CN1555358A - Ccr-3受体拮抗剂v - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的1，2－二氨基环戊烷衍生物，其中R1－R4如说明书中所定义。该化合物用作CCR－3受体拮抗剂，因此，可以用于治疗CCR－3介导的疾病。

Description

CCR-3受体拮抗剂V
本发明涉及某些1，2-二氨基环戊烷衍生物，其是CCR-3受体拮抗剂，因此用于治疗具有由CCR-3受体介导的疾病状态的哺乳动物。本发明还涉及包含这些化合物的药物，它们的用途，和用于制备它们的方法和中间体。
组织嗜曙红细胞增多是许多病理状态例如哮喘，鼻炎，湿疹和寄生虫传染病的特征(参阅Bousquet，J.等，N.Eng.J.Med.323：1033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.，Br.Med.Bull.48：51-64(1992))。哮喘时，嗜曙红细胞的积聚和活化与支气管上皮损伤及缩肌介体的过度响应有关。已经了解趋化因子如RANTES，eotaxin和MCP-3活化嗜曙红细胞((参阅Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunol.Today.15：127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。然而，与也诱导其他类型白血球细胞迁移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin选择性地对嗜曙红细胞有趋化性(参阅Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.197：1167(1993)和Jose，P.J.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.207，788(1994))。无论通过皮下或腹膜内注射或气雾剂吸入，在eotaxin给药位置观察到特异的嗜曙红细胞的积聚。(参阅Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.197：1167(1993)；Jose，P.J.等，J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.181，1211(1995)及Ponath，P.D.，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
已使用糖肾上腺皮质激素如地塞米松，甲脱氢皮甾醇和氢化可的松治疗很多嗜曙红细胞相关的疾病，包括支气管哮喘(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。认为糖肾上腺皮质激素抑制这些疾病中生存的IL-5，IL-3介导的嗜曙红细胞。然而，延长使用糖肾上腺皮质激素能导致副作用，如患者中的青光眼，骨质疏松症和生长延迟(参阅Hanania，N.A.等，J.Allergy and Clin.Immunol.，96卷，571-579(1995)和Saha，M.T.等，Acta Paediatrica，86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要有一种备选的方法来治疗嗜曙红细胞相关的疾病，而不引起那些不受欢迎的副作用。
最近，CR-3受体被鉴定为嗜曙红细胞用于它们对eotaxin、RANTES和MCP-3的响应的主要趋化因子受体。当被感染鼠前-β淋巴瘤系时，CCR-3与eotaxin，RANTES和MCP-3结合并使得这些细胞对eotaxin，RANTES和MCP-3趋化响应(参阅Ponath，PD.等，J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受体在嗜曙红细胞，T-细胞(亚型Th-2)，嗜碱细胞和柱状细胞表面上表达并对eotaxin有高选择性。研究已经表明用抗-CCR-3 mAb对嗜曙红细胞预处理能完全抑制嗜曙红细胞对eotaxin，RANTES和MCP-3的趋化现象(参阅Heath，H.等，J.Clin.Invest.，99卷，#2，178-184(1997))。
申请人的已授权的美国专利6,140,344和6,166,015以及公开的EP申请EP903349(其在1999年3月24日公开)，公开了抑制通过趋化因子如eotaxin的嗜曙红细胞募集的CCR-3拮抗剂。
因此，阻滞CCR-3受体结合RANTES，MCP-3和eotaxin的能力，从而防止嗜曙红细胞的募集，这将为嗜曙红细胞介导的炎症疾病提供治疗。
本发明涉及新型的1，2-二氨基环戊烷衍生物，它们能够抑制eotaxin与CCR-3受体的结合，从而提供一种抗嗜曙红细胞诱导的疾病如哮喘的方法。
在第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其盐：
Figure A0281808100081
其中：
R1是氢或烷基；
R2是芳烷基；
R3是氢，烷基，酰基，芳基，或芳烷基；
R4是-W-X-Y-Z；
W不存在或是亚烷基；
X不存在，羰基，氧，-S(O)n-，或-N(Ra)-；
Y是亚芳基或杂亚芳基；并且
Z是氢，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷基，或杂芳烷基；
Ra是氢，烷基，酰基，芳基，芳烷基，烷氧羰基，或苄氧羰基；
并且n为0，1，或2。
此外，在如上定义的化合物(在下面它们将被称为(i))中，优选下列化合物：
(ii)(i)的化合物，其中R1是氢，或者R3是氢或甲基。
(iii)(ii)的化合物，其中R1是氢。
(iv)(iii)的化合物，其中R2是苯基烷基，其中所述苯基任选地被1个，2个或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，酰氨基，烷基氨基，和二烷基氨基。
(v)(iv)的化合物，其中R2是苯基烷基，其中所述苯基被1个，2个或3个卤代取代基取代。
(vi)(v)的化合物，其中R2是苯基烷基，其中所述苯基被1个卤代取代基取代。
(vii)(vi)的化合物，其中R2是(4-氯苯基)烷基。
(viii)(vii)的化合物，其中R2是2-(4-氯苯基)乙基，或3-(4-氯苯基)丙基。
(ix)(i)的化合物，其中R3是氢或甲基。
(x)(ix)的化合物，其中W和X不存在。
(xi)(x)的化合物，其中Y是亚芳基并且Z是氢。
(xii)(xi)的化合物，其中Y-Z是4-甲磺酰苯基。
(xiii)(ix)的化合物，其中W是亚烷基。
(xiv)(xiii)的化合物，其中X是羰基，氧，-S(O)n-，或-N(Ra)-。
(xv)(xiv)的化合物，其中X是-S-。
(xvi)(xv)的化合物，其中Y是杂亚芳基。
(xvii)(xvi)的化合物，其中Z是芳基。
(xviii)(xvii)的化合物，其中Y-Z是5-芳基-嘧啶-2-基。
(xix)(ix)的化合物，其中W不存在并且X是-NH-。
(xx)(xix)的化合物，其中Y是亚芳基并且Z是氢。
(xxi)(xx)的化合物，其中Y-Z是3，4，5-三甲氧基苯基。
(xxii)(i)的化合物，其中-Y-Z是4-甲磺酰苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；或5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基。
(xxiii)(i)的化合物，其中R4是4-甲磺酰苯基；3，4，5-三甲氧基苯基氨基；或5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫代甲基。
(xxiv)(i)的化合物，其中Y-Z是5-芳基-嘧啶-2-基。
(xxv)(i)的化合物或其药用盐，所述化合物是
(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]-环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基(sulfanyl)]乙酰胺；
(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-1-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-1-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-1-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}环戊基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-N-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}-环戊基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
(±)-反-N-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}-环戊基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
(±)-反-1-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；或
(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺。
第二方面，本发明提供一种药物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，和药用赋形剂。
第三方面，本发明提供式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物包含一种或多种式(I)的化合物，用于治疗通过CCR-3受体拮抗剂能治疗的疾病，如包括哮喘的呼吸疾病。
第四方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法。
第五方面，本发明提供用于制备式(I)化合物的新型中间体。
