KR20040014934A - 혈소판 응집 억제 조성물 및 방법 - Google Patents

혈소판 응집 억제 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040014934A
KR20040014934A KR10-2003-7002585A KR20037002585A KR20040014934A KR 20040014934 A KR20040014934 A KR 20040014934A KR 20037002585 A KR20037002585 A KR 20037002585A KR 20040014934 A KR20040014934 A KR 20040014934A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
formula
alkyl
aralkyl
aryl
Prior art date
Application number
KR10-2003-7002585A
Other languages
English (en)
Inventor
보이어호세엘
올린스길리안엠
옐사벤자민알
더글라스제임스쥐
Original Assignee
인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
유니버시티 오브 노스 캐롤라이나
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드, 유니버시티 오브 노스 캐롤라이나 filed Critical 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20040014934A publication Critical patent/KR20040014934A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 혈소판 응집과 관련된 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 또한 혈전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 P2Y12수용체 길항 화합물의 치료학적으로 효과적인 용량을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 용량은 혈소판 상에 P2Y12수용체에 결합하고 ADP 유도 혈소판 응집을 억제하는데 효과적이다. 본 발명에 유용한 P2Y12수용체 길항 화합물은 화학식 I의 모노뉴클레오사이드 폴리포스페이트 및 디뉴클레오사이드 포스포페이트 또는 이의 염을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib에 따른 모노뉴클레오사이드 폴리포스페이트 및 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트를 함유하는 신규한 조성물을 제공한다.

Description

혈소판 응집 억제 조성물 및 방법{COMPOSITION AND METHOD FOR INHIBITING PLATELET AGGREGATION}
지혈은 손상된 혈관으로부터 출원을 정지시키는 자발적 과정이다. 절단시 전모세혈관이 즉시 수축한다; 수초 내에 트롬보사이트, 또는 혈소판이 혈소판 부착이라는 과정에 의해 손상된 혈관의 노출된 매트릭스에 결합한다. 혈소판은 또한 혈소판 응집으로 알려진 현상으로 서로 접착하여 혈소판 플러그를 형성하여 신속하게 출혈을 정지시킨다.
혈관내 혈전은 지혈의 병리학적 장애의 결과이다. 혈소판 부착 및 응집은 혈관내 혈전의 주요한 요인이다. 혈관 내부의 손상된 내피 세포 및 다른 순환 세포로부터 매개체의 방출에 의해 또는 질병을 가진 혈관 안에서 거친 혈류 상태 하에서 활성화되면, 혈소판은 혈관 손상 자리에 축적되고 생성중인 혈전 안으로 더많은 혈소판이 첨가된다. 혈전은 동맥 혈관을 막을 만큼 충분한 크기로 성장할 수 있다. 혈전은 또한 혈관 안의 정체 또는 저혈류 속도 지역에서 형성된다.정맥 혈전은 순환계를 통해 이동하고 폐동맥 같은 다른 혈관의 폐색을 초래할 수 있는 색전 부위에서 스스로 용이하게 분리될 수 있다. 따라서, 동맥 혈전은 국소 폐색에 의한 심각한 질환을 야기하는 반면, 정맥 혈전은 주로 원거리 폐색, 또는 색전을 야기한다. 이들 상태는 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 불안정성 협심증, 심근경색증, 뇌졸증, 뇌색전증, 신장색전증 및 폐색전증을 포함한다.
많은 집중 경로가 혈소판 응집을 초래한다. 초기 자극이 무엇이든 간에, 최종 통상적인 요인은 막 결합 자리, 당단백질 Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)에 피브리노겐의 결합에 의한 혈소판의 가교결합이다. GPⅡb/Ⅲa 수용체 복합체에 대한 길항제인 화합물은 혈소판 응집을 억제하는 것을 나타내었다(미국 특허 제6,037,343호 및 제6,040,317호). GPⅡb/Ⅲa 에 대한 항체가 또한 높은 항혈소판 효과를 가지는 것을 나타내었다.(The EPIC investigators, New Engl. J. Med. (1994) 330:956-961). 그러나, 상기 부류의 항혈소판제는 때때로 출혈 문제를 야기한다.
트롬빈은 매우 독립적으로 다른 경로의 혈소판 응집을 생성할 수 있지만 다른 기전에 의한 혈소판의 선행하는 활성화 없이 상당한 양의 트롬빈이 존재할 것 같지 않다. 히루딘 같은 트롬빈 억제제는 매우 효과적인 항혈전제이다. 그러나, 항혈소판 및 항응집제로서 작용하므로, 혈소판 억제제는 또한 과도한 출혈을 생성할 수 있다(The TIMI 9a investigators, The GUSTO Iia investigators, Circulation, 90:1624-1630 (1994); Circulation, 90:1631-1637 (1994); Neuhaus K. L. 등, Circulation, 90:1638-1642(1994)).
다양한 항혈소판제가 혈전 형성을 억제하기 위한 강력한 목표로 수년간 연구되었다. 아스피린 및 디피리다몰 같은 몇가지 약제가 예방적 항혈전제로서 사용되었고, 다른 것은 임상 시험 목적이었다. 디스인테그린, 및 티에노피리딘, 티클로피딘 및 클로피도그렐 같은 강력한 약제가 실제적인 부작용을 가지는 것으로 나타났고, 아스피린 같은 약제는 단지 제한된 효과에 유용하다(Hass 등, N. Engl. J. Med., 321:501-507(1989); Weber 등, Am. J. Cardiol. 66:1461-1468(1990); Lekstrom 및 Bell, Medicine 70:161-177(1991)). 특히, 항혈소판 치료에서 티에노피리딘의 용도는 강력하게 생명을 위협하는 혈전성 혈소판감소성 자반증의 발병률을 증가시키는 것을 나타내었다(Bennett, C.L. 등 N. Engl. J. Med, (2000) 342:1771-1777). 혈소판 응집에 유익한 효과를 가지는 아스피린은 프로스타글란딘 합성의 억제를 유도함으로써 작용한다(Br. Med. J. (1994) 308:81-106;159-168). 아스피린은 ADP 유도 혈소판 응집에 대한 효과를 가지지 않고, 따라서 혈소판 응집에 제한된 효과를 가진다. 게다가, 문헌에 상세히 개시된 위부작용의 높은 발병률이 많은 환자의 이용을 제한한다. 몇가지 신규한 의약, 예컨대 ReoPro(7E3)의 임상효과는 인상적이지만, 최근의 시험은 이들 수단이 과도한 출혈, 때때로 수혈을 필요로 할 만큼의 증가된 위험과 관련이 있다는 것을 알았다(New Engl. J. Med. (1994) 330:956-961). 따라서, 이상적인 "이득/위험"비가 달성되지 않는 것 같다.
최근의 연구는 통상적인 작동제인 아데노신 5'-디포스페이트(ADP)가 동맥 혈전 형성의 개시 및 진행에 중요한 역할을 한다고 제안했다(Bernat 등, Thromb.Haemostas. (1993) 70:812-826); Maffrand 등, Thromb. Haemostas. (1988) 59:225-230; Herbert 등, Arterioscl. Thromb. (1993) 13:1171-1179). ADP는 혈소판 응집, 형태 변화, 분비, Ca+2의 유입 및 세포내 이동, 및 아데닐일 사이클라제의 억제를 유도한다. ADP의 혈소판 수용체에 결합은 ADP 유도 혈소판 반응의 발현을 위해 요구된다. 인간 혈소판에 표현되는 세가지 이상의 P2 수용체가 있다: 양이온 채널 수용체 P2X1, G 단백질-커플된 수용체 P2Y1, 및 G 단백질-커플된 수용된 P2Y12(또는, P2Yac및 P2T라고 함). P2X1수용체는 신속한 칼슘 유입에 관여하고 ATP 및 ADP에 의해 활성화된다. 그러나, 혈소판 응집 과정에서 직접적인 역할은 불분명하다. P2Y1수용체는 칼슘 이동, 형태 변화 및 응집의 개시에 관여한다. P2Y12수용체는 아데닐일 사이클라제에 관여하고 전체 응집을 위해 요구된다. (Hourani 등, The Platelet ADP Receptors Meeting, La Thuile, Italy, March 29-31, 2000)
Ingall 등 (J. Med. Chem. 42:213-220,(1990))은 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 유사체에 의한 ADP 유도 혈소판 응집의 용량 의존성 억제를 기재하고 있는데, 아데노신 트리포스페이트는 약하고 비선택적이지만 경쟁적인 P2Y12수용체 길항제이다. Zamecnik(USPN 5,049,550)은 App(CH2)ppA의 디아데노신 테트라포스페이트 화합물 또는 이의 유사체를 포유류에게 투여함으로써 포유류에서 혈소판 응집을 억제하는 방법을 개시한다. Kim 등 (USPN 5,681,823)은 항혈전제로서 P1, P4-디티오-P2, P3-모노클로로메틸렌 5', 5"'디아데노신 P1, P4-테트라포스페이트를 개시한다. 혈소판 P2Y12수용체의 길항제로 대사되는 티에노피리딘 티클로피딘 및 클로피도그렐은 생체내에서 혈소판 작용을 방해하는 것으로 나타난다(Quinn 및 Fitzgerald, Circulation 100:1667-1672(1999);Geiger 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 19:2007-2011(1999)).
목표 혈전을 예방 또는 치료하면서, 원하지 않는 출혈의 연장 같은 부작용을 최소로 가진, 혈전의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 치료제가 심혈관 및 뇌혈관 치료 영역에서 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 혈소판 응집과 관련된 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 또한 혈전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 P2Y12수용체 길항 화합물의 치료학적으로 효과적인 용량을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 용량은 혈소판 상에 P2Y12수용체에 결합하고 ADP 유도 혈소판 응집을 억제하는데 효과적이다.
본 발명에 유용한 P2Y12수용체 길항 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
[식중, X1, X2및 X3는 독립적으로 산소, 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 또는 이미도이고;
T1, T2, W 및 V는 독립적으로 산소 또는 황이고;
m = 0, 1 또는 2;
n = 0 또는 1;
p = 0, 1 또는 2;
여기서, m+n+p의 합은 1 내지 5이고;
M = H, 또는 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온이고;
D1= 0 또는 CH2;
B'은 각각 염기의 9- 또는 1-위치를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클(carbocycle)의 1' 위치에 연결된 화학식 IV 및 V에 따른 푸린 또는 피리미딘 잔기이고;
Y' = H, OH 또는 OR1;
Z' = H, OH 또는 OR2;
단, A=M일 때 Y' 및 Z'는 둘다 H가 아니고, 둘다 OH가 아니고, A=M일 때 하나 이상의 잔기 R1및 R2는 존재하고;
A=M,또는
A는 하기와 같이 정의되는 뉴클레오사이드 잔기이고 푸라노스 또는 카보사이클의 5' 위치를 통해 포스페이트 사슬에 연결되고:
[식중, D2=O 또는 CH2;
Z=H, OH, 또는 OR3;
Y=H, OH, 또는 OR4;
단, Y' 및 Z'가 H 또는 OH 일 때, Z 및 Y가 둘다 H가 아니고, 하나 이상의 잔기 R3또는 R4가 존재하고;
B는 염기의 9- 또는 1- 위치 각각을 통해 푸라노스 또는 카보사이클의 1' 위치에 연결되는 화학식 Ⅳ 및 Ⅴ에 따른 푸린 또는 피리미딘 잔기임];
R1, R2, R3, 및/또는 R4는 화학식 Ⅱ에 따라 탄소 원자를 통해 푸라노스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 직접 연결되거나, 또는 화학식 Ⅲ에 따라 공통 탄소 원자를 통해 푸라노스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 두개에 직접 연결되는 잔기이고, 화학식 Ⅱ의 정의 내의 R1, R2, R3및 R4의 1 내지 4개의 독립적인 잔기가 존재하거나, 또는 R1+R2및/또는 R3+R4로 이루어진 1 내지 2개의 독립적인 잔기가 존재함].
본 발명은 또한 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물을 포함하는 신규의 약제학적 조성물을 제공하고, 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물은 혈소판 상에 P2Y12수용체의 매우 선택적인 길항제이다. 본 발명은 또한 혈소판 응집과 관련된 상태 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다; 상기 질병은 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 불안정성 협심증, 심근경색증, 뇌졸증, 뇌색전증, 신장색전증 및 폐색전증을 포함한다.
본 발명은 모노 및 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트의 화합물 및 인간 및 다른 포유류의 혈전증을 포함하여, 혈소판 응집과 관련된 상태 또는 질병의 치료 또는 예방에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 상이한 화합물들의 ADP 유도 응집 저해 효과를 나타낸다.
본 발명은 혈소판 응집과 연관된 질병 또는 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 방법은 또한 혈전증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 P2Y12수용체를 혈소판에 결합하도록 하고, ADP 유도 혈소판 응집을 저해하는 P2Y12수용체 길항제 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 유용한 P2Y12수용체 길항제 화합물화합물에는 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 포함된다:
[화학식 I]
[식 중:
X1, X2및 X3는 독립적으로 산소, 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 또는 이미도이고;
T1, T2, W 및 V는 독립적으로 산소 또는 황이고;
m = 0, 1 또는 2;
n = 0 또는 1;
p = 0, 1 또는 2;
이 때, m+n+p의 합은 1 내지 5이고;
M = H, 또는 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온이고;
D1= 0 또는 CH2
B'은 푸라노오스 또는 카보사이클(carbocycle)의 1' 위치에, 각각 염기의 9- 또는 1-위치를 통해 연결된, 화학식 IV 및 V에 따른 푸린 또는 피리미딘 잔기이고;
Y' = H, OH 또는 OR1;
Z' = H, OH 또는 OR2; 단, Y'과 Z' 중 하나 이상은 OR1또는 OR2이고;
R1및 R2는 화학식 II에 따라 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 공통 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 직접적으로 연결된 잔기임:
(식 중:
O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 대응하는 2' 및/또는 3' 산소이고;
C는 탄소 원자이고;
R5, R6및 R7은, 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에테르가 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는,
R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 비환상 아세탈 또는 케탈이 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에스테르 또는 티오에스테르가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는
R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카르바메이트 또는 티오카르바메이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 치환체가 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴인 아미노 또는 1- 또는 2-치환된 아미노이고; 또는
R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카보네이트 또는 티오카보네이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
R7은 존재하지 않고, R5및 R6가 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, 푸라노오스의 2' 및 3' 산소 모두가 C에 직접적으로 결합되어 환상 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함;
(식 중:
O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소 원자 (C)로 연결되어 환상 아세탈, 환상 케탈 또는 환상 오르토에스테르를 형성하고;
환상 아세탈 및 케탈의 경우, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴이거나, 또는 함께, 3 내지 8 개의 원자, 바람직하게는 3 내지 6 개의 원자로 구성된 단소환상 또는 복소환상 고리를 형성할 수 있고; 환상 오르토에스테르의 경우, R8은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R9은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시임))].
