자미드;
(±)-트랜스-1-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
(±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-사이클로펜틸}-4-메탄설포닐벤자미드;
(±)-트랜스-1-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
(±)-트랜스-1-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
(±)-트랜스-N-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-4-메탄설포닐벤자미드;
(±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-4-메탄설포닐벤자미드;
(±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
(±)-트랜스-N-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
(±)-트랜스-1-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노}-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아; 혹은
(±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-사이클로펜틸}-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
인 (i)의 화합물.
제 2 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 혹은 그의약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
제 3 양상에서, 본 발명은 천식을 포함한 호흡기 질병과 같은 CCR-3 수용체 길항제에 의하여 치료될 수 있는 질병의 치료를 위하여 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제의 생산을 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제 4 양상에서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 공정을 제공한다.
제 5 양상에서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 유용한 신규의 중간 물질을 제공한다.
제 6 양상에서, 본 발명은 의학적 치료 혹은 진단(예; 천식 치료용)에의 이용을 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
다르게 기술된 바가 없는 경우, 명세서 및 청구항에 사용된 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다.
"아실"은 라디칼 -C(O)R을 의미하고, 이 때 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 혹은 페닐알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 및 페닐알킬은 본원에서 규정된 바와 같다. 대표적인 예는 포밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐을 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
"아실아미노"는 라디칼 -NR'C(O)R을 의미하고, 이 때 R'은 수소 혹은 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 혹은 페닐알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 및 페닐알킬은 본원에서 규정된 바와 같다. 대표적인 예는 포밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카르보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카르보닐아미노를 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 라디칼 -OR을 의미하고, 이 때 R은 본원에서 규정되는 알킬이다(예; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시).
"알콕시카르보닐"은 라디칼 -C(O)을 의미하고, 이 때 R은 본원에서 규정되는 알콕시이다.
"알케닐"은 한 개 이상의 이중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄형 1가 탄화수소 라디칼 혹은 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다(예; 에테닐, 프로페닐).
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄형 포화 1가 탄화수소 라디칼 혹은 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다(예; 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸).
"알킬아미노"는 라디칼 -NHR을 의미하고, 이 때 R은 본원에서 규정하는 알킬, 사이클로알킬, 혹은 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 대표적인 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노를 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄형 포화 2가 탄화수소 라디칼 혹은 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다(예; 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌).
"알킬설포닐"은 라디칼 -S(O)2R을 의미하고, 이 때 R은 본원에 규정하는 알킬, 사이클로알킬, 혹은 사이클로알킬 그룹이다(예; 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 사이클로헥실설포닐).
"알킬설피닐"은 라디칼 -S(O)R을 의미하고, 이 때 R은 본원에 규정하는 알킬, 사이클로알킬, 혹은 사이클로알킬알킬 그룹이다(예; 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 사이클로헥실설피닐).
"알킬티오"는 라디칼 -SR을 의미하고, 이 때 R은 상기 규정된 알킬이다(예; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오).
"아릴"은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -SO2NR'R"(R' 및 R"은 각각 수소 혹은 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카르보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 멀캅토, 메틸렌디옥시 혹은 에틸렌디옥시로 구성되는 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나, 둘, 혹은 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된 6 내지 10 고리 원자의 단일환 혹은 이중환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 특별하게 용어 "아릴"은 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 및 그의 유도체를 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
"아릴렌"은 상기 규정된 2가의 아릴 그룹을 의미한다.
"아릴알킬"은 알킬 그룹의 하나의 수소 원자가 아릴 그룹으로 치환된, 본원에 규정된 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적으로 아릴알킬 그룹은 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일을 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
"아릴옥시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, 이 때 R은 본원에서 규정하는 아릴 그룹이다.
"카바모일"은 라디칼 -C(=O)NH2을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7 고리 탄소의 포화된 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 말한다(예; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실).
"사이클로알킬알킬"은 라디칼 -RxRy를 의미하고, 이 때 Rx는 본원에서 규정하는 알킬렌 그룹이고 Ry는 사이클로알킬 그룹이다(예; 사이클로헥실메틸).
"디알킬아미노"는 라디칼 -NRR'을 의미하고, 이 때 R 및 R'은 독립적으로 본원에서 규정하는 알킬, 사이클로알킬, 혹은 사이클로알킬알킬 그룹을 나타낸다. 대표적인 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노를 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 혹은 요오도, 바람직하게 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일한 혹은 상이한 할로 원자로 치환된, 본원에서 규정하는 알킬을 의미한다(예; -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3).
"할로알콕시"는 하나 이상의 동일한 혹은 상이한 할로 원자로 치환된, 본원에서 규정하는 알콕시를 의미한다(예; -OCH2Cl, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CCl3).
"헤테로아릴"은 N,O, 혹은 S로부터 선택된 하나, 둘, 혹은 세 개의 고리 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 C이며, 헤테로아릴 라디칼의 연결 부분이 방향족 고리 위에 있는 적어도 한 개의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 고리 원자의 단일환 혹은 이중환 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -SO2NR'R"(R' 및 R"은 각각 수소 혹은 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카르보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 머캅토, 메틸렌디옥시 혹은 에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(바람직하게는 하나 혹은 두 개의 치환기)로 선택적으로 치환된다. 더욱 특별하게 용어 "헤테로아릴"은 피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐,벤조퓨라닐, 테트라하이드로벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 혹은 벤조티에닐 및 그의 유도체를 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴렌"은 상기 규정된 2가의 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬 그룹의 수소 원자 하나가 본원에서 규정하는 헤테로아릴 그룹으로 치환된, 본원에서 규정하는 알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, 이 때 R은 본원에서 규정하는 헤테로아릴 그룹이다.
"헤테로알킬"은 하나, 둘 혹은 세 개의 치환기가 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로알킬 라디칼이 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통하여 연결되는, 본원에서 규정하는 알킬 라디칼을 의미한다. Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 혹은 사이클로알킬알킬이다. Rb및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 혹은 사이클로알킬알킬이다. Rd는 수소(n이 0인 경우), 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노 혹은 디-알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 2-메탄설포닐-에틸이다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상(바람직하게는 하나 둘 혹은 세 개)의 하이드록시 그룹으로 치환된, 본원에서 규정하는 알킬 라디칼을 의미하는데, 이 때 동일한 탄소 원자는 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하지 않는다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)2-하이드록시에틸을 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 헤테로알킬 그룹의 일부분을 의미하는 것으로 이용된다.
"이탈기(Leaving group)"은 유기 합성 화학에서 이와 통상 연관되어 사용되는 의미, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 혹은 그룹이며, 할로(예; 클로로, 브로모, 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카르보닐옥시(예; 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예; 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노를 포함한다.
"선택적" 혹은 "선택적으로"는 이어서 기술된 사건 혹은 환경이 발생할 필요는 없지만, 사건 혹은 환경이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬 그룹으로 선택적으로 단일- 혹은 이-치환된 아릴그룹"은 알킬이 존재할 필요는 없지만, 아릴 그룹이 알킬 그룹으로 단일- 혹은 이-치환된 환경 및 아릴 그룹이 알킬 그룹으로 치환되지 않은 환경을 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로나 다른 경우에 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구항에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 그러한 부형제 하나 이상을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 그러한 염들은 (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과 형성되거나 아세트산, 프로피온 산, 헥사논 산, 사이클로펜탄프로피온 산, 글리콜 산, 피루브 산, 젖산, 말론 산, 석신 산, 말 산, 말레 산, 퓨마르 산, 타르타르 산, 시트르 산, 벤조 산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조 산, 신남 산, 만델 산, 메탄설폰 산, 에탄설폰 산, 1,2-에탄-디설폰 산, 2-하이드록시에탄설폰 산, 벤젠설폰 산, 4-클로로벤젠설폰 산, 2-나프탈렌설폰 산, 4-톨루엔설폰 산, 캄포설폰 산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실 산, 글루코헵톤 산, 3-페닐프로피온 산, 트리메틸아세트 산, 3급 부틸아세트 산, 라우릴황산, 글루콘 산, 글루탐 산, 하이드록시나프토 산, 살리실 산, 스테아르 산, 뮤콘 산과 같은 유기 산과 형성되는 산 부가 염; 혹은 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 혹은 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 대체되어 형성되거나; 혹은 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민과 같은 유기 염과 배위 결합될때 형성된 염을 포함한다.