第六方面，本发明提供用于医学治疗或诊断(例如用于治疗哮喘)的式(I)的化合物或其药用盐。
除非另外说明，在本说明书和权利要求书中使用的下列术语的含义如下：
“酰基”是指-C(O)R基，其中R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，环烷基，环烷基烷基，和苯基烷基如本文所定义。典型的实例包括但不限于甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基。
“酰氨基”是指-NR’C(O)R基团，其中R’是氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，环烷基，环烷基烷基，和苯基烷基如本文所定义。典型的实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，环己基羰基氨基，环己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基，苄基羰基氨基。
“烷氧基”是指-OR基，其中R是本文定义的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基。
“烷氧羰基”是指-C(O)-R基，其中R是如本文所定义的烷氧基。
“链烯基”是指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基，丙烯基。
“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基。
“烷基氨基”是指-NHR基，其中R表示本文定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基。典型的实例包括但不限于二甲氨基，甲基乙氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基。
“烷基磺酰基”是指-S(O)2R基，其中R是本文定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基，环己基磺酰基。
“烷基亚磺酰基”是指-S(O)R基，其中R是本文定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，环己基亚磺酰基。
“烷硫基”是指-SR基，其中R是如上定义的烷基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基。
“芳基”是指6-10个环原子的一价单环或双环芳香烃基，其任选地被一个或多个取代基，优选一个、二个或三个取代基取代，这些取代基优选选自烷基，卤代烷基，羟烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基，及其衍生物。
“亚芳基”是指以上定义的二价芳基。
“芳烷基”是指其中烷基的一个氢原子被芳基取代的本文定义的烷基。典型的芳烷基包括但不限于苄基，2-苯基乙-1-基，萘基甲基，2-萘基乙-1-基，萘苄基，2-萘苯乙-1-基。
“芳氧基”是指-O-R基，其中R是本文定义的芳基。
“氨基甲酰基”是指-C(＝O)NH2基。
“环烷基”指3-7个环碳的饱和单价环烃基团，例如环丙基，环丁基，环己基，4-甲基环己基。
“环烷基烷基”是指-RxRy，其中Rx是亚烷基，Ry是本文定义的环烷基，例如环己基甲基。
“二烷基氨基”是指-NRR’基，其中R和R’独立地表示本文定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基。典型的实例包括但不限于二甲氨基，甲基乙氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基。
“卤素”指氟，氯，溴，或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”是指用一个或多个相同或不同的卤原子取代的本文定义的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3。
“卤代烷氧基”是指用一个或多个相同或不同的卤原子取代的本文定义的烷氧基，例如-OCH2Cl，-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CCl3。
“杂芳基”是指5-12个环原子的至少包含一个芳香环的单环或双环基团，其包含一个，两个，或三个选自N，O，或S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基的连接点将在芳香环上。该芳香烃基任选地被一个或多个取代基，优选一或两个取代基独立地取代，这些取代基选自烷基，卤代烷基，羟烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异氮(杂)茚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
“杂亚芳基”是指如上定义的二价杂芳基。
“杂芳烷基”是指本文定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被本文定义的杂芳基取代。
“杂芳氧基”是指-O-R基，其中R是本文定义的杂烷基(hateroaryl)。
“杂烷基”是指含有一个，两个或三个取代基的本文定义的烷基，所述取代基独立地选自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，条件是杂烷基的连接点是通过杂烷基的碳原子。Ra是氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基。Rb和Rc彼此独立地是氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基。Rd是氢(条件是n为0)，烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰氨基，单烷基氨基或二烷基氨基。典型的实例包括例如2-羟乙基，2，3-二羟丙基，2-甲氧基乙基，苄氧甲基，2-甲磺酰基-乙基。
“羟烷基”是指被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基取代的本文定义的烷基，条件是相同的碳原子不携带一个以上的羟基。典型的实例包括但不限于2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基，2，3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。因此，本文所用的术语“羟烷基”用于定义杂烷基的子集。
“离去基团”具有常规与合成有机化学相关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素(如氯，溴，和碘)，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟基氨基。
“任选的”或“任选地”表示其后所描述的事件或情况可以发生，但不必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选地被烷基单-或双-取代的芳基”是指该烷基可以但不必须存在，并且该描述包括芳基被烷基单-或双-取代的情形，和芳基没有被烷基取代的情形。
“药用赋形剂”是指用于制备药用组合物的赋形剂，该组合物通常是安全的，无毒的并且既在生物学上也在其他方面均符合要求，包含的赋形剂对兽医使用和人类制药使用均是合格的。在本说明书和权利要求书中使用的“药用赋形剂”包括一种和多于一种的该赋形剂。
化合物的“药用盐”是指一种盐，它是药物可接受的并具有该母体化合物合乎要求的药物活性。这样的盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；有机酸如醋酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯代苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子取代；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇(tromethamine)，N-甲基葡糖胺配位所形成的盐。
“保护基”指当与分子中的反应基相连时掩蔽(mask)、减少或阻止其反应性的原子的分组。保护基的实例可以在T.W.Green和P.G.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，第二版，1991)以及Harrison和Harrison等， Compendium of Synthetic Organic Methods，卷1-8(John Wiley & Sons，1971-1996)中发现。典型的氨基保护基包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三甲代甲硅烷基(TMS)，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基-藜芦氧羰基(NVOC)。典型的羟基保护基包括其中羟基为酰化或烷基化的那些，如苄基，和三苯甲基醚以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三甲代甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的“治疗”或“治疗法”包括：(1)预防疾病，即促使疾病的临床症状不在哺乳动物中发展，这些哺乳动物可能暴露于或易患疾病，但还未经历或显示疾病的症状；(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或(3)减轻疾病，即促使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指当对哺乳动物给药治疗疾病时足以实现对疾病治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依据化合物，疾病及其严重性和待治疗哺乳动物的年龄，体重等而变化。
