KR20040025738A - 계면활성 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20040025738A KR10-2004-7001720A KR20047001720A KR20040025738A KR 20040025738 A KR20040025738 A KR 20040025738A KR 20047001720 A KR20047001720 A KR 20047001720A KR 20040025738 A KR20040025738 A KR 20040025738A
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브라이언 에드거 루커
크리스토퍼 제임스 룬니스
알리슨 쥬디스 레드그레이브
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Abstract

본 발명은 특정 약제, 하나 이상의 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소 추진제 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 화학식 B의 n 기에 의해 치환된 직쇄의 C1-16알킬렌이며;
n은 1 내지 3의 정수이며;
B는 독립적으로, C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-, C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O- 또는 C1-4알킬C0-6알킬렌-O-이며;
여기서, 화학식 B중 하나 이상의 치환기는 하나 이상의 불소 원자를 함유하며, 각각의 C1-4플루오로알킬 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유하며, 3개 이하의 연속되는 퍼플루오르화된 탄소 원자를 함유한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 용도 및 화학식 (I)의 화합물의 정의내의 특정 신규 화합물까지 확장된다.

Description

계면활성 화합물 및 이의 용도 {SURFACTANT COMPOUNDS AND USES THEREOF}
본 발명은 신규한 계면활성제, 및 약제의 흡입 투여에 사용하기 위한 이의 에어로졸 제형에 관한 것이다.
약제를 투여하기 위한 에어로졸의 용도는 수십년 동안 공지되어 왔다. 이러한 에어로졸은 일반적으로 약제, 하나 이상의 클로로플루오로탄소 추진제 및 계면활성제 또는 공용매 예컨대, 에탄올을 포함한다. 약제에 가장 일반적으로 사용되는 에어로졸 추진제는 추진제 12(CCl2F2)를 갖는 추진제 114(CF2ClCF2Cl) 및/또는 추진제 11(CCl3F)이다. 그러나, 이들 추진제는 성층권 오존의 분해를 촉발시키는 것으로 여겨지며, 따라서, 소위 "오존-친화적" 추전제를 사용한 약제용 에어로졸 제형이 요구된다.
통상적인 클로로플루오로탄소와 비교하여 최소의 오존-파괴 효과를 갖는 것으로 여겨지는 부류의 추진제는 플루오로탄소 및 수소 함유 클로로플루오로탄소를 포함하며, 이러한 추진제류를 사용한 많은 약제 에어로졸 제형은 예를 들어, EP0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 및 WO91/14422에 기술되어 있다. 이러한 출원문은 모두 약제 투여를 위한 가압된 에어로졸 제조물에 관한 것이며, 신규한 부류의 추진제의 사용과 관련된 문제점 특히, 제조된 약제학적 제형이 갖는 안정도 문제를 극복하기 위해 시도되었다. 이러한 문헌은 모두 알코올, 알칸, 디메틸 에테르, 계면활성제(플루오르화되고, 비플루오르화된 계면활성제, 카르복실산, 폴리에톡시레이트 등) 및 잠재적인 오존 파괴를 최소화시키기 위한 소량의 통상적인 클로로플루오로탄소 추진제와 같은 하나 이상의 에쥬번트의 첨가를 제안하고 있다.
MDI로부터 환자로 전달되는 처방된 용량의 에어로졸 약제는 제조업자에 의해 요구되는 사항을 일괄적으로 만족시키고, FDA 및 기타 규제 기관의 요건을 충족시키는 것이 필수적이다. 즉, 캔으로부터 분배되는 모든 용량은 미세 허용오차내에서 동일해야 한다. 따라서, 제형은 계량 밸브의 작동시 투여되는 용량에 걸쳐 사실상 균일해야 하는 것이 중요하다. 또한, 장기간 저장할 경우, 현탁 용량의 농도는 현저하게 변화되어서는 안되는 것이 중요하다.
특히, FPM(미세분진 질량)은 각 투여량으로부터의 폐의 치료학적 표적에 도달할 약물의 양이기 때문에, 저장시 현탁액 투여량의 FPM(미세분진 질량)이 현저하게 감소되어서는 안되는 것이 중요하다.
현탁액 제형의 경우, 미세 분진의 응집을 조절하여 현탁액의 분산성에 영향을 끼치게 하기 위해서, 당해분야에서는 플루오르화된 계면활성제가 플루오로탄소 추진제 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(P134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(P227)과 같은 플루오로탄소 추진제중의 미분화된 약물 현탁액을 안정화시키는데 사용될 수 있다는 것이 공지되어 있다[참조: 예를 들어, US4352789, US5126123, US5376359, US 출원 09/580008, WO91/11173, WO91/14422, WO92/00062 및 WO96/09816].
WO92/00061에는 플루오로탄소 추진제와 사용하기 위한 비플루오로화된 계면활성제가 기재되어 있다. 12,12,13,13,13-펜타플루오로트리데칸산(CF3CF2(CH2)10COOH)을 포함하는 퍼플루오로알킬 말단 분획을 갖는 특정한 장쇄 알칸산이 문헌[J.Org.Chem.(1962) 27, 4491-4498(Brace et al.)]에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 수성계에서 계면활성 특성을 갖는 것으로 언급되어 있으나, 가압된 에어로졸 제형에 사용하기 위한 안정화도에 대한 언급은 없다.
12,12,12-트리플루오로도데칸산 (CF3(CH2)10COOH)와 같은 트리플루오로메틸화된 유기 분자의 제조 공정은 문헌[J.Org.Chem.(1984) 49,2826-2827(Muller), J.Fluorine Chem.(1999) 93, 107-115(Graupe et al) and French patent application 2,613,357(Atochem)]에 기재되어 있다.
18,18,18-트리플루오로옥타데칸산을 포함하는 트리플루오로메틸 말단을 갖는 특정한 장쇄 알칸산 및 이들의 랭뮤어-브로젯(Langmuir-Blodgett) 필름을 제조하는데 있어서 이들의 용도는 문헌[J.Am.Chem.Soc.(1999) 121, 10554-10562(Gu et al)]에 기술되어 있다.
특정 플루오르화된 알킬 및 알콕시산 화합물은 하기 문헌에 기술되어 있다:
[J. Mol. Struct. 485-486,373-384, 1999 Publisher Elsevier Science;
Application WO 9821177;
Application EP 264080;
J. Pharm. Sci., 75(10), 987-91,1986;
Mitsui Petrochemical Industries Ltd, Japan: JP 58196247;
Application EP 021739;
Daikin Kogyo Co. Ltd, Japan: JP 57018730;
J. Phys. Chem, 86(Ⅱ), 1982,2047-9;
J. Fluorine Chem. 12(6), 471-9,1978;
ACS Symp. Ser., 688 (Cellulose Derivatives) 315-331,1998. Publisher American Chemical Society;
UKR. Khim. 2h (Russian Ed). 44(10), 1057-9,1978;
J. Chem, Soc., C(22), 2332-2,1967;
United States Patent 6271422;
Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Develop, II(l), 88-91,1972;
United States Patent 3997072.]
놀랍게도, 본 발명자들은 우수한 계면활성을 갖는 신규한 저급 불소 함유 화합물의 특정 군이 신규한 약제학적 에어로졸 제형을 제조하는데 사용될 수 있으며, 약물 침착을 감소시키고, 전달되는 용량의 재생성을 증가시키는 작용 등에 의해 에어로졸 제형의 안정화도를 증가시킨다는 점에 있어서 유리할 수 있음을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소 추진제 또는 이들의 혼합물에서 충분히 가용성이어서 에탄올과 같은 극성 에쥬번트를 사용할 필요가 없다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 특정 약제, 하나 이상의 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소 추진제 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 제공한다:
상기 식에서,
A는 화학식 B의 n 기에 의해 치환된 직쇄의 C1-16알킬렌이며;
n은 1 내지 3의 정수이며;
B는 독립적으로, C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-, C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O- 또는 C1-4알킬C0-6알킬렌-O-이며;
여기서, 화학식 B중 하나 이상의 치환기는 하나 이상의 불소 원자를 함유하며, 각각의 C1-4플루오로알킬 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유하며, 3개 이하의 연속되는 퍼플루오르화된 탄소 원자를 함유한다.
한 구체예에서, 바람직하게는, A는 화학식 B의 n 기에 의해 치환된 C1-12알킬렌, 특히 C3-12알킬렌, 특히 C6-10알킬렌, 가장 특히 C9또는 C10알킬렌이다.
n B 기는 직쇄형 C1-16알킬렌 분획을 따라 어느 지점에서도 위치할 수 있다. B 기가 말단 CH2-에 위치하지 않는다면, 이러한 탄소는 3개의 수소를 함유할 것으로 이해된다. 바람직하게는, B 기는 C1-16알킬렌 분획의 탄소 말단에 위치할 것이다.바람직하게는, 말단 탄소에 위치하는 B 기는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌- 및 C1-4플루오로알킬C9-6알킬렌-O-으로부터 선택된다. B내의 C1-4플루오로알킬 및 C1-4알킬 부분은 분지쇄이거나 직쇄일 수 있다. B내의 C0-6알킬렌 부분은 분지쇄이거나 직쇄일 수 있으며, 바람직하게는 직쇄일 것이다.
바람직하게는, 각각의 C1-4플루오로알킬- 부분은 2개 이상의 불소 원자, 특히 3 내지 5개의 불소 원자를 함유한다.
더욱 바람직하게는, B 기의 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-은 CF2HC0-9알킬렌-, CF3C0-9알킬렌-, CF3CF2C0-8알킬렌, (CF3)2CHC0-7알킬렌- 또는 (CF3)3CC0-6알킬렌-, 특히, CF3- 또는 CF3CF2-이다.
