KR20040021983A

KR20040021983A - 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20040021983A
Application number: KR1020020053787A
Authority: KR
Inventors: 전형옥; 김종훈; 송석범; 이건호; 류춘선; 이재목; 민인기
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 2002-09-06
Filing date: 2002-09-06
Publication date: 2004-03-11
Also published as: KR100866285B1

Abstract

본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor; TNF)에 대해 억제효과를 갖는 하기 화학식 1의 카테콜 히드라지드 유도체, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물에 관한 것이다:

상기식에서

R¹, R², R³및 Y는 명세서중에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 {Novel catechol hydrazide derivatives and process for preparation thereof}

본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor; TNF)에 대해 억제효과를 갖는 하기 화학식 1의 카테콜 히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기식에서

R¹은 C₃-C₇-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,

R²는 수소 또는 C₁-C₅-알킬을 나타내며,

Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 카보닐옥시[-C(=O)O-]를 나타내고,

R³는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 아세틸옥시 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₇-알킬을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C₁-C₃-알킬 및 C₁-C₃-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 피리딜을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론(Crohn's)병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증성 질환 및 TNF의 생산조절과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

포스포디에스터라제는 화학 전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클레오타이드를 가수분해하는 효소이며, 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부자극에 대한 세포의 반응을 조절하는 기능을 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 및 수축에 관여한다. 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수분해하는 효소이다. 따라서, 포스포디에스터라제 IV를 억제하면 사이클릭아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 일정하게 유지함으로써 기관지 경련을 방지할 수 있고, 이에 더하여 항 염증효과를 얻을 수 있다. 이런 이유로 포스포디에스터라제 IV를 억제하는 화합물은 천식등의 치료제로서 유용하다.

TNF는 악태증을 포함한 많은 감염증 및 자가 면역질환과 관련이 있다고 알려져 있으며, 또한 패혈증와 패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 생각되고 있다.

포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제제로서 본 발명에 따른 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물들이 이미 보고된 바 있다.

예를 들면, 머크사는 WO 00/26201에서 카테콜 에테르의 모핵인 3-메톡시-4-사이클로펜톡시의 기본구조에 피리다진 구조를 도입한 하기 화학식 2의 새로운 카테콜 피리다진 화합물을 보고하였다:

상기식에서

B는 비치환된 페닐 또는 R³로 치환된 페닐을 포함하고,

Q는 C₁~C₄의 알킬렌이며,

R¹및 R²는 -OR⁴, -S-R⁴, -SO-R⁴또는 -SO₂-R⁴이고,

R³는 R⁴,할로겐, OH, OR⁴, OPh, NO₂, NHR⁴, N(R⁴)₂, NHCOR⁴, NHSOR⁴또는 NHCOOR⁴이며,

R⁴는 (C₃-C₇)사이클로알킬, (C₅~C₁₀)알킬렌사이클로알킬 또는 (C₂~C₈)알케닐이고,

할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.

본 출원인도 4-메톡시-3-사이클로펜틸옥시카테콜을 기본으로한 하기 화학식 3의 카테콜 히드라존 유도체를 합성하여 보고하였다(WO 00/73280):

상기식에서

R¹은 (C₁-C₇)알킬 또는 (C₃-C₇)사이클로알킬이고,

R²는 수소, 하이드록시, (C₁-C₅)알킬 또는 -CH₂CH₂C(=O)NH₂이며,

R³와 R⁴는 독립적으로 수소, (C₁~C₇)알킬, -C(=X)-R⁵, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 피리미딜이거나, 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, (C₁~C₆)알킬 등으로 치환된 페닐이고,

X는 산소, 황 또는 NH이며,

R⁵는 (C₁~C₇)알킬, -NHR⁶, CONH₂또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 피리미딜이고,

R⁶는 수소, 하이드록시, (C₁~C₅)알킬, (C₁~C₆)알콕시, 피리딜, 또는 페닐이다.

본 출원인은 또한, 대한민국 특허출원 제10-2001-0024139호에서 카테콜 에테르의 모핵인 3-메톡시-4-사이클로펜틸옥시를 포함하는 하기 화학식 4의 신규한 카테콜 N-메틸히드라지드 유도체를 개시하는 한편, 대한민국 특허출원 제10-2002-0019747호에서도 하기 화학식 5의 신규한 카테콜 히드라지드 유도체를 개시한 바 있다.