"보호기"은 분자 마스크에서 활성 그룹에 연결될 때, 그 반응성을 감소시키거나 혹은 방지하는 원자 그룹을 말한다. 보호기의 예는 그린(T.W. Green) 및 퍼트(P.G. Futs)의 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley, 2nded (1991)] 및 패리슨(Harrison) 및 패리슨 등의 문헌["Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8, John Wiley and Son(1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐(CBZ), 3급-부톡시카르보닐(Boc), 트리메틸 실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐(NVOC)이다. 대표적인 하이드록시 보호기는 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르 뿐만 아니라 벤질 및 트리틸 에테르와 같이 하이드록시기가 아실화되거나 혹은 알킬화된 것을 포함한다.
질병을 "치료하는 것" 혹은 "치료"는 다음을 포함한다:(1) 질병을 막는 것(즉, 병에 노출되거나 혹은 병에 걸리기 쉬우나 아직 병의 증상을 경험하거나 혹은 나타내지 않는 포유류에서 병의 임상적인 증상이 진행되지 않도록 하는 것); (2) 질병을 억제하는 것(즉, 병 혹은 그의 임상 증상의 진행을 저지하거나 감소시키는 것); 혹은 (3) 질병을 경감시키는 것(즉, 병 혹은 그의 임상적인 증상의 퇴화를 일으키는 것)
"치료학적 유효량"은 병의 치료를 위하여 포유류에 투여되었을 때 그러한 병의 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 병 및 그의 심각성 및 치료되는 포유류의 나이, 체중 등에 따라 변화할 것이다.
동일한 분자 구조를 갖지만 성질 혹은 그들의 원자의 결합 순서 혹은 공간에서 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성체(isomer)"라 한다. 공간에서 그들 원자의 배열이 다른 이성체는 "입체이성체(stereoisomer)"라 한다. 서로 거울 상이 아닌 입체이성체를 "디아스테레오머(diastereomer)라 하고 서로 포개어지지 않는 거울 상을 "에난티오머"라 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어, 탄소 원자가 4개의 다른 그룹으로 연결되어 있을 때, 에난티오머의 쌍이 가능하다. 에난티오머는 그의 비대칭 중심의 절대 배열에 의하여 특징지어질 수 있고 칸 및 프레로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S- 순서 규칙에 의하여 혹은 분자가 편광된 광의 면을 회전하고 우선성 혹은 좌선성으로 나타내어지는 방식(예; 각각 (+) 혹은 (-)-이성체)으로 기술되어질 수 있다. 키랄 화합물은 각각의 에난티오머 혹은 그들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일 비율의 에난티오머를 포함하는 혼합물을 "라세믹 혼합물"이라 부른다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 것이다; 따라서 그러한 화합물은 개개의 (R)- 혹은 (S)-입체이성체 혹은 그들의 혼합물로 생성될 수 있다. 다르게 지시되지 않는 경우에, 명세서 및 청구항의 특정한 화합물의 기술 혹은 명명은 개개의 에난티오머 및 그들의 혼합물, 또는 라세믹 모두를 포함하는 것으로한다. 입체 화학의 결정 및 입체 이성체의 분리를 위한 수단은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York(1992)]의 Chapter 4에서 논의됨).
본 출원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC 권고를 기초로 한다. 예를 들어, R1이 수소이고; R2가 2-(4-클로로페닐)에틸이고; R3가 수소이고; R4가 4-메틸설포닐페닐인 화학식(I)의 화합물은 (±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-사이클로펜틸}-4-메탄설포닐벤자미드라 명명된다.
대표적인 화학식(I)의 화합물은 하기의 표 1에 나타내어진다:
본 발명의 최광의 정의가 상기 기술된 반면에, 바람직한 특정 화학식 (I)의 화합물은 다음과 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소 혹은 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 페닐알킬이고, 페닐이 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노,및 디알킬아미노로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 혹은 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 페닐알킬이고, 페닐이 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택된 하나, 둘 혹은 세 개의 치환기로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 페닐알킬이고, 페닐이 하나, 둘 혹은 세 개의 할로 치환기로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 페닐알킬이고, 페닐이 하나 혹은 두 개의 할로 치환기로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 페닐알킬이고, 페닐이 하나의 할로 치환기로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R2가 (4-클로로페닐)알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 더더욱 바람직한 화합물은 R2가 2-(4-클로로페닐)에틸, 혹은 3-(4-클로로페닐)프로필인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R3가 수소 혹은 메틸, 바람직하게는 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R3가 알킬, 아실, 아릴, 혹은 아릴알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 W가 없는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 W가 알킬렌인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 없는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 카르보닐(-C(=O)-), 옥시(-O-), -S(O)n-, 혹은 -N(Ra)-인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 티오인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 아릴인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 -Y-Z가 4-메틸설포닐페닐; 혹은 3,4,5-트리메톡시페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R4가 4-메틸설포닐페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐아미노; 혹은 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일티오메틸인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 혹은 아릴알킬, 혹은 헤테로아릴알킬렌인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특별히 바람직한 화합물은:
(±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-2-[5-(3 ,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
(±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-4-메탄설포닐벤자미드;
(±)-트랜스-1-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
(±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-사이클로펜틸}-4-메탄설포닐벤자미드;
(±)-트랜스-1-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
(±)-트랜스-1-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
(±)-트랜스-N-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-4-메탄설포닐벤자미드;
(±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-4-메탄설포닐벤자미드;
(±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
(±)-트랜스-N-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
(±)-트랜스-1-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아; 혹은
(±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-사이클로펜틸}-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
혹은 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 알려진 많은 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에서 기술되는 일반적인 합성 공정을 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
이 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 미국 위스콘신 밀워키 소재의 알드리취 케미칼 코.(Aldrich Chemical Co.), 미국 캘리포니아 토란스 소재의 바쳄(Bachem), 미국 미주리 세인트루이스 소재의 시그마(Sigma) 혹은 에니카-케미(Enika-Chemie), 미국 사우스캐롤리나 92960 콜롬비아 피.오. 박스 6496 소재의 메이브리쥐(Maybridge; Dist: Ryan Scientific), 영국 콘월 PL32 9QZ 소재의 바이오넷 리서치 리미티드.(Bionet Research Ltd.), 영국 노스 웨일즈 귀네드 소재의 메나이 오가닉스 리미티드.(Menai Organics Ltd.), 프랑스 몬트루콘 세덱 소재의 버트 파크 리미티드.(Butt Park Ltd.; Dist. Interchim)와 같은 상업적인 공급처로부터 이용 가능하거나, 화이저 앤드 화이저(Fieser and Fieser)의 문헌 ["Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-17, John Wiley and Sons(1991)], 로드(Rodd)의 문헌["Chemistry of Carbon Compounds", Volumes 1-5 and Supplementals, Elsevier Science Piblishers(1989)], 문헌["Organic Reactions",Volumes 1-40, John Wiley and Sons(1991)], 마취의 문헌["Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons(1992)] 및 라로크(Larock)의 문헌["Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc(1998)]등에 발표된 방법으로 당해 분야의 숙련자들에게 알려진 방법으로 제조된다. 이러한 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 수단의 단지 실례이고, 이러한 반응식의 다양한 변형이 만들어질 수 있고, 본 개시에 언급된 당해 분야의 숙련자에게 제시되어질 것이다.
필요하다면 반응의 출발 물질 및 중간 물질은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등(이에 한정되지 않음)을 비롯한 종래의 기술을 필요에 따라 사용하여 분리되거나 정제될 수 있다. 그러한 물질들은 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 일반적인 수단을 사용하여 특징지어질 수 있다.