존재하는 경우, R5내지 R9의 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 및 치환된 아릴 성분은 일반적으로 하기와 같이 정의될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
탄소수 1 내지 12, 직쇄 또는 분지쇄의, 불포화가 존재하거나 존재하지 않고, 헤테로원자가 존재하거나 존재하지 않는, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 및 가장 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알킬 기;
탄소수 3 내지 12, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 가장 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의, 불포화가 존재하거나 존재하지 않고, 헤테로원자가 존재하거나 존재하지 않는 시클로알킬 기;
알킬 부분의 탄소수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 이고, 아릴 부분의 고리당 탄소수 4 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 4 내지 7 탄소, 가장 바람직하게는 탄소수 5 내지 6 의, 헤테로원자가 존재하거나 존재하지 않는 단일환 또는 다환 부분인 아르알킬 기;
단일환 또는 다환의, 고리당 탄소수 4 내지 8, 보다 바람직하게는 고리당 탄소수 4 내지 7, 가장 바람직하게는 탄소수 5 내지 6의, 헤테로원자가 존재하거나 존재하지 않는 아릴 기; 상기 기들은 치환체를 가지거나 가지지 않을 수 있음.
상기 기들에서 바람직한 치환체는, 히드록시, 니트로, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 티오알킬, 알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며; 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황이다.
본 발명의 한 구현예는, M = H 또는 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온인, A = M 인 것이다. 그러한 구현예에서, 화합물은 푸라노오스 또는카보사이클의 2'- 및/또는 3'-위치가 변형된 뉴클레오사이드 디포스페이트, 뉴클레오사이드 트리포스페이트, 뉴클레오사이드 테트라포스페이트, 뉴클레오사이드 펜타포스페이트 및 뉴클레오사이드 헥사포스페이트이다. 가장 바람직한 것은 뉴클레오타이드 디포스페이트, 뉴클레오타이드 트리포스페이트 및 뉴클레오타이드 테트라포스페이트이다. T2, W, V 또는 T1이 황일 때, 이 원자의 바람직한 위치는 폴리포스페이트 사슬의 말단 인 (즉, 뉴클레오사이드 잔기로부터 제거된 가장 먼 인)이다.
본 발명의 또다른 구현예는 A가 하기 식으로 정의되는 뉴클레오사이드 잔기이고, 푸라노오스 또는 카보사이클의 5' 위치를 통해 포스페이트 사슬로 연결된 것이다 (푸라노오스 또는 카보사이클의 2, 3, 2' 및 3' 위치 중 하나 이상이 변형된 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트):
[식 중;
D2= 0 또는 CH2;
B는 각각 염기의 9- 또는 1- 위치를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 1' 위치에 연결된 화학식 IV 및 V에 따른 푸린 또는 피리미딘 잔기이고;
Z = H, OH, 또는 OR3;
Y=H, OH, 또는 OR4;
R3및/또는 R4는 화학식 II에 따라 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 탄소 원자를 통해 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 공통 탄소 원자를 통해 직접적으로 연결된 잔기임].
T2, W, V 및/또는 T1은 황이고, 이 원자의 바람직한 위치는 T1및 T2이다.
D1및 D2는 산소일 때, 푸라노오스는 바람직하게는 β-배치인 것; 및 푸라노오스가 가장 바람직하게는 β-D-배치인 것이 추가로 제공된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 그 구조가 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 정의 내에 있는 분자이다:
[식 중:
D1= 0 또는 CH2;
D2= 0 또는 CH2;
B 및 B'은 독립적으로 화학식 IV 또는 V에 따른 푸린 또는 피리미딘 잔기이고;
m 및 p = 0,1 또는 2; n= 0 또는 1 이며; m+n+p 의 합이 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 내지 3 이 되고;
X1, X2및 X3는 독립적으로 0, NH, CH2CHF, CHCl, CF2, CCl2;
T1, T2, V 및 W는 독립적으로 0 또는 S이고;
M = H+, NH4 +, Na+또는 기타의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온;
Y' = H, OH 또는 OR1;
Z' = OH 또는 OR2;
Z = OH 또는 OR3;
Y = H, OH 또는 OR4, 여기에서 R1, R2, R3및 R4는 화학식 II 또는 III의 정의 하에 있고, 단, Y', Z', Z 및 Y 중 하나 이상은 OR1, OR2, OR3또는 OR4이고,
화학식 Ia의 바람직한 화합물에는 하기의 것이 포함되고:
D1= 0 또는 CH2;
D2= 0 또는 CH2;
X1, X2및 X3= O;
T1, T2, V 및 W = 0; 또는,
D1= 0 또는 CH2;
D2= 0 또는 CH2;
X1및 X3= O;
X2= 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌 또는 이미도;
T, T1, T2, V 및 W = 0; 또는,
D1= 0 또는 CH2;
D2= 0 또는 CH2;
X1및 X3= O;
m, n 및 p = 1; 또는
X2= 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌 또는 이미도;
T1및 T2= S;
V 및 W = O],
[식 중:
D1= 0 또는 CH2;
n 및 p = 0, 1, 또는 2 이며, n+p의 합은 0 내지 3이 되고;
A = M; 여기에서 M = H+, NH4 +, Na+또는 기타의 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 카운터이온이고;
B'은 화학식 IV 및 V에 따른 푸린 또는 피리미딘 잔기이고;
X1및 X2는 독립적으로 0, NH, CH2, CHF, CHCl, CF2, CCl2이고;
T1, V 및 W는 독립적으로 0 또는 S 이고;
Y' = H, OH, 또는 OR1이고;
Z' = H, OH 또는 OR2이고, 여기에서 R1및 R2는 화학식 II 또는 III의 정의 하에 있고; 단, Y' 및 Z' 중 하나 이상은 각각 OR1또는 OR2이고,
화학식 Ib의 바람직한 화합물에는 하기의 것이 포함된다:
D1= O 또는 CH2;
n 및 p = 0, 1 또는 2 이고, n+p 의 합은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 가 되고;
X1및 X2= 0;
T1, V 및 W = 0; 또는,
D1= O 또는 CH2;
X1및 X2= 0;
T1및 V = 0;
W=S; 또는
D1= 0 또는 CH2;
p = 0, 1 또는 2이고, n+p 의 합은 1 내지 3 이 되고; n = 1;
X1= 0;
X2= 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌 또는 이미도;
T1, V 및 W = 0;
Y' = H, OH, 또는 OR1;
Z' = H, OH 또는 OR2, 여기에서 R1및 R2는 화학식 II 또는 III의 정의 하에있고; 단, Y' 및 Z' 중 하나 이상은 각각 OR1또는 OR2임].
상기 B 및 B'은 독립적으로, 화학식 IV에서와 같이, 9-위치를 통하여 연결된 푸린 잔기, 또는 화학식 V에서와 같이, 1-위치를 통하여 연결된 피리미딘 잔기이다. 리보실(ribosyl) 부분은, 나타낸 바와 같이, D-배치에 있으나, L- 또는 D- 및 L-배치 일 수 있다. D-배치가 바람직하다.
[식 중:
R10및 R14는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
R10및 R14는 아실아미노이고, 단, 푸린의 C-6 위치 또는 피리미딘의 C-4 위치로부터 아미노 잔기를 포함하고; 또는
푸린의 R10또는 피리미딘의 R14이 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R10및 R11, 또는 R14및 R15가 함께 5-원 융합 이미다졸 고리 (에테노(etheno) 화합물)를 형성하고, 상기 R5-R9에 대해 기술된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 부분으로 에테노 고리 상에 임의로 치환되고;
J는 탄소 또는 질소이며, 단, 질소일 때, R12는 존재하지 않고;
R11은 수소, O (아데닌 1-옥시드 유도체)이거나, 존재하지 않고 (아데닌 유도체);
R15는 수소, 또는 아실 (예를 들면, 치환체가 존재하거나 존재하지 않는, 아세틸, 벤조일, 페닐아실);
R12는 수소, 알킬, 브로모, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-A(C1-6알킬)B- 이고, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실이고;
R13은 수소, 염소, 아미노, 모노치환된 아미노, 2치환된 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고, 여기에서, 황에서의 치환체는, 불포화가 존재하거나 존재하지 않으면서, 최대 20 개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
R16은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐임].
R10또는 R14이 아실아미노인 화학식 IV 및 V에 따른 화합물은 대부분 하기 화학식 VI의 범주 내에 있다:
[식 중:
NH는 푸린에서 C-6 위치의 아미노 잔기이거나, 또는 피리미딘에서 C-4 위치의 아미노 잔기이고;
C는 탄소 원자이고;
W는 산소 또는 황이고;
R17은, 화학식 VI에 따른 부분이 우레아 또는 티오우레아가 되도록, 아미노또는 1 또는 2치환된 아미노이거나; 또는 R17은, 화학식 VI에 따른 부분이 카르바메이트 또는 티오카르바메이트가 되도록, 알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이거나; 또는
R17은, 화학식 VI에 따른 부분이 아미드가 되도록, 치환체 또는 헤테로원자가 존재하거나 존재하지 않는, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고; 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 기의 정의는 R5내지 R9에서 비교되는 기에 대해 상기에 정의된 바와 같음].
본 발명의 화합물은 당업계 숙련자가 공지된 화학 과정을 사용하여 편리하게 합성할 수 있다. 모노뉴클레오사이드 모노-, 디- 및 트리포스페이트는 시판품에서 구할 수 있거나, 또는 화학 문헌에서 발견할 수 있는 다양한 인산화 반응을 사용하여 뉴클레오사이드로부터 합성할 수 있다. 대칭 및 비대칭 디뉴클레오타이드 폴리포스페이트를 뉴클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트를, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은, 이에 제한되지는 않는 커플링제로 활성화한 후, 활성화된 부분과 동일하거나 상이할 수 있는 또다른 뉴클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트와 축합하여 제조할 수 있다. 디시클로헥실카르보디이미드로 뉴클레오사이드 트리포스페이트를 활성화하여 환상 트리메타포스페이트를 활성화된 종으로서 수득하고, 이는, 유리하게 다양한 친핵체와 반응하여, 트리포스페이트의 말단 포스페이트에 유일한 치환체가 있도록 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 뉴클레오사이드 수준에서의 유도체화 또는 치환 후, 상기에 기술한 바와 같이 인산화 및 축합에 의해 제조할 수 있거나, 또는 반응이 미리 형성된 모노- 또는 디뉴클레오타이드에 직접적으로 수행될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib에서, Y', Z', Y 및 Z에서의 치환체는 에스테르, 카르바메이트, 또는 카보네이트일 수 있고, 일반적으로 화학식 II로 나타낸다. 에스테르는, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드의 푸라노오스의 히드록실 기를 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서 활성화된 형태의 적합한 유기산, 예컨대 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 대안적으로, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 적절한 커플링제의 사용으로 유기 산을 활성화시키는 것 역시 동일한 결과를 달성하는데 사용될 수 있다.
카르바메이트 또는 티오카르바메이트는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드중 푸라노오스의 히드록실 기의 각각 임의의 수많은 시판 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와의 비활성 용매 중 반응에 의해 가장 편리하게 제조할 수 있다. 대안적으로, 원하는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가 시판되지 않는 경우, 대응하는 아민으로부터 각각 포스겐(phosgene) 또는 티오포스겐, 또는 이들의 화학적 등가물을 사용하여 제조할 수 있다. 카보네이트 또는 티오카보네이트는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드중 푸라노오스의 히드록실 기를 적합한 할로포르메이트와 유기 또는 무기 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib에서, 함께 취해지는 경우, Y'과 Z', 및 Y와 Z에서의 치환체는 화학식 III에 나타낸 바와 같이 아세탈, 케탈 또는 오르토에스테르를 의미하게 될 수 있다. 아세탈 및 케탈은 산 촉매 존재 하에서 적합한 뉴클레오사이드 또는뉴클레오타이드 중 푸라노오스의 이웃하는 2' 및 3' 히드록실 기의, 각각 알데히드 또는 케톤, 또는 이들의 화학적 등가물과의 반응으로써 쉽게 제조할 수 있다. 특히 유리한 것은, 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않고 성분치환(transformation)할 수 있는, 유기 산의 사용이다. 대안적으로, 강산, 예컨대 트리클로로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등이, 비활성 용매와 함께, 촉매량으로 사용될 수 있다. 가장 바람직한 것은, 상기 반응에 용매 및 촉매 모두로서 작용하기에 이상적으로 적합한 포름산이다. 이러한 목적의 포름산의 용도의 발견은 본 발명의 한 특정한 양태이다.
환상 오르토에스테르는 산의 존재 하에서 푸라노오스의 이웃하는 2' 및 3' 히드록실 기의 비환상 오르토에스테르와의 반응으로써 제조할 수 있다. 유도체화될 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드가 6-아미노 작용성(functionality)을 포함하는 푸린이거나, 또는 4-아미노 작용성을 포함하는 피리미딘일 때, 푸라노오스의 2' 또는 3' 히드록실의 카르바메이트 또는 티오카르바메이트에 대하여 상기에 기술한 바와 같이, 이는 각각, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 처리하여 각각 우레아 또는 티오우레아로 전환될 수 있다. 아미노 기의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와의 반응을 푸라노오스의 히드록실 기의 존재 하에서, 반응 화학량론의 적절한 조종에 의해 수행할 수 있다는 것이 발견되었다.
기술된 모든 유도체화 반응이 미리 형성된 디뉴클레오타이드 폴리포스페이트에 수행될 수 있고, 이는 반응 화학량론 및 복합적 반응성 기의 존재 여부에 따라 복합적 생성물을 초래한다. 복합적 생성물이 수득될 때, 이는 제조용 역상 고성능액체 크로마토그래피 (HPLC)의 사용으로 편리하게 분리할 수 있다. 특히 유리한 것은 암모늄 아세테이트 완충액으로 시작해서 메탄올로 끝나는 구배를 갖는 C18 또는 페닐 역상 컬럼의 사용이다. 완충액의 사용은 뉴클레오타이드 안정성 및 용리 생성물의 피크 형태의 개선을 제공하고, 메탄올의 사용은 컬럼으로부터 이러한 친유성 화합물의 컬럼으로부터의 효과적인 탈착을 가능하게 한다. 메탄올과 함께 암모늄 아세테이트 완충 용액의 사용이, 이러한 용매가 모든 비율에서 혼화성이 있고 크로마토그래피로 수득한 생성물로부터 증발 후 냉동건조에 의해 쉽게 제거될 수 있으므로, 특히 유리하다.