상기식에서

R¹은 C₃-C₇-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,

R²는 니트로 또는 -NH-Y-R³를 나타내며,

여기에서

Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 설포닐(-SO₂-)를 나타내고,

R³는 수소를 나타내거나; 하이드록시 또는 할로겐에 의해 일 또는 이치환되거나 비치환된 C₁-C₇-알킬을 나타내거나; 페닐, 페녹시 및 C₁-C₃-알킬카보닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 C₁-C₂-알킬을 나타내거나; 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C₁-C₃-알킬 및 C₁-C₃-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.

상기식에서

R¹은 C₃-C₇-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,

R²는 수소 또는 C₁-C₅-알킬을 나타내거나, C₁-C₅-알콕시, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시에 의해 치환된 카보닐을 나타내며,

R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅-알킬을 나타내고,

R⁵는 수소 또는 C₁-C₅-알콕시를 나타내거나; 할로겐, 페닐, 피리딘 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₇-알킬을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C₁-C₃-알킬 및 C₁-C₃-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 피리딜을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.

이러한 기술적 배경하에 본 발명자들은 기존에 보고된 화합물들과 구조적으로 상이하며 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대해 우수한 억제활성을 나타내는 화합물을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 화합물이 이러한 목적에 부합됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공하는 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제조하는 새로운 방법을 제공함을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 염 또는 그의 이성체를 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.

먼저, 본 발명은 하기 화학식 1의 카테콜 히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기식에서

R¹은 C₃-C₇-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,

R²는 수소 또는 C₁-C₅-알킬을 나타내며,

R³는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 아세틸옥시 및 아미노로 구성된 그룹중에서선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₇-알킬을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C₁-C₃-알킬 및 C₁-C₃-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 피리딜을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염, 및 카테콜 히드라지드 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염은 통상의 전환방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 염기와 염을 형성할 수도 있다. 이때 사용가능한 염기로는 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리토금속 탄산염(예: 탄산칼슘, 탄산마그네슘) 등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기를 언급할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 치환체의 종류에 따라 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으며, 따라서 R 또는 S 이성체, 부분입체이성체, 또는 라세미체를 포함한 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 각각의 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서도 보다 바람직한 것은 R¹은 C₃-C₇-사이클로알킬이고; R²는 C₁-C₅-알킬이며; Y는 카보닐(-CO-) 또는 카보닐옥시[-C(=O)O-]이고; R³는 할로겐, 하이드록시, 페닐 및 아세틸옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₇-알킬이거나, 할로겐 및 C₁-C₃-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 피리딜인 화합물이다.

본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 것으로는 하기의 것을 언급할 수 있다:

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드;

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드;

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 벤질에스테르;

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 메틸에스테르;

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 에틸에스테르;

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 페닐에스테르;

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-벤즈아미드;

4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-벤즈아미드;

아세트산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸] -페닐카바모일}-메틸에스테르;

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-2-하이드록시-아세트아미드; 및

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-이소니코틴아미드.

한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이성체는 하기 반응식 1에 도시한 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기식에서

R¹, R², R³및 Y는 앞에서 정의한 바와 같고,

B는 이탈기, 바람직하게는 할로겐을 나타낸다.

상기 반응식 1에 나타낸 본 발명에 따른 제조방법을 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

브로모메틸 및 니트로 치환체를 갖는 화합물(6)을 메틸렌클로라이드 용매중에서 메틸히드라진과 함께 상온에서 10 내지 24시간동안 반응시키면 히드라지노 그룹이 도입된 화합물(7)을 얻을 수 있다. 수득된 화합물(7)에 대해 에탄올 용매중에서 10% Pd/C를 이용하여 상온에서 수소화 반응을 진행시키면 니트로기가 환원되어 아미노기로 전환되어 화합물(8)이 제조된다. 이때, 10% Pd/C는 시작물질인 화합물(7)을 기준으로 하여 5.0~15중량%로 사용하는 것이 바람직하다. 공지의 방법(J. Med. Chem. 1988, 41, 821-835)에 따라 합성한 화합물(9)를 전단계에서 수득한 화합물(8)과 함께 메틸렌클로라이드 용매중에서 12시간 교반하여 반응시켜 화합물(10)을 얻을 수 있다. 마지막으로 화합물(10)을 아실클로라이드 또는 클로로포르메이트와 같은 화합물(11)과 함께 무수 아세토니트릴 용매중에서 염기 존재하에 반응시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조한다. 이때, 화합물(11)은 화합물(10)에 대하여 1.0 내지 2.0당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘을 바람직하게 사용한다. 특히 피리딘을 사용하는 경우 간단한 화학적 처리로서 순수한 목적화합물(1)을 70 내지 90%의 수율로 얻을 수 있다.