일반적으로, R1이 H이고 R2가 2-(4-클로로페닐)에틸 혹은 3-(4-클로로페닐)프로필인 화학식 (I)의 화합물은 하기의 반응식에 예시된 바에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 대응하는 화학식 (Ⅲ) 화합물을 탈-보호하는 것을 포함하는 R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서, Pg는 질소 보호기이다.
본 발명은 또한 대응하는 화학식 (V) 화합물을 필요한 카르복실 산 유도체, 즉 R-C(=O)-L(L은 이탈기임)으로 아실화하는 것을 포함하는 R1이 알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
. 본 발명의 방법에서 이용되는 카르복실 산 유도체는 활성화된 카르복실 산 유도체(예; 카르복실 산 클로라이드, 브로마이드, 혹은 무수물) 뿐만 아니라 카르복실 산을 포함한다. 아민을 아실화하기 위한 적절한 조건 및 시약은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌["Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism, And Structure", Jerry March, fourth ed., John & Sons, New York(1992)]을 참조한다.
본 발명은 또한 대응하는 화학식(Ⅳ) 화합물을 필요한 카르복실 산 유도체, 즉 R-C(=O)-L(L은 이탈기임)로 아실화하는 것을 포함하는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물을제조하는 방법을 제공한다:
화학식 Ⅲ
(상기 식에서, Pg는 질소 보호 그룹이고; R2는 아릴알킬이고; R3는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 혹은 아릴알킬이고; R4은 -W-X-Y-Z이고; W는 없거나 혹은 알킬렌이고; X는 없거나, 카르보닐, 옥시, -S(O)n-, 혹은 -N(Ra)-이고; Y는 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고; Z는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 혹은 헤테로아릴알킬렌이고; Ra는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 혹은 벤질옥시카르보닐이다)
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여 특별히 유용한 중간 물질은 화학식 (Ⅱ)의 화합물이다:
상기 식에서, R1및 R2는 본원에서 제공되는 임의 라디칼 혹은 바람직한 라디칼을 가진다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 특별히 유용한 또 다른 중간 물질은 화학식 (Ⅲ)의 화합물이다:
화학식 Ⅲ
상기 식에서, R2내지R4는 본원에서 규정된 임의 라디칼 혹은 바람직한 라디칼이고; Pg는 질소 보호기이다(예; 3급-부톡시카르보닐).
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 특별히 유용한 또 다른 중간 물질은 화학식 (Ⅳ)의 화합물이다:
화학식 Ⅳ
상기 식에서, R2및 R3는 본원에서 규정된 임의 라디칼 혹은 바람직한 라디칼을 가지고; Pg는 질소 보호기이다(예; 3급-부톡시카르보닐).
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 특별히 유용한 또 다른 중간 물질은 화학식 (Ⅴ)의 화합물이다:
화학식 Ⅴ
상기 식에서, R2및 R3는 본원에서 규정된 임의 라디칼 혹은 바람직한 라디칼을 가지고; R1은 알킬이다.
일반적으로, 다르게 언급되지 않는 경우에, 모든 비수용성 반응은 질소 대기 하에서 진행되었고, Na2SO4는 모든 유기 층을 건조시키는데 사용되었다. 정제는 전형적으로 실리카 겔(230-400 메쉬)상에서 플래쉬(flash) 크로마토그래피 혹은 독일 네왈크 소재의 아날테크(Analtech) 인코포레이티드의 유니플레이트 실리카 겔 GF PLC 판(Uniplate Silica Gel GF PLC Plate)(20 x 20 cm, 1000 마이크론)상에서 즉제 TLC에 의해 시행되었다. 사용된 알루미나는 6 중량 % H20를 갖는 염기(브로크만 Ⅲ)이다. 모세관에서 얻어진 융해점은 보정되지 않았다. 적외선 스펙트럼은 KBr에서 결정되었다. NMR 스펙트럼은 다른 지시가 없는 경우, CDCl3에서 실행되었다.1H NMR 스펙트럼은 300 MHz 기구에서 기록되었고13C NMR 스펙트럼은 75.5 MHz에서 기록되었다. 질량 스펙트럼 분석은 전기분사 이온화를 이용하여 실행되었다. 분석용 역상 HPLC는 다이오드 배열 스펙트로미터가 구비된 쉬마주(Shimadzu) 시스템 상에서 실행되었다(범위 190-300 nm; 휴레트 팩커드(Hewlett Packard)). 고정상은 졸박스 SB-페닐 래피드 레졸루션(Zorbax SB-Phenyl Rapid Resolution) 칼럼(4.6 mm x 50 mm; 휴레트 팩커드)이었고, 이동상 A는 0.1% 트리플루오로아세트 산이며, 이동 상 B는 CH3CN이었다. 5분 내에 20-55 % B 및 5분 내 55-20%의 선형 구배를 갖는 2.5 ml/분의 유속이 사용되었다.
본 발명의 화합물은 CCR-3 수용체 길항제이고, RANTES, 에오탁신, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4와 같은 CCR-3 체모카인에 의한 호산구의 보충을 억제한다. 본 발명의 화합물 및 그들을 함유하는 조성물은 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 폐렴(예; 만성 호산성 폐렴)과 같은 호흡기 알레르기성 질환; 염증성 내장 질환(예; 크론즈 병 및 궤양성 대장염); 및 건선 및 피부염 및 습진과 같은 염증성 피부 질환을 포함한, 염증성 혹은 알레르기성 질병과 같은 호산구-유도의 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 작용은 실시예 14, 15 및 16에서 더욱 상세히 기술되는 리간드 결합 및 주화성 분석과 같은 시험관내 분석에 의하여 측정될 수 있다. 생체내 활성은 실시예 17에서 더욱 상세히 기술되는 발브/씨 마이스 모델(Balb/c Mice Model)에서 난백 알부민 유도 천식(Ovalbumin induced Asthma)에서분석될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 시약에 대하여 허용되는 임의 투여 방식에 의하여 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(예; 활성 성분)의 실제의 양은 치료될 질병의 심각성, 환자의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 및 다른 요인과 같은 다수의 요인들에 의존될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 치료학적 유효량은 수혜자의 체중 킬로그람 당 매일 약 0.01-20 mg의 범위; 바람직하게는 약 0.1-10 mg/kg/일의 범위일 것이다. 따라서, 70kg의 사람에게 투여되기 위해서, 일일 투여량은 가장 바람직하게 약 7mg 내지 0.7g 이어야 한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 하기 경로 중 어느 하나에 의하여 투여될 것이다: 경구, 흡입(예; 비강 혹은 구강 흡입) 혹은 비경구(예; 근육 내, 정맥 내 혹은 피하) 투여. 바람직한 투여 경로는 통증의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여 계획을 이용한 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제제, 용액, 현탁액, 리포좀, 엘릭서제, 혹은 어떤 다른 적절한 조성물의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 바람직한 또 다른 방식은 흡입이다. 이것은 천식과 같은 질병 및 다른 호흡기 장애와 유사한 혹은 관련된 질병의 치료를 위하여 호흡기로 직접적으로 치료 물질을 운반할 수 있는 유효한 수단이다(미국 특허 제 5,607,915 호 참조).