또한, 더욱 바람직하게는, 기 B의 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O-은 CF3C0-9알킬렌-O-, CF3CF2C0-8알킬렌-O-, (CF3)3CC0-6알킬렌-O-, CF2HC0-9알킬렌-O- 또는 (CF3)2CHC0-7알킬렌-O-이다.
바람직하게는, B 기의 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-, C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O- 또는 C1-4알킬C0-6알킬렌-O-의 C0-6알킬렌 부분은 C0-2알킬렌, 특히 C0-1알킬렌이다.
더욱 바람직하게는, B는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-, 특히, C1-4플루오로알킬C0-2알킬렌, 더욱 특히, C1-4플루오로알킬C0-1알킬렌, 특히 C1-4플루오로알킬이다.
본 발명은 n이 2 또는 3인 화학식 (I)의 분지된 화합물을 포함한다.
바람직하게는, n은 1 또는 2, 특히 1이다.
특히, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 제공한다:
상기 식에서,
m은 1 내지 16의 정수이며;
R1a는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌- 또는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O-이며,
여기서, 각각의 C1-4플루오로알킬 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유하며, 3개 이하의 연속되는 퍼플루오르화된 탄소 원자를 함유한다.
본 발명의 한 양태에서, 바람직하게는, R1a는 예를 들어, 3개 이상의 불소 원자 예를 들어, 3 내지 5개의 불소 원자를 함유하는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌, 특히, C1-4플루오로알킬, 특히 CF3- 또는 CF3CF2-이다.
바람직하게는, 본 양태에서, m은 3 내지 12, 특히 6 내지 10 또는 8 내지 12, 특히 9 또는 10의 정수이다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형으로 확장된다:
상기 식에서,
n1은 1 내지 9의 정수이며;
n2는 1 내지 8의 정수이고;
R2는 C1-2플루오로알킬이며, 여기서 이 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유한다.
바람직하게는, R2는 3 내지 5개의 불소 원자를 함유하며, 특히 CF3or CF3CF2이다.
바람직하게는, n1은 1 내지 6, 특히 1 내지 5의 정수이며, 특히 1이다.
바람직하게는, n2는 1 내지 6의 정수, 특히 3 내지 6의 정수, 특히 3 또는 6이다.
또한, 정량식 흡입기에 사용하기에 적합한 약제학적 에어로졸 현탁액중의 현탁제로서 화학식 (I)의 화합물을 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 신규하다. 따라서, 본 발명자들은 본 발명의추가의 양태로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공하였으며, 단 이들 화합물은 12,12,13,13,13-펜타플루오로트리데칸산 (CF3CF2(CH2)10COOH) 또는 12,12,12-트리플루오로도데칸산(CF3(CH2)10COOH)이 아니다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, C1-4플루오로알킬 부분은 3 내지 5개의 불소 원자를 함유하며, 특히 불소 원자는 인접한 탄소 원자상에 위치하며, 특히 CF3- 또는 CF3CF2-이다.
바람직하게는, 이러한 화합물에서 n은 1이다.
바람직하게는, B는 부분 A의 C1-16알킬렌 분획의 말단 탄소에 위치한다.
본 발명에 따른 바람직한 일련의 신규한 화합물은 하기 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
m은 1 내지 16의 정수이며;
R1a'는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌- 또는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O이며, 여기서 각각의 C1-4플루오로알킬 부분은 3개 이상의 불소 원자를 함유하며, 3개 이하의 연속되는 퍼플루오르화된 탄소 원자를 함유하고, 단
(ⅰ) R1a'가 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌인 경우, 화학식 (Ia')의 화합물은
CF3CF2(CH2)10COOH ;
CF3(CH2)qCOOH;
F2CHCF2CF2CH2COOH;
CF3CHFCF2(CH2)rCOOH;
CF3CH(CH3)CH2COOH
CF3CH(CH3)(CH2)3COOH;
CF3CH(CH2CH2)CH2COOH; 또는
CF3CH2CH(CH3)CH2COOH 이외의 것이며, 여기서, q는 10 또는 16의 정수이고, r은 3 내지 5 또는 11이며;
(ⅱ) R1a'가 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O-인 경우, 화학식 (Ia')의 화합물은
CF3CH20(CH2)yCOOH;
CF3(CH2)20(CH2)2COOH;
F2CH(CF2)3CH2O(CH2)2COOH;
F2CH(CF2)3CH20CH2COOH;
CF3CH(CH3)0(CH2)2COOH;
(CF3)2CHOCH2COOH;
CF3CH2CH20CH2COOH;
CF30CH2COOH;
F2CHCF2CH2OCH2COOH; 또는
CF3C(F)HCF2CH20CH2CH2COOH 이외의 것이며, 여기서, y는 1, 10 또는 15의 정수이다.
바람직하게는, m은 3 내지 12, 특히 6 내지 10, 특히 9 또는 10의 정수이다. m이 C7-9알킬렌 또는 C11-15알킬렌, 더욱 바람직하게는 C8, C9, C11또는 C12알킬렌, 특히, C9또는 C11알킬렌인 경우도 바람직하다.
바람직하게는, R1a'는 C1-4플루오로알킬- 또는 C1-4플루오로알킬-O-이다.
더욱 바람직하게는, R1a'는 CF2H-C0-2알킬렌-CF3C0-2알킬렌-, CF3CF2C0-2알킬렌-, (CF3)2CHC0-1알킬렌-, (CF3)3C-, CF2HC0-2알킬렌-O-, (CF3)3C-O-, (CF3)2CHC0-1알킬렌-O-, CF3C0-2알킬렌-O- 또는 CF3CF2C0-2알킬렌-O-이다.
R1a'에 대해 특히 바람직한 기는 CF2H, CF3, CF3CF2, CF3CF2CH2, (CF3)2CH 및 (CF3)3C, 특히 CF3및 CF3CF2이다.
일련의 화학식 (Ia')의 화합물의 제 1의 바람직한 서브셋에서, 하기 화학식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
m은 1 내지 16의 정수이며;
R1aa는 CF3또는 CF3CF2이다.
이러한 제 1 일련에서, 바람직하게는 m은 7 내지 9 또는 11 내지 15, 특히 8, 9, 11 또는 12, 특히 9 또는 11의 정수이다.
일련의 화학식 (Ia')의 화합물의 제 2의 바람직한 서브셋에서, 하기 화학식 (Ib')의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
n1는 1 내지 9의 정수이며;
n2는 1 내지 8의 정수이며;
R2'는 C1-2플루오로알킬이며, 여기서 이러한 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유한다.
바람직하게는, n1은 1 내지 6, 특히 1 내지 5, 특히 1이다.
바람직하게는, n2는 1 내지 6, 특히 3 내지 6, 특히 3, 더욱 특히 6이다.
바람직하게는, R2'는 -CF3또는 -CF2CF3, 더욱 바람직하게는, -CF2CF3이다.
일반적으로, R2'가 CF3인 경우, 화학식 (Ib')의 화합물에서, 특히 유리한 화합물은 n1이 3 내지 9의 정수이며, n2는 3 내지 8의 정수인 화합물이다.
일반적으로, R2'가 CF3CF2인 경우, 화학식 (Ib')의 화합물에서, 특히 유리한 화합물은 n'가 1 내지 9의 정수이며, n2가 1 내지 8의 정수인 화합물이다.
적합한 염은 알칼리 금속 염 예컨대, 나트륨 및 칼륨 및 3차 알킬 암모늄 염 예컨대, 3차-부틸 암모늄을 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ia'), (Iaa), (Ib) 및 (Ib')의 화합물은 유리 산으로서 존재할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 라세미체의 혼합물을 포함한, 이들의 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 제형의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물은 약제의 양에 비해 낮은 농도로 사용되는 에어로졸 현탁액 제형의 효과적인 안정화제이다. 따라서, 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 양은 약제를 기준으로 하여 바람직하게는, 0.05 내지 20 중량%, 특히 0.5 내지 10 중량%, 더욱 특히 0.5 내지 5 중량%이다.
미립(예를 들어, 미분화된) 약제의 입자 크기는 에어로졸 제형의 투여시 폐 또는 비강으로의 사실상 모든 약제의 흡입이 허용될 정도의 크기여야 하며, 따라서, 100마이크론 미만, 바람직하게는 20마이크론 미만이며, 바람직하게는 1-10마이크론 예를 들어, 1-5마이크론의 질량평균 공기역학 직경(MMAD)을 가질 것이다.
최종 에어로졸 제형은 바람직하게는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.005 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 5 중량%, 특히 0.01 내지 1.0 중량%의 약제를 함유한다.