반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 재결정화, 이온영동법, 이온교환수지 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 이성체를 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다. 본 발명에 따른 조성물은 특히, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론(Crohn's)병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증성 질환 및 TNF의 생산조절과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 성인에게 투여될 총 일일용량은 ㎏당 1 내지 10mg의 범위가 통상적이나, 일부 균주에 의한 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 요구될 수 있다. 또한, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.

주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 유화액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 현탁제 또는 안정화제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다. 또한, 예를 들면 무균이며 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 즉시 사용형 건조 분말의 형태일 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제화될 수도 있다.

경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

참고예 1

N-메틸-N-(4-니트로벤질)히드라진의 합성

메틸히드라진(4.2g, 92mmol), 4-니트로벤질브로마이드(10.0g, 18mmol), 메탄올(10㎖) 및 메틸렌클로라이드(100㎖)의 혼합액을 20℃에서 16시간 교반하였다. 이 현탁액에 포화 NaHCO₃수용액 100㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하여 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 붉은 갈색의 표제화합물 (6.4gr)을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, δ) 8.35(d, 2H), 8.04(d, 2H), 6.10(s, 1H), 5.10(s, 2H), 3.35(s, 3H)

참고예 2

4-(N-메틸히드라지노메틸)페닐아민의 합성

참고예 1에서 합성한 N-메틸-N-(4-니트로벤질)히드라진 6.4gr을 에탄올(50㎖)에 용해시킨 후 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 500mg을 조심스럽게 일시에 투입하여 수소화반응을 진행시켰다. 수소의 압력이 더 이상 떨어지지 않음을 확인하고 반응용액을 여과한 다음 감압증류하여 연갈색 액상의 표제화합물(4.6gr)을 수득하고 다음 반응에 즉시 사용하였다.

참고예 3

4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐아민 하이드로브로마이드의 합성

참고예 2에서 합성한 4-(N-메틸히드라지노메틸)페닐아민 4.6gr(30.4mmole)을 무수 메틸렌클로라이드(40㎖)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 20℃에서 4-브로모메틸-2-사이클로펜틸옥시-1-메톡시-벤젠 8.6gr(30.4mmole)이 녹아있는 메틸렌클로라이드(50㎖)를 투입한 후 동온도에서 12시간 교반하였다. 출발물질이 사라지면서 고체가 형성되어 침전된다. TLC로 출발물질이 사라진 것을 확인한 후 생성된 고체를 여과하고 메틸렌클로라이드 20㎖로 2회 세척하였다. 노란색의 고체상 표제화합물 (8.7gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 356

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, δ) 7.21(m, 3H), 7.11(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.63(d, 2H), 5.48(s, 3H), 4.79(m, 1H), 4.50(m, 4H), 3.79(s, 3H), 2.83(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.74(m, 4H), 1.58(m, 2H)

실시예 1

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.5gr(1.15mmole)을 무수 아세토니트릴 40㎖에 용해시키고 피리딘 0.20㎖(2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 30분간 교반하였다. 2,4-디메톡시벤조일클로라이드 0.23gr(1.0당량)을 투입하고 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 60㎖를 투입하고 감압하에 아세토니트릴을 증류시킨 후 메틸렌클로라이드 30㎖를 가하여 층분리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO₄로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 메틸렌클로라이드/메탄올=30/1~10/1)로 분리 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(0.40gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 520

융점 = 72~74℃

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, δ) 10.1(s, 1H), 7.85(d, 2H, J=8.6Hz), 7.74(d, 1H, J=8.6Hz), 7.57(d, 2H, J=8.6Hz), 7.18(d, 1H, J=1.4Hz), 7.13(dd, 1H, J=1.9Hz, 8.3Hz), 7.10(d, 1H, J=8.3Hz), 6.74(d, 1H, J=2.3Hz), 6.69(dd, 1H, J=2.3Hz, 8.7Hz), 5.60(s, 1H), 4.81(m, 1H), 4.40(m, 4H), 3.97(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.90(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.75(m, 4H), 1.58(m, 2H)

