KR20030068959A - 약물의 흡수를 증가시키기 위해 초음파를 처치하는 방법 - Google Patents

Abstract

약물을 주사 투여하거나 또는 도포하여 질환을 치료하는 약물치료시 약물의 흡수를 증가시키기 위한 본 발명의 초음파 처치방법에 의하면, 초음파 치료기에 의한 초음파 처치에 의해 해당 질환 조직이 이완되고, 이로 인해 치료 약물의 흡수가 용이하게 되어 약물치료 효과를 더욱 상승시킬 수 있다. 본 발명에서 초음파 처치는 파장 범위 10kHz∼100MHz, 출력강도 10∼5000mW/cm²범위에서 수행되는 것을 특징으로 한다.

Description

약물의 흡수를 증가시키기 위해 초음파를 처치하는 방법 {Method for utilizing ultrasound to enhance drug absorption}

본 발명은 약물의 흡수를 증가시키기 위해 초음파를 처치하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 초음파 치료기를 이용하여 골 관절염 치료제인 히알루론산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 활액에서 활액막으로 용이하게 흡수되도록 하여 약물치료 효과를 개선시킨 초음파 처치방법에 관한 것이다.

질환의 치료방법으로는 약물치료, 수술, 물리치료 등이 있으며, 그 중 약물치료에 있어서 약물의 흡수량 및 흡수속도는 질환 치료에 상당히 중요한 인자이다.

그 예로서, 골 관절염의 치료제로서 널리 사용되고 있는 히알루론산은 관절의 활액(관절액, synovial fluid) 성분과 유사하여 관절내에 넣어주면 윤활작용을 회복하여 관절연골을 보호할 수 있게 되고, 활액막이나 연골조직으로 흡수되어 활액막 세포에 의한 히알루론산의 합성을 촉진하게 할 수 있는 등 골 관절염 치료 효과가 기대되는 의약품이다. 그러나, 고분자 히알루론산은 저분자 히알루론산에 비해 그 분자 크기가 커서 활액막으로의 흡수가 용이하지가 않다.

퇴행성 관절염이라고도 알려진 골 관절염(osteoarthritis)은 유전, 고령화에 따라 관절의 연골이 닳아서 관절에 통증을 수반하는 질환으로, 이들 원인 외에 비만, 뼈 질환, 부상, 관절신경 장애, 활액막 질환 등 다양한 원인에 의해 유발된다.

골 관절염이 생기면 관절내 윤활작용을 하는 히알루론산(hyaluronic acid, HA)의 생성이 감소되어 외부 충격을 흡수하거나 분산시키지 못해 관절손상이 심해지게 된다. 이러한 골 관절염 치료에 사용되는 히알루론산은 연골세포 고유의 표현형으로 알려져 있는 프로테오글리칸(proteoglycan) 등이 부착할 수 있도록 하는 중요한 역할을 하며, 특히 고분자의 히알루론산이 저분자 히알루론산에 비해 생체 내에서 좋은 안정성을 갖고 있으며, 수분 함량이 더 큰 장점을 갖고 있는 것으로 알려져 있다(Swann,D.A: Biochemistry of the vitreou. Bull, Soc. Belg. Ophtalmol, 223, 59-72, 1987 참조). 따라서, 저분자의 히알루론산에 비해 고분자의 히알루론산은 골 관절염 치료에 더 좋은 작용을 하는 것으로 예상되지만, 활액막으로의 흡수율은 좋지 않은 것으로 알려져 있다(Akira ASARI, Satoshi MIYAUCHI, Satoshi MATSUZAKA. Arch. Histol. Cytol, 61, 125-135, 1998 참조).

또한, 히알루론산 분자 크기와 활액막과의 메커니즘에 대한 것은 전혀 알려진 것이 없다.

그래서, 현재는 히알루론산의 저분자만이 골 관절염 치료제로서 사용될 수밖에 없는 한계성이 있다.

이에, 본 발명자는 약물치료시 약물의 흡수율을 증가시키고, 흡수율에 있어 분자 범위의 한계성을 극복하기 위해 다양하게 연구한 결과, 초음파 치료기를 이용하여 해당 질환조직을 이완시킴으로써 약물의 흡수율을 증가시키고 상대적으로 고분자량을 갖는 약물의 흡수율도 증가시킬 수 있음을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 약물치료시 약물의 흡수율을 증가시키기 위해 초음파를 처치하여 약물치료 효과를 개선시킬 수 있는 방법을 제공하는데 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 히알루론산 나트륨(1000 kDa, 3000 kDa)을 활액에 주사한 후, 활액 내 흡수되지 않고 남아있는 양을 3일 간격으로 측정한 그래프이다.

