KR20030001486A - 다중 구획 용기내의 탄수화물 약제액 및 아황산염안정화제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 멸균 약제액, 특히 탄수화물 안정화 화합물을 포함하는 복강 투석액용 다중 구획 용기, 상기 탄수화물 안정화 화합물을 포함하는 탄수화물 약제액 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

다중 구획 용기내의 탄수화물 약제액 및 아황산염 안정화제 및 이의 용도{CARBOHYDRATE MEDICAL SOLUTION AND SULPHITE STABILISATOR IN A MULTIPLE COMPARTMENT CONTAINER AND USE THEREOF}
예를 들면 복강 투석(PD)액과 같은 약제액의 멸균은 통상적으로 방사선 또는 열 형태의 에너지를 가함으로써 실시된다. WO-A-9705852에는 멸균 복강 투석액을 포함하는 다중 구획 용기가 개시되어 있으며, 이는 오토클레이브내에서 가열 멸균 처리된다.
최근, 과학자들은 PD액중의 탄수화물의 분해 화합물의 독성을 자각하게 되었다. Wieslander et al.의 문헌에 의하면, 시판되는 PD액의 모든 주요 상품이, 여과에 의하여 멸균 처리된 PD액과 달리 독성이 있다고 보고되었다. 문헌 [Wieslander et al., 1991,Kidney Int., 40:77-79]. PD액은 배양된 섬유아세포상에서의 세포 증식 배지를 사용한 희석후 테스트하였다. 또한, Wieslander et al.의 문헌에는 글루코스 분해 산물도 또한 숙주 방어에 관련된 기능적 반응에 영향을 미치는 것으로보고되어 있다. 문헌 [Wieslander et al., 1995,Peritoneal Dialysis Int., 15 (suppl)].
복강 투석(PD)시 환자는 치료법에 따라 매일 투석액 8∼20 ℓ를 사용하게 된다. 그럼으로써 매년 1.5∼4%의 글루코스를 포함하는 용액 3∼7 톤 (순수한 글루코스 50∼175 ㎏)을 소비하게 된다. 문헌 [Wieslander, 1996,Nephrol Dial Transplant11:958-959]에는 글루코스의 분해는 상당량의 분해 화합물을 생성하는 것으로 보고되어 있다. 또한, 몇몇의 환자들은 투석액의 유입시 통증을 호소하는 것으로 주지되어 있다. 이러한 통증은 글루코스 분해로 인한 것일 수 있으며 [문헌: Henderson et al., 1985,Frontiers in peritoneal dialysis, ed. Winchester, New York: Field, Rich, 261-264], 이러한 분해 산물은 기저 세포독성을 매개한다 [문헌: Barile FA, 1994, Introduction to in vitro cytotoxicity, Florida:CRC Press, 27-35]. 이는 이들이 막 보전성, 미토콘드리아 활성 또는, 단백질과 DNA의 합성과 같은 모든 생세포에 공통인 구조와 기능을 비롯한 기본적인 생활 과정에 영향을 미친다는 것을 의미한다. 이러한 기저 세포 기능은 기관 특이성 세포 기능을 지지한다. 그래서, 기저 세포 활성에 영향을 미칠 수 있는 글루코스 분해 산물은 단핵 세포로부터의 IL-1β 방출과 같은 특수화된 세포 기능을 방해할 것으로 예상된다.
PD액에 공통적으로 사용되는 삼투제인 글루코스는 포름알데히드, 아세트알데히드, 메틸글리옥살, 3-데옥시글루코손 및 글리옥살과 같은 카르보닐로 분해되는 것으로 알려져 있다.
아황산염 화합물은 통상적으로 산화 반응을 방지하기 위한 비경구적 응급 약물에서의 산화방지제로서 사용되어 왔다. 그러나, PD액에서의 탄수화물의 분해 메카니즘은 산화 반응과는 관련이 적은 것으로 나타났으며, 본 발명에서 시험관내 산화방지제로서 아황산염을 사용하고자 하는 것은 아니다. 또한, 비경구적 응급 약물 중의 항미생물제 또는 산화방지 화합물은 통상적으로 미희석 약물 주사액 1 ㎖당 아황산염 0.5∼2 ㎎을 송달하는 농도로 사용된다. 문헌[Smolinske S, 1992,Clinical toxicology30:597-606]. 이와 같은 산화 반응을 억제하기 위한 농도는 PD액에서는 사용되지 않는데, 이는 이러한 농도가 환자에게 과량의 아황산염을 투여하게 되어 유해한 독성 효과를 야기하게 되기 때문이다.
본 발명은 멸균 약제액을 포함하는 다중 구획 용기에 관한 것이며, 여기서, 1 이상의 용액은 탄수화물 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 멸균 약제액 중의 탄수화물을 안정화시키는 것에 관한 것이다.
본 명세서의 하기의 상세한 설명에서, 본 발명은 도면에 도시된 구체예의 실례를 들어 보다 상세히 설명하고자 하며, 도 1은 본 발명의 구체예에 의하여 다중 구획 용기의 전면도를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 예를 들면 복강 투석을 이용한 질환의 치료를 비롯하여 요독증 질환 또는 신부전증과 같은 질환의 치료에 사용하고자 한다.
