KR20030005036A

KR20030005036A - 염증성 폐 질환 및 ａｒｄｓ의 치료를 위한 안티트롬빈흡입용 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20030005036A
Application number: KR1020020038800A
Authority: KR
Inventors: 호프만요하네스; 비더만크리스티안; 뢰미슈위르겐
Original assignee: 아벤티스 베링 게엠베하
Priority date: 2001-07-06
Filing date: 2002-07-05
Publication date: 2003-01-15
Also published as: US20030007966A1; JP2003040797A; EP1273305A1; CA2392288A1; DE10132307A1

Abstract

본 발명은 안티트롬빈 III을 국소 적용하기 위한, 염증성 폐 질환 및 급성 폐 부전(= ARDS)에 있어서의 흡입용 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

염증성 폐 질환 및 ＡＲＤＳ의 치료를 위한 안티트롬빈 흡입용 약제학적 제제{Pharmaceutical preparation for the inhalation of antithrombin in antiinflammatory lung diseases and ARDS}

본 발명은 염증성 폐 질환 및 ARDS의 예방 및 치료용 약제학적 제제에 관한 것이다.

ARDS(= 성인 호흡 장애 증후군)는 쇽폐, 급성 폐 부전 또는 폐포 모세관 막으로 손상이 확산됨으로 인한 급성 호흡 부전으로도 공지된 장애이다. 신규한 치료법이 기대됨에도 불구하고, 이는 여전히 매우 높은 사망률을 특징으로 한다. ARDS에서는, 폐 기능의 급성 진행성 악화가 발생하고, 이는 흉부 X-레이 사진의 측면 폐 침윤인, 폐 응락 및 확산이 감소됨과 동시에 저산소증을 동반하는, 폐의 증가된 투과성을 특징으로 한다. ARDS는 폐 실질의 직접 손상의 결과로서 또는 간접적으로는 다수의 급성 전신계 공정과 관련하여 발생할 수 있다(1). 폐 투과성 파괴는 급성 폐 손상의 중요한 부분을 나타내고, 폐 계면활성제의 화학 조성 및 기능 활성 둘 다 ARDS 환자에서 변경된다. 이러한 증상은 또한 기타의 염증성 폐 질환에서 유사한 형태로 발생한다.

독일 특허원 제44 34 629호에는, 하나 이상의 글루코코르티코이드 및 하나의 폐 계면활성제를 함유하는 IRDS 및 ARDS의 치료용 조성물이 이미 명시되어 있다. 이들 증상으로 인한 치료 기간 및 사망률은 이러한 유형의 약제에 의해 감소될 수 있다. 국제 특허 출원 제WO 89/1341호로부터는, 치료학적 활성량의 γ-인터페론 및/또는 종양 괴사 인자(TNF)를 그 자체로 또는 코르티코스테로이드와 함께 사용하는, ARDS 등의 폐막 질환의 치료방법 및 치료용 약제가 이미 공지되어 있다. 이로 인하여, 폐 계면활성제의 형성이 자극된다. ARDS의 치료 또는 예방용의 약제용 TNF-α에 대한 항체(안티-TNF)는 국제 특허 출원 제WO 91/04054호로부터 공지되어 있다.

이러한 유형의 신규한 치료법의 개발 덕분에, 염증성 폐 질환 및 ARDS의 치료에 진척이 있었지만, ARDS는 여전히 높은 사망률과 연관되어 있고, 이제까지의 치료법도 대체적으로 지지적인 정도로만 남아 있다. 뜻밖의 근거로서, 현재 폐혈증의 원천의 위생화를 위하여 항생제로 치료하는 가능성만이 그 자체로 제공되지만, 이로써 염증성 공정에 직접 영향을 발휘할 수는 없다. 다기관 기능장애의 진행성 전개 후의 급성 폐 부전증에 대해서는 기계적 통풍으로 인하여 폐에서 염증성 반응 증가가 발생하고 염증성 중개 케스케이드가 활성화되어 조직 손상을 증가시키는 것으로 설명 가능하다(3). 따라서, 염증 정도 및 ARDS 상태에 따라, 국소적으로 고농도의 중개제(인터루킨-6, 인터루킨-1, 종양 괴사 인자(TNF-α))가 ARDS에서 검출될 수 있다. 국소적으로 방출된 염증성 사이토킨은 여기서 폐 손상 증가에 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다.