具有相同的分子式但性质或它们原子的键合顺序，或它们原子的空间排列不同的化合物称作“异构体”。它们原子的空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，和相互成不可重叠镜像的立体异构体称作“对映异构体”。当一种化合物有一个不对称中心，例如一个碳原子连接四个不同的基团，可有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过该分子旋转偏振光平面的方式并标明为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)来描述。一种手性化合物可以以单独的对映异构体或其混合物存在。含有相等比例对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此该化合物可以以单独的(R)-或(S)-立体异构体或以它们的混合物来生产这样的化合物。除非另外说明，在本说明书和权利要求书中，一个具体化合物的描述或命名意思是同时包括单独的对映异构体和它们的外消旋或其他混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参阅“高等有机化学”第4章中的讨论，第4版J.March，John Wiley andSons，纽约，1992年)。
用于本申请的命名法基本基于IUPAC推荐原则。例如，式(I)的化合物，其中R1是氢；R2是2-(4-氯苯基)乙基；R3是氢；并且R4是4-甲磺酰苯基，被称为(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺。
式(I)的典型化合物在下表中显示。
Figure A0281808100171
Figure A0281808100181
虽然上面描述了本发明最宽的定义，式(I)的某些化合物是优选的。
本发明优选的一种化合物是其中R1是氢或甲基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中R2是苯基烷基的式(I)的化合物，其中所述苯基任选地被1个，2个或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，酰氨基，烷基氨基，和二烷基氨基。
本发明优选的一种化合物是其中R2是苯基烷基的式(I)的化合物，其中所述苯基被1个，2个或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，酰氨基，烷基氨基，和二烷基氨基。
本发明优选的一种化合物是其中R2是苯基烷基的式(I)的化合物，其中所述苯基被1个，2个或3个卤代取代基取代。
本发明优选的一种化合物是其中R2是苯基烷基的式(I)的化合物，其中所述苯基被1个或2个卤代取代基取代。
本发明优选的一种化合物是其中R2是苯基烷基的式(I)的化合物，其中所述苯基被1个卤代取代基取代。
本发明更优选的一种化合物是其中R2是(4-氯苯基)烷基的式(I)的化合物。
本发明还更优选的一种化合物是其中R2是2-(4-氯苯基)乙基，或3-(4-氯苯基)丙基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中R3是氢或甲基，优选氢的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中R3是烷基，酰基，芳基，或芳烷基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中W不存在的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中W是亚烷基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中X不存在的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中X是羰基(-C(＝O)-)，氧(-O-)，，-S(O)n-或-N(Ra)-的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中X是硫的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中Y是芳基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中Y是杂芳基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中-Y-Z是4-甲磺酰苯基；或3，4，5-三甲氧基苯基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中R4是4-甲磺酰苯基；3，4，5-三甲氧基苯基氨基；或5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫代甲基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中Z是氢的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是其中Z是芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，或芳烷基，或杂芳基亚烷基的式(I)的化合物。
本发明优选的一种化合物是式(I)的化合物，其中本发明特别优选的化合物是：
(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-1-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-1-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-1-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}环戊基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-N-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}-环戊基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
(±)-反-N-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}-环戊基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
(±)-反-1-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；或
(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
或其药用盐。
本领域的技术人员了解可用许多方法制备本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下所述的常规合成步骤。
用于制备这些化合物的原料和试剂或由商业供应商提供，如Aldrich化学公司(美国威斯康星州密尔沃基市)，Bachem(美国加里福尼亚州托伦斯市)，Enika-Chemie，或Sigma(美国密苏里州圣路易斯市)，Maybridge(Dist：Ryan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，S.C.92960)，BionetResearch Ltd.，(Cornwall PL32 9QZ，UK)，Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，UK)，Butt Park Ltd.，(Dist.Interchim，Montlucon Cedex，France)，或通过本领域技术人员已知的方法按照文献阐述的步骤来制备，所述参考文献如用于有机合成的Fieser和Fieser’试剂，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；碳化合物的Rodd’s化学，1-5卷和附录(Elsevier Science Publishers，1989)，有机反应，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March’s高等有机化学，(John Wiley和Sons，1992)，和Larock’s有机转化大全(VCHPublishers Inc.，1989)。这些方案流程仅举例说明了可合成本发明化合物的一些方法，涉及这一公开内容的本领域技术人员可对这些方案进行修改或提出建议。
如果需要，原料和反应中间体可使用常规技术来分离和纯化，常规技术包括但不限于过滤，蒸馏，结晶，层析等。可使用常规方法对这些材料进行表征，常规方法包括物理常数和光谱数据。
通常，如下列方案说明可以制备其中R1是H并且R2是2-(4-氯苯基)乙基或3-(4-氯苯基)丙基的式(I)化合物。
Figure A0281808100221
本发明还提供方法制备其中R1是氢的式(I)的化合物的方法，其包含将相应的式(III)的化合物脱保护：
其中Pg是氮保护基。
本发明还提供制备其中R1是烷基的式(I)化合物的方法，其包含使用所需的其中L为离去基团的羧酸衍生物R-C(＝O)-L，烷基化相应的式(V)化合物：
可以用于本发明方法中的羧酸衍生物包括羧酸，以及活性羧酸衍生物(例如羧酸氯化物，溴化物，或酐)。酰化胺的适当的条件和试剂在本领域是众所周知的。例如，参阅“高等有机化学，反应，机理，和结构”Jerry March，第4版，(1992)，John Wiley & Sons，纽约。
本发明还提供制备式(III)的化合物的方法：
Figure A0281808100232
其中：Pg是氮保护基；R2是芳烷基；R3是氢，烷基，酰基，芳基，或芳烷基；R4是-W-X-Y-Z；W不存在或是亚烷基；X不存在，羰基，氧，-S(O)n-，或-N(Ra)-；Y是亚芳基或杂亚芳基；Z是氢，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷基，或杂芳基亚烷基；Ra是氢，烷基，酰基，芳基，芳烷基，烷氧羰基，或苄氧羰基；其包含使用所需的其中L为离去基团的羧酸衍生物R-C(＝O)-L，酰化式(IV)的化合物：