제형의 선택은 약물 투여의 방식 및 약물 물질의 생체 이용율과 같은 다양한요인에 의존한다. 흡입을 통하여 운반되기 위해서, 화합물은 액체 용액 혹은 현탁액, 에어로졸 추진제(propellants) 혹은 건조 분말로 제형될 수 있고 투여를 위해 적절한 디스펜서로 충전될 수 있다. 약학적 흡입 장치에는 세 가지의 유형이 있다--분무용(nebulizer) 흡입기, 용량 계량형 흡입기(metered-dose inhalers; MDI), 건조 분말 흡입기(DPI). 분무용장치는 치료 물질(액체 형태로 제형된다)이 환자의 호흡기로 운반되는 미스트로서 분사되도록 하는 고속력 공기 스트림을 생성한다. MDI는 전형적으로 압축 가스로 포장된 제형을 가진다. 발동 작용으로, 장치는 압축 가스에 의하여 측정된 양의 치료 물질을 방출하고, 따라서 정해진 양의 물질을 투여하는 믿을 수 있는 수단을 제공한다. DPI는 환자가 호흡하는 동안 장치에 의하여 환자의 흡기 공기-스트림 내에 분산될 수 있는 자유 유동 분말 형태로 치료 물질을 투여한다. 자유 유동 분말을 얻기 위하여, 치료 물질은 젖당과 같은 부형제와 함께 제형된다. 측정된 양의 치료 물질은 캡슐 형태로 저장되고 각각의 발동 작용으로 환자에게 분배된다. 최근에, 약학적 제형은, 생체 이용률이 표면적을 증가시킴(즉, 입자 크기를 줄임)으로써 증가될 수 있다는 원리에 기초하여 열등한 생체 이용률을 나타내는 약물을 위하여 특별히 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288 호는 활성 물질이 거대 분자의 교차 결합된 매트릭스 상에 지지될 수 있는 10 내지 1,000 nm 범위의 크기의 입자를 갖는 약학 제형을 기술한다. 미국 특허 제 5,145,684 호는 약물 물질이 표면 변형제의 존재 하에 나노단위 입자(평균 입자 크기 약 400 nm)로 분쇄되고, 그 후 액체 매질에 분산되어 현저하게 높은 생체 이용률을 나타내는 약학 제형을 제공하는, 약학 제형의 생산을 기술한다.
일반적으로, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합한 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 허용 가능한 부형제는 무독성이고, 투여를 도우며, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 치료상 이점에 부정적 영향을 끼치지 않는다. 그러한 부형제는 임의 고체, 액체, 반고체이며, 에어로졸 조성물의 경우에는 당해 분야에서 숙련자가 일반적으로 이용 가능한 가스상의 부형제일 수 있다.
고체의 약학 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 포도당, 젖당, 서당, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀, 쵸크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화 나트륨, 건조 스킴 밀크 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 혹은 합성 기원의 오일(예; 땅콩유, 대두유, 미네랄 유, 참기름유 등)을 포함한 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사용 용액을 위한 액체 담체는 물, 식염수, 수용성 포도당 및 글리콜을 포함한다.
압축된 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산하는데 이용될 것이다. 이 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화 탄소 등이다.
주사 혹은 경구 운반을 위한 약물의 리포조말 제형을 위하여, 약물 및 지질은 적당한 유기 용매(예; 3급-부탄올, 사이클로헥산(1% 에탄올))에 용해된다. 용액은 동결 건조되고 액체 혼합물은 수용성 완충액에서 현탁되어 리포솜을 형성한다. 필요한 경우, 리포솜 크기는 초음파 분해에 의해 감소될 수 있다(프랭크 스조카 및 데메트리오스 파파하조풀로스(Frank Szoka, Jr and DemetriosPapahadjopoulos)의 문헌["Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles(Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508(1980)] 및 라식(D.D. Lasic)의 문헌["Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16:467-608(1998)] 참조).
다른 적합한 약학적 부형제 및 그들의 제형은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 18th ed., 1990]에 기술되어 있다.
제형에서 화합물의 함량은 당해 분야의 숙련자들에 의하여 사용되는 충분한 범위 내에서 변화할 수 있다. 전형적으로, 제형은 전체 제형의 중량 % 기초하여, 약 0.01-99.99 중량%의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하며, 나머지는 하나 이상의 적당한 약학적 부형제이다. 바람직하게, 화합물은 약 1-80 중량%의 함량으로 존재한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 실시예 13에 기술되어져 있다.
합성의 실시예
일반적인 공정 A(이소시아네이트를 이용한 유레아 형성)
0 내지 20 ℃의 CH2Cl2혹은 CH2Cl2및 DMF내의 0.1 내지 0.6 M 아민 용액(1당량)을 상술된 이소시아네이트(1.1 내지 2 당량)로 처리하고, 0.5 내지 1.5 시간동안 교반시키고, CH2Cl2및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키고 추출물은 건조 및 농축시켰다. 조질의 유레아를 칼럼 크로마토그래피 혹은 즉제 TLC에 의해 정제시키거나 혹은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반적인 공정 B(이소시아네이트를 이용한 유레아 형성 후의 염산 염 형성)
0 내지 20 ℃의 CH2Cl2혹은 CH2Cl2및 DMF 내의 0.1 내지 0.6 M 아민 용액(1당량)을 상술된 이소시아네이트(1.1 내지 2 당량)로 처리하고, 0.5 내지 1.5 시간 동안 교반시키고, CH2Cl2및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키고 추출물은 건조 및 농축시켰다. 조질의 유레아는 칼럼 크로마토그래피 혹은 즉제 TLC에 의해 정제시키거나 혹은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. CH2Cl2내의 유리 염기의 용액을 Et2O 내의 1N HCl로 처리시키고 농축시켜 염산 염을 수득하였다.
일반적인 공정 C(1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산 염을 이용한 아미드 형성)
0℃에서 CH2Cl2내의 0.1 내지 0.4 M의 아민(1 당량) 및 상술된 카르복실 산의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt)(0.2 내지 0.5 당량) 및 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산 염(DEC)(1.3 내지 2 당량)으로 연속적으로 처리하고, 0 내지 20℃에서 2 내지 72시간 동안 교반시키고, CH2Cl2및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키고 추출물은 건조 및 농축시켰다. 조질의 아미드는 칼럼 크로마토그래피 및/혹은 즉제 TLC에 의해 정제되었다.
일반적인 공정 D(1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산 염을 이용한 아미드 형성 후의 염산 염 형성)
0℃에서 CH2Cl2내의 0.1 내지 0.4 M의 아민(1 당량) 및 상술된 카르복실 산(1.2 내지 1.5 당량)의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt)(0.2 내지 0.5 당량) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산 염(DEC)(1.3 내지 2 당량)으로 연속적으로 처리하고, 0 내지 20℃에서 2 내지 72시간 동안 교반시키고, CH2Cl2및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키되고 추출물을 건조 및 농축시켰다. 조질의 아미드는 칼럼 크로마토그래피 및/혹은 즉제 TLC에 의해 정제시켰다. CH2Cl2내의 유리 염기의 용액을 Et2O 내 1N HCl로 처리하고 농축시켜 염산 염을 수득하였다.
실시예 1(±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]사이클로펜틸}-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드 염산 염.
10% HCl/MeOH(30 ml)내의 (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-(2-{2-[5- (3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세틸아미노}사이클로펜틸)카르밤 산 3급-부틸 에스테르(185mg, 80% 순도, ~0.23 mmol)의 용액을 실온에서 하룻 밤 동안 교반시켰다. MeOH을 증발시키고 잔여물을 CH2Cl2및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키고 추출물은 함수로 세척시키고, 건조 및 농축시켰다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH의 즉제 TLC에 의한 잔여물의 정제에 의해 무색 오일로서 유리 염기(98mg, 0.18 mmol)를 수득하였다. CH2Cl2내의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.3 ml, 0.3 mmol) 중의 1N HCl로 처리하고 농축시켜 생성물((±)-트랜스-(2-아미노-시아노펜틸)-[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-카르밤 산 3급-부틸 에스테르(67%, 104mg))를 황색 고체로서 수득하였다:mp 95.3-111.3℃; MSm/z541 (M+1)+.
중간 물질 (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-(2-{2-[5-(3,4-디메톡시 페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세틸아미노}사이클로펜틸)카르밤 산 3급-부틸 에스테르는 하기와 같이 제조되었다.
단계 A: 6-(4-니트로벤젠설포닐)-6-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
-20℃에서 CH2Cl2(15 ml) 내의 4-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(10.2 g, 46.0 mmol) 용액을 20 분 동안 CH2Cl2(35 ml) 내의 6-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산(3.8 g, 45.8 mmol)(장(Zhang, Z.) 및 쉐포드(Scheffold, R.)의 문헌[Helv. Chim. Acta1993, 76, 2602]) 및 Et3N(7.0 ml, 50.4 mmol)의 용액으로 처리하고, 30분 간에 걸쳐 10℃로 가온시키고, CH2Cl2및 1 N NaH2PO4사이에 분배시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키고 추출물은 H2O, 5% 수용성 NaHCO3및 함수로 세척시키고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔여물을 12:4:3의 헥산:CH2Cl2:메틸 3급-부틸 에스테르에서 결정화하여 생성물(10.1 g, 82 %)의 밝은 갈색 고체를 수득하였다:MSm/z269.1 (M+1)+.