본 발명에 따라 에어로졸 제형에 투여될 수 있는 약제는 흡입 치료법에 유용한 약물을 포함하며, 이는 선택된 추진제중에서 사실상 완전하게 불용성인 형태로 존재할 수 있어야 한다. 따라서, 적합한 약제는 예를 들어, 진통제, 예를 들어, 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 후두염 제조물 예를 들어, 딜티아젬; 항알레르기제 예를 들어, 크로모글리케이트(예를 들어, 나트륨 염), 케토티펜 또는 네도크로밀(예를 들어, 나트륨 염); 항감염제 예컨대, 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라시클린 및 펜타미딘; 항-히스타민제 예를 들어, 메타피릴렌; 항염증제 예를 들어, 베클로메타손(예를 들어, 디프로피오네이트), 플루티카손(예를 들어, 프로피오네이트), 플루니솔리드, 부데소나이드, 로플레포나이드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 트리아미시놀론 아세토나이드 또는 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르; 진해제 예를 들어, 노스카핀; 브론코딜레이터, 예를 들어, 알부테롤(예를 들어, 유리 염기 또는 술페이트), 살메테롤(예를 들어, 크시나포에이트), 에페드린, 아드레날린, 페노테롤(예를 들어, 히드로브로마이드), 포르모테롤(예를 들어, 푸마레이트), 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤(예를 들어, 아세테이트), 레프로테롤(예를 들어, 히드로클로라이드), 리미테롤, 테르부탈린(예를 들어, 술페이트), 이소에타린, 툴로부테롤, 4-히드록시-7[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸-2(3H)-벤조티아졸론; 이뇨제 예를 들어, 아밀로라이드; 항콜린제 예를 들어, 이프라트로피움(예를 들어, 브로마이드), 티오트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움; 호르몬 예를 들어, 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴 예를 들어, 아미노필린, 콜린, 테오필리네이트, 리신, 테오필리네이트 또는 테오필린; 치료학적 단백질 및 펩티드 예를 들어, 인슐린 또는 글루카곤으로부터 선택될 수 있다. 약제를 염(예를 들어, 알칼리 금속, 아민 염 또는 산 부가 염), 에스테르(예를 들어, 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)의 형태로 사용하여 약제의 활성도 및/또는 안정도를 최적화시키고 추진제중의 약제의 용해도를 최소화시키는것은 당업자에게는 자명할 것이다. 또한, 당업자에게는 약제가 순수한 이성질체 형태, 예를 들어, R-알부테롤, R-살메테롤 또는 RR-포르모테롤의 형태로 사용될 수 있다는 것이 자명할 것이다.
본 발명에 따라 에어로졸 제형을 사용한 특히 바람직한 투여용 약제는 흡입 치료법에 의해 천식, COPD 또는 비염과 같은 호흡기 질환을 치료하는데 사용되는 항알레르기제, 기관지 확장제 및 항염증성 스테로이드, 예를 들어, 크로모글리케이트(예를 들어, 나트륨 염), 알부테롤(예를 들어, 유리 염기 또는 술페이트), 살메테롤(예를 들어, 크시나포에이트), 포르모테롤(예를 들어, 푸마레이트), 테르부탈린(예를 들어, 술페이트), 레프로테롤(예를 들어, 히드로클로라이드), 베클로메타손 에스테르(예를 들어, 디프로피오네이트), 플루티카손 에스테르(예를 들어, 프로피오네이트)를 포함한다. 살메테롤, 특히 살메테롤 크시나포에이트, 알부테롤 술페이트, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 에어로졸 제형은 필요에 따라, 2개 이상의 활성 성분의 혼합물을 함유할 수 있음이 당업자에게는 자명하다. 따라서, 적합한 혼합물은 항염증성 스테로이드(예를 들어, 베클로메타손 에스테르)와 혼합된 기관지 확장제(예를 들어, 알부테롤 또는 이소프레날린); 항알레르기제(예를 들어, 크로모글리케이트)와 혼합된 기관지확장제를 함유할 수 있다. 또한, 혼합물의 예로는 에페드린 및 테오필린; 페노테롤 및 이프라트로피움(예를 들어, 브로마이드); 이소에타린 및 페닐에프린; 이프라트로피움(예를 들어, 브로마이드) 및 살메테롤(특히, 크시나포에이트); 알부테롤(예를 들어, 유리 염기 또는 술페이트) 및 베클로메타손 에스테르(예를 들어, 디프로피오네이트); 특히 유익한 부데소나이드 및 포르모테롤(예를 들어, 푸마레이트); 및 특히 유익한 살메테롤(특히, 크시나포에이트) 및 플루티카손 에스테르(예를 들어, 프로피오네이트)를 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 추진제는 추진제로서 효과적일 수 있는 충분한 증기압을 갖는 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 추진제는 약제용 비용매일 것이다. 적합한 추진제는 예를 들어, C1-4수소 함유 클로로플루오로탄소 예컨대, CH2ClF, CClF2CHClF, CF3CHClF, CHF2CCIF2, CHClFCHF2, CF3CH2Cl 및 CClF2CH3; C1-4수소 함유 플루오로탄소 예컨대, CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3및 CF3CHFCF3; 및 퍼플루오로탄소 예컨대, CF3CF3및 CF3CF2CF3을 포함한다.
플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소의 혼합물이 사용될 경우, 이들은 상기 확인된 화합물 바람직하게는, 2가 혼합물과 기타 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소의 혼합물 예를 들어, CHClF2, CH2F2및 CH3CH3일 수 있다. 추진제로서 특히 바람직한 것은 C1-4수소 함유 플로오로탄소 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(CF3CH2F) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(CF3CHFCF3) 또는 이들의 혼합물이다. 바람직하게는, 단일 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소가 추진제 예컨대,1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA 227), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로서 사용된다.
본 발명의 제형은 몬트리올 의정서에 의해 적용되는, 성층권 오전의 붕괴를 야기시키는 성분을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 특히, 제형이 사실상 클로로플루오로탄소 예컨대, CCl3F, CCl2F2및 CF3CCl3를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
필요에 따라, 추진제는 추가적으로, 휘발성 에쥬번트 예컨대, 포화된 탄화수소 예를 들어, 프로판, n-부탄, 이소부탄, 펜탄 및 이소펜탄 또는 디알킬 에테르 예를 들어, 디메틸 에테르를 함유할 수 있다. 일반적으로, 50 중량% 이하의 추진제는 휘발성 탄화수소 예를 들어, 1 내지 30 중량%를 포함할 수 있다. 그러나, 사실상 휘발성 에쥬번트를 함유하지 않는 제형이 바람직하다. 특정한 경우에, 적당량의 물을 포함하는 것이 바람직할 수 있으며, 이는 추진제의 유전성을 변형시키는데 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 제형에 필요에 따라 혼입될 수 있는 극성 에쥬번트는 예를 들어, C2-6지방족 알코올 및 폴리올 예컨대, 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 에탄올이 사용될 것이다. 일반적으로, 단지 소량(예를 들어, 0.05 내지 3.0 중량%)의 극성 에쥬번트가 필요하며, 5 중량% 과량이 사용되면 불리하게는 약제를 용해시킬 수 있다. 제형은 바람직하게는 1 중량% 미만 예를 들어, 약 0.1 중량%의 극성 에쥬번트를 함유한다. 극성은 예를 들어, 유럽 특허 출원 공개 번호 0327777에 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
그러나, 화학식 (I)의 화합물은 적합하게는 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소 추진제에 용해되기 때문에, 극성 에쥬번트를 사용할 필요가 없다. 이는 극성 에쥬번트 특히, 에탄올이 모든 환자군에 사용하기에 적합하지 않기 때문에 유리하다. 극성 에쥬번트의 사용을 방지하는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제형이 바람직하다.
화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 이외에, 본 발명에 따른 제형은 약제학적 에어로졸 제형 분야에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 추가의 성분을 선택적으로 함유할 수 있다. 이러한 선택적인 성분은 미각 차단제, 당, 완충제, 항산화제, 물 및 화학적 안정화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 사실상 하나 이상의 과립 약제, 하나 이상의 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소 추진제, 및 하나 이상의 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 구성된 약제학적 에어로졸 제형을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예는 액체로서의 추진제를 보유하는데 필요한 압력에 견딜 수 있는 밀봉 콘테이너 예컨대, 정량식 흡입기에 관한 것이며, 여기에는 상기 설명된 바와 같은 에어로졸 제형이 함유되어 있다.
용어 "정량식 흡입기" 또는 MID는 캔, 캔의 뚜겅인 밀봉 캡, 및 캡에 장착된 제형 계량 밸브를 포하하는 장치이다. MDI 시스템은 적합한 채널 장치를 포함한다. 적합한 채널 장치는 예를 들어, 밸브 작동기 및 실린더형 또는 콘형 수송로를포함하며, 이를 통해 약제가 충전제 캐니스터로부터 계량 밸브를 통해 환자의 코 또는 입 예컨대, 마우스피스 작동기로 수송될 수 있다.