HPLC에 의해 복합적 생성물의 분리를 행할 수 있으나, 단일한 반응 작용성만을 포함하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 사용하는 것이, 단지 하나만 존재하므로, 또는 분자 내에서 다른 위치에서의 부반응을 차단하는 보호기를 사용함에 의해, 또다른 전략이다. 이는 미리 형성된 디뉴클레오타이드 폴리포스페이트의 수준에서 행할 수 있고, 또는 대안적으로, 뉴클레오사이드 모노-, 디- 또는 트리포스페이트에 수행되어, 본래의 신규한 생성물을 초래할 수 있고, 또는 이미 기술한 방법에 의해 다른 뉴클레오사이드 모노-, 디, 또는 트리포스페이트와 커플링될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 그 혈소판 막 수용체, P2Y12수용체에 대한 ADP 효과의 길항제인 화합물을 발견하였다. 상기 화합물은 ADP가 혈소판 수용체 자리에서 작용하는 것을 차단하고, 따라서 혈소판 응집을 방지하는 능력에 의해 항혈전제(antithrombotic agent)로서의 효능을 제공한다. 따라서, 이러한 화합물은 아스피린보다 효능이 뛰어나지만, 출혈 시 피브리노겐 수용체의 길항제보다 심하지 않은 효과의 항혈전 효과를 제공할 수 있다. ADP 유도 혈소판 응집이 P2Y12및 P2Y1수용체 모두의 동시 활성화에 의해 매개되므로, 본문에 기술한 화합물을 혈소판 P2Y1수용체의 길항제와 배합하여 적용함으로써, 다른 시스템에서 각각의 수용체 서브타입(subtype)을 차단하는 유효농도 미만인 각각의 길항제 농도에서 보다 효능이 뛰어난 항혈전 효과를 강력하게 제공하면서 역효과의 잠재적 발현의 감소를 초래할 수 있다. 또한, 상기 화합물을, 보다 낮은 투여량의, 상이한 메카니즘으로 혈소판 응집을 저해하는 이러한 기타 제제와 함께 사용하여 이들 제제의 독성을 감소시킬 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화합물이 충분한 결합 친화력이 있고, 형광성 부분을 갖는 경우, P2Y12수용체에 대한 생화학적 탐침으로서 사용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 치료분야, 특히 혈소판 응집의 방지에 유용하다. 본 발명의 화합물은 따라서 항혈전제로서 유용하고, 따라서 불안정성 협심증, 관상동맥성형술 (PTCA) 및 심근 경색의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 혈전용해 없이 혈전성 뇌졸중, 말초혈관 질환, 심근 경색과 같은 죽상동맥경화의 1차 동맥 혈전성 합병증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명 화합물이, 혈관 성형술, 동맥 내막절제술, 스텐트 이식, 관상 및 기타 정맥 이식 수술과 같은 아테로경화 질환의 문제에 의한 동맥 혈전 문제의 치료및 예방에 유용하다는 추가의 자료가 있다.
유방 축소와 같은 축소 수술, 피부 조각을 포함하는 성형 수술, 사고 또는 수술 외상에 따르는 조직 복구와 같은 외과적 또는 기계적 손상의 혈전 문제의 치료 및 예방에 본 발명의 화합물이 유용하다는 다른 자료가 있다.
본 발명의 화합물은, 심폐 바이패스 (마이크로트롬보색전증의 예방)과 같은, 생체 내 기계 유도된 혈소판 활성화, 혈소판 농축물과 같은 혈액물의 보존, 신장 투석 및 혈장 분리 반출법과 같은 션트 폐색, 정맥염, 동맥염, 사구체 신염과 같은 정맥 손상/감염의 제 2차 혈전 및 기관 이식 거부의 억제에 또한 유용한 것이다.
본 발명의 화합물은, 디세미네이션된 정맥내 응집, 혈전성 혈소판 감소성 자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura), 용혈성 요독 증후군 (hemolytic uremic syndrome), 헤파린 유도된 혈소판 감소증 (thrombocytopenia) 및 전자간증/자간증 (pre-eclampsia/eclampsia)와 같은, 산재된 트롬보틱/혈소판 소비 화합물로 유용하다는 자료가 있다.
본 발명의 화합물은, 심한 정맥 혈전증, 정맥 폐색성 질환 (veno-occlusive disease), 혈소판 증가증 및 적혈구 증가증과 같은 혈액상 문제, 그리고 편두통과 같은 정맥성 혈전증의 치료에 유용하다는 자료가 있다.
본 발명의 특별히 바람직한 구현에서, 화합물은, 불안정성 협심증 (angina), 관상 혈관생성 및 심근 경색의 치료에 사용된다.
본 발명의 특히 바람직한 다른 구현에서, 본 화합물은, 불안정한 협심증, 관상 혈관 생성 및 급성 심근 경색, 즉 페리트롬볼리시스 (perithrombolysis)와 같은증상의 조절 동안, 관상 동맥 혈전의 예방의 부가 치료로 유용하다. 혈전 질환 치료 상의 부가 치료에 통상 사용되는 약품은, 일례로 몇을 들자면, 헤파린 및/또는 아스피린이다.
아테로경화, 동맥 경화, 급성 MI, 만성 안정성 협심증, 만성적 협심증, 일시적 허혈성 문제 및 발작, 말단 정맥 질환, 동맥 혈전증, 전자간증, 색전증, 재협착증, 또는 혈관생성에 따르는 급성 폐색, 경동맥 동맥내막 절제술, 및 정맥 이식의 문합술 (anastomosis)의 병리 효과 감소를 위한 포유류 치료 방법을 기제한다.
본 발명의 화합물은, 보관과 같은 생체 외 (in vitro)에서, 혈액 및 혈액 제품 내 혈소판 응집의 억제, 진단 및 연구용과 같은 엑스 비보 (ex vivo) 처리에 사용 가능하다. 본 발명은, 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체의 내부 투여를 포함하는, 특히 인간인 포유류에서의 혈전 형성 및 혈소판 응집 억제의 방법을 또한 제공한다.
디세미네이션된 정맥내 응집 (DIC), 셉틱미아 (septiccmia), 외과적 또는 감역 쇼크, 수술후 및 분만후 외상, 심폐 바이패스 수술, 비수용성 수혈, 대반조리박리, 트롬보틱 혈소판감소성 자반증 (TTP), 뱀 독 및 면역 질환과 같은 초응축성의 만성 또는 급성 상태가, 상기 치료에 대해 반응할 것으로 기대된다.
나아가 본 발명은, 섬유 용해성 치료에 따르는 동맥 또는 정맥 재폐색 억제법을 제공하며, 이는, 화학식 1의 화합물과 섬유 용해성 제제의 내부 투여를 포함한다. 본 발명 내용 중 사용 시, 섬유 용해성 제제는, 합성 또는 천연물로, 섬유 덩어리의 용해를 직, 간접으로 일으키는 임의의 화합물을 의미한다. 플라스미노겐 활성인자는 섬유 용해성 제제의 잘 알려진 그룹이다. 유용한 플라스미노겐 활성 인자는, 일례로, 아시스트레플라제, 유로키나제 (UK3), 프로유로키나제 (pUK), 스트렙토키나제 (SK), 조직 플라스미노겐 활성인자 (tPA) 및 변이체 또는 플라스미노겐 활성인자의 활성을 가지는 이들의 변형체로서, 화학 변형되거나 1 개 이상의 아미노산이 첨가, 제거 또는 치환되거나, 플라스미노겐 활성인자의 활성 부위, 또는 다른 플라스미노겐 활성 인자의 섬유소 결합 도메인 또는 섬유소 결합 분자의 조합에 의해 1 개 이상의 작용성 도메인이 또는 첨가, 제거 또는 치환된 변형체를 포함한다.
혈액 산소화를 위해, 심정맥 수술에서는 체외 순환을 보통 사용한다. 체외 순환에 표면에 혈소판이 흡착한다. 인공 표면에서 분리된 혈소판은, 혈액 항상성 기능이 손상된 것이다. 본 발명의 화합물은, 흡착 방지를 위해 투여 가능하다.
본 화합물의 기타 적용은, 혈소판 혈전, 혈전 색전 및, 혈전용해성 치료 과정 및 이후의 재폐색 예방, 혈소판 혈전, 관상 및 기타 동맥의 혈관 재생 및 이후 및, 관성 동맥 바이패스 처리 이후의 혈전 색전 및 재폐색의 예방을 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 또한, 이들의 약학적으로 허용되는 비독성 염으로써, 제한 없이 예로써 소듐 또는 포타슘과 같은 알칼리 금속염; 망간, 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토 금속염; 일례로 NX+ 4(X는 C1-4)인 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은, 모 화합물의 화학적 특성을 보유하며, 불필요한 독성 효과를 부여하지 않는 것이다.
당업자는, 화합물의 아실화 전구약물 및, 약학적으로 허용되는 비독성 화합물의 제조에 사용 가능한 각종 합성법을 인지할 수 있다.
활성 화합물은, 치료가 필요한 대상의 목적 부위에 전신 투여 가능하며, 이는 ADP의 P2Y12수용체에 대한 결합을 차단하도록 P2Y12의 세포 외 농도를 증가시켜, 혈소판 응집을 억제하는 것이다. 여기에서 사용된 전신이라는 용어는, 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 비트리얼내 주사, 주입, 흡입, 피부 투과 투여, 구강 투여, 대장 투여 및 수술내 점안과 같은 것을 포함한다.
주사 또는 주입과 같은 전신 투여를 위해, 소독된 매질 내에 약학 제제를 준비한다. 농도 및 부형제에 따라, 활성원은 부형제 내에 용해 또는 현탁된다. 부형제 내에, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 부가제가 용해될 수 있다. 소독된 인다이터블 (indictable) 제제는 또한, 비독성 수용 가능한 딜리전트 또는 용액 중 소독된 인다이터블 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용 가능한 허용되는 부형제 및 용매는, 소독수, 염수 또는 링거 용액이다.
활성 화합물의 전신 투여를 위한 다른 방법은, 활성 화합물을 함유한 약학 조성물이, 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 점성 젤, 츄잉검, 분산성 분말 또는 입자, 에멀젼, 하드 또는 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭셔의 형태이다.
경구용을 위해, 분산성 분말 및 입자와 분산 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나이상의 방부제 및 기타 첨가제를 갖는 입자에 물을 가하여 수성 현탁액을 제조한다. 현탁제의 예는, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 소듐 알지네이트를 포함한다. 분산 또는 습윤제는, 천연의 포스파타이드, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 응축물, 에티렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 응축물, 헥시톨 및 지방산 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 응축물, 헥시톨 무수물 및 지방산 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 응축물을 포함한다. 보존제는, 일례로, 에틸, n-프로필, p-히드록시벤조에이트를 포함한다. 기타 부가제는, 감미제 (일례로, 슈크로스, 사카린), 향미제 및 착색제를 포함한다. 당업자는, 상기 일반 기술에 따라 각종 특정의 부가제 및 습윤제를 인지할 수 있다.
구강 적용을 위해서는, 정제 제조에 적절한 약학적으로 허용 가능한 비독성 부가제와 활성 화합물을 혼합하여, 정제를 제공한다. 이들 부가제는, 일례로, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 비활성 희석제; 일례로 옥수수 전분, 또는 알긴산과 같은 입자화제 및 분해제; 일례로 전분, 젤라틴, 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 일례로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 타크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는, 코팅되지 않거나, 공지의 기술에 따라 코팅됨으로써 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시켜, 보다 장시간 동안 활성이 유지되도록 한다. 일례로, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용 가능하다. 구강용 제제는, 일례로 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 같은 비활성 고형 희석제와 활성 성분을 혼합한 경질 젤라틴 캡슐, 또는, 일례로 피넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브오일과 같은 수성 또는 오일 매질과 활성 성분을 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로 제조될 수 있다. 구강용 제제는 또한, 활성 성분을 검 내에 함침시킴으로써 츄잉 검으로 제조 가능하며, 따라서 활성 성분은 츄잉에 따라 서서히 방출되어 진다.
활성 화합물을 대상의 목적 혈소판에 전신 투여하는 다른 방법은, 활성 화합물의 좌약 형태와 관련된 것으로서, 화합물의 치료적으로 유효한 양이 전신 흡수 및 순환에 의해 목적 부위에 도달되도록 하는 것이다.
대장 투여를 위해서는, 좌약 형태의 조성물을, 보통 온도에서 고형이나, 대장 온도에서는 액체로서 대장 내에서 용해되는 비자극성 부가제를 활성 화합물과 혼합 제조함으로써, 대장 내에서 화합물을 방출하도록 하는 좌약 형태로 제조한다. 이러한 부가제는, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
활성 화합물은, 경피성 패치 또는 패드를 이용하여 피부 흡수에 의해 혈소판 응집 지역으로 전신적으로 투여 가능하다. 활성 화합물은, 피부를 통해 혈류 내로 흡수된다. 활성 화합물의 플라스마 농도는, 활성 화합물의 농도를 다르게 함유하는 패치를 이용 함으로써 조절 가능하다.
한 전신 방법은, 대상이 흡입하는, 활성 화합물을 함유하는 호흡성 입자의 에어로졸 현탁액을 사용한다. 활성 화합물은, 폐를 통해 혈류 내로 흡수 가능하며, 약학적으로 허용 가능한 양으로 목적 혈소판과 이어서 접촉하게 된다. 호흡성 입자는 액체 또는 고체이며, 흡입에 의해 입 또는 후두 (larynx)를 통과 가능한 입자 크기로서; 일반적으로 약 1 내지 10 마이크론, 보다 바람직하게는 1 내지 5 마이크론의 입자 크기로, 호흡 가능하다고 여겨지는 크기이다.
활성 화합물을 대상의 혈소판 응집 부위에 전신적으로 투여하는 다른 방법은, 액체 제제를 점안액, 세안액 또는 비점액과 같은 액체/액체 현탁액의 형태로 투여하거나, 대상자가 흡입하도록 하는 호흡성 입자의 비강 스프레이 형태로 투여한다. 비강 스프레이 또는 비강 또는 점안액의 제조를 위한 활성 화합물의 액체 약학 조성물은, 피로겐이 없으며 소독된 물 또는 소독 식염수와 같은 적절한 부형제와 활성 화합물을, 당업자 공지의 기술에 의해 조합함에 의해 제조 가능하다.
비트리얼 내로의 전달은, 단독 또는 다중 비트리얼 내 주사, 또는, 유지된 용량으로 P2Y12길항제를 방출할 수 있는 이식성 비트리얼 내 장치를 통하는 것을 포함한다. 비트리얼 내 전달은 또한, 안구 내 공급 용액에 대한 부가 또는, 수술 과정 중 초자체로 직접 적용되는 수술적 처리 동안 전달 가능하다.
전신 투여를 위해, 전달되는 활성 화합물의 플라스마 농도를 화합물에 따라 조절 가능하다; 그러나, 일반적으로 1×10-10- 1×10-5몰/리터 이며, 바람직하게는 1×10-8- 1×10-6몰/리터 이다.
본 발명의 P2Y12길항제 화합물의 약학적 유용성은, ADP 유도 혈소판 응집에 대한 이들의 억제에 의해 증명된다. 널리 사용되는 이 어세이는 문헌에 기재되어진 것으로 (S.M.O. Hourani 등, Br. J. Pharmacol. 105, 453-457 (1992)), 이는, ADP와 같은 응집제의 첨가에 따른 혈소판 현탁액의 억제 측정과 관련된 것이다.