단계 B: (±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-4-니트로-벤젠설포나미드의 제조
THF(10 ml) 내의 6-(4-니트로벤젠설포닐)-6-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 ( 2.7g, 10 mmol), 3-(4-클로로페닐)프로필아민(1.7 g, 10 mmol)(후지무라(Fujimura, K.-i); 마츠모토(Matsumoto, J.); 니와(Niwa, M.); 고바야시(Kobayashi, T.); 가와시마(Kawashima, Y.); 인(In, Y.);이시다(Ishida, T.)의 문헌[Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1675]) 및 Et3N(0.27 ml, 2 mmol) 용액을 15 시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 100:0.95:0.05-50:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH으로의 잔여물의 크로마토그래피에 의해 생성물(1.88 g, 43 % )을 갈색 거품으로서 수득하였다:MSm/z438.1 (M+1)+.
단계 C: (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-[2-(4-니트로-벤젠설포닐아미노)- 사이클로펜틸]-카르밤 산 3급-부틸 에스테르의 제조
CH2Cl2(15 ml) 내의 (±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이 클로펜틸}-4-니트로-벤젠설포나미드(920 mg, 2.1 mmol) 및 Et3N(0.35 ml, 2.5 mmol) 용액을 디-3급-부틸 디카르보네이트(458 mg, 2.1 mmol)로 처리하고, 23 시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 동안 부가의 Et3N(0.2 ml, 1.43 mmol) 및 디-3급-부틸 디카르보네이트(200 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2및 포화 NaHCO3사이에 분배시키고, 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키고 추출물은 함수로 세척시키고, 건조(MgSO4) 및 농축시켜 1.34 g의 생성물을 다음 단계에서 직접적으로 이용될 수 있는 갈색 오일로서 수득하였다:MSm/z538.1 (M+1)+.
단계 D: (±)-트랜스-(2-아미노사이클로펜틸)-[3-(4-클로로페닐)프로필]-카르밤 산 3급-부틸 에스테르의 제조
(±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-[2-(4-니트로-벤젠설포닐아미노)사이클로펜틸]카르밤 산 3급-부틸 에스테르(1.34 g, 약 2.1 mmol), PhSH(0.86 ml, 8.4 mmol), K2CO3(1.5 g, 10.9 mmol) 및 40:1의 CH3CN:DMSO(40ml)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻 밤 동안 교반시키고 실온으로 냉각시켰다. 흰색 고체를 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 잔여물은 CH2Cl2및 H2O 사이에 분배시키고 유기 상을 H20 및 함수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. CH2Cl2후의 100:0.95:0.05-5:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로의 잔여물의 크로마토그래피에 의해 생성물(571 mg, 77 %)을 황색 오일로서 수득하였다:MSm/z353.2 (M+1)+.
단계 E: (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-(2-{2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리 미딘-2-일설파닐]아세틸아미노}사이클로펜틸)카르밤 산 3급-부틸 에스테르의 제조
일반적인 공정 C를 이용해서, (±)-트랜스-(2-아미노사이클로펜틸)-[3-(4- 클로로-페닐)프로필]카르밤 산 3급-부틸 에스테르(95 mg, 0.27 mmol) 및 [5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트 산(90 mg, 0.30. mmol)(로저스(Rogers, D.H.), 사운더스(Saunders, J.) 및 윌리암스(Williams, J.P.)의 문헌 ["Preparation of N-Pyrrolidinylmethylalkanoamides and an analogs as CCR-3 receptor antagonists", DE19955794 A1 20000531]에 기술된 바에 따라 제조된다)을 0℃에서 2시간 동안 HOBt(8 mg, 0.06 mmol) 및 DEC(77 mg, 0.40 mmol)을 사용해서 CH2Cl2내에서 커플링시켰다. 100:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH으로의 즉제 TLC에 의한 조질 생성물의 정제로 생성물 ( ~80% 순도) 185 mg을 무색 오일로서 수득하였다:MSm/z641 (M+1)+.
실시예 2(±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]사이클로펜틸}-4-메 탄설포닐벤자미드 염산 염.
10 % HCl/MeOH(25 ml) 내의 (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-[2-(4-메 탄설포닐-벤조일아미노)사이클로펜틸]카르밤 산 3급-부틸 에스테르 용액을 실온에서 하룻 밤 동안 교반시켰다. MeOH를 증발시키고 잔여물을 CH2Cl2및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키고 추출물은 함수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH으로의 즉제 TLC에 의한 잔여물의 정제로 유리 염기(116 mg, 0.27 mmol)가 무색 오일로서 수득되었다. CH2Cl2내의 유리 염기 용액을 Et2O(0.3 ml, 0.3 mmol)내의 1N HCl로 처리시키고 농축시켜 생성물(123 mg, 61 %)을 흰색 고체로서 수득하였다:mp 192.3-196.8℃;MSm/z435 (M+1)+.
중간 물질 (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-[2-(4-메탄설포닐-벤조일아미노)사이클로펜틸]카르밤 산 3급-부틸 에스테르는 하기와 같이 제조되었다.
단계 A.(±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-[2-(4-메탄설포닐벤조일아미노)사 이클로펜틸]카르밤 산 3급-부틸 에스테르의 제조
일반적인 공정 C를 이용해서, (±)-트랜스-(2-아미노사이클로펜틸)-[3-(4- 클로로-페닐)프로필]카르밤 산 3급-부틸 에스테르(155 mg, 0.44 mmol) 및 4-메탄-설포닐벤조 산(105 mg, 0.53 mmol)을 0℃에서 2.5시간 동안 HOBt(12 mg, 0.09 mmol) 및 DEC(106 mg, 0.66 mmol)을 사용해서 CH2Cl2(3 ml)내에서 커플링시켜 250 mg 의 (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-[2-(4-메탄설포닐벤조일아미노)사이클로펜틸]카르밤 산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 3(±)-트랜스-1-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]사이클로펜틸}-3-(3,4 ,5-트리메톡시페닐)유레아 염산 염.
10 % HCl/MeOH(25 ml) 내의 (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-{2-[3-( 3,4,5-트리메톡시-페닐)유레이도]사이클로펜틸}카르밤 산 3급-부틸 에스테르(165 mg, 0.29 mmol)를 실온에서 하룻 밤 동안 교반시켰다. MeOH를 증발시키고 잔여물을 CH2Cl2및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2로 추출시키고 추출 물은 함수로 세척시키고, 건조 및 농축시켰다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH: NH4OH으로의 즉제 TLC에 의한 잔여물의 정제로 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다. CH2Cl2내의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.4 ml, 0.4 mmol)내의 1N HCl로 처리시키고 농축시켜 생성물(104 mg, 72 %)을 황갈색 고체로서 수득하였다:mp 91.3-96.0 ℃;MSm/z462 (M+1)+.
중간 물질 (±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레이도]사이클로펜틸}카르밤 산 3급-부틸 에스테르는 하기와 같이 제조되었다.
단계 A.(±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유 레이도]사이클로펜틸}카르밤 산 3급-부틸 에스테르의 제조
일반적인 공정 A를 이용해서, (±)-트랜스-(2-아미노사이클로펜틸)-[3-(4- 클로로페닐)프로필]-카르밤 산 3급-부틸 에스테르(152 mg, 0.43 mmol) 및 5-이소시아네이토-1,2,3-트리메톡시벤진(108 mg, 0.52 mmol)을 0℃ 및 CH2Cl2(2 ml)내에서 1.5 시간동안 커플링시켰다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH으로의 즉제 TLC에 의한 조질의 생성물의 정제로 생성물(168 mg, 70 %)이 무색 오일로서 수득되었다:MSm/z562.2 (M+1)+.