본 발명의 양태에서, 또한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A1) 할로겐화된 유도체를 환원제와 반응시키는 공정으로서, 예를 들어, 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (Ⅱa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체를 환원제와 반응시킨 후, 필요에 따라 카르복실산을 탈보호시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬 C0-6알킬렌-이고, m이 2 내지 16의 정수인 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하거나;
(A2) C=C 이중 결합을 함유하는 상응하는 화합물을 환원시키는 공정으로서, 예를 들어, 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (Ⅲa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체를 환원제와 반응시킨 후, 필요에 따라 카르복실산을 탈보호시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-이고, m이 2 내지 16의 정수인 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나, 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (Ⅳa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체를 환원제와 반응시킨 후, 필요에 따라 카르복실산을 탈보호시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-이고, m이 3 내지 16의 정수인 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
(A3) 상응하는 알코올을 카르복실산으로 산화시키는 공정으로서, 예를 들어, 하기 화학식 (Ⅴa)의 화합물을 상응하는 카르복실산으로 산화시켜 화학식 (Ⅰa)의화합물을 제조하거나;
(A4) 카르복실산이 마스킹된 화학식 (Ⅰ)의 상응하는 화합물을 유리 카르복실산으로 전환시키는 공정으로서, 예를 들어, 하기 화학식 (Ⅵa)의 화합물을 예를 들어, 가수분해, 가수분해와 산화 또는 산화 절단에 의해 상응하는 카르복실산으로 전환시켜 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
(A5) 유기-금속 시제에 의해 탄소-탄소 결합을 생성시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 형성시키는 공정으로서, 예를 들어, 하기 화학식 (Ⅶa)의 화합물을 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (Ⅷa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 m1+m2이 1 내지 16의 정수인 경우, 카르복실산을 탈보호시켜 R1a및 m이 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나, 하기 화학식 (Ⅸa)의 화합물을 이산화탄소와 반응시켜 R1a및 m이 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나,
(A6) 하기 화학식 (Ⅹa)의 화합물을 이탈기를 함유하는 화합물과 반응시켜 B가 화학식 C1-4플루오로알킬-C0-6알킬렌-O-인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 공정으로서, 예를 들어, 화학식 (Ⅹa)의 알코올 또는 이의 상응하는 음이온을 카르복실산이 보호된 화학식 (Ⅷa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체와 반응시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O-이고, m이 1 내지 16의 정수인 화학식(Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
(A7) 하기 화학식 (Ⅹb)의 화합물을 알코올과 반응시켜 B가 화학식 C1-4플루오로알킬-C0-6알킬렌-O-인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 공정으로서, 예를 들어, 화학식 (Ⅹb)의 화합물을 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (ⅩⅠa)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체와 반응시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O-이고, m이 1 내지 16의 정수인 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
(A8) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅹa)의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식(Ⅷa)의 화합물과 반응시켜 B가 화학식 C1-4플루오로알킬-C0-6알킬렌-O-인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하거나;
(A9) 화학식 (Ⅰ)의 보호된 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[상기 식에서, R1a은 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-이고, X는 할로겐이고, t는 0 내지 14의 정수임]
[상기 식에서, R1a은 상기 정의된 바와 같으며, t는 0 내지 14의 정수임]
[상기 식에서, R1a은 공정(A1)에서 정의한 바와 같으며, s는 0 내지 13의 정수임]
[상기 식에서, R1a및 m은 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음]
[상기 식에서, R1a및 m은 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, R2a는 시아노, 아세탈 또는 -C=CH2와 같은 마스킹된 산임]
[상기 식에서, R1a은 상기 정의한 바와 같으며, m1은 0 내지 16의 정수이며,Cu는 구리이며, Li는 리튬임]
[상기 식에서, m2는 1 내지 16의 정수이며, L1은 이탈기임]
[상기 식에서, R1a및 m은 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, Mg는 마그네슘이고, X는 할로겐임]
C1-4플루오로알킬 C0-6알킬렌-OH(Xa)
C1-4플루오로알킬 C0-6알킬렌-L2(Xb)
[상기 식에서, L2는 이탈기임]
[상기 식에서, m은 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음].
공정 (A1)에서, 카르복실산은 바람직하게는, 보호된 예를 들어, 에스테르 예컨대, C1-4알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르이다. 보호기(예를 들어, 카르복실산)의 예 및 이들의 제거 수단은 문헌["Protecting Groups In Organic Synthesis" by Theodora Green and Peter G.M Wuts(John Wiley and Sons Inc 1999)]에서 찾아볼수 있다. 적합한 카르복실산 보호기는 카르복실산 에스테르 예를 들어, 에틸 에스테르, 아릴 에스테르 예를 들어, 벤질 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
보호기는 산 또는 염기 촉매된 가수분해 또는 환원 예를 들어, 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다. 카르복실산이 벤질 에스테르로서 보호되는 경우, 보호기는 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다. 카르복실산이 C1-4알킬 에스테르로서 보호되는 경우, 보호기는 예를 들어, 염기 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
공정 (A1)에 있어서, 용어 "환원제"는 당업자에 널리 공지된 용어이며, 이는 수소화물 공급원 예컨대, 보로수소화물 및 알칼리 금속 보로수소화물를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 또한 촉매적 수소화시의 수소를 포함하며, 여기서 적합한 촉매 예컨대, 탄소상 팔라듐이 사용될 수 있다.
기타 적합한 수소화물 공급원은 나트륨 트리아세톡시보로수소화물, 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로수소화물, 나트륨 시아노보로수소화물, 트리아세톡시보로수소화물이 동일계에서 형성되는 아세트산과 같은 용매중의 중합체 결합 보로수소화물 또는 나트륨 보로수소화물, 디보란 또는 착체 금속 수소화물을 포함한다.
일반적으로, 반응은 비극한 환경 예를 들어, 질소와 같은 불활성 대기하에서 -10 내지 50℃, 예컨대, 0℃하에서 불활성 용매 예를 들어, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디클로로메탄(DCM)중에서 수행될 것이다. X가 요오드일 경우, Zn은 문헌[J Fluorine Chem (1999) 93, 107-115(Graupe et al)] 또는 [J Org.Chem. (1962) 27,4491-4498(Brace et al)]에 설명된 바와 같은 환원제로서 사용될 수 있다. 그러나, 후자의 방법이 이용될 경우, 화학식 (I)의 화합물의 완전한 전환을 확실히 하기 위해 촉매적 수소화가 여전히 요구되는데, 그 이유는 화학식 (Ⅲa) 및/또는 (Ⅳa)의 화합물이 존재할 수 있기 때문이다.
촉매적 수소화는 공정 (A1)에 바람직하다.
공정 (A1)에 사용되는 상기 설명된 조건과 유사한 촉매적 수소화 조건은 공정 (A2)에 사용하기에 적합하다.
공정 (A3)에 있어서, 강산화제를 사용하여 상응하는 카르복실산으로 1차 알코올을 산화시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 시제는 크롬산, 크롬(Ⅵ) 옥사이드, 과망간산염 예를 들어, 칼륨 과망간산염 및 질산을 포함한다. 과망간산염 특히, 칼륨 과망간산염이 공정 (A2)에 사용하기에 바람직하다.
산화는 일반적으로 불활성 용매 예를 들어, THF, 물 또는 용매로서의 하나 이상의 시제를 사용하여 비극한 조건 예를 들어, 0 내지 100℃ 예컨대, 75℃의 불활성 대기 예컨대 질소하에서 수행될 것이다.
공정 (A4)에서, 마스킹된 카르복실산 기는 다른 작용기가 분자내로 유입되면, 합성시 나중 단계에서 일반적으로 유리 카르복실산으로 용이하게 전환될 수 있는 부분이다.
상응하는 유리 카르복실산을 형성하기 위한 시아노기의 가수분해는 수성 산 예를 드어, 수성 염산, 질산 또는 황산을 사용하여 수행될 수 있으며, 여기서 산은 용매로서 작용한다. 아세트산이 용매인 아세트산 및 수성 염산과 같은 산의 혼합물이 사용될 수 있다. 이러한 유형의 반응은 비극한 조건 예를 들어, -10 내지 50℃ 예컨대, 실온하에서 수행될 수 있다. 카르복실산이 아세탈로서 마스킹될 경우, 정상 조건하의 가수분해는 통상적인 방법에 의해 산화와 동시에 발생하거나, 가수분해후에 산화가 발생할 수 있다.
또한, 카르복실산 기가 이중 결합으로서 마스킹되는 경우, 이는 비극한 조건하에서 용매 예컨대, 물에서 예를 들어, 산성 과망간산염 또는 산성 디크로메이트 예컨대, 칼륨 과망간산염 또는 크로뮴 트리옥사이드로의 산화 절단에 의해 유리 카르복실산으로 전환될 수 있다. 칼륨 과망간산염은 시약 예컨대, HIO4또는 NaIO4와 함께 사용될 수 있다(Advanced Organic Chemistry Reactions Mechanisms and Structures fourth edition, Jerry March page 1181). 이러한 반응에서, 유리 카르복실산의 탄소 사슬 길이는 비절단된 이중결합을 함유하는 화합물의 사슬 길이보다 적어도 하나의 탄소 길이 만큼 짧다. 따라서, 관련된 출발 물질을 선택할 경우, 이를 고려해야 한다.
공정 (A5)에서와 같은 유기-금속 시약을 이용하는 공정은 일반적으로 불활성 대기 예컨대, 질소하에서 비극성 온도 예를 들어, -10 내지 50℃ 예컨대, 0℃에서 불활성이며, 사실상 무수성인 용매중에서 수행된다. 바람직하게는, 카르복실산 기는 반응 동안 예를 들어, 카르복실산 에스테르로서 보호될 것이다.
L1에 대한 적합한 이탈기는 예를 들어, 할로겐 예컨대, 클로로, 브로모 및 요오도, -오트리플릴(-Otriflyl), -오토실(-Otosyl) 및 -오메실(-Omesyl)을 포함한다.
공정(A6)은 일반적으로 비극성 온도 예를 들어, -10 내지 50℃ 예컨대, 실온에서 염기 예컨대, 비친수성 또는 입체적으로 방해된 염기 예를 들어, 휴니그스 염기(Hunig's base) 또는 수소화물(시약으로서 알콕시드를 사용)과 같은 염기의 존재하에 불활성 용매 예를 들어, THF 또는 DMF중에서 수행될 것이다. 시약이 예를 들어, 알콕시드 예컨대, 나트륨 알콕시드인 경우, 상응하는 알코올은 용매로서 사용될 수 있다. 이중 결합이 알킬렌 사슬을 따라 임의의 지점에서 위치하는 이러한 반응이 수행될 수 있다는 것은 당업자에게는 자명할 것이다.
바람직하게는, 화학식 (Ⅷa)의 화합물에서 카르복실산 부분은 공정 (A5) 또는 (A6)에서 보호될 것이다. 적합한 보호기는 공정 (A1)에 대해 상기 설명된 기를 포함한다.
공정 (A7)은 당업자에게 널리 공지된 친핵성 치환에 적합한 조건하에서 수행될 것이다.
공정 (A8)은 공정 (A6)에 대해서 상기 설명된 조건과 유사한 조건하에서 수행될 수 있다.
공정 (A9)에 따른 보호기 및 이들의 제거 수단의 예는 공정 (A1)에 설명되어 있다.
L2에 대한 적합한 이탈기는 L1에 대해 상기 설명된 기를 포함한다.