본 발명은 또한 물질의 신규한 조성물을 제공한다. 조성물은, 고 순도의 화학식 1의 화합물과, 및/또는 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적으로허용되는 제제이다. 약학적으로 허용되는 담체는, 통상 기준에 따라 당업자에 의해 선택 가능하다. 약학적으로 허용되는 담체는, 하기를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 염수 및 수성 전해질 용액, 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 수 폴리에테르, 폴리비닐 알코올 및 포비돈과 같은 폴리비닐, 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 광물 오일 및 백색 페트롤륨과 같은 페트롤륨 유도체, 라놀린과 같은 동물 지방, 카복시폴리메틸렌 젤과 같은 아크릴산의 중합체, 피넛 오일과 같은 식물 지방, 및 덱스트란과 같은 폴리사카라이드, 및 소듐 하이알유로네이트와 같은 글라이코사미노글리칸, 및 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드와 같은 염.
본 발명의 바람직한 조성물은, 화학식 1b의 화합물 (모노뉴클레오타이드)을 함유하며, 이는, n=l 일때, X1및 X2가 O 이 아니며, n=0 일때, X1은 0이 아니고; Y'= H 일 때, X2은 독립적으로 O, CH2, CHF, CHC1, CF2, CC12이고; 또한 R10=NH2또는 0 일 때, 그리고, R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소가 될때, R7는, 오르쏘-메틸아미노 페닐과 같지 않으며; 나아가, n=p=1, X2= CH2이며, B'은 아데노신일 때, R1및 R2는 나프틸레닐메틸, 나프틸레닐메틸렌, 또는 페닐메틸렌이 아니다.
본 발명의 바람직한 조성물은, 또한 화학식 Ia의 화합물을 함유하며, 여기에서 B 및 B'은 각각 피리미딘이며 (피리미딘/피리미딘 다이뉴클레오타이드),m+n+p=1, R16=CH3,R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소가 될 때, R7은 CH3가 아니며 (Z'은 아세테이트가 아님); 또한, m+n+p=3, B와 B'은 우리딘이고, R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소일 때, R7은 Y'이 OR1또는 Y=OR4(Y 및 Y'은 벤조일이 아님)인 페닐이 아니고; 나아가 m+n+p=1 일때, R8및 R9은 모두 CH3가 아니다 (Z' 및 Y'은 함께 이소프로필리딘이 아니다).
본 발명의 바람직한 조성물은, 또한, 화학식 Ia의 화합물을 함유하며, B는 퓨린 또는 화학식 4에 따른 잔기이며, B'은 화학식 5에 따른 피리미딘 잔기이며 (퓨린/피리미딘 다이뉴클레오타이드); 여기에서, Z', Y 또는 Y' 이 H 또는 OH 일 때, Y'은 OCH3가 아니고; 나아가, R9이 수소일 때, R8은 OCH2CH3가 아니다 (Z' 및 Y' 또는 Z 및 Y는 함께 오르쏘에틸에스테르가 아니다).
본 발명의 바람직한 조성물은 또한, 화학식 Ia의 화합물을 함유하며, B 및 B'는 각각 화학식 IV에 따른 퓨린 잔기이며 (퓨린/퓨린 다이뉴클레오타이드): (a) R10이, NH2또는 O일 때, Y 또는 Y'이 OCH3가 아니고; (b) R9= H 일 때, R8은 OCH3또는 OCH2CH3가 아니고; (c) R9과 R8은 모두 메틸이 아니며; (d) m+n+p = 1일때, R9과 R8은 OCH2CH3가 아니며; (e) R10이 아미노이고, R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소가 될때, R7은 오르쏘-메틸아미노페닐이 아니며; (f) 또한, m+n+p = 1이고, R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소가 될때, R7은 CH(CH2CH2SCH3)NHS(o-NO2-Ph) 또는 CH(CH2Ph)NHS(o-NO2-Ph)가 아니다.
본 발명의 보다 바람직한 조성물은 하기의 화합물을 포함한다: 2' 또는 3' 페닐카르바메이트 UTP, 2'3'디-페닐카르바메이트 UTP, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 ADP, 디[3(페닐카르바메이트)dUp2dU], 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up3U, 디2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up3U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up4A, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Ap4U, 디2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Ap4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Ip4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Ip4U, 2'3'페닐아세트 알데하이드 아세탈 Up4dC, 테트라페닐카르바메이트 Up4U, 디2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Ip4U, 디2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4U, 디2'3' 페닐아세트 알데하이드 아세탈 Cp4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Cp4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up4C, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up4T, 디2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Cp4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Ip4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4dC, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Cp4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4C, 2'3'페닐프로피온알데하이드 아세탈 Up4U, 디2'3'페닐프로피온알데하이드 아세탈 Up4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Cp4C, 비스 MANT Up4U, Mant Up4U, 디2'3'벤질아세탈 Up4U, 모노2'3'벤질아세탈 Up4U, 트리페닐 카르바메이트 Up4U, 2'3'페닐카르바메이트 Up4U, 및 모노페닐카르바메이트 Up4U.
바람직한 조성물은 또한, 하기 화합물 1-21을 포함한다. 하기 구조에서, 존재가 인식되는 수소는, 편의를 위해 생략하였다.
[화합물 1]
[화합물 2]
[화합물 3]
2-(3-트리플루오로메틸프로필)티오-6-(2-메틸티오)에틸아미노-2',3'-(벤질)메틸렌디옥시 푸린 리보사이드 5'-α,β-디플루오로메틸렌 디포스페이트
[화합물 4]
[화합물 5]
[화합물 6]
[화합물 7]
[화합물 8]
[화합물 9]
[화합물 10]
[화합물 11]
[화합물 12]
[화합물 13]
[화합물 14]
P1-[2-(3-트리플루오로메틸프로필)티오-6-(2-메틸티오)에틸아미노 2',3'-(벤질)메틸렌디옥시 푸린 리보사이드]-P4-(2',3'-(벤질)메틸렌 디옥시 우리딘)테트라포스페이트
[화학물 15]
[화합물 16]
[화합물 17]
[화합물 18]
[화합물 19]
[화합물 20]
[화합물 21]
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되나 그 안에 기술되어 있는 특정 절차의 범주로 제한되지 않는다.
실시예 1
2'(3')-O-((페닐아미노카르보닐)-우리딘 5'-)트리포스페이트
디트리부틸암모늄 염인 우리딘 5'-트리포스페이트 (100 mg, 0.176 mmol; 트리나트륨 염을 물 중 Dowex 50Wx4H+로 처리한 후, 양자화된 종을 과량의 트리부틸아민과 혼합하고, 박리시키고 동결시켜 제조) 를 건조 DMF (1 ㎖) 에 용해시키고, 페닐이소시아네이트 (19 ㎕, 0.176 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 15 분 동안 가열하였고, 이 때 추가 비율의 페닐이소시아네이트 (19 ㎕, 0.176 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 45℃ 에서 하룻밤 동안 가열하고, DMF 를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류 오일을 물 (2 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 사이에 분할시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 이상 (각 2 ㎖) 추출하고, 물을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 물 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 생성물을 예비 HPLC 칼럼 (Alltech Nucleotide/Nucleoside C18, 7 um, 10×250 mm, 0.1 M 암모늄 아세테이트부터 메탄올까지의 30 분에 걸친 경사도, 5 ㎖/분, 260 nm 에서 감시) 상에 반복 주입하여 단리시켰다. 카르바메이트의 수율은 26 mg (22%, 테트라암모늄 염에 대하여 계산) 이었다. 1H NMR 은 생성물이 2' 및 3' 카르바메이트의 혼합물이라는 것을 나타내었다. 이렇게 수득된 생성물을 그 자체로 본 발명의 목적을 위하여 사용할 수 있거나 적합한 커플링제 (예를 들어, 카르보디이미드) 로 활성화시키고, 다양한 뉴클레오타이드와 반응시켜 신규 디뉴클레오타이드 폴리포스페이트를 생성할 수 있다.
실시예 2
2'(3')-O-(페닐아미노카르보닐)-P 1 ,P 4 -디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 ["모노페닐카르바메이트 Up4U"], 디-2'(3')-O-(페닐아미노카르보닐)-P 1 ,P 4 -디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 ["디페닐카르바메이트 Up4U"] 및 트리-2'(3')-O-(페닐아미노카르보닐)-P 1 ,P 4 -디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 ["트리페닐카르바메이트 Up4U"]
디트리부틸암모늄 염인 P1,P4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 (211 mg, 0.182 mmol; 테트라나트륨 염을 물 중 Dowex 50Wx4H+로 처리한 후, 양자화된 종을 과량의 트리부틸아민과 혼합하고, 박리시키고 동결시켜 제조) 를 건조 DMF (2 ㎖) 에 용해시키고, 페닐이소시아네이트 (40 ㎕, 3.64 mmol) 를 한 번에 첨가하였다. 균질 반응 혼합물을 45℃ 에서 하룻밤 동안 가열한 후, TLC (실리카 겔, 50% 이소프로판올/50% 수산화암모늄) 는 2 개의 생성물로의 상당한 전환을 나타내었다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 물 (7 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 사이에 분할시켰다. 층들을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트로 2 회 이상 추출하였다(각 10 ㎖). 물을 수성 추출물로부터 제거하고 잔류 오일을 하룻밤 동안 동결시켰다. 수득된 고체를 물 (3 ㎖) 에 타고, 2 개의 생성물을 반예비 HPLC 칼럼 (Alltech Nucleotide/Nucleoside C18, 7 um, 10×250 mm, 0.1 M 암모늄 아세테이트부터 메탄올까지의 30 분에 걸친 경사도, 5 ㎖/분, 260 nm 에서 감시) 상에 반복 주입하여 분리시켰다. 박리 및 동결시켜 모노-페닐카르바메이트 (48 mg, 27% 수율), 디-페닐카르바메이트 (16 mg, 8% 수율) 및 잔량의 트리페닐카르바메이트를 테트라암모늄 염으로서 제공하였다. 모든 3 개의 생성물은 해당2'/3' 활성이성체 (regioisomer) 의 혼합물이었다.
실시예 3
P 1 ,P 4 -테트라-(2'(3')-O-(페닐아미노카르보닐) 디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 [테트라페닐카르바메이트 Up4U"]
실시예 2 의 방법에 따라 이 유도체를 제조하였다. 디트리부틸암모늄 염인 P1,P4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 (200 mg, 0.172 mmol) 를 DMF 중 16 당량의 페닐이소시아네이트 (300 uL, 2.76 mmol) 로 처리하고 35℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 과량의 반응물을 에틸 아세테이트로 생성물 수용액의 추출로 제거하였다. 미리 기술한 바와 같이, 예비 HPLC 에 따라, 93 mg (30% 수율) 의 테트라페닐카르바메이트를 수득하였다.
실시예 4
2',3'-(벤질)메틸렌디옥시-P 1 ,P 4 -디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 ["모노 2'/3' 벤질아세탈 Up4U"] 및 P 1 ,P 4 -디-(2',3'-((벤질)메틸렌디옥시) 디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 ["디 2'/3' 벤질아세탈 Up4U"]
테트라나트륨 염인 P1,P4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 (290 mg, 0.332 mmol) 를 98% 포름산 및 페닐아세트알데히드에 용해시키고, 디메틸 아세탈 (110 uL, 0.662 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3 일 동안 교반하였고, 이 때 TLC (실리카 겔, 50% 이소프로판올/50% 수산화암모늄) 및 HPLC (C18) 는 2 개의 덜 극성인 생성물로의 양호한 전환을 나타내었다. 포름산을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 0.7 M 중탄산암모늄 (15 ㎖) 및 부틸 아세테이트 (15 ㎖) 사이에 분할시켰다. 층들을 분리하고, 수성부를 추가 비율의 부틸 아세테이트 (10 ㎖) 로 세정하였다. 수성층을 박리시키고, 잔류물을 하룻밤 동안 동결시켰다. 조 생성물을 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 성분을 예비 HPLC (Waters Novapak C18, 6 um, 25×100 mm, 0.1 M 암모늄 아세테이트부터 메탄올까지의 30 분에 걸친 경사도, 30 ㎖/분, 260 nm 에서 감시) 로 분리하였다. 모두 테트아암모늄 염으로서, 모노아세탈의 수율은 88 mg (28%) 이었고, 디아세탈의 수율은 60 mg (17%) 이었다.
실시예 5
2',3'-((벤질)메틸렌디옥시)P 1 ,P 3 -우리딘 5'-)트리포스페이트 ["2'3' 페닐아세트알데히드 아세탈 Up3U"] 및 P 1 ,P 3 -디-(2',3'-((벤질)메틸렌디옥시)우리딘 5'-)트리포스페이트 ["디 2'3' 페닐아세트알데히드 아세탈 Up3U"]
트리나트륨 염인 P1,P3-디(우리딘 5'-)트리포스페이트 (100 mg, 0.129 mmol) 를 98% 포름산 및 페닐아세트알데히드에 용해시키고, 디메틸 아세탈 (64 uL, 0.386 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 포름산을 제거하고, 잔류물을 1 M 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기층을 제거한 후, 생성물을 미리 기술한 바와 같이, 예비 HPLC 에서 정제시켰다.
동결시킨 후, 40 mg (36%) 의 모노아세탈 및 24 mg (19%) 의 디아세탈을 수득하였다.
실시예 6
P 1 -2',3'-((벤질)메틸렌디옥시)(우리딘 5'-)P 4 -(데옥시시티딘 5'-)테트라포스페이트 ["2'3' 페닐아세트알데히드 아세탈 Up4dC"]
테트라나트륨 염인 P1-(우리딘 5'-)P4-(데옥시시티딘 5'-)테트라포스페이트 (100 mg, 0.16 mmol) 를 98% 포름산 (1 ㎖), 및 페닐아세트알데히드에 용해시키고, 디메틸 아세탈 (57 uL, 0.384 mmol) 을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 포름산을 제거하고, 잔류물을 1 M 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분할시켰다. 층들을 분리한 후, 생성물을 미리 기술한 바와 같이, 예비 HPLC 에서 정제시켰다. 수율 40 mg (36%). 이 생성물은 실시예 9-13 에 기술되어 있는 절차에 의해 데옥시 시티딘 베이스의 연속 개질이 가능하고, 본 발명의 범주 내의 친지성 2작용성 분자를 발생시켰다.
실시예 7
3'-O-(페닐아미노카르보닐)-2'-데옥시(우리딘 5')-모노포스페이트
테트라부틸암모늄 염인 데옥시우리딘 5'-모노포스페이트 (135 mg, 0.274 mmol; 디나트륨 염을 Dowex 50Wx4H+로 처리한 후, 생성된 중성 종을 과량의 트리부틸아민과 교반하고, 박리시키고 동결시켜 제조) 를 건조 DMF (1 ㎖) 에 용해시켰다. 페닐이소시아네이트 (60 ㎕, 0.547 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였고, 이 때 TLC (실리카 겔, 50% 이소프로판올/50% 수산화암모늄) 및 HPLC (C18) 는 덜 극성인 생성물로의 상당한 전환을 나타내었다. DMF 를 회전 증발기에서 박리시키고, 오일성 잔류물을 물 (10 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 사이에 분할시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×10 ㎖) 로 재세정하였다. 물을 제거하고, 잔류물을 물 (2 ㎖) 에 용해시켰다. 생성물을 반예비 HPLC (Alltech Nucleotide/Nucleoside C18, 7 um, 10×250 mm, 0.1 M 암모늄 아세테이트부터 메탄올까지의 30 분에 걸친 경사도, 5 ㎖/분, 260 nm 에서 감시) 상에 반복 주입하여 단리시켰다. 수율은 디암모늄 염으로서 67 mg (53%) 이었다.