지난 10년간의 대규모 폐혈증 연구에서, 엔도톡신 및 사이토킨에 대한 항체 등의 특이적 및 비특이적 염증성 물질(안티-TNF, 안티-인터루킨-6, 인터루킨-1RA) 및 응고 조절제(안티트롬빈 III, 단백질 C)를 시험하였다. 그러나, 이러한 전신계 요법을 사용하여, 장기 부전 파라미터 또는 전체 사망률의 어떠한 결정적인 개선도 달성되지 않았고, 표적 장기, 예를 들면, 폐에 치료학적 수준을 달성하기 위하여 고농도의 항염증성 물질이 전신계로 투여되어야 한다. 따라서, 안티트롬빈을 사용한 장기간 전신 요법하에서만이 심한 폐혈증 환자의 폐 기능 개선을 발생시켰으며, 이는 호로비츠 계수(pa O₂/FIO₂)를 특징으로 한다. 이와 관련하여, 안티트롬빈을 매우 높은 1일 용량, 예를 들면, 6000IU/일/환자로 전신으로 투여해야 한다(4).

따라서, 본 발명의 목적은 염증성 폐 질환 및 ARDS의 치료의 보다 효과적인 가능성을 찾으려는 것이며, 이는 이전에 필요했던 약제학적 용량을 저하시켜 전신계 부작용까지도 피할 수 있어야 한다. 본 발명에 이르러, 흡입 요법에 의해 안티트롬빈 III을 국소 적용하여 위와 같은 가능성이 열리게 되었음을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 안티트롬빈 III을 함유하는, 염증성 폐 질환 및 급성 폐부전(=ARDS)에 대한 흡입용 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 약제학적 제제는 흡입에 의해 투여하기 위한 분말 형태로 또는 기관내 또는 기관지내 투여용 액상 형태로 사용 가능하게 제조한다. 안티트롬빈 III은 용해된 형태 또는 분말 형태로 이러한 약제학적 제제에 존재하고, 계량된 에어로졸, 건조 에어로졸 또는 비후용 스프레이로서 투여할 수 있다. 안티트롬빈 III 외에, 이러한 유형의 제제는 안티트롬빈 III의 국소 적용을 용이하게 하는 희석제, 용매 또는 비히클을 함유할 수 있다.

또한, 안티트롬빈 III을 폐 계면활정제 및/또는 소염제 또는 베타메타손, 메틸프레드니솔론 및/또는 덱사메타손으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 글루코코르티코이드와 함께 함유하는 약제학적 제제도 유리하다. 폐 계면활성제는 바람직하게는 균질화된 돼지 폐 또는 소 폐 및 인지질로부터 제조된, 매우 정제된 천연 계면활성제이다. 액상 폐 계면활성제 제제는 편리하게는 글루코코르티코스테로이드를 첨가하기 전 또는 후에 동결 건조한 다음, 미분화한다. 본 발명에 따르는 조성물은 글루코코르티코스테로이드 약 10중량% 이하, 폐 계면활성제 40% 이하 및 안티트롬빈 III 50% 이하를 함유할 수 있다. 안티트롬빈 III을 활성화 단백질 C, TPFI(= 조직 인자 통로 억제제) 또는 PAF-AH(= 혈소판 활성 인자 아실하이드롤라제)와 함께 함유하는 약제학적 제제를 사용하여 특히 우수한 치료 결과를 수득할 수 있다. 예를 들면, 안티트립신, SLPI(= 분비성 백혈구 프로테아제 억제제), 엘라핀 또는 상응하는 합성 억제제 등의 엘라스타제가 또한 유리하다.