Figure A0281808100241
制备式(I)化合物的特别有用的一个中间体是式(II)的化合物：
其中R1和R2具有任何值或本文提供的优选值。
制备式(I)化合物的特别有用的另一中间体是式(III)的化合物：
Figure A0281808100243
其中R2-R4具有任何值或本文提供的优选值；Pg是氮保护基(例如叔丁氧羰基)。
制备式(I)化合物的特别有用的另一中间体是式(IV)的化合物：
其中R2和R3具有任何值或本文提供的优选值Pg是氮保护基(例如叔丁氧羰基)。
制备式(I)化合物的特别有用的另一中间体是式(V)的化合物：
其中R2和R3具有任何值或本文提供的优选值；R1是烷基基。
通常，除非另外说明，所有非水相反应是在氮气气氛下进行并且将Na2SO4用来干燥所有有机层。典型地通过在硅胶(230-400目)上的快速层析或在来自Analtech，Inc.，Newark，德国的Uniplate Silica Gel GF PLCPlates(20×20cm，1000microns)上的制备TLC进行纯化。矾土是碱性的，含有6重量％H2O(Brockmann III)。未校正在毛细管中获得的熔点。在KBr中测定IR光谱。NMR谱是在CDCl3中进行，除非另外说明。1H NMR谱是在75.5MH下记录。质谱分析是使用电雾化电离完成的。在装备二极管阵列分光光度计(范围190-300nm；Hewlett Packard)的Shimadzu系统上进行分析反相HPLC。固定相是Zorbax SB-苯基快速分离柱(4.6mm×50mm；Hewlett Packard)，流动相A是0.1％三氟乙酸，流动相B是CH3CN。采用5分钟内20-55％B梯度，流速2.5ml/min，然后5分钟内55-20％B。
本发明化合物是CCR-3受体拮抗剂，抑制CCR-3的趋化因子如RANTES，eotaxin，MCP-2，MCP-3和MCP-4引起的嗜曙红细胞募集。本发明化合物和含有它们的组合物在治疗嗜曙红细胞诱导的疾病中是有用的，所述疾病如炎性或过敏性疾病，并且包括呼吸过敏性疾病如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性肺病，超敏性肺炎，嗜酸细胞性肺炎(例如慢性嗜酸细胞性肺炎)；炎性肠疾病(例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)；和银屑病和炎性皮肤病如皮炎和湿疹。
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过体外试验测定，如配体结合试验和趋化性试验，在实施例14，15和16中有更详细的说明。可以通过Balb/c小鼠模型中卵清蛋白诱导的哮喘进行体内试验，在实施例17中有更详细的说明。
通常，依据任何公认的适于相同应用的药剂的给药方式，本发明化合物以治疗有效量给药。本发明化合物即活性成分的实际量将取决于诸多因素如被治疗疾病的严重性，受试者的年龄和相对健康，所使用化合物的效力，给药的途径和形式及其他因素。
式(I)化合物治疗的有效量可以是接受者每千克体重每天大约0.01-20mg；优选大约0.1-10mg/kg/天。这样，给70kg的人用药，最优选剂量范围为每天大约7mg-0.7g。
通常，本发明化合物作为药用组合物通过下列任何一个途径给药：口服，吸入(例如鼻内或经口吸入)或肠胃外(例如肌内，静脉内或皮下)给药。优选给药方式是口服，使用常规的按日剂量服用，可根据病情程度调节。组合物可做成片剂，丸剂，胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，溶液，混悬液，脂质体，酏剂，或任何其他适当的组合物。用于给药本发明化合物的另一优选方式是吸入。这对于将治疗剂直接传递到呼吸道来治疗疾病如哮喘和其它类似或相关的呼吸道疾病是有效的方式(参阅美国专利5,607,915)。
剂型的选择根据多种因素如药物的给药方式和药物的生物利用度。对于吸入给药的传递方式，该化合物可以制成的剂型为液体溶液或混悬液，气溶胶型喷射剂或干粉装入适当的用于口服的分散剂。有三种药物吸入装置：喷雾器吸入剂，计量剂量吸入剂(MDI)，和干粉吸入剂(DPI)。喷雾器装置产生一高速气流，它使治疗药物(其已制成液体剂型)成雾状喷射，该喷雾进入患者的呼吸道。MDI通常将制剂用压缩气体包装。刺激后，该装置通过压缩气体释放一定量的治疗药物，由此提供了一种给药一定量药物的可靠方法。DPI给药剂型是将自由流动的粉末剂型的药物在装置吸入时可以将其分散至患者的呼吸道气流。为了获得自由流动的粉末，治疗药物可以与赋型剂如乳糖制成制剂。可测定量的药物储存在胶囊剂型中，通过每次激活分配给患者。最近，已开发出药物制剂特别用于生物利用度差的药物，它是根据通过增加表面积即减少粒径可以增加生物利用度的原则。例如，美国专利号4,107,288描述了粒径范围在10-1,000nm的药物制剂，其中活性物质被加载到高分子的交联骨架上。美国专利号5,145,684描述了一种药物制剂，其中药物在表面改性剂存在下被研磨成毫微颗粒(平均粒径400nm)，然后分散到液体介质中，得到表现出具有相当高的生物利用度的药物剂型。
通常，上述组合物包括式(I)化合物，它与至少一种药用赋形剂组合。可接受的赋形剂是无毒的，它帮助给药并且对式(I)化合物的治疗益处无不利影响。该赋形剂可以是本领域技术人员通常可用的任意固体，液体，半固体或在气雾剂组合物中为气体的赋形剂。
固体药物赋型剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸盐、氯化钠、干脱脂乳等。液体和半固体赋型剂可以选自甘油、丙二醇、水、和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖溶液和二醇等。
压缩气体可以在气溶胶剂型中用于分散本发明的化合物。适合用于该目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
对于非胃肠道或口服传递药物的脂质体剂型，脂质被溶解到适当的有机溶剂中，例如叔丁醇、环己烷(1％乙醇)。该溶液被冻干，脂质混合物被分散到允许形成脂质体的缓冲剂溶液中。如果必要，可以通过超声处理减少脂质体的粒径。(参见Frank Szoka，Jr.和DemetriosPapahadjopoulos，“脂质泡(脂质体)制剂的比较性质和方法”，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9：467-508(1980)，和D.D.Lasic“脂质体的新应用”Trends in Biotech.，16：467-608，(1998))。
其它适合的药物赋型剂和它们的剂型在Remington’s PharmaceuticalSciences中描述，由E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员通常使用的范围内改变。通常，该制剂含有，根据重量百分比0.01-99.99重量％的式(I)化合物(基于制剂总重量)，其余用一种或多种适当的药物赋型剂补足。优选地，该化合物存在量为1-80wt％。含有式(I)化合物的有代表性的制剂在实施例13中描述。
实施例
合成实施例
常规方法A(使用异氰酸酯形成脲)
用指定的异氰酸酯(1.1-2当量)处理0-20℃的CH2Cl2或CH2Cl2和DMF中的0.1-0.6M胺溶液(1当量)，搅拌0.5-1.5小时，并在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。用CH2Cl2萃取水相并将萃取物干燥和浓缩。通过柱层析或制备TLC纯化粗制脲，或者不进一步纯化而用于下一步骤。常规方法B(使用异氰酸酯形成脲，接着形成盐酸盐)
用指定的异氰酸酯(1.1-2当量)处理0-20℃的CH2Cl2或CH2Cl2和DMF中的0.1-0.6M胺溶液(1当量)，搅拌0.5-1.5小时，并在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。用CH2Cl2萃取水相并将萃取物干燥和浓缩。通过柱层析或制备TLC纯化粗制脲，或者不进一步纯化而用于下一步骤。用Et2O中的1 N HCl处理CH2Cl2中的游离碱溶液并浓缩以产生盐酸盐。常规方法C(使用1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐形成酰胺)
连续用1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5当量)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(1.3-2当量)处理0℃的CH2Cl2中的0.1-0.4M胺溶液(1当量)和指定的羧酸(1.2-1.5当量)，在0-20℃下搅拌2-72小时，并在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。用CH2Cl2萃取水相并将萃取物干燥和浓缩。通过柱层析和/或制备TLC纯化粗制酰胺。
常规方法D(使用1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐形成酰胺，接着形成盐酸盐)
连续用1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5当量)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(1.3-2当量)处理0℃的CH2Cl2中的0.1-0.4M胺溶液(1当量)和指定的羧酸(1.2-1.5当量)，在0-20℃下搅拌2-72小时，并在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。用CH2Cl2萃取水相并将萃取物干燥和浓缩。通过柱层析和/或制备TLC纯化粗制酰胺。用Et2O中的1 N HCl处理CH2Cl2中的游离碱溶液并浓缩以产生盐酸盐。
实施例1(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐
在室温下搅拌10％HCl/MeOH(30ml)中的(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-(2-{2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰氨基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(185mg，纯度80％，～0.23mmol)过夜。蒸发MeOH并将残渣在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。用CH2Cl2萃取水相并用盐水洗涤萃取液，干燥并浓缩。通过使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备TLC纯化产生无色油状的游离碱(98mg，0.18mmol)。用Et2O中的1 N HCl(0.3ml，0.3mmol)处理CH2Cl2中的游离碱溶液，并浓缩以产生黄色固体产物(104mg，67％来自(±)-反-(2-氨基-环戊基)-[3-(4-氯苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯)：熔点95.3-111.3℃；MS m/z 541(M+1)+。
如下制备中间体(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-(2-{2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰氨基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤A：制备6-(4-硝基苯磺酰基)-6-氮杂-双环[3.1.0]己烷
在20分钟期间用CH2Cl2(35ml)中的6-氮杂-双环[3.1.0]己烷(3.8g，45.8mmol)[Zhang，Z.da；Scheffold，R.Helv.Chim.Acta 1993，76，2602]和Et3N(7.0ml，50.4mmol)溶液逐滴处理-20℃的CH2Cl2(15ml)中的4-硝基-苯磺酰氯(10.2g，46.0mmol)溶液，使其在30分钟内升温至10℃，并在CH2Cl2和1 N NaH2PO4之间分配。用CH2Cl2萃取水相并用H2O，5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在12∶4∶3己烷∶CH2Cl2∶甲基叔丁酯(methyl tert-butyl ester)中结晶以产生浅棕色固体产物(10.1g，82％)：MS m/z 269.1(M+1)+。
步骤B：制备(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]-环戊基}-4-硝基苯磺酰胺
Figure A0281808100301
将6-(4-硝基苯磺酰基)-6-氮杂-双环[3.1.0]己烷(2.7g，10mmol)，3-(4-氯苯基)丙胺(1.7g，10mmol)[Fujimura，K.-i.；Matsumoto，J；Niwa，M.；Kobayashi，T.；Kawashima，Y.；In，Y.；Ishida，T.Bioorg.Med.Chem.1997，5，1675]和Et3N(0.27ml，2mmol)的THF(10ml)溶液回流15小时，使冷却到室温，并浓缩。用100∶0.95∶0.05-50∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH层析产生褐色泡沫产物(1.88g，43％)：MS m/z 438.1(M+1)+。
步骤C：制备(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-[2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0281808100302
用二碳酸二叔丁酯(458mg，2.1mmol)处理(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]-环戊基}-4-硝基-苯磺酰胺(920mg，2.1mmol)和Et3N(0.35ml，2.5mmol)的CH2Cl2溶液(15ml)，并且在室温下搅拌23小时，期间加入另外的Et3N(0.2ml，1.43mmol)和二碳酸二叔丁酯(200mg，0.92mmol)。在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配反应混合物，用CH2Cl2萃取水相，用盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩以产生1.34g棕色油状产物：MS m/z 538.1(M+1)+，其直接用于下一步骤。
步骤D：制备(±)-反-(2-氨基环戊基)-[3-(4-氯苯基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在80℃下搅拌(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-[2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(1.34g，约2.1mmol)，PhSH(0.86ml，8.4mmol)，K2CO3(1.5g，10.9mmol)和40∶1 CH3CN∶DMSO(40ml)的混合物过夜，并使冷却到室温。将白色固体滤出并浓缩滤液。在CH2Cl2和H2O之间分配残渣，并用H2O和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。使用CH2Cl2的残渣层析后接着100∶0.95∶0.05-5∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH产生黄色油状产物(571mg，77％)：MS m/z 353.2(M+1)+。
步骤E：制备(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-(2-{2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰氨基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯
使用常规方法C，在0℃下使用HOBt(8mg，0.06mmol)和DEC(77mg，0.40mmol)在CH2Cl2(3ml)中使(±)-反-(2-氨基环戊基)-[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.27mmol)和[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酸(90mg，0.30mmol)(如Rogers，D.H.，Saunders，J.，和Williams，J.P.“Preparation of N-Pyrrolidinylmethylalkanoamides and analogs as CCR-3receptor antagonists”；DE19955794 Al 20000531中所述制备)偶合2小时。使用100∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备TLC纯化粗制品产生185mg无色油状产物(纯度～80％)：MS m/z 641(M+1)+。
实施例2
(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐
Figure A0281808100321
在室温下搅拌(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-[2-(4-甲磺酰基苯甲酰基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯在10％HCl/MeOH(25ml)中的溶液过夜。蒸发MeOH并在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配残渣。用CH2Cl2萃取水相并用盐水洗涤萃取液，干燥并浓缩。用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备TLC纯化残渣产生无色油状的游离碱(116mg，0.27mmol)。用Et2O中的1 N HCl(0.3ml，0.3mmol)处理CH2Cl2中的游离碱溶液，并浓缩以产生白色固体产物(123mg，61％)：熔点192.3-196.8℃；MS m/z 435(M+1)+。
如下制备中间体(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-[2-(4-甲磺酰基苯甲酰基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤A.制备(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-[2-(4-甲磺酰基苯甲酰基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
使用常规方法C，在0℃下使用HOBt(12mg，0.09mmol)和DEC(106mg，0.66mmol)在CH2Cl2(3ml)中使(±)-反-(2-氨基环戊基)-[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(155mg，0.44mmol)和4-甲磺酰苯甲酸(105mg，0.53mmol)偶合2.5小时，以产生250mg无色油状(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-[2-(4-甲磺酰基苯甲酰基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯。
实施例3(±)-反-1-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲盐酸盐
Figure A0281808100331