P 1 -(3'-O-(페닐아미노카르보닐)-2'-데옥시우리딘 5'-)P 4 -(우리딘 5'-)테트라포스페이트
디트리부틸암모늄 염인 우리딘 5'-트리포스페이트 (트리나트륨 염을 Dowex 50Wx4H+로 처리한 후, 생성된 중성 종을 과량의 트리부틸아민과 교반하고, 박리시키고 동결시켜 제조) 를 실온에서 2 시간 동안, DMF 중 1.5 당량의 디시클로헥실카르보디이미드로 처리하였다. 디시클로헥실요소를 여과제거하고, 생성된 우리딘 5'-환형 트리포스페이트를 모노트리부틸암모늄 염 형태인 3'-O-(페닐아미노카르보닐)-2'-데옥시(우리딘 5')-모노포스페이트로 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃ 에서 수 일 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 생성물을 미리 기술한 바와 같이, 예비 HPLC 로 분리하였다.
실시예 8
2'(3')-(2-메틸아미노)벤조일-P 1 ,P 4 -디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 ("MANT Up4U") 및 P 1 ,P 4 -디-(2'(3')-(2-메틸아미노)벤조일 우리딘 5'-)테트라포스페이트 ("비스 MANT Up4U")
테트라나트륨 염인 P1,P4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 (800 mg, 0.93 mmol) 를 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 고형 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 를 7.6 으로 조절하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 5 ㎖) 및 이어서, N-메틸이사토산 무수물 (231 mg, 1.3 mmol) 을 첨가한 후, 현탁액을 50℃ 에서 2.5 시간 동안 가열하였다. TLC (실리카 겔, 50% 이소프로판올, 50% 수산화암모늄) 가, 이 시점에서 반응이 행해지지 않았다는 것을 나타내어서, 추가 비율의 N-메틸이사토산 무수물(100 mg, 0.56 mmol) 을 첨가하고 반응을 또다른 한 시간 동안 가열하였다. DMF 를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 최소량의 물에 용해시키고, DEAE Sephadex A-25 칼럼 (3×60 cm) 에 적용하였다. 칼럼을 물부터 1 M 중탄산암모늄까지의 단계적 경사도로 용출시키고, 용출액을 254 nm 로 설정된 UV 검출기로 감시하였다. 용출된 2 개의 생성물을 별도로 수집하고, 각각으로부터 용매를 제거하고 잔류물을 하룻밤 동안 동결시켰다.1H NMR 은 용출한 제 1 생성물이 모노아실화 화합물인 반면, 후자는 디아실화 유도체이고, 둘 다 2' 또는 3' 히드록실에서 아실화되었지만, 동일한 당에 2 개의 카르바메이트가 없는 혼합물이라는 것을 나타내었다. 모노아미노벤조일화 생성물의 수율은 150 mg (16%) 이었고; 디아미노벤조일화 화합물의 수율은 91 mg (8.7%) 이었다.
실시예 9
P 1 -(4-N-(4-메톡시페닐)아미노카르보닐시티딘 5'-)-P 4 -(우리딘 5'-)테트라포스페이트
디트리부틸암모늄 염인 P1-(시티딘 5'-)-P4-(우리딘 5'-)테트라포스페이트(50 mg, 0.043 mmol; 테트라암모늄 염을 물 중 Dowex 50Wx4H+로 처리한 후, 양자화된 종을 메탄올 중 과량의 트리부틸아민과 혼합하고, 박리시키고 동결시켜 제조) 를 건조 DMF (1 ㎖) 및 트리부틸아민 (10 uL, 0.43 mmol) 에 용해시키고, p-메톡시페닐이소시아네이트 (8.4 uL, 0.648 mmol) 를 한 번에 첨가하였다. 균질 반응 혼합물을 35℃ 에서 하룻밤 동안 가열한 후, TLC (실리카 겔, 50% 이소프로판올/50% 수산화암모늄) 및 HPLC (C18) 는 단일 생성물로의 상당한 전환을 나타내었다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 물 (1 ㎖) 에 용해시켰다. 생성물을 반예비 HPLC 칼럼 (Alltech Nucleotide/Nucleoside C18, 7 um, 10×250 mm, 0.1 M 암모늄 아세테이트부터 메탄올까지의 30 분에 걸친 경사도, 5 ㎖/분, 260 nm 에서 감시) 상에 반복 주입하여 단리시켰다. 박리 및 동결시켜 테트라암모늄 염으로서, p-메톡시페닐요소 (24 mg, 55% 수율) 를 제공하였다.
이렇게 수득된 생성물은 상기 방법 (예를 들어, 실시예 2-6) 에 따라, 2' 및/또는 3' 히드록실기 상에 유도될 수 있다.
실시예 10
P 1 -((4-브로모페닐)에테노시티딘 5'-)-P 4 -(우리딘 5'-)테트라포스페이트
테트라나트륨 염인 P1-(시티딘 5'-)-P4-(우리딘 5'-)테트라포스페이트 (500mg, 0.57 mmol) 를 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, DMF (15 ㎖) 중 2,4'-디브로모아세토페논의 용액 (792 mg, 2.85 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 에서 하룻밤 동안 가열하고, 추가 비율의, DMF (5 ㎖) 중 디브로모케톤 (400 mg, 1.44 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 추가로 5 시간 동안 가열하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 사이에 분할시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (2×15 ㎖) 로 세정하고, 수성부를 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 생성물을 반예비 HPLC 칼럼 (조건은 실시예 6 참고) 상에 반복 주입하여 단리시켰다. 순수한 에테노 화합물의 수율은 80 mg (13.5%) 이었다.
실시예 11
P 1 -((4-브로모페닐)에테노-2'-데옥시시티딘 5'-)-P 4 -(우리딘 5'-)테트라포스페이트
실시예 7 의 일반적인 방법에 따라, 테트라나트륨 염인 P1-(2'-데옥시시티딘 5'-)-P4-(우리딘 5'-)테트라포스페이트 및 2,4'-디브로모아세토페논으로부터 실시예8 생성물을 제조하였다. 수율=35 mg (30%).
실시예 12
P 1 ,P 4 -디((4-브로모페닐)에테노시티딘 5'-)-테트라포스페이트
실시예 7 의 일반적인 방법에 따라, 테트라나트륨 염인 P1,P4-디(시티딘 5'-)테트라포스페이트 및 2,4'-디브로모아세토페논으로부터 실시예 9 생성물을 제조하였다. 수율=20 mg (29%).
실시예 13
P 1 -((4-페닐페닐)에테노시티딘 5'-)-P 4 -(시티딘 5'-)테트라포스페이트
실시예 10 은 실시예 7 의 일반적인 방법에 따라, 테트라나트륨 염인 P1,P4-디(시티딘 5'-)테트라포스페이트 및 2-브로모-4'-페닐아세토페논으로부터 제조된 생성물이었다. 수율=15 mg (13%).
실시예 7-10 의 생성물은 실시예 2-6 의 방법에 따라 추가로 유도되어 본 발명의 범주에 속하는 2 작용성 분자를 제공할 수 있다.
실시예 14
ADP-유발 혈소판 응집의 억제
혈소판 단리: 건강한 지원자로부터 인간 혈액을 수득하였다. 혈액을 ACD (100 ㎖ dH2O 중 2.5 g 의 나트륨 시트레이트, 1.5 g 의 시트르산, 및 2.5 g 의 글루코스) 의 1/6 부피로 수집하였다. 혈액을 실온에서 15 분 동안 800 x g 으로 원심분리하고, 혈소판이 풍부한 플라스마를 제거하고, 1 mM 아세틸살리실산의 존재 하에 37℃ 에서 60 분 동안 배양한 후, 실온에서 10 분 동안 1000 x g 으로 원심분리하였다. 혈소판 펠렛을 HEPES-완충 Tyrode 의 용액 (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2, 3 mM NaH2PO4, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES pH 7.4, 0.2% 소 혈청 알부민, 및 0.05 U/㎖ 아피라제) 으로 2×108셀/㎖ 의 밀도로 재현탁시켰다.
응집 시험: 37℃에서 형광-응집측정기(lumi-aggregometer; Chrono-Log Corp. Havertown, PA)에서 교반된(900 rpm) 아스피린 처리 세척 혈소판의 0.5 ml 현탁액을 통한 빛의 투과를 측정하여 ADP 유도 혈소판 응집을 측정했다. 0.5 ml 의 Hepes-버퍼 Tyrode 용액을 사용하여 기기의 기준선을 설정했다. 응집 시험에 앞서, 2mM CaCl2및 1mg/ml 피브리노겐을 혈소판 현탁액에 공급했다. ADP 또는 기타 길항제의 표지된 농도의 첨가에 의해 혈소판 응집이 시작되고, 8 분 이상 빛 투과가 연속적으로 기록되었다. 혈소판 응집의 억제가 시험될 때, ADP 또는 기타 길항제의 첨가 전 억제제의 표지된 농도의 존재에서 3 내지 6 분간 혈소판을 배양하고, 8 분 이상 응답이 기록되었다. 혈소판 응집의 길항제 및 억제제의 잠재성은 GraphPad 소프트웨어 패키지(GraphPad Corp. San Diego, CA)를 사용하여 4 개의 변수의 로그 방정식에 데이타를 넣어 각 측정에 대해 수득된 응집 속도 및 최대 응집 정도 모두로부터 계산되었다.
혈소판 응집을 억제하는 P2Y12길항제의 능력은 ADP의 최대로 효과적인 농도에 의해 유도된 응집의 백분율 저해로서 본 활용에서 표시된다. 넓은 범위의 농도의 P2Y12길항제가 시험될 때(일반적으로 1nM 내지 100 μM), IC50값 또한 수득되었다. IC50값은 주어진 농도의 ADP 에 의해 유도되는 응집을 50% 억제하는데 필요한 길항제의 농도를 나타낸다.
실시예 15
생체내 혈소판 응집에 영향
생체내에서 혈소판 응집을 억제하는 이들 화합물의 능력을 평가하기 위하여, R.G. Humphries 등(Br. J. Pharmacol. 115:1110-1116, 1995)에 의한 방법과 유사한 실험 프로토콜이 수행될 것이다.
외과적 제법 및 기기: 수컷 Sprague-Dawley 래트를 마취시켰다. 가열 램프로 체온을 37 ±0.5℃에서 유지했다. 동물들은 자발적으로 호흡하며 명백한 산소 공급을 확보하기 위해 기관 절개를 수행했다. 헤파린 첨가 식염수를 함유하는 캐뉼러를 좌측 넙다리 동맥에 주입하고 혈압 및 심박수를 기록하기 위한 변환기에 연결했다. 헤파린이 첨가되지 않은 식염수를 함유하는 캐뉼러를 좌측 일반 경동맥, 동맥혈 샘플의 인출 및 화합물의 정맥 주입을 위한 좌측 정맥 각각에 주입했다.
실험 프로토콜: 주입물로서 화합물 또는 운반체를 각 동물에 주입했다. 생체외 혈소판 응집의 측정을 위한 제 1 주입에 앞서, 각 주입의 끝, 및 최종 주입 중단 20분 후, 즉시 혈액 샘플을 채취했다. 샘플링 후 즉시, 식염수로 1:1 희석된 0.5 ml 혈액 샘플을 두배로 하고 37℃에서 4 분간 배양하여 ADP 유도 혈소판 응집을 측정했다. 이 기간의 마지막에, 큐벳을 형광 응집 측정기로 옮기고 샘플을 900 rpm 에서 교반했다. ADP(3μM)를 20㎕의 부피로 첨가하고 응집 응답을 기록했다.
실시예 16
마취된 래트에서 혈전 형성의 억제
생체내 혈전 형성에 대한 이들 화합물의 영향을 평가하기 위하여, 하기 실험 프로토콜을 수행할 것이다.
래트(CD-1; 수컷; 대략 350 그램; Charles River, Raleigh, NC)를 소듐 펜토바르비탈(70mg/kg i.p.)로 마취했다. 복부를 면도하고 22 게이지 정맥내 카테터를 측면 꼬리 정맥에 삽입했다. 중앙선 절개를 하고 식염수가 흡수된 게이지로 창자를 싸고 복부 대동맥이 접근가능하도록 위치를 잡았다. 하부 대정맥 및 복부 대동맥을 주의하여 고립시키고 복부 대동맥(분기점에 인접한 신동맥의 말단)의 구역(약 1 cm)을 절개했다. 이 구역에서 복부로부터의 모든 분지가 4-0 실크 봉합선으로 봉합되었다. Transonic 유량계에 연결된 2.5 mm 직경 흐름 탐침기를 동맥에 두고 기준선(예비-협착) 흐름을 기록했다. 대략 80%로 용기 직경을 감소시켜 동맥 주위에 두 개의 클립을 두었다. 제2 기준선 흐름 측정을 수행하고(후-협착), 충혈 응답을 시험했다. 그 후 동물들을 화합물 또는 식염수로, 꼬리 정맥 카테터를 통해 처리했다. 지혈 집게로 용기의 반복된 외부 압축에 의한 처리 후 5분뒤 혈전을 유도했다. 2 분 후-상해, 용기 압축을 반복하고 10분 기간의 유량 관찰을 시작했다. 동물을 먼저 10 분 후-상해의 최소기간 동안 연속적으로 관찰했다. 20분 후(후-상해), 유량 측정을 반복하고 동물들을 마취에서 깨게 했다. 상해 입은 구역을 포함하는 복부 구역을 수집하고 가능한 조직학 평가를 위해 10% 포르말린에 두었다.
실시예 17
마취된 개에서 혈전 형성의 억제
생체 내 동역학적 혈전 형성에 대한 이들 화합물의 영향을 평가하기 위하여, 하기 J.L. Romson 등(Thromb. Res: 17:841-853, 1980)과 유사한 하기 실험 프로토콜이 수행될 것이다.
외과적 제법 및 기기: 간략하게, 목적용으로 양육된 개를 실온에서 마취시키고, 관을 삽입하고 산소를 공급했다. 5번째 늑골 공간에서 좌측 개흉술로 심장을 노출시키고 심막 요람에 현탁시켰다. 좌측 굽은 관상 동맥(LCCA)의 2-3cm 조각을 바늘 해부로 고립시켰다. 동맥이 유량 탐침기, 자극 전극 및 Goldblatt 클램프로 근접위치로부터 말단에 설치되었다. 유량 탐침기는 평균 및 국지적LCCA 혈류속을 관찰한다. LCCA에서 자극 전극 및 이의 위치 및 폐색 관상 혈전을 유도하기 위한 방법은 미리 논의되었다(J.K.Mickelson 등, Circulation 81:617-627, 1990; R.J.Shebuski 등, Circulation 82:169-177, 1990; J.F. Tschopp 등, Coron. Artery Dis. 4:809-817, 1993).