실시예 2

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.5gr(1.15mmole)과 3,4-디메톡시벤조일클로라이드 0.23gr(1.0당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.21gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 520

융점 = 136~137℃

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, δ) 10.3(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.63(d, 1H), 7.54(m, 3H), 7.10(m, 4H), 5.60(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.60(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.74(m, 4H), 1.59(m, 2H)

실시예 3

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 벤질에스테르의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.5gr(1.15mmole)과 벤질클로로포르메이트 0.34gr(1.7당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.30gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 490

융점 = 89~91℃

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃, δ) 10.2(s, 1H), 7.59(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.35 (m, 6H), 7.11(d, 1H), 6.89(d, 1H), 5.75(s, 1H), 5.18(m, 3H), 4.84(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.48(s, 2H), 2.99(s, 3H), 2.01(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.60(m, 2H)

실시예 4

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 메틸에스테르의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.5gr(1.15mmole)과 메틸클로로포르메이트 0.16gr(1.5당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.10gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 414

융점 = 74~75℃

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, δ) 9.90(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.15(s, 1H), 7.04(m, 2H), 5.56(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.56(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.67(s, 3H), 2.84(s, 3H), 1.87(m, 2H), 1.70(m, 4H), 1.55(m, 2H)

실시예 5

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 에틸에스테르의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.3gr(0.68mmole)과 에틸클로로포르메이트 0.089gr(1.2당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.15gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 428

융점 = 77~78℃

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, δ) 9.86(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.47(d, 2H), 7.14(s, 1H), 7.05(m, 2H), 5.54(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.53(m, 4H), 4.11(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.30(s, 3H), 2.84(s, 3H), 1.87(m, 2H), 1.70(m, 4H), 1.55(m, 2H)

실시예 6

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 페닐에스테르의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.2gr(0.46mmole)과 페닐클로로포르메이트 0.086gr(1.2당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.04gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 476

융점 = 96~98℃

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, δ) 9.38(s, 1H), 7.23~7.05(m, 6H), 6.76(m, 2H), 6.63(m, 2H), 5.75(s, 1H), 5.48(m, 2H), 4.79(m, 1H), 4.48(m, 4H), 3.79(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.58(m, 2H)

실시예 7

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-벤즈아미드의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.2gr(0.46mmole)과 벤조일클로라이드 0.084gr(1.2당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.14gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 460

융점 = 74~76℃

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ) 10.47(s, 1H), 7.97(m, 4H), 7.61(m, 5H), 7.24(d, 1H), 7.10(m, 2H), 5.66(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.66(m, 4H), 3.80(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.92(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.58(m, 2H)

실시예 8

4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-벤즈아미드의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.2gr(0.46mmole)과 4-브로모벤조일클로라이드 0.13gr(1.3당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.05gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 539

융점 = 61~63℃

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ) 10.55(s, 1H), 7.93(m, 4H), 7.77(d, 2H, J=8.5Hz), 7.61(d, 2H, J=8.6Hz), 7.23(d, 1H), 7.12(m, 2H), 5.68(s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.66(m, 4H), 3.80(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.92(m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.58(m, 2H)

실시예 9

아세트산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐카바모일}-메틸에스테르의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.5gr(1.15mmole)과 아세톡시아세틸클로라이드 0.19gr(1.3당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.40gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 456

융점 = 73~75℃

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ) 10.37(s, 1H), 7.71(d, 2H, J=8.6Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.17(s, 1H), 7.12(d, 1H, J=8.2Hz), 7.06(d, 1H, J=8.2Hz), 5.59(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.68(s, 2H), 4.56(m, 4H), 3.79(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.57(m, 2H)

실시예 10

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-2-하이드록시-아세트아미드의 합성

실시예 9에서 수득한 고체상의 아세트산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐카바모일}-메틸에스테르 0.30gr을 메탄올(10 ㎖)에 용해시킨 후 1N KOH 수용액 1.1㎖를 투입하여 2시간동안 교반하였다. 반응액에 1N HCl 수용액 20㎖와 메틸렌클로라이드 50㎖를 가하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.15gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 414

융점 = 70~71℃

¹H NMR (400 MHz, DMSO, δ) 10.03(s, 1H), 7.83(d, 2H, J=8.6Hz), 7.56(d, 2H, J=8.6Hz), 7.24(d, 1H, J=1.9Hz), 7.13(dd, 1H, J=1.9Hz, 8.3Hz), 7.04(d, 1H, J=8.4Hz), 5.76(s, 1H), 4.81(m, 1H), 4.66(m, 4H), 4.02(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.57(m, 2H)

실시예 11

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-이소니코틴아미드의 합성

참고예 3에서 수득한 4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]-페닐아민 하이드로브로마이드 0.2gr(0.46mmole)과 이소니코티노일클로라이드 하이드로클로라이드 0.10gr(1.2당량)을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물(0.10gr)을 수득하였다.