在室温下搅拌(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-{2-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(165mg，0.29mmol)在10％HCl/MeOH(25ml)中的溶液过夜。蒸发MeOH并在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配残渣。用CH2Cl2萃取水相并用盐水洗涤萃取液，干燥并浓缩。用10∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备TLC纯化残渣产生无色油状的游离碱。用Et2O中的1 N HCl(0.4ml，0.4mmol)处理CH2Cl2中的游离碱溶液，并浓缩以产生棕褐色固体产物(104mg，72％)：熔点91.3-96.0℃；MS m/z 462(M+1)+。
如下制备中间体(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-{2-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯。
步骤A：制备(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-{2-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A0281808100341
使用常规方法A，在0℃下在CH2Cl2(2ml)中使(±)-反-(2-氨基环戊基)-[3-(4-氯苯基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(152mg，0.43mmol)和5-异氰酸基-1，2，3-三甲氧基苯(108mg，0.52mmol)偶合1.5小时。用10∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备TLC纯化粗制品产生无色油状产物(168mg，70％)：MS m/z 562.2(M+1)+。
实施例4(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐
使用类似于实施例3的方法，除了用(±)-反-[2-(4-氯苯基)乙基]-[2-(4-甲磺酰基苯甲酰基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯替代其中使用的(±)-反-[3-(4-氯苯基)丙基]-{2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯以外，制备标题化合物；MS m/z 421(M+1)+。
使用类似实施例1的方法制备中间体(±)-反-[2-(4-氯苯基)乙基]-[2-(4-甲磺酰基苯甲酰基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯，除了用2-(4-氯苯基)-乙胺替代步骤B中所用的3-(4-氯苯基)丙胺，并用所需要的酸替代步骤E中所用的酸以外。
实施例5(±)-反-1-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲盐酸盐
Figure A0281808100351
使用以上的常规方法B，从(±)-反-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-甲基环戊烷-1，2-二胺和5-异氰酸基-1，2，3-三甲氧基苯制备标题化合物；MS m/z 476(M+1)+。
中间体(±)-反-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-甲基环戊烷-1，2-二胺制备如下。
步骤A：制备(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-4-硝基苯磺酰胺
Figure A0281808100352
用NaBH(OAc)3(456mg，8.6mmol)处理(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]环戊基}-4-硝基苯磺酰胺(940mg，2.15mmol)和37％HCHO水溶液(0.16ml，2.15mmol)的1，2-二氯甲烷溶液(10ml)，并在室温下搅拌24小时，期间加入另外的37％HCHO水溶液(0.05ml，0.67mmol)。在1，2-二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配反应混合物，用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤萃取液，干燥并浓缩。使用25∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的残渣的层析产生黄色油状产物(965mg，100％)：MS m/z 452.1(M+1)+。
步骤B：制备(±)-反-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-甲基环戊烷-1，2-二胺
Figure A0281808100361
在80℃下将(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-4-硝基苯磺酰胺(960mg，2.12mmol)，PhSH(1.09ml，10.6mmol)，K2CO3(1.9g，13.8mmol)和40∶1 CH3CN∶DMSO(40ml)的混合物搅拌过夜，并使冷却到室温。将白色固体滤出并浓缩滤液。在CH2Cl2和H2O之间分配残渣，并用H2O和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。使用100％CH2Cl2，接着100∶0.95∶0.05-5∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH层析残渣，产生棕色油状产物(300mg，53％)：MS m/z 267.1(M+1)+。
实施例6(±)-反-1-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}环戊基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲盐酸盐
使用上述常规方法B，从(±)-反-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基环戊烷-1，2-二胺和5-异氰酸基-1，2，3-三甲氧基苯制备标题化合物MS m/z 462(M+1)+。
如实施例5所述制备中间体(±)-反-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基环戊烷-1，2-二胺，除了用通过类似实施例1，步骤B的方法制备的(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基(ethylylamino)]环戊基}-4-硝基苯磺酰胺替代步骤A中所用的(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]环戊基}-4-硝基苯磺酰胺以外。
实施例7(±)-反-N-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}-环戊基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺
Figure A0281808100371
使用常规方法D，如实施例2中步骤A所述，从(±)-反-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基环戊烷-1，2-二胺和4-甲磺酰苯甲酸制备标题化合物MSm/z 435(M+1)+。
实施例8-9
使用常规方法D，从(±)-反-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-甲基环戊烷-1，2-二胺和所需羧酸制备下列化合物。
实施例8(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；MS m/z 449(M+1)+。
Figure A0281808100372
实施例9(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐；MS m/z 555(M+1)+。
Figure A0281808100381
实施例10(±)-反-N-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}-环戊基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐；MS m/z 541(M+1)+。
使用常规方法D从(±)-反-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基环戊烷-1，2-二胺和所需羧酸制备标题化合物。
实施例11(±)-反-1-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲盐酸盐；MS m/z 448(M+1)+。
Figure A0281808100383
使用实施例1所述的方法，从(±)-反-[2-(4-氯苯基)乙基]-{2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]-环戊基}氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
通过用(±)-反-(2-氨基环戊基)-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯替换其中所用的(±)-反-(2-氨基环戊基)-[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯，如实施例3所述制备中间体(±)-反-[2-(4-氯苯基)乙基]-{2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]-环戊基}氨基甲酸叔丁酯。