실험 프로토콜: 대조군은 식염수 정맥주사를 맞고, 3 개의 약물-처리된 군은 화합물 정맥주사가 주입되는, 4 개의 처리 프로토콜(처리군 당 n=6) 중 하나로 개들을 랜덤화했다. 외과적 개입으로부터의 안정화를 시키면서, 개는 식염수 또는 화합물을 받았다. 대략 30분 후, 음극 전류가 180 분간 LCCA 에 적용되었다. 폐색 혈전의 형성보다 앞서는 순환 흐름 변화(CFV)의 수 및 주파수가 기록되었다. 이들 순환 현상은 혈소판 응집의 결과로서 협소한 루멘에서 형성되는 혈소판 혈전에 의해 야기된다(J.D. Folts 등, Circulation 54:365-370, 1976; Bush 등, Circulation 69:1161-1170, 1984). 최소 30 분에 대한 LCCA 에서 제로 흐름은 항혈전 효과의 부족을 나타낸다(L.G.Frederick 등, Circulation 93:129-134,1996).
실시예 18
상이한 화합물의 ADP 유도 응집
상이한 화합물들을 실시예 14 의 프로토콜에 따라 ADP 유도 응집의 억제 및 그의 IC50에 대해 시험했다; 결과는 도 1에 나타나있다. 도면에서의 막대 그래프는 ADP 유도 혈소판 응집에 대한 화합물의 100μM 농도의 효과를 나타내고, 자료는 ADP 응답의 백분율 억제로서 표현된다.
도 1 은 각 화합물의 축약형 이름 및 구조 및 그의 활성을 보여준다. 수소가 존제한다고 생각되는 부분에서는, 단순화를 위해 수소를 생략했다. 예를 들어, 도면의 제 1 구조에 대해, 피리미딘환의 3-위치, 산소상의 리보스의 3'-위치 및 리보스의 2'위치에서 카르바메이트의 질소상에 수소가 있다는 것을 의미한다. 게다가, 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로서, 인 원자에 이중결합되지 않는 산소는 반대이온과 염으로서 이온화된 형태로 존재하거나 수소 원자에 결합된다. 단순화를 위해, 도면에서의 구조의 일부는 염 형태로 묘사되지만, 이것은 수소가 대신 존재할 수 있다는 가능성을 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
푸라노스 히드록실기상의 개질없이, 몇가지 모 화합물, Up4U, Ip4U, Up3U 및 Cp4U 는 본 발명의 유용성을 예증하기 위하여 도면의 끝에 포함되었다. 그러나, 이들 개질되지 않은 모 화합물은 ADP 유도 응집을 억제하지 않으며, 본 발명의 범주내에 있지 않다.
본 발명은 모노 및 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트의 화합물 및 인간 및 다른 포유류의 혈전증을 포함하여, 혈소판 응집과 관련된 상태 또는 질병의 치료 또는 예방에 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Claims (23)

  1. P2Y12수용체를 혈소판에 결합하도록 하고, ADP 유도 혈소판 응집을 저해하기에 충분한 P2Y12수용체 길항제 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집에 관련된 질병 또는 상태 예방 또는 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 P2Y12수용체 길항제 화합물이 하기 화학식 I의 모노뉴클레오타이드 화합물인 방법:
    [화학식 I]
    (식 중:
    X1, X2및 X3는 독립적으로 산소, 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 또는 이미도이고;
    T1, T2, W 및 V는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    m = 0, 1 또는 2;
    n = 0 또는 1;
    p = 0, 1 또는 2;
    이 때, m+n+p의 합은 0 내지 5이고;
    M = H, 또는 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온이고;
    A=M;
    D1= 0 또는 C;
    Y' = H, OH 또는 OR1;
    Z' = H, OH 또는 OR2; 단, Y'과 Z' 중 하나 이상은 OR1또는 OR2이고;
    R1및 R2는 화학식 II에 따라 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 공통 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 직접적으로 연결된 잔기임);
    [화학식 II]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 대응하는 2' 및/또는 3' 산소이고;
    C는 탄소 원자이고;
    R5, R6및 R7은, 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에테르가 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는,
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 비환상 아세탈 또는 케탈이 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에스테르 또는 티오에스테르가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카르바메이트 또는 티오카르바메이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 치환체가 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴인 아미노 또는 1- 또는 2-치환된 아미노이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카보네이트 또는 티오카보네이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R7은 존재하지 않고, R5및 R6가 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, 푸라노오스의 2' 및 3' 산소 모두가 C에 직접적으로 결합되어 환상 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함);
    [화학식 III]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소 원자 (C)로 연결되어 환상 아세탈, 환상 케탈 또는 환상 오르토에스테르를 형성하고;
    환상 아세탈 및 케탈의 경우, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴이거나, 또는 함께, 3 내지 8 개의 원자로 구성된 단소환상 또는 복소환상 고리를 형성할 수 있고;
    환상 오르토에스테르의 경우, R8은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R9은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시임);
    B'은 화학식 IV 및 V 에 따라 염기의 9- 또는 1- 위치를 통해 각각 푸라노오스 또는 카보사이클의 1' 위치에 연결된 푸린 또는 피리미딘 잔기임;
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    (식 중:
    R10및 R14는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
    R10및 R14는 아실아미노이고, 단, 푸린의 C-6 위치 또는 피리미딘의 C-4 위치로부터 아미노 잔기를 포함하고; 또는
    푸린의 R10또는 피리미딘의 R14이 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R10및 R11, 또는 R14및 R15가 함께 5-원 융합 이미다졸 고리 (에테노(etheno) 화합물)를 형성하고, 상기 R5-R9에 대해 기술된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 부분으로 에테노 고리 상에 임의로 치환되고;
    J는 탄소 또는 질소이며, 단, 질소일 때, R12는 존재하지 않고;
    R11은 수소, O 이거나, 존재하지 않고;
    R15는 수소, 또는 아실;
    R12는 수소, 알킬, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-A(C1-6알킬)B- 이고, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실이고;
    R13은 수소, 염소, 아미노, 모노치환된 아미노, 2치환된 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고, 여기에서, 황에서의 치환체는, 불포화가 존재하거나 존재하지 않으면서, 최대 20 개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
    R16은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐임).
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 P2Y12수용체 길항제 화합물이 하기 화학식 I의 디뉴클레오타이드 화합물인 방법:
    [화학식 I]
    (식 중:
    X1, X2및 X3는 독립적으로 산소, 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 또는 이미도이고;
    T1, T2, W 및 V는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    m = 0, 1 또는 2;
    n = 0 또는 1;
    p = 0, 1 또는 2;
    이 때, m+n+p의 합은 1 내지 5이고;
    M = H, 또는 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온이고;
    D1= 0 또는 C;
    Y' = H, OH 또는 OR1;
    Z' = H, OH 또는 OR2; 단, Y'과 Z' 중 하나 이상은 OR1또는 OR2이고;
    R1및 R2는 화학식 II에 따라 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 공통 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 직접적으로 연결된 잔기임);
    [화학식 II]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 대응하는 2' 및/또는 3' 산소이고;
    C는 탄소 원자이고;
    R5, R6및 R7은, 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에테르가 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는,
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 비환상 아세탈 또는 케탈이 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에스테르 또는 티오에스테르가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카르바메이트 또는 티오카르바메이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 치환체가 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴인 아미노 또는 1- 또는 2-치환된 아미노이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카보네이트 또는 티오카보네이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R7은 존재하지 않고, R5및 R6가 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, 푸라노오스의 2' 및 3' 산소 모두가 C에 직접적으로 결합되어 환상 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함);
    [화학식 III]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소 원자 (C)로 연결되어 환상 아세탈, 환상 케탈 또는 환상 오르토에스테르를 형성하고;
    환상 아세탈 및 케탈의 경우, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴이거나, 또는 함께, 3 내지 8 개의 원자로 구성된 단소환상 또는 복소환상 고리를 형성할 수 있고;
    환상 오르토에스테르의 경우, R8은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R9은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시임);
    A 는 푸라노오스 또는 카보사이클의 5' 위치를 통해 포스페이트 사슬에 연결되는 하기와 같이 정의되는 뉴클레오사이드 잔기임:
    (식 중;
    D2= 0 또는 C;
    Z = H, OH, 또는 OR3;
    Y=H, OH, 또는 OR4);
    R 및 R4는 화학식 II에 따라 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 탄소 원자를 통해 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 공통 탄소 원자를 통해 직접적으로 연결된 잔기임;
    B'은 화학식 IV 및 V 에 따라 염기의 9- 또는 1- 위치를 통해 각각 푸라노오스 또는 카보사이클의 1' 위치에 연결된 푸린 또는 피리미딘 잔기임;
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    (식 중:
    R10및 R14는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
    R10및 R14는 아실아미노이고, 단, 푸린의 C-6 위치 또는 피리미딘의 C-4 위치로부터 아미노 잔기를 포함하고; 또는
    푸린의 R10또는 피리미딘의 R14이 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R10및 R11, 또는 R14및 R15가 함께 5-원 융합 이미다졸 고리 (에테노(etheno) 화합물)를 형성하고, 상기 R5-R9에 대해 기술된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 부분으로 에테노 고리 상에 임의로 치환되고;
    J는 탄소 또는 질소이며, 단, 질소일 때, R12는 존재하지 않고;
    R11은 수소, O 이거나, 존재하지 않고;
    R15는 수소, 또는 아실;
    R12는 수소, 알킬, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-A(C1-6알킬)B- 이고, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실이고;
    R13은 수소, 염소, 아미노, 모노치환된 아미노, 2치환된 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고, 여기에서, 황에서의 치환체는, 불포화가 존재하거나 존재하지 않으면서, 최대 20 개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
    R16은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐임).
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 혈소판 응집 질환을 예방, 처리 또는 치료에 사용되는 다른 치료제의 투약량 관련 부작용 빈도를 감소시키는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 혈소판 응집에 관련 질병 또는 상태가 혈전증, 죽상동맥경화의 1차 동맥 혈전성 합병증, 죽상동맥경화 중재 혈전성 합병증, 외과 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 기계적 유도 혈소판 활성, 션트 폐색, 혈관 손상/염증의 제 2차 혈전, 확산 혈전성/혈소판 소비 성분을 갖는 표지, 정맥혈전증, 관상동맥 혈전증, 죽상동맥경화 및 동맥경화 병리 효과, 저장중 혈액 및 혈액 생산물 중 혈소판 응집 및 응고 형성, 초응축성의 만성 또는 급성 상태, 섬유 용해성 치료에 따르는 동맥 또는 정맥 재폐색, 체외 순환관련 혈소판 흡착, 혈전용해성 치료에 관련된 혈전성 합병증, 심장 및 기타 혈관성형술에 관련된 혈전성 합병증, 관상 동맥 바이패스 수술에 관련된 혈전성 합병증을 특징으로 하는 질병 또는 수술인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 혈전증 관련 질병 또는 수술이 불안정성 협심증 (angina), 관상 혈관생성 및 심근 경색이고; 상기 죽상동맥경화의 1차 동맥 혈전성 합병증이 혈전용해 없는 혈전성 뇌졸중, 말초혈관 질환, 심근 경색이고; 죽상동맥경화 중재 혈전성 합병증이 혈관 성형술, 동맥 내막절제술, 스텐트 이식, 관상 및 기타 정맥 이식 수술이고; 외과 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증이 사고 또는 수술 외상에 따르는 조직 복구, 유방 축소와 같은 축소 수술 및 피부 조각을 포함하는 성형 수술이고; 기계적 유도 혈소판 활성은 마이크로트롬보색전증를 야기하는 심폐 바이패스 및 혈액 산물의 저장에 의해 야기되고; 션트 폐색은 신장 투석 및 혈장 분리 반출법이고; 혈관 손상/염증에 대한 제 2차 혈전은 정맥염, 동맥염, 사구체 신염 및 기관 이식 거부이고; 확산 혈전성/혈소판 소비 성분을 갖는 표지는 디세미네이션된 정맥내 응집, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 요독 증후군 , 헤파린 유도된 혈소판 감소증 및 전자간증/자간증이고; 정맥 혈전증은 심한 정맥혈전증, 정맥 폐색성 질환, 혈액상 문제, 및 편두통이고; 관상 동맥 혈전증이 불안정성 협심증, 관상 혈관생성 및 급성 심근 경색인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 혈액상 문제가 혈소판 증가증 및 적혈구 증가증인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 죽상동맥경화 및 동맥경화 병리 효과가 동맥 경화, 급성 심근경색증, 만성 안정성 협심증, 만성적 협심증, 일시적 허혈성 문제 및 발작, 말단 정맥 질환, 동맥 혈전증, 전자간증, 색전증, 재협착증, 또는 혈관생성에 따르는 급성 폐색, 경동맥 동맥내막 절제술, 및 정맥 이식의 문합술이고; 초응축성의 만성 또는 급성 상태가 DIC, 패혈증, 외과적 또는 감역 쇼크, 수술후 및 분만후 외상, 심폐 바이패스 수술, 비수용성 수혈, 대반조리박리, 트롬보틱 혈소판감소성 자반증, 뱀 독 및 면역 질환에 의해 야기되고; 섬유 용해성 치료에 따르는 동맥 또는 정맥 재폐색이 상기 화합물과 섬유 용해성 제제의 투여에 의해 억제되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 섬유 용해성 제제가 섬유 덩어리의 용해를 직, 간접으로 일으키는 합성 또는 천연물인 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 섬유 용해성 제제가 아시스트레플라제, 유로키나제, 프로유로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성인자 및 변이체 또는 플라스미노겐 활성인자 활성을 가지는 이들의 변형체로 구성된 군으로부터 선택되는 플라스미노겐 활성 인자인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 변형체가 화학 변형된 변형체, 1 개 이상의 아미노산이 첨가, 제거 또는 치환된 변형체, 1 개 이상의 변형된 작용성 도메인을 갖는 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 변형된 작용성 도메인이 하나의 플라스미노겐 활성인자의 활성사이트 또는 다른 플라스미노겐 활성 인자의 섬유소 결합 도메인 또는 섬유소 결합 분자의 조합에 의해 첨가, 제거 또는 치환되는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 투여가 상기 화합물의 대상에의 전신투여인 빙법.
  14. 제 13 항에 있어서, 전신 투여가 전신 흡수 및 순환을 통해 화합물이 환자의 목적 혈소판에 충분한 치료적 양으로 접촉하기 위해 하기와 같이 구성된 군으로부터 선택되는 투여 방법:
    주사가능 형태 화합물의 주사; 경구형 화합물의 구강 투여; 화합물을 함유하는 경피성 패치 또는 경피성 패드를 이용한 피부 적용; 비점액 또는 비강 스프레이를 통한 화합물의 액체/액체 현탁액 투여; 구강 또는 코인두 경로로 화합물의 분무액 투여; 화합물의 좌약형태의 직장 투여; 통상적인 비독성 약학적 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투약 단위 제제의 질내투여; 상기 화합물의 비트리얼 내 투여; 및 화합물의 겔, 크림, 파우더, 폼, 크리스탈, 리포솜, 스프레이 또는 액체 현탁액 형태의 내부 작용 점적 주입을 통한 투여.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 전신 투여가 펌프 카테터 시스템 및 연속적 또는 선택적 방출 장치로 구성된 군으로 부터 선택되는 장치를 통해 화합물을 목적 혈소판에 주입하는 것을 포함하는 방법.