Mass Spectrum, m/e = 461

융점 = 110~111℃

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ) 10.73(s, 1H), 8.81(d, 2H), 7.91(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.21(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 5.65(s, 1H), 4.81(m, 1H), 4.63(m, 4H), 3.80(s, 3H), 2.90(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.59(m, 2H)

본 발명의 화합물에 의해 유도되는 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.

인간 U937 세포(한국세포주은행)로부터 공지방법(subtybe classification-Trends in Endocrinology & Metabolism, Moreland et al (1999) 10, 97∼; Mol. Cell. Biol., Bolger G. et al (1993) 13, 6558-6571)에 따라 부분 정제한 PDE IV (최종농도 0.02㎎/㎖)와 시험화합물, 그리고 0.01 μM의 [³H] cAMP가 포함된 1.0 μM cAMP를 30℃에서 20분간 인큐베이션하였다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분동안 끓여 완결시켰다. 스네이크 베넘 뉴클레오티다제(Snake venom nucleotidase) (Sigma V7000; snake venom from Crotalus atrox)를 최종농도 0.2㎎/㎖의 양으로 가하고 30℃에서 10분간 인큐베이션하여 AMP를 아데노신으로 변환시켰다. 가수분해되지 않은 cAMP는 AG1-X2 레진과 결합되므로, 수용액중에 남아있는 [³H] 아데노신을 신틸레이션 카운팅에 의해 정량하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 단, 하기 표 1에서 비교물질로 사용된 SB 207499는 하기 구조의 화합물로서 문헌(J. Med. Chem. 1998, 41, 821-835)에 공지되어 있다:

	농도(nM)	억제율(%)		농도(nM)	억제율(%)
SB 207499(비교물질)	100	39.4	SB 207499(비교물질)	100	39.4
SB 207499(비교물질)	10	12.4	SB 207499(비교물질)	10	12.4
실시예 1	100	35.6	실시예 7	100	18.3
실시예 1	10	31.5	실시예 7	10	11.4
실시예 2	100	39.2	실시예 8	100	12.4
실시예 2	10	30.1	실시예 8	10	9.2
실시예 3	100	33.8	실시예 9	100	22.0
실시예 3	10	29.8	실시예 9	10	10.7
실시예 4	100	16.0	실시예 10	100	9.4
실시예 4	10	15.1	실시예 10	10	5.2
실시예 5	100	17.9	실시예 11	100	6.1
실시예 5	10	16.3	실시예 11	10	3.2
실시예 6	100	21.1
	10	13.4

상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 대조화합물인 SB 207499에 비해 동등하거나 매우 우수한 PDE IV 억제활성을 나타내었다.

Claims

하기 화학식 1의 카테콜 히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:

[화학식 1]

상기식에서

R¹은 C₃-C₇-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,

R²는 수소 또는 C₁-C₅-알킬을 나타내며,

Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 카보닐옥시[-C(=O)O-]를 나타내고,

R³는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 아세틸옥시 및 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₇-알킬을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C₁-C₃-알킬 및 C₁-C₃-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 피리딜을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
제1항에 있어서, R¹은 C₃-C₇-사이클로알킬이고; R²는 C₁-C₅-알킬이며; Y는 카보닐(-CO-) 또는 카보닐옥시[-C(=O)O-]이고; R³는 할로겐, 하이드록시, 페닐 및 아세틸옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₇-알킬이거나, 할로겐 및 C₁-C₃-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 피리딜인 화합물.
제1항에 있어서,

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드;

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드;

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 벤질에스테르;

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 메틸에스테르;

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 에틸에스테르;

{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-카밤산 페닐에스테르;

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-벤즈아미드;

4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-벤즈아미드;

아세트산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸] -페닐카바모일}-메틸에스테르;

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-2-하이드록시-아세트아미드; 및

N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라지노메틸]페닐}-이소니코틴아미드 중에서 선택된 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물.