실시예 4(±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]사이클로펜틸}-4-메탄설
포닐벤젠아미드 염산 염.
(±)-트랜스-[3-(4-클로로페닐)프로필]-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레이도]-사이클로펜틸}카르밤 산 3급-부틸 에스테르를 (±)-트랜스-[2-(4-클로로페닐)에틸]-[2-(4-메탄설포닐벤조일아미노)사이클로펜틸]카르밤 산 3급-부틸 에스테르로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 3에 기술된 것과 유사한 공정을 이용하여, 표제의 화합물을 제조하였다;MSm/z421 (M+1)+.
중간 물질 (±)-트랜스-[2-(4-클로로페닐)에틸]-[2-(4-메탄-설포닐벤조일아미노)사이클로펜틸]카르밤 산 3-부틸 에스테르는, 단계 B에 사용된 3-(4-클로로페닐)프로필아민을 2-(4-클로로페닐)-에틸아민으로 대체하고, 단계 E에 사용된 산을필수의 산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 유사한 공정을 이용하여 제조하였다.
실시예 5(±)-트랜스-1-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아 염산 염.
상기 일반적인 공정 B를 이용하여, 표제의 화합물을 (±)-트랜스-N-{3-(4-클로로페닐)프로필]-N-메틸사이클로펜탄-1,2-디아민 및 5-이소시아네이토-1,2,3-트리메톡시벤젠으로부터 제조하였다;MSm/z476 (M+1)+.
중간 물질 (±)-트랜스-N-[3-(4-클로로페닐)프로필]-N-메틸사이클로펜탄-1,2 -디아민은 하기와 같이 제조하였다.
단계 A:(±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸-4-니트로벤젠설포나미드의 제조.
1,2-디클로로에탄(10 ml) 내의 (±)-트랜스-N-{2-3-(4-클로로페닐)프로필아 미노]사이클로펜틸}-4-니트로벤젠설포나미드(940 mg, 2.15 mmol) 및 37% 수용성 HC HO(0.16 ml, 2.15 mmol) 용액을 NaBH(OAc)3(456 mg, 8.6 mmol)로 처리하고 실온에서24시간 동안 교반시키고, 그 동안 부가의 37% 수용성 HCHO(0.05 ml, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄 및 포화 NaHCO3사이에 분배시키고, 수용성 상은 EtOAc로 추출시키고 추출물은 함수로 세척시키고, 건조 및 농축시켰다. 잔여물의 25:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH으로의 크로마토그래피로 생성물(965 mg, 100 %)이 황색 오일로서 수득되었다:MSm/z452.1 (M+1)+.
단계 B:(±)-트랜스-N-[3-(4-클로로페닐)프로필]-N-메틸-사이클로펜탄-1,2-디아민의 제조.
(±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-4-니트로벤젠설포나미드(960 mg, 2.12 mmol), PhSH(1.09 ml, 10.6 mmol), K2CO3(1.9 g , 13.8 mmol) 및 40:1 CH3CN:DMSO (40ml)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻 밤 동안 교반 시키고 실온으로 냉각시켰다. 흰색 고체를 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2및 H2O 사이에 분배시키고 유기 상을 H20 및 함수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 100 % CH2Cl2및 그 후의 40:0.95:0.05-5:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로의 잔여물의 크로마토그래피에 의해 생성물(300 mg, 53 %)을 갈색 오일로서 수득하였다:MSm/z267.1 (M+1)+.
실시예 6(±)-트랜스-1-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}사이클로펜틸)-3- (3,4,5-트리메톡시페닐)유레아 염산 염.
상기 일반적인 공정 B를 이용하여, 표제의 화합물을 (±)-트랜스-N-{2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸사이클로펜탄-1,2-디아민 및 5-이소시아네이토-1,2,3-트리메톡시벤젠으로부터 제조하였다;MSm/z462 (M+1)+.
중간 물질 (±)-트랜스-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸사이클로펜탄-1,2-디아민은, 단계 A에 사용된 (±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]사이클로펜틸}-4-니트로벤젠설포나미드를 실시예 1, 단계 B와 유사한 공정에 의해 제조된 (±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]사이클로펜틸}-4-니트로벤젠설포나미드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 바에 따라 제조하였다.
실시예 7(±)-트랜스-N-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-4-메탄설포닐벤자미드 염산 염.
일반적인 공정 D를 이용하여, 실시예 2, 단계 A에 기술된 바에 따라, 표제의 화합물을 (±)-트랜스-N-{2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸사이클로펜탄-1,2-디아민 및 4-메틸설포닐벤조 산으로부터 제조하였다:MSm/z435 (M+1)+.
실시예 8 내지 9
일반적인 공정 D를 이용하여, 하기의 화합물을 (±)-트랜스-N-[3-(4-클로로페닐)프로필]-N-메틸사이클로펜탄-1,2-디아민 및 필수의 카르복실 산으로부터 제조하였다.
실시예 8(±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸) -4-메탄설포닐벤자미드 염산 염;MSm/z449 (M+1)+.
실시예 9(±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸) -2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드 염산 염;MSm/z555 (M +1)+.
실시예 10(±)-트랜스-N-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)- 2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드 염산 염;MSm/z541 (M+ 1)+.
표제의 화합물은 일반적인 공정 D를 이용하여 (±)-트랜스-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸사이클로펜탄-1,2-디아민 및 필수의 산으로부터 제조하였다.
실시예 11(±)-트랜스-1-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아 염산 염;MSm/z448 (M+1)+.
실시예 1에 기술된 공정을 이용하여, 표제의 화합물은 (±)-트랜스-[2-(4-클로로페닐)에틸]-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레이도]-사이클로펜틸}카르밤 산 3급 에스테르로부터 제조하였다.
중간 물질 (±)-트랜스-[2-(4-클로로페닐)에틸]-{2-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레이도]사이클로펜틸}카르밤 산 3급-부틸 에스테르는, (±)-트랜스-(2-아미노사이클로펜틸)-[3-(4-클로로페닐)프로필]카르밤 산 3급-부틸 에스테르를 (±)-트랜스-(2-아미노사이클로펜틸)-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르밤 산 3급-부틸 에스테르로 대체하여, 실시예 3에 기술된 바에 따라 제조하였다.
실시예 12(±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]사이클로펜틸}-2-[5-(3 ,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드 염산 염.
실시예 1 에 기술된 공정을 이용하여, 표제의 화합물을 (±)-트랜스-[2-(4-클로로페닐)에틸]-(2-{2-[5-(3,4-디메톡시-페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세틸아미노}사이클로펜틸)카르밤 산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다;MSm/z527 (M+1)+.
중간 물질 (±)-트랜스-[2-(4-클로로페닐)에틸]-(2-{2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세틸아미노}사이클로펜틸)카르밤 산 3급-부틸 에스테르를 단계 B에 사용된 3-(4-클로로페닐)프로필아민 대신 2-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 바에 따라 제조하였다.
실시예 13제형 실시예
다음은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 대표적인 약학 제형이다.
정제 제형
하기의 성분을 잘 혼합하여 단일 정제로 압축시켰다.
캡슐 제형
하기의 성분을 잘 혼합하여 경질-쉘 젤라틴 캡슐에 주입시켰다.
현탁제 제형
하기의 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁제를 형성하였다.
주사 제형
하기의 성분을 혼합하여 주사 가능한 제형을 형성하였다.
리포솜 제형
하기의 성분을 혼합하여 리포솜 제형을 형성하였다.
표본을 하룻밤 동안 동결 건조시켰다. 표본을 1 ml 0.9 % 식염수 용액으로 재구성하였다. 리포솜 크기는 초음파 분해로 감소시킬 수 있었다.
실시예 14CCR-3 수용체 결합 분석--시험관 내 분석
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항제로서 활성은125I 에오탁신의 CCR-3 L1.2 감염 세포로의 결합을 억제하는 능력에 의하여 결정된다(포나스 등의 문헌[J.Exp.Med.,Vol. 183, 2437-2448,(1996)]참조).