  16. 하기 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조성물:
    [화학식 Ib]
    (식 중:
    D1= 0 또는 CH2;
    n 및 p = 0, 1, 또는 2 이며, n+p의 합은 0 내지 3이고;
    A = M; 여기에서 M = H+, NH4 +, Na+또는 기타의 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 카운터이온이고;
    X1및 X2는 독립적으로 0, NH, CH2, CHF, CHCl, CF2, CCl2이고; n = 1 일 때, X1은 O가 아니고; Y' = H 일 때, X2는 독립적으로 0, CH2, CHF, CHCl, CF2, CCl2이고;
    T1, V 및 W는 독립적으로 0 또는 S 이고;
    Y' = H, OH, 또는 OR1이고;
    Z' = H, OH 또는 OR2이고, 여기에서 R1및 R2는 화학식 II 또는 III의 정의 하에 있고; 단, Y' 및 Z' 중 하나 이상은 각각 OR1또는 OR2이고,
    R1및 R2는 화학식 II에 따라 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 공통 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 직접적으로 연결된 잔기임:
    [화학식 II]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 대응하는 2' 및/또는 3' 산소이고;
    C는 탄소 원자이고;
    R5, R6및 R7은, 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에테르가 되도록, 각각 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 단, R5= R6=H 인 경우, R7가 C2-C6알킬 또는 모노니트로치환 또는 모노메틸 치환아릴이 아니고; 또는,
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 비환상 아세탈 또는 케탈이 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에스테르 또는 티오에스테르가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 브로모, 이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 티오알킬, 알콕시, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카르바메이트 또는 티오카르바메이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 치환체가 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴인 아미노 또는 1- 또는 2-치환된 아미노이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카보네이트 또는 티오카보네이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R7은 존재하지 않고, R5및 R6가 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, 푸라노오스의 2' 및 3' 산소 모두가 C에 직접적으로 결합되어 환상 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함);
    [화학식 III]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소 원자 (C)로 연결되어 환상 아세탈, 환상 케탈 또는 환상 오르토에스테르를 형성하고;
    환상 아세탈 및 케탈의 경우, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴이거나, 또는 함께, 3 내지 8개의 원자로 구성된 단소환상 또는 복소환상 고리를 형성할 수 있고; 단, R8이 수소또는 알킬인 경우, R9는 C1알킬이 아님;
    환상 오르토에스테르의 경우, R8은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R9은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시임);
    B'은 화학식 IV 같이 염기의 9- 위치를 통해 연결된 푸린 잔기 또는 화학식 V와 같이 1- 위치를 통해 연결된 피리미딘 잔기임;
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    (식 중:
    R10및 R14는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
    R10및 R14는 아실아미노이고, 단, 푸린의 C-6 위치 또는 피리미딘의 C-4 위치로부터 아미노 잔기를 포함하고; 또는
    푸린의 R10또는 피리미딘의 R14이 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R10및 R11, 또는 R14및 R15가 함께 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고, 상기 R5-R9에 대해 기술된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 부분으로 에테노 고리 상에 임의로 치환되고;
    J는 탄소 또는 질소이며, 단, 질소일 때, R12는 존재하지 않고;
    R11은 수소, O 이거나, 존재하지 않고;
    R15는 수소, 또는 아실;
    R12는 수소, 알킬, 브로모, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-A(C1-6알킬)B- 이고, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실이고;
    R13은 수소, 염소, 아미노, 모노치환된 아미노, 2치환된 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고, 여기에서, 황에서의 치환체는, 불포화가 존재하거나 존재하지 않으면서, 최대 20 개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
    R16은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐임);
    단, R10=NH2또는 0 일 때, 그리고, R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소로 취해질 때, R7는 오르쏘-메틸아미노 페닐이 아니며;
    추가로 n=p=1, X2= CH2이며, B' = 아데노신일 때, R1및 R2는 나프틸레닐메틸, 나프틸레닐메틸렌, 또는 페닐메틸렌이 아님).
  17. 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물:
    [화학식 Ia]
    (식 중:
    D1및 D2는 각각 0 또는 CH2;
    m 및 p = 0,1 또는 2; n= 0 또는 1 이며; m+n+p 의 합이 1 내지 5;
    X1, X2및 X3는 독립적으로 0, NH, CH2CHF, CHCl, CF2, CCl2;
    T1, T2, V 및 W는 독립적으로 0 또는 S이고;
    M = H+, NH4 +, Na+또는 기타의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온;
    Y' = H, OH 또는 OR1;
    Z' = OH 또는 OR2;
    Z = OH 또는 OR3;
    Y = H, OH 또는 OR4, 여기에서 R1, R2, R3및 R4는 화학식 II 또는 III의 정의 하에 있고, 단, Y', Z', Z 및 Y 중 하나 이상은 OR1, OR2, OR3또는 OR4이고;
    R1및 R2는 화학식 II에 따라 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 공통 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 직접적으로 연결된 잔기임:
    [화학식 II]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 대응하는 2' 및/또는 3' 산소이고;
    C는 탄소 원자이고;
    R5, R6및 R7은, 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에테르가 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는,
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 비환상 아세탈 또는 케탈이 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에스테르 또는 티오에스테르가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카르바메이트 또는 티오카르바메이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 치환체가 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴인 아미노 또는 1- 또는 2-치환된 아미노이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카보네이트 또는 티오카보네이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R7은 존재하지 않고, R5및 R6가 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, 푸라노오스의 2' 및 3' 산소 모두가 C에 직접적으로 결합되어 환상 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함;
    단, m+n+p=1, R16=CH3,R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소로 취해질 때, R7은 CH3가 아니며; m+n+p=3, B와 B'은 우리딘이고, R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소로 취해질 때, R7은 Y'이 OR1또는 Y=OR4인 페닐이 아님;
    [화학식 III]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소 원자 (C)로 연결되어 환상 아세탈, 환상 케탈 또는 환상 오르토에스테르를 형성하고;
    환상 아세탈 및 케탈의 경우, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴이거나, 또는 함께, 3 내지 8 개의 원자로 구성된 단소환상 또는 복소환상 고리를 형성할 수 있고;
    환상 오르토에스테르의 경우, R8은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R9은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시임);
    B 및 B'은 각각 화학식 V 처럼 염기의 1- 위치를 통해 연결된 피리미딘 잔기이고;
    [화학식 V]
    (식 중:
    R14는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
    R14는 아실아미노이고, 단, 푸린의 C-6 위치 또는 피리미딘의 C-4 위치로부터 아미노 잔기를 포함하고; 또는
    피리미딘의 R14는 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R14및 R15가 함께 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고, 상기 R5-R9에 대해 기술된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 부분으로 에테노 고리 상에 임의로 치환되고;
    R15는 수소, 또는 아실; 또는
    R16은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는치환된 알키닐임);
    m+n+p=1 일때, R8및 R9은 모두 CH3가 아님).
  18. 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물:
    [화학식 Ia]
    (식 중:
    D1및 D2는 각각 0 또는 CH2;
    m 및 p = 0,1 또는 2; n= 0 또는 1 이며; m+n+p 의 합이 1 내지 5;
    X1, X2및 X3는 독립적으로 0, NH, CH2CHF, CHCl, CF2, CCl2;
    T1, T2, V 및 W는 독립적으로 0 또는 S이고;
    M = H+, NH4 +, Na+또는 기타의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온;
    Y' = H, OH 또는 OR1;
    Z' = OH 또는 OR2;
    Z = OH 또는 OR3;
    Y = H, OH 또는 OR4, 여기에서 R1, R2, R3및 R4는 화학식 II 또는 III의 정의 하에 있고, 단, Y', Z', Z 및 Y 중 하나 이상은 OR1, OR2, OR3또는 OR4이고;
    R1및 R2는 화학식 II에 따라 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 공통 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 직접적으로 연결된 잔기임:
    [화학식 II]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 대응하는 2' 및/또는 3' 산소이고;
    C는 탄소 원자이고;
    R5, R6및 R7은, 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에테르가 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는,
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 비환상 아세탈 또는 케탈이 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에스테르 또는 티오에스테르가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카르바메이트 또는 티오카르바메이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 치환체가 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴인 아미노 또는 1- 또는 2-치환된 아미노이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카보네이트 또는 티오카보네이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R7은 존재하지 않고, R5및 R6가 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, 푸라노오스의 2' 및 3' 산소 모두가 C에 직접적으로 결합되어 환상 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함);
    [화학식 III]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소 원자 (C)로 연결되어 환상 아세탈, 환상 케탈 또는 환상 오르토에스테르를 형성하고;
    환상 아세탈 및 케탈의 경우, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴이거나, 또는 함께, 3 내지 8 개의 원자로 구성된 단소환상 또는 복소환상 고리를 형성할 수 있고;
    환상 오르토에스테르의 경우, R8은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R9은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시임);
    B 는 화학식 IV 처럼 염기의 9-위치를 통해 연결된 푸린 잔기이고;
    B'은 화학식 V 처럼 염기의 1- 위치를 통해 피리미딘 잔기이고;
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    (식 중:
    R10및 R14는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
    R10및 R14는 아실아미노이고, 단, 푸린의 C-6 위치 또는 피리미딘의 C-4 위치로부터 아미노 잔기를 포함하고; 또는
    푸린의 R10또는 피리미딘의 R14이 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R10및 R11, 또는 R14및 R15가 함께 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고, 상기 R5-R9에 대해 기술된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 부분으로 에테노 고리 상에 임의로 치환되고;
    J는 탄소 또는 질소이며, 단, 질소일 때, R12는 존재하지 않고;
    R11은 수소, O 이거나, 존재하지 않고;
    R15는 수소, 또는 아실;
    R12는 수소, 알킬, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-A(C1-6알킬)B- 이고, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실이고;
    R13은 수소, 염소, 아미노, 모노치환된 아미노, 2치환된 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고, 여기에서, 황에서의 치환체는, 불포화가 존재하거나 존재하지 않으면서, 최대 20 개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
    R16은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는치환된 알키닐임);
    단, Z', Y 또는 Z = H 또는 OH 일 때, Y'은 OCH3가 아니고;
    R9= H일 때, R8은 OCH2CH3가 아님).
  19. 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물:
    [화학식 Ia]
    (식 중:
    D1및 D2는 각각 0 또는 CH2;
    m 및 p = 0,1 또는 2; n= 0 또는 1 이며; m+n+p 의 합이 1 내지 5;
    X1, X2및 X3는 독립적으로 0, NH, CH2CHF, CHCl, CF2, CCl2;
    T1, T2, V 및 W는 독립적으로 0 또는 S이고;
    M = H+, NH4 +, Na+또는 기타의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온;
    Y' = H, OH 또는 OR1;
    Z' = OH 또는 OR2;
    Z = OH 또는 OR3;
    Y = H, OH 또는 OR4, 여기에서 R1, R2, R3및 R4는 화학식 II 또는 III의 정의 하에 있고, 단, Y', Z', Z 및 Y 중 하나 이상은 OR1, OR2, OR3또는 OR4이고,
    R10= NH2또는 O 일때, Y 또는 Y'은 OCH3가 아니고;
    R1및 R2는 화학식 II에 따라 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 히드록실에 직접적으로 연결되거나, 또는 화학식 III에 따라 공통 탄소 원자를 통해 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 히드록실 모두에 직접적으로 연결된 잔기임);
    [화학식 II]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 대응하는 2' 및/또는 3' 산소이고;
    C는 탄소 원자이고;
    R5, R6및 R7은, 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에테르가 되도록, H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는,
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 에스테르 또는 티오에스테르가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카르바메이트 또는 티오카르바메이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 치환체가 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴인 아미노 또는 1- 또는 2-치환된 아미노이고; 또는
    R5및 R6는 화학식 II에 따라 정의된 부분이 카보네이트 또는 티오카보네이트가 되도록, 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, R7은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시이고; 또는
    R7은 존재하지 않고, R5및 R6가 함께 C에 이중결합된 산소 또는 황으로서 취해지고, 푸라노오스의 2' 및 3' 산소 모두가 C에 직접적으로 결합되어 환상 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함);
    단, m+n+p = 1이고, R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소가 될때, R7은 CH(CH2CH2SCH3)NHS(o-NO2-Ph) 또는 CH(CH2Ph)NHS(o-NO2-Ph)가 아님;
    [화학식 III]
    (식 중:
    O는 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 푸라노오스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소 원자 (C)로 연결되어 환상 아세탈, 환상 케탈 또는 환상 오르토에스테르를 형성하고;
    환상 아세탈 및 케탈의 경우, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴이거나, 또는 함께, 3 내지 8 개의 원자로 구성된 단소환상 또는 복소환상 고리를 형성할 수 있고;
    환상 오르토에스테르의 경우, R8은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬 또는 치환된 아릴이고, R9은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시 또는 치환된 아릴옥시임);
    단, R9= H 일 때, R8은 OCH3또는 OCH2CH3가 아니고; R9과 R8은 모두 메틸이 아니며; m+n+p = 1일때, R9과 R8은 OCH2CH3가 아님;
    B 및 B'는 각각 화학식 IV 처럼 염기의 9-위치를 통해 연결된 푸린 잔기이고;
    [화학식 IV]
    (식 중:
    R10는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
    R10는 아실아미노이고, 단, 푸린의 C-6 위치 또는 피리미딘의 C-4 위치로부터 아미노 잔기를 포함하고; 또는
    푸린의 R10이 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R10및 R11이 함께 5-원 융합 이미다졸 고리 (에테노(etheno) 화합물)를 형성하고, 상기 R5-R9에 대해 기술된 바와 같이, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 부분으로 에테노 고리 상에 임의로 치환되고;
    J는 탄소 또는 질소이며, 단, 질소일 때, R12는 존재하지 않고;
    R11은 수소, O 이거나, 존재하지 않고;
    R12는 수소, 알킬, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노,알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-A(C1-6알킬)B- 이고, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실이고;
    R10=NH2일 때, 그리고, R5및 R6는 함께 탄소에 이중 결합된 산소가 될때, R7는, 오르쏘-메틸아미노 페닐이 아님).