도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 1000 kDa 히알루론산 나트륨을 주입하고, 13일간 초음파 처치를 실시하지 않은 다리(왼쪽)와 초음파 처치를 한 다리(오른쪽)의 활액막 조직 사진 및 활액막에서의 변화를 관찰하기 위해 H&E법으로 염색한 조직 사진이다.

도 3은 본 발명의 실시예 2에 따라 3000 kDa 히알루론산 나트륨을 주입하고, 13일간 초음파 처치를 실시하지 않은 다리(왼쪽)와 초음파 처치를 한 다리(오른쪽)의 활액막 조직 사진 및 활액막에서의 변화를 관찰하기 위해 H&E법으로 염색한 조직 사진이다.

본 발명은 약물을 주사 투여하거나 또는 도포하여 질환을 치료하는 약물치료시 약물의 흡수를 증가시키기 위해 초음파를 처치하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 초음파 처치방법은 약물을 투여하거나 또는 도포하여 질환을 치료하는 모든 치료방법에 사용될 수 있다.

이하, 본 발명의 구체적인 일례로서, 골 관절염(osteoarthritis) 치료시 히알루론산에 의한 약물치료를 예로 들어 설명하면 다음과 같다.

먼저, 히알루론산을 함유하는 주사액을 관절내 주사하거나 관절 부위에 도포한 후, 본 발명에 따라 초음파 치료기를 이용하여 초음파 처치하면, 히알루론산의 활액에서 활액막으로의 흡수량이 증대된다.

본 명세서에서 언급되는 "히알루론산"이라는 용어는 유리산 형태 뿐 아니라 약리학적으로 허용되는 염(salt) 형태, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염을 포함한다.

본 발명의 일례로서 언급된 골 관절염 치료방법에 사용되는 히알루론산의 투여량은 통상적인 치료 유효량으로 투여된다.

상기 초음파 처치는 초음파 치료기에 의해 수행되며, 치료하고자 하는 해당 조직을 이완시키는 작용을 하는데, 예를 들면 골 관절염 치료방법에서는 관절의 활액막 조직을 이완시켜 히알루론산의 활액에서 활액막으로의 흡수율을 증가시킨다. 이러한 작용에 의해 종래의 고분자 히알루론산의 낮은 흡수율을 개선시키게 된다.

본 발명에서 사용되는 초음파 치료기는 해당 질환과 그에 상응하는 치료제에따라 다르지만, 바람직하게는 파장 범위 10kHz∼100MHz, 출력강도 10∼5000mW/cm²범위에서 사용되며, 상기 파장 및 출력강도를 만족하는 한, 시판되고 있는 통상의 초음파 치료기로 처치가 가능하다. 또한 초음파 모드(mode)는 연속 초음파 또는 펄스 초음파든 특별히 한정되는 것은 아니며, 치료시간 및 횟수는 1번에 1∼30분에 걸쳐 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 초음파 치료기는 히알루론산을 함유하는 주사액을 관절내로 주사하여 치료하는 경우 또는 관절 부위에 도포하는 경우 모두 사용 가능하며, 이때 초음파 치료기의 처치 각도는 초음파가 관절내로 잘 전달될 수 있도록 관절의 파텔라(patellar) 본을 피하는 각도인 지평면과 수직인 각도로부터 20∼60°인 각도에서 처치하는 것이 바람직하며, 초음파가 잘 전달될 수 있도록 초음파용 젤을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 골 관절염의 약물치료시 초음파를 처치하면, 상술한 바와 같이 고분자 히알루론산의 흡수율을 촉진시킬 뿐 아니라, 종래의 저분자 히알루론산의 흡수율 또한 증가시켜 골 관절염의 약물치료 효과를 개선시킬 수 있다.

이하, 하기 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1: 저분자 히알루론산 나트륨의 흡수

평균분자량 1000 kDa 히알루론산 나트륨(LGCI사 제조)을 0.1%농도로 녹인 후에 플로로센 아민(시그마사 제조, FLUORESCEINAMINE)을 사용하여 화학적 방법으로 형광 표지를 한 후 100% 에탄올과 포화된 NaCl을 사용하여 정제하였다. 3.0kg 중량의 뉴질랜드산 흰토끼 암컷(연암 축산 대학)을 사용하여 상기 형광 표지된 히알루론산 나트륨을 토끼의 관절에 26G 주사기를 사용하여 0.5ml 주입하였다. 이때, 토끼의 상태에서 오는 오차를 최소화하기 위하여 오른쪽, 왼쪽 다리 모두에 주입한 후 오른쪽 다리에만 초음파를 처치하는 방법을 선택하였다. 초음파가 관절내로 잘 전달될 수 있도록 초음파 처치 시 관절 부위에 초음파용 젤을 도포하였고, 파텔라 본을 피하기 위해 20∼60°의 각도에서 처치하였다. 주입한 날로부터 매일 2번, 10kHz∼100MHz의 파장에서 10∼5000mW/cm²의 출력강도로 1∼30분간 초음파 처치하였다.