实施例12(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐。
Figure A0281808100391
使用实施例1所述的方法，从(±)-反-[2-(4-氯苯基)乙基]-(2-{2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰氨基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物；MS m/z 527(M+1)+。
通过用2-(4-氯苯基)乙胺替代步骤B中所用的3-(4-氯苯基)丙胺，如实施例1所述制备中间体(±)-反-[2-(4-氯苯基)乙基]-(2-{2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰氨基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯。
实施例13配方实施例
下列是包含式(I)化合物的典型药物配方。
片剂配方
充分混合下列成分，并将其压成单一刻痕(scored)的片剂。
     成分                    每片数量，mg
本发明化合物                       400
玉米淀粉                           50
交联羧甲基纤维素钠                  25
乳糖                               120
硬脂酸镁                           5
胶囊配方
充分混合下列成分，并将其装入硬壳明胶胶囊。
成分                             每胶囊数量，mg
本发明化合物                      200
乳糖，喷雾干燥                    148
硬脂酸镁                          2
混悬液配方
混合下列成分以形成用于口服给药的混悬液。
成分                             量
本发明化合物                      1.0g
反丁烯二酸                        0.5g
氯化钠                            2.0g
对羟基苯甲酸甲酯                  0.15g
对羟基苯甲酸丙酯                  0.05g
粒状糖                            25.5g
山梨醇(70％溶液)                  12.85g
Veegum K(Vanderbilt公司)          1.0g
调味剂                            0.035ml
色素                              0.5mg
蒸馏水                            补足到100ml
注射剂配方
混合下列成分形成注射剂配方。
成分                                量
本发明化合物                         0.2g
乙酸钠缓冲溶液，                     0.4M 2.0ml
HCl(1N)或NaOH(1N)                    数量补到适当的pH
水(蒸馏，无菌)                       数量补足到20ml
脂质体配方
混合下列成分形成脂质体配方。
成分                                量
本发明化合物                         10mg
L-.α.-磷脂酰胆碱                    150mg
叔丁醇                               4ml
冷冻干燥样品，冻干过夜。用1ml 0.9％盐水溶液重新调配样品。通过超声波降解可以减少脂质体的粒径。
实施例14：体外CCR-3受体结合检测
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过它们抑制125I eotaxin与CCR-3 L1.2转染细胞结合的能力来测定(参阅Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.，183卷，2437-2448，(1996))。
试验在Costar 96-孔聚丙烯圆底平板中进行。将测试化合物溶解在DMSO中，然后用结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl.sub.2，5mMMgCl2，0.5％牛血清清蛋白(BSA)，0.02％叠氮化钠，pH 7.24)稀释以使DMSO的终浓度为2％。将25μl测试溶液或只含有DMSO的缓冲液(对照试样)加至每个孔，接着加入25μl 125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，New England Nuclear，Boston，Mass.)和25μl结合缓冲液中的1.5×105CCR-3 L1.2转染细胞。最终反应体积为75μl。
在室温下温育反应混合物1小时以后，通过将反应混合物滤过聚氮丙啶处理的Packard Unifilter GF/C滤板(Packard，Chicago，Ill.)终止反应。用冰冷的包含10mm HEPES和0.5M氯化钠的洗涤缓冲液(pH 7.2)洗涤滤器4次，并在65℃下干燥约10分钟。加入25μl/孔Microscint-20闪烁液(Packard)并通过使用Packard TopCount测定保留在滤器上的放射性。
本发明的化合物在该测定中有活性。典型数据如下所示。
    来自表1的化合物号     IC50(μM)
    1     18.2
    2     6.8
    6     5.4
    9     5.6
实施例15抑制Eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染细胞的趋化性-体外试验
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过使用一种少许改进的方法测量抑制eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染细胞的趋化性来测定，在Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.97：604-612(1996)中描述了该方法。试验在24-孔的化学趋化皿(协作生物医学产品)中进行。在培养基中培养CCR-3 L1.2转染细胞，所述培养基含有RPMI 1640，10％Hyclone胎牛血清，55mM 2-巯基乙醇和遗传霉素418(0.8mg/ml)。测定前18-24小时，用正丁酸以5mM/1×106个细胞/ml的终浓度处理转染细胞，分离该细胞并以1×107个细胞/ml的水平再悬浮在测定介质中，测定介质含有相等份的RPMI 1640和培养基199(M199)及0.5％牛血清白蛋白。
将1mg/ml悬浮在磷酸盐缓冲液中的人eotaxin加入到底腔中，使最终浓度为100nm。将微孔尺寸为3微米的Transwell培养插入物(Costar公司，Cambridge，Mass.)插入每个孔，并将L1.2细胞(1×106)以最终体积为100μl加到顶腔中。将DMSO中的测试化合物加到顶腔和底腔两腔中使得最终DMSO的体积为0.5％。测定是相对于两组对照进行的。阳性对照在顶腔中包含细胞，无测试化合物，并在下腔中仅有eotaxin。阴性对照在顶腔中包含细胞，无测试化合物，而在下腔中既无eotaxin，也无测试化合物。平板在37℃下温育。4小时后，从腔中移去插入物，迁移到底腔的细胞的计数是用移液管从下腔吸出500μl细胞悬浮液，移到1.2ml Cluster管(Costar)中并在FACS上计数30秒来对它们计数。
实施例16抑制Eotaxin介导人嗜曙红细胞的趋化性-体外试验
本发明化合物抑制eotaxin介导的人嗜曙红细胞趋化性的能力可使用一种稍微改进的方法来评估，该程序在Carr，M.W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：3652-3656(1994)中有描述。实验是使用24-孔化学趋化皿(Costar公司，Cambridge，Mass.)进行。嗜曙红细胞使用在PCT申请，公开号WO 96/22371中描述的方法从血液中分离。使用的内皮细胞是内皮细胞系ECV 304，其从欧洲动物细胞培养物保藏(Porton Down，Salisbury，英国)处得到。内皮细胞在直径为6.5mm，孔径为3.0μM的Biocoat.RTM.Transwell组织培养插入物(Costar公司，Cambridge MA)上培养。ECV 304细胞的培养基由M199，10％胎牛血清，L-谷氨酰胺和抗生素组成。测定介质由相等份的RPMI 1640和M199及0.5％牛血清白蛋白组成。测定前24小时，将2×105 ECV 304铺在24-孔化学趋化皿的各插入物上并在37℃下温育。将在测定介质中稀释的20nM eotaxin加入到底腔，底腔最终体积是600μl。将内皮细胞覆盖的组织培养插入物插入每个孔中。将悬浮在100μl测定缓冲液中的106个嗜曙红细胞加到顶腔中。将测试化合物溶解在DMSO中，加到顶腔和底腔两处，使得各孔中最终DMSO体积是0.5％。相对于两组对照进行测定。阳性对照在顶腔中含有细胞，并在下腔中有eotaxin。阴性对照在顶腔中含有细胞，而在下腔中仅有测定缓冲液。趋化皿在5％ CO2/95％空气中在37℃下温育1-1.5小时。
迁移到底腔的细胞用流动细胞计数法计数。从下腔取500μl细胞悬浮液，移到一个管子中，通过一组30秒钟的时间周期取得的结果得到相对细胞计数。
实施例17通过CCR-3拮抗剂抑制嗜曙红细胞流入卵清蛋白敏化的Balb/c小鼠的肺中-体内试验