  20. 2' 또는 3' 페닐카르바메이트 UTP, 2'3'디-페닐카르바메이트 UTP, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 ADP, 디[3'(페닐카르바메이트)dUp2dU], 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up3U, 디2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up3U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up4A, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Ap4U, 디2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Ap4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Ip4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Ip4U, 2'3'페닐아세트 알데하이드 아세탈 Up4dC, 테트라페닐카르바메이트 Up4U, 디2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Ip4U, 디2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈Up4U, 디2'3' 페닐아세트 알데하이드 아세탈 Cp4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Cp4U, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up4C, 2'3'페닐아세트알데하이드 아세탈 Up4T, 디2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Cp4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Ip4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4dC, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Cp4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Up4C, 2'3'페닐프로피온알데하이드 아세탈 Up4U, 디2'3'페닐프로피온알데하이드 아세탈 Up4U, 2'3'벤즈알데하이드 아세탈 Cp4C, 비스 MANT Up4U, Mant Up4U, 디2'3'벤질아세탈 Up4U, 모노2'3'벤질아세탈 Up4U, 트리페닐 카르바메이트 Up4U, 2'3'페닐카르바메이트 Up4U, 또는 모노페닐카르바메이트 Up4U인 화합물.
  21. P1-[2-(3-트리플루오로메틸프로필)티오-6-(2-메틸티오)에틸아미노 2',3'-(벤질)메틸렌디옥시 푸린 리보사이드]-P4-(2',3'-(벤질)메틸렌 디옥시 우리딘)테트라포스페이트 또는 2-(3-트리플루오로메틸프로필)티오-6-(2-메틸티오)에틸아미노-2',3'-(벤질)메틸렌디옥시 푸린 리보사이드 5'-α,β-디플루오로메틸렌 디포스페이트인 화합물.
  22. 화학식 Ia'의 화합물:
    [화학식 Ia']
    (식 중:
    D1= 0 또는 CH2;
    D2= 0 또는 CH2;
    B 및 B'는 각각 화학식 IV 또는 V에 따른 푸린 및 피리미딘 잔기이고;
    m 및 p = 0,1 또는 2; n= 0 또는 1 이며; m+n+p 의 합이 1 내지 5;
    X1, X2및 X3는 독립적으로 0, NH, CH2,CHF, CHCl, CF2또는 CCl2;
    T1, T2, V 및 W는 독립적으로 0 또는 S이고;
    M = H+, NH4 +, Na+또는 기타의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온;
    Y' = H 또는 OH;
    Z' = OH;
    Z = OH;
    Y = H 또는 OH;
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    (식 중:
    R10및 R14는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
    R10및 R14는 아실아미노이고, 단, 푸린의 C-6 위치 또는 피리미딘의 C-4 위치로부터 아미노 잔기를 포함하고; 또는
    푸린의 R10또는 피리미딘의 R14이 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R10및 R11, 또는 R14및 R15가 함께 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고;
    R11은 수소, O 이거나, 존재하지 않고;
    R13은 수소, 염소, 아미노, 모노치환된 아미노, 2치환된 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고, 여기에서, 황에서의 치환체는, 불포화가 존재하거나 존재하지 않으면서, 최대 20 개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
    R15는 수소, 또는 아실;
    R16은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐임).
  23. 화학식 Ia"의 화합물:
    [화학식 Ia"]
    (식 중:
    D1= 0 또는 CH2;
    D2= 0 또는 CH2;
    m 및 p = 0,1 또는 2; n= 0 또는 1 이며; m+n+p 의 합이 1 내지 5;
    X1, X2및 X3는 독립적으로 0, NH, CH2,CHF, CHCl, CF2또는 CCl2;
    T1, T2, V 및 W는 독립적으로 0 또는 S이고;
    M = H+, NH4 +, Na+또는 기타의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 카운터이온;
    Y' = H 또는 OH;
    Z' = OH;
    Z = OH;
    Y = H 또는 OH);
    B 및 B'은 각각 9-위치를 통해 연결된 화학식 IV 과 같이 푸린 잔기 또는 1-위치를 통해 연결된 화학식 V과 같이 피리미딘 잔기이고;
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    (식 중:
    R10는 히드록시, 옥소, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고;
    R14는 히드록시, 옥소, 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 디알킬아미노 또는 아실아미노이고, 여기에서 알킬 기는 임의로 연결되어 복소환을 형성하고; 또는
    R14이 첫번째 원자로서 질소를 가지며, R14및 R15가 함께 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고,
    J는 탄소 또는 질소이며, 단, 질소일 때, R12는 존재하지 않고;
    R11은 수소, O 이거나, 존재하지 않고;
    R12는 수소, 알킬, 브로모, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-A(C1-6알킬)B- 이고, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실이고;
    R13은 수소, 염소, 아미노, 모노치환된 아미노, 2치환된 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고, 여기에서, 황에서의 치환체는, 불포화가 존재하거나 존재하지 않으면서, 최대 20 개 이하의 탄소 원자를 포함하고;
    R15는 수소, 또는 아실이고;
    R16은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐임).
KR10-2003-7002585A 2000-08-21 2001-08-20 혈소판 응집 억제 조성물 및 방법 KR20040014934A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/643,138 US7018985B1 (en) 2000-08-21 2000-08-21 Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US09/643,138 2000-08-21
PCT/US2001/041818 WO2002016381A2 (en) 2000-08-21 2001-08-20 Composition and method for inhibiting platelet aggregation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040014934A true KR20040014934A (ko) 2004-02-18

Family

ID=24579508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7002585A KR20040014934A (ko) 2000-08-21 2001-08-20 혈소판 응집 억제 조성물 및 방법

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7018985B1 (ko)
EP (1) EP1311525A2 (ko)
JP (1) JP2004521074A (ko)
KR (1) KR20040014934A (ko)
CN (1) CN100465186C (ko)
AR (1) AR032631A1 (ko)
AU (2) AU8547001A (ko)
BR (1) BR0113402A (ko)
CA (1) CA2420179A1 (ko)
MX (1) MXPA03001518A (ko)
TW (1) TWI265931B (ko)
WO (1) WO2002016381A2 (ko)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6864243B1 (en) * 2000-05-12 2005-03-08 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating retinal degeneration with purinergic receptor agonists
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7084128B2 (en) * 2002-01-18 2006-08-01 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing intraocular pressure
EP1348466A3 (en) * 2002-02-01 2003-10-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pain with adenosine-tetraphosphates
US7435724B2 (en) * 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
CA2499463A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for prolonging survival of platelets
CN100503628C (zh) * 2003-05-30 2009-06-24 法莫赛特股份有限公司 修饰的氟化核苷类似物
US7749981B2 (en) 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
AU2004284098B2 (en) 2003-10-21 2009-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo [3,4-d] dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7335648B2 (en) 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
WO2005041872A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 University Of Rochester Use of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (pparϝ) and/or retinoic acid receptor (rxr) agonists to inhibit platelet functions
EP1750740A4 (en) 2004-05-06 2009-06-10 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF MEMBRANE-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS USING COMPOSITIONS CONTAINING LANTIBIOTICS
EP1753445A4 (en) 2004-05-06 2009-05-20 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ATE534290T1 (de) * 2004-09-07 2011-12-15 Velico Medical Inc Apparat zur verlängerung der überlebensdauer von blutplättchen
KR101177590B1 (ko) 2004-09-14 2012-08-27 파마셋 인코포레이티드 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조
ES2363700T3 (es) * 2004-10-15 2011-08-12 Velico Medical, Inc. Composiciones y métodos para prolongar la supervivencia de plaquetas.
RU2007129779A (ru) * 2005-01-06 2009-02-20 Астразенека Аб (Se) Новые соединения пиридина
EP1863826A1 (en) * 2005-03-30 2007-12-12 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 4,6-disubstituted-tetrahydro-furo, thieno, pyrrolo and cyclopenta-[3,4][1,3]dioxoles
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US20080312208A1 (en) * 2005-07-13 2008-12-18 Astrazeneca Ab Pyridine Analogues
ITRM20050391A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
WO2007020935A1 (ja) * 2005-08-17 2007-02-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤
JP5552231B2 (ja) * 2005-10-14 2014-07-16 ベリコ メディカル インコーポレイティッド 血小板の生存延長のための組成物および方法
GB0525970D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Secr Defence Supramolecular polymers
WO2007140333A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Mononucleoside phosphonate compounds
TW200815426A (en) * 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
KR20090020712A (ko) * 2006-07-04 2009-02-26 아스트라제네카 아베 신규한 피리딘 유도체
JP2009542641A (ja) * 2006-07-04 2009-12-03 アストラゼネカ アクチボラグ 新規ピリジン類縁体
US20080032992A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-07 Astrazeneca Ab New Pyridine Analogues V
TW200811133A (en) * 2006-07-04 2008-03-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues III 334
AU2008203953A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Astrazeneca Ab Pyridine compounds and their use as P2Y12 antagonists.
AR064867A1 (es) * 2007-01-12 2009-04-29 Astrazeneca Ab Analogos de piridina viii 518
UY30867A1 (es) * 2007-01-12 2008-09-02 Astrazeneca Ab Nuevos analogos de piridina vii 543
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
TW200902513A (en) * 2007-07-13 2009-01-16 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
RU2483072C2 (ru) * 2007-11-29 2013-05-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010048341A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating cystic fibrosis
WO2010059215A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Glsynthesis Inc. Novel antithrombotic diadenosine tetraphosphates and related analogs
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
TW201031675A (en) 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
HUE026235T2 (en) 2010-03-31 2016-06-28 Gilead Pharmasset Llc Crystalline (S) -isopropyl 2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -IL) - 4-Fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-IL) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2011139695A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified 5' diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
EP2750676B1 (en) 2011-08-30 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
US11530234B2 (en) 2018-09-11 2022-12-20 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. CD73 inhibitors and pharmaceutical uses thereof
MX2021002878A (es) 2018-09-11 2021-08-16 Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd Inhibidores de cd73 y usos farmaceuticos de los mismos.
CN117700468B (zh) * 2024-02-05 2024-05-03 深圳赛陆医疗科技有限公司 一种核苷酸类似物的制备方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321462A (en) 1963-07-15 1967-05-23 Syntex Corp Process for the preparation of nucleoside polyphosphates
GB1407903A (en) 1973-03-21 1975-10-01 Ici Ltd Nucleotide derivatives
JPS5973524A (ja) 1982-10-21 1984-04-25 Meito Sangyo Kk 血栓性疾患処置剤
WO1989004321A1 (en) 1987-11-05 1989-05-18 The Worcester Foundation For Experimental Biology Diadenosine 5', 5'''-p1, p4-tetraphosphate and analogs thereof as antithrombotic agents
US5049550A (en) 1987-11-05 1991-09-17 Worcester Foundation For Experimental Biology Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents
GB9015684D0 (en) 1990-07-17 1990-09-05 Medical Res Council Synthesis and uses of spin labelled ribonucleosides and ribonucleotides
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HUT64967A (en) 1991-04-06 1994-03-28 Fisons Plc Atp analogues and pharmaceutical compositions containing them
US5654285A (en) 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
DE69406649T2 (de) 1993-02-10 1998-03-05 Astra Pharma Prod N-alkyl-2-substituierte atp-analoge
AU7965694A (en) 1993-10-15 1995-05-04 Curators Of The University Of Missouri, The Dna encoding the human p2u receptor and null cells expressing p2u receptors
US5814609A (en) * 1993-10-22 1998-09-29 University Of Southern California Compositions containing a disintegrin and methods for its use in preventing metastasis and other conditions
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
JPH10511359A (ja) 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
BR9609467A (pt) 1995-07-11 1999-03-02 Astra Pharma Prod Composto uso de um composto composição farmacéutica e processos para preparação de um composto e tratamento de distúrbios de agregação planquetária
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
JP3519199B2 (ja) 1996-02-06 2004-04-12 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント 画像生成装置
US5837861A (en) 1997-02-10 1998-11-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotides and their use as modulators of mucociliary clearance and ciliary beat frequency
CN1229114C (zh) 1996-03-27 2005-11-30 印斯拜尔药品股份有限公司 用三磷酸尿苷和相关化合物治疗纤毛运动障碍的方法
US5900407A (en) 1997-02-06 1999-05-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds
US5681823A (en) 1996-05-02 1997-10-28 Prp Inc. P1, P4 -dithio-P2 -P3 -monochloromethylene 5', 5'"-diadenosine P1, P4 -tetraphosphate as antithrombotic agent
US5968913A (en) 1996-07-03 1999-10-19 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of uridine triphosphate
US5962432A (en) 1996-07-03 1999-10-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Sterilized, isotonic and pH-adjusted pharmaceutical formulation of uridine triphosphate
US5789391A (en) 1996-07-03 1998-08-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds
US5763447C1 (en) 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
WO1998015835A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of early lung cancer detection via sputum induction and analysis of sputum to detect cancer associated substances
US6159952A (en) 1996-11-07 2000-12-12 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating bronchitis with uridine triphosphate and related compounds
ATE213245T1 (de) 1996-12-20 2002-02-15 Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente
AU738907C (en) 1997-02-06 2002-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Dinucleotides and their use
SE9702774D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6462028B2 (en) 1997-07-25 2002-10-08 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of promoting cervical and vaginal secretions
PT1012154E (pt) 1997-07-25 2004-08-31 Inspire Pharmaceuticals Inc Sais de di(5'-tetrafosfato de uridina), metodo para a sua preparacao, e suas utilizacoes
CA2300146A1 (en) 1997-08-29 1999-03-04 Richard C. Boucher, Jr. Use of uridine 5'-diphosphate and analogs thereof for the treatment of lung diseases
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
JP4633927B2 (ja) 1998-05-22 2011-02-16 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 治療用ジヌクレオチドおよび誘導体
SE9804175D0 (sv) 1998-12-02 1998-12-02 Astra Pharma Prod New assay
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
WO2000039145A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Targeted gene transfer using g protein coupled receptors
BR0008498A (pt) 1999-02-26 2002-02-05 Inspire Pharmaceuticals Inc Método de promoção de hidratação de mucosas com certos difosfatos de uridina, adenina e citidina e seus análogos
SE9903290D0 (sv) 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
US7018985B1 (en) 2006-03-28
CN100465186C (zh) 2009-03-04
WO2002016381A3 (en) 2002-05-10
CN1501940A (zh) 2004-06-02
TWI265931B (en) 2006-11-11
BR0113402A (pt) 2005-05-31
WO2002016381B1 (en) 2002-08-15
US7101860B2 (en) 2006-09-05
EP1311525A2 (en) 2003-05-21
JP2004521074A (ja) 2004-07-15
CA2420179A1 (en) 2002-02-28
AR032631A1 (es) 2003-11-19
AU8547001A (en) 2002-03-04
MXPA03001518A (es) 2004-07-30
WO2002016381A2 (en) 2002-02-28
US20020052337A1 (en) 2002-05-02
AU2001285470B2 (en) 2007-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7101860B2 (en) Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7132408B2 (en) Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7618949B2 (en) Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
AU2001285470A1 (en) Composition and method for inhibiting platelet aggregation
JP3083156B2 (ja) Ｎ−アルキル−２−置換ａｔｐ類似体
US7504497B2 (en) Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
JP2008542206A (ja) 血小板凝集を阻害するための非ヌクレオチド組成物および方法
US7368438B2 (en) Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US5153180A (en) Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith
US20030207825A1 (en) Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use
WO2007140333A2 (en) Mononucleoside phosphonate compounds
US7932376B2 (en) Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application