실시예 2: 고분자 히알루론산 나트륨의 흡수

평균분자량 1000 kDa 히알루론산 나트륨 대신에 3000 kDa 히알루론산 나트륨 (LGCI사 제조)을 0.1%농도로 녹인 후 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.

시험예 1: 활액내 히알루론산 나트륨의 잔류량 비교

초음파 처치를 하면서 형광 표지된 히알루론산 나트륨을 주입한 날을 1일로 하여 그날로부터 3일 간격으로 오른쪽과 왼쪽다리에서 활액을 채취하여 흡수되지 않고 남은 히알루론산 나트륨의 양을 형광측정계(퍼킨 엘머 인스트루먼츠사 제작, LS 55, Luminescence Spectrometer)로 측정하였다. 이때, 대조군으로는 어떤 효과도 기대할 수 없는 인산염 완충 식염수(Phospate Buffered saline(PBS))를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실험 후 활액의 히알루론산 나트륨의 양을 측정하였다.

그 결과, 실시예 1과 2의 경우 오른쪽(초음파 처치한 쪽)과 왼쪽(초음파 처치하지 않은 쪽)의 활액에서 측정된 결과를 비교해 볼 때, 왼쪽 활액내 히알루론산 나트륨 감소양이 오른쪽 활액의 히알루론산 나트륨 감소양보다 약 25%정도 적었다(도 1 참조). 대조군의 형광측정계의 측정 결과, 형광의 양은 측정되지 않았다.

따라서, 초음파 처치를 실시한 조건이 활액막으로의 흡수를 더 빠르게 함을 알 수 있었다.

시험예 2: 활액막내 히알루론산 나트륨의 흡수량 비교

초음파 처치 13일 후, 오른쪽과 왼쪽 다리 모두의 활액막을 잘라내어 동결절편을 만들고, 형광현미경을 이용하여 활액막에서의 형광의 강도를 비교하였으며, 또 기본 염색법인 H&E 방법으로 염색하여 활액막에서의 일반적인 변화를 비교하여 보았다.

이때, 대조군으로는 어떤 효과도 기대할 수 없는 PBS를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실험한 후 활액막을 잘라내어 동결절편을 만들고 형광현미경을 이용하여 조직내의 자가형광의 강도를 알아보았으며, 기본 염색법인 H&E 방법으로 염색하여 실험군과 활액막에서의 변화를 비교하여 보았다.

그 결과, 실시예 1과 2에서 오른쪽(초음파 처치한 쪽)에서 잘라낸 활액막이 왼쪽(초음파 처치하지 않은 쪽)에서 잘라낸 활액막에 비해 더 많은 히알루론산 나트륨을 포함하고 있음을 형광현미경을 통한 형광의 강도를 이용하여 확인할 수 있었고(약 7.5배 증가), H&E 염색된 조직에서는, 둘 사이의 차이점은 발견할 수 없었다.

대조군을 형광현미경으로 관찰한 결과, 자가형광이 측정 불가능할 정도의 강도로 조직 전체에서 관찰되었으며, H&E 염색의 경우는 실험군과 비교시 다른 점을 발견할 수 없었다.

따라서, 본 발명에서는 초음파 치료기를 이용한 초음파 처치에 의해 히알루론산 나트륨이 활액에서 활액막으로 더 빠르게 흡수되며, 고분자 히알루론산 나트륨의 흡수도 촉진시킴을 알 수 있다.

본 실험에서 초음파 치료기를 이용한 초음파 처치 중에 어떠한 부작용도 관찰되지 않았다.

본 발명의 초음파 처치방법에 의하면, 초음파 치료기에 의한 초음파 처치에 의해 해당 질환 조직이 이완되고, 이로 인해 치료 약물의 흡수가 용이하게 되어 약물치료 효과를 더욱 상승시킬 수 있다. 특히 골 관절염의 치료시 초음파 처치에 의해 활액막 조직이 이완되어 저분자 뿐 아니라 고분자의 히알루론산이 활액에서 활액막으로 용이하게 흡수됨으로써 히알루론산에 의한 골 관절염의 치료효과가 개선된다.

Claims (4)

1. 약물을 주사 투여하거나 또는 도포하여 질환을 치료하는 약물치료시 약물의 흡수를 증가시키기 위해 초음파를 처치하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 질환이 골 관절염이고, 상기 약물이 히알루론산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 주사액인 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 히알루론산의 약리학적으로 허용되는 염이 나트륨염 또는 칼륨염인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 상기 초음파 처치가 파장 범위 10kHz∼100MHz, 출력강도 10∼5000mW/cm²범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.