R1a이 C1-4플루오로알킬C1-6알킬렌-이고, t가 0 내지 14의 정수인 화학식(Ⅱa)의 화합물의 제조 공정은 하기 화학식 (ⅩⅡa)의 화합물을 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (ⅩⅢa)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 유도체와 반응시키는 것을 포함한다:
R1a-X(ⅩⅡa)
상기 식에서,
R1a-X는 C1-4플루오로알킬렌C0-6알킬렌-이며, X는 할로겐이며, t는 0 내지 14의 정수이다.
화학식 (Ⅱa)의 화합물의 제조를 위해 상기 설명된 공정은 비극성 온도 예를 들어, 0 내지 100℃ 예컨대, 70℃에서 유리 라디칼 조건하에 퍼옥사이드(예컨대, 벤질 퍼옥사이드) 또는 2,2-아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN)의 존재하에서 수행될 수 있다. 알킬렌 시제는 용매로서 작용한다. 적합한 반응 조건에 대한 추가의 상세한 사항은 화학식 (ⅩⅡa)의 화합물로서 트리플루오로요오도메탄의 용도를 예시하고 있는 문헌[J Org.Chem.(1962) 27, 4491-4498(Brace et al)]을 참조로 하여 획득할 수 있다. X가 할로겐인 화학식 (Ⅱa)의 화합물은 상응하는 화학식 (Ⅲa)의 화합물로부터 예를 들어, 히드로할릭산으로 처리하므로써 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅲa)의 화합물은 예를 들어, 공정 (A1)에 대해 상기 설명된 아연 아세트산 방법을 이용하거나 알코올 용매중의 KOH를 이용하여 화학식 (Ⅱa)의 화합물로부터 할로겐 X를 제거하므로써 제조될 수 있다. 또한, 이중 결합은 당업자에게 널리 공지된 방법론을 이용하여 필요한 이중결합을 제공하기 위해 알코올의 탈수반응 또는 위티그 반응(Wittig reaction)을 이용하여 형성될 수 있다.
알코올은 예를 들어, 강산을 사용하여 탈수될 수 있다.
유사한 방법론이 화학식 (Ⅳa)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 (Ⅴa)의 화합물에서 알코올 부분은 예컨대, 디보란의 존재하에 히드로보레이션 및 그 후의, 과산화수소 및 수산화물로의 처리에 의해 알켄으로부터 제조될 수 있다.
또한, 화학식 (Ⅴa)의 화합물은 화학식 (Ⅱa), (Ⅲa) 또는 (Ⅳa)의 화합물에 유사한 화합물을 환원시키므로써 상기 설명된 것과 유사한 방법론에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 분자는 카르복실산 부분 이외에 보호되거나 마스킹된 알코올을 함유한다.
마스킹된 알코올은 합성시 나중 단계에서 알코올로 용이하게 전환될 수 있는 기 예를 들어, 에테르이다.
카르복실산이 시아노 기로서 마스킹된 화학식 (Ⅵa)의 화합물은 하기 화학식 (ⅩⅣa)의 화합물을 예를 들어, 나트륨 시아나이드로부터 생성된 것과 같은 시아나이드 구핵분자와 반응시키므로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1a는 상기 정의된 바와 같으며, m은 1 내지 16이고, L3은 이탈기를 나타낸다.
이러한 반응에 적합한 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 카르복실산이 알켄으로서 마스킹되는 경우, 이중 결합은 예를 들어, 상기 설명된 바와 같이 화학식 (Ⅴa)의 화합물을 탈수반응시키므로써 제조될 수 있다. 아세탈은 상응하는 알데히드를 산 촉매의 존재하에 알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
그 밖의 화학식 (Ⅵa)의 화합물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅶa)의 화합물은 2 몰 당량의 하기 화학식 (Ⅸb)의 화합물을 비극한 온도, 예를 들어, -10 내지 30℃, 예컨대, 0℃에서 불활성이며, 실질적으로 무수성인 용매, 예컨대, 에테르 중의 구리 할로겐화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1a는 상기 정의된 바와 같으며, m1은 0 내지 16의 정수이고, Li는 리튬 금속이다.
화학식 (Ⅷa)의 화합물은, 예를 들어, 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 조건하에 알코올을 할로겐화제, 예컨대, 브롬산 또는 티오닐 클로라이드 또는 파라-톨로엔술폰산과 반응시켜 우수한 이탈기로 전환시킴으로써 상응하는 화학식 (XIa)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응 동안 카르복실산을 보호하여 알코올을 우수한 이탈기로 전환시킬 필요가 있을 것이다.
화학식(IXa)의 화합물은 L3이 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식(XIVa)의 화합물을 불활성이며, 실질적으로 무수성인 용매, 예컨대, THF중의 마그네슘 금속과 비극한 온도, 예컨대, -10 내지 30℃, 예컨대, 0℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식(Ⅸb)의 화합물은 화학식(Ⅸa)의 화합물을 제조하는 상기된 방법과 유사한 방법에 의해서 리튬 금속을 사용함으로써 화학식(ⅨⅤa)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식(ⅩⅢa)의 화합물은 알코올을 탈수화시켜 말단 이중 결합을 형성시키거나 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 조건하에 위티그 반응(Wittig reaction)을 이용함으로써 제조될 수 있다.
화학식(ⅩⅣa)의 화합물은, 예를 들어, 알코올을 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 조건하에 할로겐화제, 예컨대, 히드로 브롬산 또는 티오닐 클로라이드 또는 파라-톨루엔술폰산과 반응시켜 양호한 이탈기로 전환시킴으로써 화학식(Ⅴa)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식(Ⅹa), (Ⅹb), (ⅩⅠa) 및 (ⅩⅡa)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
그 밖의 화학식(I)의 화합물 및 이의 중간체는 상기된 방법과 유사한 방법 또는 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
특정의 중간체 화합물은 신규하며, 본 발명의 특징을 구성한다.
또한, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제형을 제조하는 방법이 본 발명의 특징을 구성한다.
본 발명의 제형은 적절한 컨테이너내에, 예를 들어, 초음파 처리 또는 고전단 혼합기의 도움으로 소정의 추진제에 약물 및 화학식(I)의 화합물을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 방법은 바람직하게는 제어된 습도 조건하에 수행된다.
본 발명에 따른 에어로졸 제형의 화학적 및 물리적 안정성 및 약제학적 허용성은 본 기술 분야의 전문가에게 공지된 기술에 의해서 측정될 수 있다. 예를 들어, 성분의 화학적 안정성은, 예를 들어, 생성물의 장시간 저장 후의 HPLC 검정에 의해서 측정될 수 있다. 물리적인 안정성 데이터는 그 밖의 통상의 분석 기술, 예컨대, 누출 시험, 밸브 전달 검정(작동당 평균 샷 웨이트(average shot weights actuation)), 용량 재생 검정(작동당 유효성분) 및 스프레이 분배 분석에 의해서 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 에어로졸 제형의 현탁액 안정성은 통상의 기술, 예를 들어, 역광 산란 장치를 사용하여 응집 크기 분포를 측정하거나 다단계 충돌 또는 "트윈 임핀저(twin impinger)" 분석 방법에 의해서 입자크기 분포를 측정하는 것과 같은 통상적인 기술로 측정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "트윈 임핀저" 분석은 문헌[British Pharmacopaeia 1988, pages A204-207, Appendix ⅩⅦ C]에 정의된 바와 같은 "장치 A를 사용하여 가압된 흡입에서 방출된 용량중 증착된 용량의 측정"을 의미한다. 이러한 기술은 에어로졸 제형의 "호흡가능한 분획물"을 추산시킬수 있다. "호흡가능한 분획물"을 추산하는데 사용되는 한 방법은 "미립 분획물(fine particle fraction)"을 기준으로하고 있으며, 이러한 미립 분획물은 하부 임핀지먼트 챔버에 수집된 활성 성분의 양이며, 이는 상기 설명된 트윈 임핀저 방법을 이용하여 1회 작동시 수송되는 활성 성분의 총 양을 백분율로서 나타낸 것이다.
MDI 캐니스터는 일반적으로, 사용된 추진제의 증기 압력을 견딜 수 있는 컨테이너 예컨대, 플라스틱 또는 플라스틱 코팅된 유리병 또는 바람직하게는, 금속 캔 예를 들어, 알루미늄 또는 이의 합금을 포함하며, 이들은 선택적으로 양극화되고, 래커 피복되고/거나 플라스틱 피복될 수 있으며(예를 들어, 본원에 참고 문헌으로 인용된 WO96/32099 참조, 여기서, 내면의 일부 또는 전부는 하나 이상의 비플루오로탄소 중합체와 함께 선택적으로 하나 이상의 플루오로탄소 중합체로 피복됨), 컨테이너는 계량 밸브로 잠겨진다. 캡은 초음파 용착, 나사 조임 또는 크림핑을 통해 캔으로 고정될 수 있다. 본원에 교시된 MDI는 당해분야의 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 상기 비론(Byron) 및 WO/96/32099 참조). 바람직하게는, 캐니스터는 캡 부품과 핏팅되며(fitting), 약물 계량 밸브는 캡에 설치되고, 이러한 캡은 정위에서 크림핑된다.
계량 밸브는 작동시 제형의 계량된 양을 전달하고, 밸브를 통한 추진제의 누출을 방지하기 위해 가스켓이 설치되도록 설계되었다. 가스켓은 임의의 적합한 엘라스토머 물질 예를 들어, 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 블랙 및 화이트 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, EPDM 고무, 부틸 고무 및 네오프렌을 포함할 수 있다.적합한 밸브는 에어로졸 업계에서 널리 공지된 제조업체로부터 통상적으로 구입가능하며, 예를 들어, 발로이스(Valois, France)(예를 드어, DF10, DF30, DF60), 베스팩 피엘씨(Bespak plc, UK)(예를 들어, BK300, BK357) 및 3M-네오테크닉 엘티디.(3M-Neotechnic Ltd, UK)(예를 들어, 스프레이미서TM:SpraymiserTM)로부터 구입가능하다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 제형으로 MDI를 충전시키는 공정을 포함한다.