本发明化合物抑制白血球渗入肺中的能力可以在用气雾剂抗原激发后，测量嗜曙红细胞在卵清蛋白(OA)-敏化的balb/c小鼠的支气管肺泡灌洗(BAL)液体中的聚集的抑制来测定。简要地说，重量为20-25g的雄性balb/c小鼠用OA(10μg在0.2ml氢氧化铝溶液中)在第1天和第14天腹膜内敏化。1星期之后，老鼠被分为10组。腹膜内，皮下或口服给药测试化合物或仅载体(对照组)或抗eotaxin抗体(阳性对照)。1小时后，老鼠被置于树脂玻璃箱内，被暴露在由PARISTAR.TM.喷雾器(PARI，Richmond，Va.)产生的OA气雾剂中20分钟。未被敏化或者激发的老鼠被包括在内作为阴性对照。在24或72小时后，将老鼠麻醉(氨基甲酸乙酯，大约1g/kg，i.p.)，插入套管导管(PE 60管状材料)，用0.3ml PBS将肺灌洗4次。BAL液体被转移到塑料管中并在冰上保存。20μl的BAL液体等分试样中的总白血球用Coulter Counter.TM.测定。使用一般形态标准通过光学显微镜在Cytospin.TM.制剂上进行白血球分类计数，该制剂已经用修饰的Wright白血球染色剂(DiffQuick.TM.)染色。
为了清楚和理解的目的，通过举例说明和实施例已经稍微详细地描述了前述发明。显然本领域技术人员可以在后附权利要求的范围内进行变化和改进。因此，应当理解上述描述是意欲举例说明而不是限制性的。因此本发明的范围不应参考上述描述限定，而应该参考下列后附的权利要求，以及该权利要求被授权的等效物的全部范围来限定。
本发明引用的所有专利，专利申请和出版物完整的引用作为参考，以便似乎单个专利，专利申请或出版物是这样被单独地指明。

Claims (33)

1.式(I)的化合物或其药用盐：
其中：
R1是氢或C1-6烷基；
R2是芳基C1-6烷基；
R3是氢，C1-6烷基，酰基，芳基，或芳基C1-6烷基；
R4是-W-X-Y-Z；
W不存在或是C1-6亚烷基；
X不存在，羰基，氧，-S(O)n-，或-N(Ra)-；
Y是亚芳基或杂亚芳基；并且
Z是氢，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳基C1-6烷基，或杂芳基C1-6烷基；
Ra是氢，C1-6烷基，酰基，芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或苄氧羰基；并且
每个n为0，1，或2；
其中
“酰基”指-C(O)R基，其中R是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，苯基或苯基C1-6烷基，
“芳基”指单环或双环芳香烃基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或C1-6烷基)，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基或亚乙二氧基，
“亚芳基”指二价芳基，
“杂芳基”指5-12个环原子的含有至少一个芳香环的单环或双环基团，其包含一个，两个，或三个选自N，O，或S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是所述杂芳基的连接点将在芳香环上，并且所述芳香烃基任选地被一个或多个取代基独立地取代，所述取代基选自C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或C1-6烷基)，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基或亚乙二氧基，
“杂亚芳基”指二价杂芳基，
“杂烷基”指含有一个，两个或三个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd，其中Ra是氢，酰基，C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基，Rb和Rc彼此独立地是氢，酰基，C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基，Rd是氢(条件是n为0)，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，氨基，酰氨基，单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，并且n是0-2的整数，条件是杂烷基的连接点是通过杂烷基的碳原子。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是氢，或者R3是氢或甲基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R1是氢。
4.按照权利要求3的化合物，其中R2是苯基C1-6烷基，其中所述苯基任选地被1个，2个或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基，氨基，酰氨基，C1-6烷基氨基，和二C1-6烷基氨基。
5.按照权利要求4的化合物，其中R2是苯基C1-6烷基，其中所述苯基被1个，2个或3个卤代取代基取代。
6.按照权利要求5的化合物，其中R2是苯基C1-6烷基，其中所述苯基被1个卤代取代基取代。
7.按照权利要求6的化合物，其中R2是(4-氯苯基)C1-6烷基。
8.按照权利要求7的化合物，其中R2是2-(4-氯苯基)乙基或3-(4-氯苯基)丙基。
9.按照权利要求2的化合物，其中R3是氢或甲基。
10.按照权利要求9的化合物，其中W和X不存在。
11.按照权利要求10的化合物，其中Y是亚芳基并且Z是氢。
12.按照权利要求11的化合物，其中Y-Z是4-甲磺酰苯基。
13.按照权利要求9的化合物，其中W是C1-6亚烷基。
14.按照权利要求13的化合物，其中X是碳基，氧，-S(O)n-，或-N(Ra)-。
15.按照权利要求14的化合物，其中X是-S-。
16.按照权利要求15的化合物，其中Y是杂亚芳基。
17.按照权利要求16的化合物，其中Z是芳基。
18.按照权利要求17的化合物，其中Y-Z是5-芳基-嘧啶-2-基。
19.按照权利要求9的化合物，其中W不存在并且X是-NH-。
20.按照权利要求19的化合物，其中Y是亚芳基并且Z是氢。
21.按照权利要求20的化合物，其中Y-Z是3，4，5-三甲氧基苯基。
22.按照权利要求1的化合物，其中-Y-Z是4-甲磺酰苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；或5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基。
23.按照权利要求1的化合物，其中R4是4-甲磺酰苯基；3，4，5-三甲氧基苯基氨基；或5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫代甲基。
24.按照权利要求1的化合物，其中Y-Z是5-芳基-嘧啶-2-基。
25.按照权利要求1的化合物，其是
(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]-环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
(±)-反-N-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-1-{2-[3-(4-氯苯基)丙氨基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-1-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-1-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}环戊基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(±)-反-N-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}-环戊基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺；
(±)-反-N-(2-{[3-(4-氯苯基)丙基]甲氨基}-环戊基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
(±)-反-N-(2-{[2-(4-氯苯基)乙基]甲氨基}-环戊基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
(±)-反-1-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；或
(±)-反-N-{2-[2-(4-氯苯基)乙氨基]环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；
或其药用盐。
26.一种药物，其包含治疗有效量的按照权利要求1-25中任何一项的化合物，或其盐；以及赋形剂。
27.按照权利要求1-25中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
28.按照权利要求1-25中任何一项的化合物或其盐在制备用于治疗能通过CCR-3受体拮抗剂治疗的疾病的药物中的用途，所述药物包含一种或多种按照权利要求1-25中任何一项的化合物。
29.按照权利要求28的用途，其中所述疾病是哮喘。
30.用于制备按照权利要求1的其中R1是氢的化合物的方法，其包含将式(III)的化合物脱保护：
其中R2，R3和R4如权利要求1中所定义，并且Pg是氮保护基。
31.用于制备式(III)化合物的方法：
其中R2，R3和R4如权利要求1中所定义，并且Pg是氮保护基，
该方法包含使用其中R4如权利要求1中所定义，并且L为离去基团的所需羧酸衍生物R4-C(＝O)-L酰化式(IV)化合物：
32.制备按照权利要求1的其中R1是C1-6烷基的化合物的方法，其包含使用其中R4如权利要求1中所定义，并且L为离去基团的所需羧酸衍生物R4-C(＝O)-L酰化式(V)化合物：
其中R1是C1-6烷基，并且R2和R3如权利要求1中所定义。
33.此前描述的本发明，特别是关于新化合物，中间体，用途和方法。
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