분석은 코스타(Costar) 96-웰 폴리프로필렌 둥근 바닥 평판에서 실시되었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 최종 DMSO 농도가 2%가 되도록 결합 완충액(50mM HEPES, 1mM CaCl.sub.2, 5mM MgCl2, 0.5% 우황 혈청 알부민(BSA), 0.02% 소디움 아자이드, pH 7.24)으로 희석시켰다. 시험 용액 25㎕ 혹은 단지 DMSO을 갖는 완충액(대조 표본)을 각 웰에 첨가하고, 이어서 25 ㎕ 결합 완충액 내의125I-에오탁신(100 pmol)(NEX314, 매사추세츠 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)) 및 CCR-3 L1.2 감염 세포 1.5 x 105를 첨가하였다. 최종 반응 부피는 75 ㎕이었다.
반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 배양한 후에, 반응 혼합물을 폴리에틸렌이민 처리된 팩커드 유니필터(Packard Unifilter) GF/C 여과 평판(일리노이즈 시카고 소재의 팩커드)를 통해 여과함으로써 반응을 완결시켰다. 여과물을 10 mm HEPES 및 0.5M 염화 나트륨(pH 7.2)을 함유한 냉각 세척 완충액으로 4 회 세척시키고 65℃에서 약 10 분간 건조시켰다. 등록상표명 마이크로신트-20(Microscin-20) 섬광 유액(팩커드) 25 ㎕/웰을 첨가하고 필터 상에 유지되는 방사능을 등록상표명 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 이용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 이 분석에서 활성을 가졌다. 대표적인 데이터가 하기에 표시되었다.
실시예 15CCR-3 L1.2 감염 세포의 에오탁신 매개의 주화성의 억제--시험관 내 분석
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항제의 활성은 CCR-3 L1.2 감염 세포의 에오탁신 매개의 주화성의 억제를 포나드 등의 문헌["J.Clin.Invest." 97:604-612 (1996)]에 기술된 방법의 약간의 변형을 이용하여 측정함으로써 결정될 수 있다. 분석은 24-웰 주화성 평판(매사추세츠 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)에서 수행되었다. CCR-3 L1.2 감염 세포는 RPMI 1640, 10 % 히클론(Hyclone; 등록 상표명) 태아 송아지 혈청, 55 mM 2-머캅토에탄올 및 제네티신(Geneticin) 418 (0.8 mg/ml)을 함유하는 배양 배지에서 성장시켰다. 분석 18-24시간 전에, 감염된 세포를 최종 농도 5 mM/1 x 106세포/ml에서 n-부티르 산으로 처리하고, 분리시켜 0.5 % 우황 혈청 알부민과 함께 RPMI 1640 및 미디엄 199(M 199)을 동일 부로 함유하고 있는 분석 배지에서 1 x 107세포/ml 로 재현탁화시켰다.
인산염 완충된 식염수에 현탁된 인간 에오탁신을 1 mg/ml로 하부 챔버에 첨가하여 최종 농도 100 nm가 되게 하였다. 3 마이크론 세공 크기를 갖는 트랜스웰 배양 삽입물(매사추세츠 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)을 각 웰에 삽입하고 L1.2 세포(1 x 106)를 상부 챔버에 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되게 하였다. DMSO 내의 시험 화합물을 최종 DMSO 부피가 0.5%가 되도록 상부와 하부 챔버 양쪽에 첨가하였다. 분석은 대조군 두 세트에 대해서 수행되었다. 양성 대조군은 상부 챔버에 시험 화합물 없이 오직 하단 챔버에 에오탁신만 있는 세포가 함유되었다. 음성 대조군은 상부 챔버에 시험 화합물이 없고 하단 챔버에도 에오탁신이나 시험 화합물이 없는 세포가 함유되었다. 평판은 37℃에서 배양되었다. 4시간 후에, 삽입물을 챔버로부터 제거하고, 500 ㎕의 세포 현탁액을 하부 챔버에서 1.2 ml 클러스터 튜브(코스타)로 피펫으로 옮기고 FACS 상에서 30 초 동안 계수하여 하부 챔버로 이동된 세포 수를 측정하였다.
실시예 16인간 호산구의 에오탁신 매개의 주화성의 억제--시험관 내 분석
인간 호산구의 에오탁신 매개의 주화성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 카르(Carr, M. W.)등의 문헌["Proc. Natl. Acad. Sci." USA, 91:3652-3656 (1994)]에 기술된 방법의 약간의 변형을 이용하여 측정함으로써 평가될 수 있다. 실험은 24 웰 주화성 평판(매사추세츠 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)을 이용하여 수행되었다. 호산구는 PCT 출원, 공고 번호 제 WO 96/22371 호에 기술된 공정을 이용하여 혈액으로부터 분리되었다. 사용된 내피 세포는 유러피안 콜렉션 오브 애니멀 셀 컬처(European Collection of Animal Cell Cultures)(영국 살리스버리 소재의 포튼 다운)부터 얻어진 내피 세포주였다. 내피 세포는 6.5 mm 직경 바이오코트.RTM에서 배양되었다. 트랜스웰 조직 배양균이 3.0μM 세공 크기로 삽입된다(코스타 코포레이션, 메사추세츠 캠브리지 소재). ECV 304 세포를 위한 배양 배지는 M199, 10% 태아 송아지 혈청, L-글루타민 및 항생제로 구성되었다. 분석 배지는 0.5% BSA를 갖는 동일부의 RPMI 1640 및 M199으로 구성되었다. 분석 24시간 전에 2 x 105ECV 304 세포를 24-웰 주화성 평판의 각 삽입물 상에 평판 배양시키고 37℃에서 배양시켰다. 분석 배지에서 희석된 에오탁신 20 nM를 하부 챔버에 첨가하였다. 하부 챔버의 최종 부피는 600㎕이었다. 조직 배양 삽입물로 코팅된 내피 세포가 각 웰에 삽입되었다. 100㎕ 분석 완충액에 현탁된 106호산구 세포를 상부 챔버에 첨가하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 각 웰의 최종 DMSO 부피가 0.5%가 되도록 상부 및 하부 챔버에 첨가하였다. 분석은 대조군 두 세트에 대해서 수행되었다. 양성 대조군은 상부 챔버에 세포를 함유하고 하부 챔버에는 에오탁신을 함유하였다. 음성 대조군은 상부 챔버에 세포를 함유하고 하부에는 오직 분석 완충액만 함유하였다. 평판은 37℃, 5% CO2/95% 공기에서 1 내지 1.5 시간동안 배양시켰다.
하부 챔버로 이동된 세포의 수는 플로우 사이토메트리(flow cytometry)를 이용하여 계수하였다. 하부 챔버의 500㎕의 세포 현탁액을 튜브에 놓고, 30초의 설정 시간 동안 상대 세포수를 계수하였다.
실시예 17CCR-3 길항제에 의한 발브/씨 마우스에 감작되는 난백 알부민의 폐로의 호산구 유입 억제--시험관 내 분석
백혈구가 폐로 침투하는 것을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 에어로졸에 의한 항원 공격 후 난백 알부민(OA)-감작화 발브/씨 마우스의 기관지 기포 세척(BAL) 액체에서 호산구의 축적을 억제하는 것을 측정함으로써 결정될 수 있다.간단하게 말하자면, 20 내지 25g의 수컷 발브/씨 마우스를 1일 및 14일에 복강 내 투여된 OA(0.2ml 수산화 알루미늄 용액 내의 10㎍)으로 감작시켰다. 1주일 후 마우스를 10 그룹으로 나누었다. 시험 화합물 혹은 오직 베히클(대조구) 혹은 항-에오탁신 항체(양성 대조구)를 복강 내, 피하 혹은 구강으로 투여하였다. 1시간 후에, 마우스를 플렉시글래스(Plexiglass) 박스에 놓고 상표명 파리스타(PARISTRAR) 분무기(PARI, 버어지니아 주 리치몬드)에 의해 20분 동안 생성되는 OA 에어로졸에 노출시켰다. 감작되거나 감염되지 않은 마우스는 음성 대조군으로 포함되었다. 24시간 혹은 72시간 후에, 마우스를 마취시키고(유레탄, 약 1g/kg, i.p.), 기관 캐뉼라(PE 60 튜블링)를 삽입시키고 폐를 0.3ml PBS로 4회 세척시켰다. BAL 액체를 플라스틱 튜브로 옮기고 얼음에 보관하였다. BAL 액체 20㎕ 내의 전체 백혈구는 상표명 코울터 카운터(Coulter Counter)(플로리다 마이애미 소재의 코울터)에 의해 측정되었다. 차등적인 백혈구 계수는 표준 형태학상 기준을 사용한 광 마이크로스코피에 의해 변형된 라이트(Wright)의 염색(상표명 디프퀵(DiffQuick))으로 염색된 상표명 사이토스핀(Cytospin) 제제상에서 실시되었다.