약제학적 에어로졸 제조 분야에서 당업자에게 널리 공지된 통상적인 대규모 제조 방법 및 설비는 충전된 캐니스터의 상업적 생산을 위한 대규모 배치의 제조를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 대규모 제조 방법에서, 계량 밸브는 알루미늄 캔상으로 크림핑되어 빈 캐니스터를 형성시킨다. 미립 약제는 충전 용기에 첨가되고, 액화된 추진제 계면활성제를 함유하는 액화된 추진제와 함께 충전 밸브를 통해 제조 용기로 가압 충전된다. 약물 현탁액은 충전 기기로 재순환하기 전에 혼합되며, 약물 현탁액의 분취물이 계량 밸브를 통해 캐니스터로 충전된다.
대안적인 방법에서, 액화된 제형의 분취물은 제형이 증발되지 않도록 충분히 차가운 조건하에서 개방 캐니스터로 첨가된 후, 계량 밸브가 캐니스터 상으로 크림핑된다.
전형적으로, 약제학적 용도를 위해 제조된 배치에서, 각각 충전된 캐니스터는 중량 체크되고, 배치 넘버로 코드화시키고, 방출 시험 전에 저장용 트레이로 팩킹된다.
각각의 충전된 캐니스터는 사용전에 적합한 채널 장치로 알맞게 고정되어 약제의 환자의 폐 또는 비강으로의 투여를 위한 정량식 흡입 시스템을 형성한다. 정량식 흡입기는 1회 작동시 또는 "퍼프(puff)"시 일정한 단위 용량의 약제, 예를 들어, 퍼프당 10 내지 5000마이크로그램의 약제를 전달하도록 설계되었다.
약제의 투여는 완만한 증상, 완화된 증상, 급성 또는 만성 증상의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 투여되는 정확한 용량은 환자의 연령 및 상태에 의존할 것이며, 사용되는 특정 미립 약제 및 투여 횟수는 궁극적으로는 담당 의사의 판단에 따라야 할 것이다. 조합되는 약제가 사용되는 경우, 조합되는 각 성분의 용량은 일반적으로 단독으로 사용되는 경우의 각 성분에 대해 사용되는 양일 것이다. 일반적으로, 투여는 일당 1회 이상, 예를 들어 1 내지 8회이며, 예를 들어 각 회당 1, 2, 3 또는 4회의 퍼프(puff)를 제공한다.
적합한 일일 용량은 예를 들어, 질병의 중증도에 따라 50 내지 200마이크로그램의 살메테롤, 100 내지 1000마이크로그램의 알부테롤, 50 내지 2000마이크로그램의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 100 내지 2000마이크로그램으 베클로메타손 디프로피오네이트일 수 있다.
따라서, 예를 들어, 각각의 밸브 작동은 25마이크로그램의 살메테롤, 100마이크로그램의 알부테롤, 25, 50, 125 또는 250마이크로그램의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 50, 100, 200 또는 250마이크로그램의 베클로메타손 디프로피오네이트를 전달할 수 있다. 살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트의 조합인 세레티드™(Seretide™)의 용량은 통상 상응하는 개별적인 성분의 약물에 제공되는 양일 것이다. 일반적으로, 계량식 투여 흡입기에 사용하기 위한 각각의 충전된 캐니스터는 60, 100, 120, 160 또는 240의 계량된 용량 또는 퍼프의 약물을 함유한다.
다른 약제에 대한 적합한 투여 섭생은 공지되어 있거나 당업자들이 용이하게 입수할 수 있을 것이다.
특히 약제 제형의 제조에서의 상기 기술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 용도; 예를 들어 호흡기 질환의 치료 또는 예방을 위한 흡입 치료에서의 상기 기술된 바와 같은 제형의 용도; 및 호흡기 질환의 치료 또는 예방에서의 정량식 흡입기 시스템의 용도가 본 발명의 또 다른 일면에 속한다.
본 발명의 추가의 일면에는 본원에서 기술된 바와 같은 유효량의 제형을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하여, 예를 들어, 천식과 같은 호흡기 질환을 치료하는 방법이 포함된다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다.
실시예
일반적인 분석 조건
전자 충격 GCMS를 HP7673A 오토샘플러 및 칼럼 HP5 5% 페닐 메틸 실록산 30m x 0.25mm x 0.25㎛가 구비된 HPGC1800A GCD 상에서 수행하였다. 구배: 온도 램프 60 내지 300℃(15deg/분). 총 가동 시간은 비분할 주입으로 15분이었으며, 담체 기체는 1ml/분의 헬륨이었다.
질량 스펙트럼을 포지티브(positive) 열분무 이온화법을 사용하는 HP5989A 엔진 질량 스펙트로미터로 수행하였다.
실시예 1
a) 메틸 11,11,12,12,12-펜타플루오로도데칸산 데크-2-에노에이트
메탄올(400ml) 중의 9-데칸산(40g)의 교반된 용액에 진한 황산, S.G 1.84(0.5ml)를 첨가하고, 반응물을 교반하고, 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하고, 물(50ml)에 부은 후, 디에틸 에테르(3x200ml)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합치고, 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 연한 황색 오일로서 상기 표제 화합물(42g)을 수득하였다.
GC/MS - 202m/z[MNH4 +], 체류 시간: 7.18분
b) 메틸 11,11,12,12,12-펜타플루오로-9-요오도도데카노에이트
퍼플루오로에틸 요오다이드(5.1ml)를 카르디스 트랩(cardice trap)을 사용하여 응축시키고, 신속하게 단계(a)로부터의 생성물(5g) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.12g)을 함유하는 고압 해스탤로이(hastalloy) 용기에 옮겼다. 반응 용기를 3시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하고, 과량의 퍼플루오로에틸 요오다이드를 진공하에 제거하여 연한 황색 오일로서 상기 표제 화합물(10.94g)을 수득하였다.
GC/MS - 448 m/z[MNH4 +], 체류 시간: 8.95분
c) 메틸 11,11,12,12,12-펜타플루오로도데카노에이트
아세트산(15ml) 중의 단계(b)로부터의 생성물(2.5g)의 교반된 용액에 아연더스트(0.75g)를 첨가하고, 반응물을 17시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 용매를 여액으로부터 진공 하에 제거하여 진한 오렌지색 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(20ml)와 물(20ml) 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 중탄산나트륨 용액(10ml)으로 세척하고, 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 진한 적색 오일로서 상기 표제 화합물(1.66g)을 수득하였다. 각각 제거 부산물:생성물의 1:6 혼합물이 생성되었다.
GC/MS - 322 m/z[MNH4 +], 체류 시간: 7.49분
d) 메틸 11,11,12,12,12-펜타플루오로도데카노에이트
에탄올(16ml) 중의 단계(c)로부터의 생성물(1.6g)의 교반된 용액에 팔라듐 촉매(탄소 상의 10%, 데구사 타입, 0.24g)를 첨가하였다. 반응물을 17시간 동안 60psi에서 20℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시켜 진한 오렌지색 오일로서 상기 표제 화합물(1.5g)을 수득하였다.
GC/MS - 322 m/z[MNH4 +], 체류 시간: 7.49분
e) 11,11,12,12,12-펜타플루오로도데칸산
2:1의 메탄올:물(25ml:12ml) 중의 단계(d)로부터의 생성물의 교반된 용액에 수산화나트륨 펠릿(0.8g)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 진한 황산을 사용하여 잔류물을 pH 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 백색 결정 고체로서 상기 표제 화합물(1g)을 수득하였다.
GC/MS - 308 m/z[MNH4 +], 체류 시간: 7.99분
그 밖의 화합물은 상기 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 2
13,13,13-트리플루오로트리데칸산
본 화합물의 제법은 실시예 1의 합성법과 유사하나, 단계(a)에서 시약으로서 운데실렌산 및 단계(b)에서 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄을 사용하는 것이 다르다.
GC/MS - 269 m/z[MNH4 +], 체류 시간: 8.59분(메탄 부가생성물).
실시예 3
12,12,12-트리플루오로도데칸산
본 화합물의 제법은 실시예 1의 합성법과 유사하나, 단계(b)에서 시약으로서 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄을 사용하는 것이 다르다.
GC/MS - 255 m/z[MNH4 +], 체류 시간: 8.31분(메탄 부가생성물).
실시예 4
12,12,13,13,13-펜타플루오로트리데칸산
본 화합물의 제법은 실시예 1의 합성법과 유사하나, 단계(a)에서 시약으로서 운데실렌산을 사용하는 것이 다르다.
GC/MS - 322 m/z[MNH4 +], 체류 시간: 8.20분.
실시예 5
[(7,7,8,8,8)-펜타플루오로옥틸)옥시]아세트산
테트라히드로푸란(10ml) 중의 6-(펜타플루오로에틸)헥산-1-올(500mg)의 교반된 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 118mg)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(379mg)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 에탄올(3ml)을 첨가하여 켄칭시킨 후 30분 동안 교반하고, 이후 2M 수산화나트륨(3ml)을 첨가하고, 반응물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로메탄(100ml)과 물(100ml) 사이에서 분배시켰다. 2M 염산을 첨가하여 수성층을 pH 1로 산성화시킨 후, 디클로로메탄 (3x100ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체로서 상기 표제 화합물(250mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 296 [MNH4 +]
Rf: 0.15(디클로로메탄:메탄올:880 암모니아 용액 200:20:1)
다른 화합물은 실시예 5에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수있다.