본 발명에 따르는 제제는 2 내지 4일 동안 흡입에 의해 기관내 또는 기관지내로 3 내지 4회 투여한다.

본 발명에 따르는 약제학적 제제에 의하여, 안티트롬빈의 상당히 높은 활성 수준이 어떠한 다른 투여 형태에서보다도 폐에서 부분적으로 달성될 수 있다. 모든 이전의 연구에서는, 내피성 세포 표면에서의 글리코스아미노글리칸과의 상호작용에 의해서 중개되리라고 가장 여겨지는 소염 작용을 달성하기 위하여 매우 높은 전신계 농도의 안티트롬빈 III이 항염증성 작용을 확립하는 데 필요하다(5)는 것이 일반적이지만, 본 발명에 따르는 국소 적용의 경우, 현저히 작은 활성 화합물 농도로도 충분하다.

임상 연구에서는, 혈관확장 또는 항염증성 물질의 국소적 분무화 값을 확립할 수 있으며, 여기서, 예를 들면, 단기간 기체 교환의 개선이 NO의 투여에 의해 달성될 수 있었다. 그러나, 폐 부전의 사망률 개선은 흡입에 의한 NO 투여에 의해 달성될 수 없었다. 안티트롬빈 III의 추정된 메카니즘을 기본으로 하여(국소적 프로스타사이클린 방출 및 항염증성 사이토킨의 하향조절), 국소 적용된 안티트롬빈은 항염증성 작용을 중개하고 양 측정치의 효과까지도 증가시킬 수 있다고 추정된다.

참고문헌:

1. Bernard G.R. et al., The American European Consensus Conference onARDS: Definitions, mechanisms, relevant outcomes, clinical trial coordination, Am. Ref. Respir. Dis. 1994; 149; 818-24.

2. Pearson U. et al., Surfactant abnormalities in patients with respiratory failure after multiple trauma. Am. Ref. Respir. Dis. 1989; 41: 1033.

3. Tremblay et al., J. Clin. Invest. 1997; 99: 944.

4. Inthorn et al., Shock 1998; 10: 90.

5. Dickneite et al., Semin. Thromb. Hemost 1998; 24: 61.

Claims

안티트롬빈 III을 함유하는, 염증성 폐 질환 및 급성 폐 부전(= ARDS)에 대한 흡입용 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 안티트로빈 III이 용해된 형태 또는 분말 형태로 존재하고, 계량된 에어로졸로서, 건조 에어로졸로서 또는 비후용 스프레이로서 투여될 수 있는 약제학적 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 안티트롬빈 III을 희석제, 용매 및/또는 비히클과 함께 함유하는 약제학적 제제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈 III을 소염제와 함께 함유하는 약제학적 제제.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈 III을 활성화 단백질 C 및/또는 TFPI(= 조직 인자 통로 억제제) 및/또는 엘라스타제 억제제 및/또는 PAF-AH(= 혈소판 활성 인자 아실하이드롤라제)와 함께 함유하는 약제학적 제제.
제5항에 있어서, 엘라스타제 억제제 안티트립신, SLPI(= 분비성 백혈구 프로테아제 억제제), 엘라핀 또는 상응하는 합성 억제제를 함유하는 약제학적 제제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈 III을 폐 계면활성제 및/또는 베타메타손, 메틸프레드니솔론 및/또는 덱사메타손으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 글루코코르티코이드와 함께 함유하는 약제학적 제제.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 급성 폐 부전의 예방 및 치료용 흡입제 또는 에어로졸을 제조하기 위한, 안티트롬빈 III의 용도.
염증성 폐 질환 및 급성 폐 부전에 국소 적용함으로써 예방 및/또는 치료하기 위한, 안티트롬빈 III의 용도.