본 발명의 명백성 및 이해를 위해 예시적인 기재 및 실시예에 의해 본 발명을 위에서 자세히 기술하였다. 하기의 청구 범위 범주 내에서 본 발명의 또 다른 변화 및 개선을 실행할 수 있는 것을 당해 분야의 숙련자들은 명백히 알 수 있다. 따라서, 상기 기술 내용은 예시적인 것으로 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 분명히 이해할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 기술 내용으로 결정되는 것이 아니라, 하기 첨부된 청구 범위를 참조하여 상기 청구 범위가 나타내는 것과동등한 범위에 따라 결정되어야 한다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공고는 각각의 특허, 특허 출원혹은 공고가 개별적으로 나타낸 것과 같은, 동일한 범위로 모든 목적을 위하여 전체로서 본원에 참고로서 결합되었다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1은 수소 혹은 C1-6알킬이고;
    R2는 아릴 C1-6알킬이고;
    R3는 수소, C1-6알킬, 아실, 아릴, 혹은 아릴 C1-6알킬이고;
    R4는 W-X-Y-Z이고;
    W는 없거나 혹은 C1-6알킬렌이고;
    X는 없거나, 카르보닐, 옥시, -S(O)n-, 혹은 -N(Ra)-이고;
    Y는 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고;
    Z는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 C1-6알킬, 혹은 헤테로아릴 C1-6알킬이고;
    Ra는 수소, C1-6알킬, 아실, 아릴, 아릴 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 혹은 벤질옥시카르보닐이고;
    각각의 n은 0, 1, 혹은 2이며; 이 때
    "아실"은 라디칼 -C(O)R(R은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 혹은 페닐 C1-6알킬)이고;
    "아릴"은 C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, C1-6알킬아미노, 디 C1-6알킬아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, -SO2NR'R"(R' 및 R"은 독립적으로 수소 혹은 C1-6알킬이다), C1-6알콕시, 할로 C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 머캅토, 메틸렌디옥시 혹은 에틸렌디옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 단일환 혹은 이중환 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내고;
    "아릴렌"은 2가의 아릴 그룹을 나타내고;
    "헤테로아릴"은 N,O, 혹은 S로부터 선택된 하나, 둘, 혹은 세 개의 고리 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 C이며, 헤테로아릴 라디칼의 연결 부분이 방향족 고리 위에 있고, 헤테로아릴 고리가 C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, C1-6알킬아미노, 디 C1-6알킬아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, -SO2NR'R"(R' 및 R"은 독립적으로수소 혹은 알킬이다), C1-6알콕시, 할로 C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 머캅토, 메틸렌디옥시 혹은 에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 한 개 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 고리 원자의 단일환 혹은 이중환 라디칼을 나타내고;
    "헤테로아릴렌"은 2가의 헤테로아릴 그룹을 나타내고;
    "헤테로알킬"은, -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 혹은 세 개의 치환기를 갖는 C1-6알킬 라디칼로서, 이 때 Ra가 수소, 아실, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 혹은 C3-7사이클로알킬 C1-6알킬이고, Rb및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 혹은 C3-7사이클로알킬 C1-6알킬이고, Rd는 수소(n이 0인 경우), C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-6알킬, 아미노, 아실아미노, 모노- C1-6알킬아미노 혹은 디- C1-6알킬아미노이고, n이 0 내지 2의 정수이며, 헤테로알킬 라디칼은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통하여 연결된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이거나, 혹은 R3가 수소 혹은 메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 페닐 C1-6알킬이고, 상기 페닐은 C1-6알킬, 할로, 시아노, 니트로, C1-6알콕시, 할로 C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, 아실아미노, C1-6알킬아미노, 및 디 C1-6알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 혹은 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2은 페닐 C1-6알킬이고, 상기 페닐은 하나, 둘 혹은 세 개의 할로 치환기로 치환된 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 페닐 C1-6알킬이고, 상기 페닐은 하나의 할로 치환기로 치환된 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2가 (4-클로로페닐) C1-6알킬인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 2-(4-클로로페닐)에틸, 혹은 3-(4-클로로페닐)프로필인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R3가 수소 혹은 메틸인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    W 및 X가 없는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    Y가 아릴렌이고 Z 가 수소인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    Y-Z가 4-메탄설포닐-페닐인 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서,
    W가 C1-6알킬렌인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    X가 카르보닐, 옥시, -S(O)n-, 혹은 -N(Ra)-인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    X가 -S-인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Y가 헤테로아릴렌인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Z가 아릴인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Y-Z가 5-아릴-피리미딘-2-일인 화합물.
  19. 제 9 항에 있어서,
    W가 없고 X가 -NH-인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    Y가 아릴렌이고 Z가 수소인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    Y-Z가 3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    Y-Z가 4-메탄설포닐페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 혹은 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    R4가 4-메탄설포닐페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐아미노; 혹은 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2일티오메틸인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    Y-Z가 5-아릴-피리미딘-2-일인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    (±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-2-[5-[(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
    (±)-트랜스-N-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-4-메탄설포닐벤자미드;
    (±)-트랜스-1-{2-[3-(4-클로로페닐)프로필아미노]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
    (±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-사이클로펜틸}-4-메탄설포닐벤자미드;
    (±)-트랜스-1-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
    (±)-트랜스-1-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아;
    (±)-트랜스-N-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-4-메탄설포닐벤자미드;
    (±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-4-메탄설포닐벤자미드;
    (±)-트랜스-N-(2-{[3-(4-클로로페닐)프로필]메틸아미노}-사이클로펜틸)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
    (±)-트랜스-N-(2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노}-사이클로펜틸)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
    (±)-트랜스-1-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노}-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)유레아; 혹은
    (±)-트랜스-N-{2-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-사이클로펜틸}-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세타미드;
    혹은 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 화합물 혹은 그의 염; 및 부형제를 포함하는 약제.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하는 화합물.
  28. CCR-3 수용체 길항제에 의하여 치료될 수 있는 질병의 치료를 위해 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제의 생산을 위한 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 혹은 그의 염의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    질병이 천식인 용도.
  30. 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 탈-보호하는 것을 포함하는, R1이 수소인 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ⅲ
    상기 식에서, R2, R3및 R4가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Pg는 질소 보호기이다.
  31. 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ'의 카르복실 산 유도체로 아실화하는 것을 포함하는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ⅲ
    (상기 식에서, R2, R3및 R4가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Pg는 질소 보호기이다)
    화학식 Ⅳ
    R4-C(=O)-L
    (상기 식에서, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
  32. 화학식 (V)의 화합물을 화학식 Ⅳ'의 카르복실 산 유도체로 아실화하는 것을 포함하는, R1이 C1-6알킬인 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ⅴ
    (상기 식에서, R1이 C1-6알킬이고, R2및 R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)
    화학식 Ⅳ'
    R'-C(=O)-L
    (상기 식에서, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
  33. 신규의 화합물, 중간 물질, 용도 및 공정에 관하여 본원에 기술된 발명.
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