실시예 6
(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)아세트산
본 화합물의 제법은 실시예 5의 합성법과 유사하나, 시약으로서 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로판올을 사용하는 것이 다르다.
질량 스펙트럼 m/z 226 [MNH4 +]
Rf: 0.15(디클로로메탄:메탄올:880 암모니아 용액 100:15:1)
실시예 7
[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]아세트산
본 화합물의 제법은 실시예 5의 합성법과 유사하나, 시약으로서 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄-1-올을 사용하는 것이 다르다.
질량 스펙트럼 m/z 254 [MNH4 +]
Rf: 0.15(디클로로메탄:메탄올:880 암모니아 용액 100:12:1)
실시예 8
6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]헥산산
a) 에틸 6-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}헥사노에이트
디클로로메탄(5ml) 중의 에틸-6-히드록시헥사노에이트(2g) 및 트리에틸아민(1.5ml)의 교반된 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.6g)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(250ml)으로 희석하고 물(250ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 시클로헥산 중의 18% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(Biotage)에 의해 정제하여 백색 고체로서 상기 표제 화합물(3g)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 332 [MNH4 +]
b) 에틸 6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]헥사노에이트
테트라히드로푸란(10ml) 중의 상기 단계(a)로부터의 생성물(500mg) 및 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄-1-올(284mg)의 교반된 용액에 칼륨 3차-부톡시드(테트라히드로푸란 중의 1M; 1.6ml)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 추가 충전량의 칼륨 3차-부톡시드(테트라히드로푸란 중의 1M; 1.6ml)를 첨가하고, 반응물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 에탄올(5ml)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(300ml)과 물(300ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 시클로헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(5g Bond Elut cartridge)에 의해 정제하여 투명한 오일로서 상기 표제 화합물(100mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 338 [MNH4 +]
c) 6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]헥사노에이트
1.4-디옥산(5ml) 중의 단계(b)의 생성물의 교반된 용액에 0.1M 수산화나트륨 용액(5ml)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물의 부피를 진공하에서 50%로 감소시킨 후, 물(50ml)과 디클롤메탄(50ml) 사이에서 분배시켰다. 2M 염산을 첨가하여 수성층을 pH 1로 산성화시킨 후, 디클로로메탄(3x50ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체로서 상기 표제 화합물(30mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 310 [MNH4 +]
Rf: 0.17(디클로로메탄:메탄올:880 암모니아 용액 200:20:1)
실험 데이타
샘플 제조
작동당 25㎍의 양이고, 화학식(I)의 관련 계면활성 화합물이 10% w/w(약물에 대해)인, HFA 134a중의 살메테롤 크시나포에이트 제형을, 살메테롤 크시나포에이트(5.8mg), HFA 134a(12g) 및 관련 화합물(0.58mg)을 사용하여 제조하였다. 대조군에는 계면활성제를 첨가하지 않고 제조하였다.
표 1은 상기 기술된 바와 같이 제조된 샘플 제형에 대해 갈라아(Galai) CIS-100 입도 분석기를 사용하여 이미지 분석하므로써 측정된 평균 입도 데이타를 보여준다. 이러한 측정에서, 입도는 대상에 대한 동일 면적의 원형의 해당 직경으로서 표현된다. 평균은 4회 측정을 평균한 것이다. 입도 측정은 가압된 셀에 현탁액을옮기고, 대물 렌즈를 통해 전단 하에 샘플을 비디오 이미지화시키므로써 얻었다.
해당 직경은 대상에 대한 동일 면적의 원형의 직경으로 정의된다.
평균 해당 직경은 수, 길이 또는 부피에 의해 가중될 수 있다. 예를 들어, x, y 및 z의 해당 직경을 갖는 세개의 입자에 대해:
상기 데이타는, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물이 현탁액 안정화 특성을 가지므로써 약물 입자의 응집을 조장할 수 있음을 보여준다. 이는 실시예 5에 기술된 화합물이 제형에 혼입되는 경우에 평균 입도("평균 길이 가중 직경")가 현저히 감소됨으로써 알 수 있다. 추가로, 데이타 분포 범위의 측정인 표준 편차 및 상대 표준 편차는 유리하게는 대조군과 비교하여 상기 계면활성 화합물을 함유하는 제형이 감소한다.
표 1
입도 데이타
평균 길이 가중 직경 표준 편차㎛ 상대 표준 편차
대조군 29.3 1.7 5.7
실시예 5 13.8 0.5 3.4
안데르센 캐스케이드 임팩션(Andersen Cascade Impaction)
안데르센 케스케이드 임팩터를 사용하여 얻어진 프로파일은, 폐내 치료 표적에 도달하는 것으로 여겨지는 약물 비율의 척도인 미립자 질량 분획과 같은 약제 에어로졸 제형의 소정의 특성을 분석하는데 사용될 수 있다.
함량 균일성
상기 기술된 제조물인 제형의 함량 균일성을 용도 시험을 통한 용량에 의해 평가하였다. 시험은 "사용 개시"(BoU) 및 "사용 종료"(EoU) 시에 10캔/흡입기에서 수행하였다. 각각의 흡입기가 프라이밍된 후(폐기용으로 4회 샷), 작동 1회 및 2회 (BoU) 내용물을 수집하였다. 각각의 흡입기의 다음 116회 작동 내용물을 자동화된 방법을 사용하여 폐기시키고, 작동 119회 및 120회 (EoU) 내용물을 수집하였다.
함량 균일성의 평가를 초기에 수행하였다(샘플 제조 후). 결과가 10개의 흡입기에 대한 2개의 BoU 작동(10개의 흡입기에 대한 1 + 2)의 평균값 및 상기 10개의 흡입기에 대한 2개의 EoU 작동(동일한 10개의 흡입기에 대한 119 + 120)의 평균값으로서, 상대 표준 편차율(% RSD)와 함께 표 2에 기재하였다.
데이타는 실시예 5의 계면활성 화합물의 존재 하에서 사용 개시 및 사용 종료 시에 수집된 용량 사이에 차가 감소하였음을 보여준다. 대조군에 있어서 사용의 개시시에서 종료시까지 5.5㎍의 상승이 있었다. 그러나, 상기 계면활성 화합물의 존재하에서는, 유리하게는 이러한 상승은 1.8㎍로 감소하였다. 또한, 시험된 10개의 흡입기에 대해 특히 EoU 결과에 대한 RSD 비율이 감소되었는데, 이는 캔 대캔 재현성을 개선시켰음을 보여준다. 그러므로, 계면활성제의 존재는 시험된 흡입기의 함량 균일성을 개선시키는 것이다.
표 2
함량 균일성
대조군 실시예 5
BoU 용량 ㎍ EoU 용량 ㎍ BoU 용량 ㎍ EoU 용량 ㎍
17.3(5.5% RSD) 22.8(8.1% RSD) 19.0(5.2% RSD) 21.8(5.3% RSD)
본 명세서는 단지 설명을 목적으로 하므로, 본 발명은 당업자들의 통상의 기술 범위내에 있는 본 발명의 변형, 변경 및 개선까지 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다.
문맥에 다르게 언급되어 있지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 걸쳐 용어 "포함하다" 및 유사어 "포함하는"은 언급된 정수, 단계 또는 정수의 군을 포함하며, 기타 정수, 단계 또는 정수의 군을 배제하는 것은 아니다.

Claims (46)

  1. 특정 약제, 하나 이상의 플루오로탄소 또는 수소 함유 클로로플루오로탄소 추진제 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형:
    상기 식에서,
    A는 화학식 B의 n 기에 의해 치환된 직쇄의 C1-16알킬렌이며;
    n은 1 내지 3의 정수이며;
    B는 독립적으로, C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-, C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O- 또는 C1-4알킬C0-6알킬렌-O-이며;
    여기서, 화학식 B중 하나 이상의 치환기는 하나 이상의 불소 원자를 함유하며, 각각의 C1-4플루오로알킬 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유하며, 3개 이하의 연속되는 퍼플루오르화된 탄소 원자를 함유한다.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 2 또는 3임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 각각의 C1-4플루오로알킬 부분이 2개 이상의 불소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형.
  4. 제 3 항에 있어서, 각각의 C1-4플루오로알킬 부분이 3 내지 5개의 불소 원자를 함유함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형.
  5. 제 1 항에 있어서, B 기가 A 기의 C1-16알킬렌 분획의 탄소 말단에 위치함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형:
    상기 식에서,
    m은 1 내지 16의 정수이며;
    R1a은 C1-4플루오로알킬C0-8알킬렌- 또는 C1-4플루오로알킬C0-8알킬렌-O-이며,여기서, 각각의 C1-4플루오로알킬 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유하며, 3개 이하의 연속되는 퍼플루오르화탄소 원자를 함유한다.
  7. 제 6 항에 있어서, R1a가 C1-4플루오로알킬C0-8알킬렌임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  8. 제 7 항에 있어서, R1a가 C1-4플루오로알킬임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  9. 제 8 항에 있어서, R1a가 CF3또는 CF3CF2임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항중의 어느 한 항에 있어서, m이 3 내지 12의 정수임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  11. 제 10 항에 있어서, m이 8 내지 12의 정수임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  12. 제 11 항에 있어서, m이 9 또는 10의 정수임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  13. 제 6 항 내지 제 12 항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물이
    11,11,12,12,12-펜타플루오로도데칸산;
    13,13,13-트리플루오로트리데칸산;
    12,12,12-트리플루오로도데칸산;
    12,12,13,13,13-펜타플루오로트리데칸산; 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  14. 제 13 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물이 11,11,12,12,12-펜타플루오로도데칸산 또는 이의 염임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  15. 제 6 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물이 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물인 약제학적 에어로졸 제형:
    상기 식에서,
    n1은 1 내지 9의 정수이며;
    n2는 1 내지 8의 정수이고;
    R2는 C1-2플루오로알킬이며, 여기서 이 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유한다.
  16. 제 15 항에 있어서, R2가 CF3또는 CF3CF2임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, n2가 1 내지 6임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  18. 제 17 항에 있어서, n2가 3 내지 6임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  19. 제 18 항에 있어서, n2가 6임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항중의 어느 한 항에 있어서, n1이 1 내지 6임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  21. 제 20 항에 있어서, n1이 1임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  22. 제 15 항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물이 [(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)옥시]아세트산; (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)아세트산; [(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]아세트산; 6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]헥산산 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  23. 제 22 항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물이 [(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)옥시]아세트산 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 유리 산으로서 존재함을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중의 어느 한 항에 있어서, 플루오로탄소 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  26. 제 25 항에 있어서, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄임을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항중의 어느 한 항에 있어서, 미립 약제가 알부테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 플루티카손 프로피오네이트 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 용매화물, 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항중의 어느 한 항에 있어서, 제형이 추가의 약제를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  29. 제 28 항에 있어서, 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형.
  30. 다른 미립 약제 및 플루오로탄소 또는 수소 함유 플루오로탄소 추진제와 혼합되거나 비혼합된, 제 1 항 내지 제 29 항중의 어느 한 항에 따른 약제학적 에어로졸 제형 및 미립 약제.
  31. 하기 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    m은 1 내지 16의 정수이며;
    R1a'는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌- 또는 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O이며, 여기서 각각의 C1-4플루오로알킬 부분은 3개 이상의 불소 원자를 함유하며, 3개 이하의 연속되는 퍼플루오르화된 탄소 원자를 함유하고, 단
    (ⅰ) R1a'가 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌인 경우, 화학식 (Ia')의 화합물은
    CF3CF2(CH2)10COOH ;
    CF3(CH2)qCOOH;
    F2CHCF2CF2CH2COOH;
    CF3CHFCF2(CH2)rCOOH;
    CF3CH(CH3)CH2COOH
    CF3CH(CH3)(CH2)3COOH;
    CF3CH(CH2CH2)CH2COOH; 또는
    CF3CH2CH(CH3)CH2COOH 이외의 것이며, 여기서, q는 10 또는 16의 정수이고, r은 3 내지 5 또는 11의 정수이며;
    (ⅱ) R1a'가 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O-인 경우, 화학식 (Ia')의 화합물은
    CF3CH20(CH2)yCOOH;
    CF3(CH2)20(CH2)2COOH;
    F2CH(CF2)3CH2O(CH2)2COOH;
    F2CH(CF2)3CH20CH2COOH;
    CF3CH(CH3)0(CH2)2COOH;
    (CF3)2CHOCH2COOH;
    CF3CH2CH20CH2COOH;
    CF30CH2COOH;
    F2CHCF2CH2OCH2COOH; 또는
    CF3C(F)HCF2CH20CH2CH2COOH 이외의 것이며, 여기서, y는 1, 10 또는 15의 정수이다.
  32. 제 31 항에 있어서, 하기 화학식 (Iaa)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    m은 1 내지 16의 정수이고;
    R1aa은 CF3또는 CF3CF2이다.
  33. 제 32 항에 있어서, m이 7 내지 9 또는 11 내지 15임을 특징으로 하는 화학식 (Iaa)의 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서, m이 9 또는 11임을 특징으로 하는 화학식 (Iaa)의 화합물.
  35. 제 32 항 내지 제 34 항중의 어느 한 항에 있어서, 11,11,12,12,12-펜타플루오로도데칸산, 13,13,13-트리플루오로트리데칸산 또는 이들의 염임을 특징으로 하는 화학식 (Iaa)의 화합물.
  36. 제 31 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib')의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    n1은 1 내지 9의 정수이며;
    n2는 1 내지 8의 정수이며;
    R2'는 C1-2플루오로알킬이며, 여기서, 이 부분은 하나 이상의 불소 원자를 함유한다.
  37. 제 36 항에 있어서, R2'는 CF3이고; n1은 3 내지 9의 정수이며; n2는 3 내지 8의 정수임을 특징으로 하는 화학식 (Ib')의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물.
  38. 제 36 항에 있어서, R2'는 CF3CF2이고; n1은 1 내지 9의 정수이며; n2는 1 내지 8의 정수임을 특징으로 하는 화학식 (Ib')의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물.
  39. 제 36 항에 있어서, n2는 1 내지 6임을 특징으로 하는 화학식 (Ib')의 화합물.
  40. 제 36 항 또는 제 39 항에 있어서, n1이 1 내지 6임을 특징으로 하는 화학식 (Ib')의 화합물.
  41. 제 36 항에 있어서, [(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)옥시]아세트산; (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)아세트산; [(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]아세트산; 6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]헥산산 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 화학식 (Ib')의 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서, [(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)옥시]아세트산 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (A1) 할로겐화된 유도체를 환원제와 반응시키는 공정으로서, 예를 들어, 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (Ⅱa)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 환원제와 반응시킨 후, 필요에 따라 카르복실산을 탈보호시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬 C0-6알킬렌-이고, m이 2 내지 16의 정수인 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하거나;
    (A2) C=C 이중 결합을 함유하는 상응하는 화합물을 환원시키는 공정으로서, 예를 들어, 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (Ⅲa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체를 환원제와 반응시킨 후, 필요에 따라 카르복실산을 탈보호시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-이고, m이 2 내지 16의 정수인 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나, 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (Ⅳa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체를 환원제와 반응시킨 후, 필요에 따라 카르복실산을 탈보호시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-이고, m이 3 내지 16의 정수인 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
    (A3) 상응하는 알코올을 카르복실산으로 산화시키는 공정으로서, 예를 들어, 하기 화학식 (Ⅴa)의 화합물을 상응하는 카르복실산으로 산화시켜 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
    (A4) 카르복실산이 마스킹된 화학식 (Ⅰ)의 상응하는 화합물을 유리 카르복실산으로 전환시키는 공정으로서, 예를 들어, 하기 화학식 (Ⅵa)의 화합물을 예를 들어, 가수분해, 가수분해와 산화 또는 산화 절단에 의해 상응하는 카르복실산으로 전환시켜 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
    (A5) 유기-금속 시제에 의해 탄소-탄소 결합을 생성시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 형성시키는 공정으로서, 예를 들어, 하기 화학식 (Ⅶa)의 화합물을 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (Ⅷa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 m1+m2이 1 내지 16의 정수인 경우, 카르복실산을 탈보호시켜 R1a및 m이 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나, 하기 화학식 (Ⅸa)의 화합물을 이산화탄소와 반응시켜 R1a및 m이 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나,
    (A6) 하기 화학식 (Ⅹa)의 화합물을 이탈기를 함유하는 화합물과 반응시켜 B가 화학식 C1-4플루오로알킬-C0-6알킬렌-O-인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 공정으로서, 예를 들어, 화학식 (Ⅹa)의 알코올 또는 이의 상응하는 음이온을 카르복실산이 보호된 화학식 (Ⅷa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체와 반응시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O-이고, m이 1 내지 16의 정수인 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
    (A7) 하기 화학식 (Ⅹb)의 화합물을 알코올과 반응시켜 B가 화학식 C1-4플루오로알킬-C0-6알킬렌-O-인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 공정으로서, 예를 들어, 화학식 (Ⅹb)의 화합물을 카르복실산이 보호된 하기 화학식 (ⅩⅠa)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 이의 유도체와 반응시켜 R1a이 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-O-이고, m이 1 내지 16의 정수인 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하거나;
    (A8) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅹa)의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식(Ⅷa)의 화합물과 반응시켜 B가 화학식 C1-4플루오로알킬-C0-6알킬렌-O-인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하거나;
    (A9) 화학식 (Ⅰ)의 보호된 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는 방법:
    [상기 식에서, R1a은 C1-4플루오로알킬C0-6알킬렌-이고, X는 할로겐이고, t는 0 내지 14의 정수임]
    [상기 식에서, R1a은 상기 정의된 바와 같으며, t는 0 내지 14의 정수임]
    [상기 식에서, R1a은 공정(A1)에서 정의한 바와 같으며, s는 0 내지 13의 정수임]
    [상기 식에서, R1a및 m은 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와같음]
    [상기 식에서, R1a및 m은 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, R2a는 시아노, 아세탈 또는 -C=CH2와 같은 마스킹된 산임]
    [상기 식에서, R1a은 상기 정의한 바와 같으며, m1은 0 내지 16의 정수이며, Cu는 구리이며, Li는 리튬임]
    [상기 식에서, m2는 1 내지 16의 정수이며, L1은 이탈기임]
    [상기 식에서, R1a및 m은 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같으며, Mg는 마그네슘이고, X는 할로겐임]
    C1-4플루오로알킬 C0-6알킬렌-OH(Xa)
    C1-4플루오로알킬 C0-6알킬렌-L2(Xb)
    [상기 식에서, L2는 이탈기임]
    [상기 식에서, m은 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음].
  44. 정량식 흡입기에 사용하는데 적합한 약제학적 에어로졸 현탁액중의 현탁제로서의 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  45. 정량식 흡입기에 사용하기에 적합한 약제학적 에어로졸 현탁액중의 현탁제로서의 제 6 항에 따른 화학식 (Ia)의 화합물의 용도.
  46. 정량식 흡입기에 사용하기에 적합한 약제학적 에어로졸 현탁액중의 현탁제로서의 제 15 항에 따른 화학식 (Ib)의 화합물의 용도.
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