정의
용어 "약제액용 다중 구획 용기"라는 것은 1 이상의 구획, 특히 2 또는 3 개의 구획, 그러나 3 개의 구획에 제한되지 아니한 구획을 포함하는 모든 용기를 의미하고자 한다. 그 일례로서는 상표명 Physioneal 및 상표명 Gambrosol 트리오로 시판되는 약제액을 포함하는 복강 투석에 사용되는 다중 구획 용기가 있다.
용어 "약제액"이라는 것은 탄수화물이 존재할 수 있으며, 탄수화물이 멸균 과정 또는 저장 중에 분해되어 생세포에 이롭지 않은 해로운 분해 산물을 생성하는의약 용도로 유용한 모든 용액을 의미하고자 한다. 여기서 간주되는 분해 산물의 예로는 모노카르보닐 화합물, 디카르보닐 화합물, 포름알데히드, 아세트알데히드, 메틸글리옥살, 3-데옥시글루코손 및 글리옥살 등의 산물이 있다. 저장 조건은 모든 통상의 저장 조건, 예를 들면 실온에서 2 년간 등이 될 수 있다. 약제액의 일례로는 복강 투석에 사용되는 1 이상의 구획내에 존재하는 용액이 있다.
용어 "최종 용액"이라는 것은 용기내에서 약제액 1 이상을 혼합하여 얻은 용액을 의미하고자 한다.
용어 "복강 투석액"이라는 것은 전해질, 완충액 및 삼투 활성 화합물을 포함하는 용액으로서, 여기서 전해질은 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘등을 포함하며, 완충액은 아세테이트, 락테이트 및 중탄산염 등의 성분을 포함하며, 삼투 화합물은 이하에서 정의되는 바와 같은 탄수화물인 것인 용액을 의미하고자 한다. 복강 투석액으로서 사용하기 위한 약제액의 예는 문헌[Wieslander et al., 1991,Kidney Int., 40:77-79]에서 찾아볼 수 있다. 복강 투석액은 투석 이전에 1 이상의 구획내에 존재할 수 있다. 다중 구획의 경우, 용액은 복강 투석 이전에 혼합된다.
용어 "탄수화물 화합물"이라는 것은 글루코스, 프룩토스, 만노스, 알돈산, 알두론산, 알다르산, 이의 당류와의 에스테르, 글루코스, 프룩투스, 만노스, 알돈산, 알두론산, 알다르산의 중합체 및 이의 당류와의 에스테르 또는, 글루코스, 프룩투스, 만노스, 알돈산, 알두론산, 알다르산의 합성 형태 및 이의 당류와의 에스테르 또는 이의 유도체 및 혼합물 등을 의미한다.
용어 "아황산염 화합물"은 예를 들면 전술한 바와 같은 탄수화물 화합물을 포함하는 약제액의 멸균 및/또는 저장 중에 생성된, 분해 산물의 생성을 방지하거나 또는 이미 형성된 분해 산물을 제거하는 것을 포함한, 용액을 안정화시킴으로써 분해 산물의 함량을 감소시키는 특성을 갖는 아황산염 함유 화합물을 의미하고자 한다.
또한, 아황산염 화합물은 체액중에서와 같이 생체내에서 독성 또는 알러지 유발성 화합물을 제거하거나 또는 산화방지제로서 사용할 수 있다. 이러한 독성 또는 알러지 유발성 화합물의 예로는 메틸글리옥살, 3-데옥시글루코손 및 글리옥살 등이 있다. 아황산염 화합물의 효능은 하기에서 "물질 및 방법"에 언급된 방법 "글루코스 분해 산물의 분석"에 의하여 측정할 수 있다. 이러한 아황산염 화합물의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄과 같은 양의 반대이온을 포함하는 모든 아황산염, 예컨대 HSO3 -, S2O5 2-및 SO3 2-등이 있다. 본 발명에서 사용되는 아황산염 화합물의 일례로는 NaHSO3, Na2S2O5및 Na2SO3등 또는 천연 또는 합성의 임의의 기타의 아황산염 화합물 또는 이의 유도체, 또는 혼합물 등이 있다.
용어 "안정화된다"라는 것은 탄수화물 화합물을 포함하는 약제액의 멸균 및/또는 저장 중에 생성된 분해 산물의 생성을 억제하거나 또는 이미 형성된 분해 산물을 제거하는 것을 의미한다.
용어 "탄수화물 분해 산물"이라는 것은 임의의 유형의 멸균 중에 및/또는 저장 중에 탄수화물 용액중에 생성된 산물로서, 이는 진핵 세포 및 원핵 세포에 대하여 독성이 있으며, 글루코스와 같은 탄수화물의 분해로부터 얻은 산물을 의미한다. 특히, 모노카르보닐 화합물 및 디카르보닐 화합물, 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드, 메틸글리옥살, 3-데옥시글루코손 및 글리옥살 등이 있다. 독성은 하기에서 "물질 및 방법"에 언급된 방법 "세포독성에 대한 시험관내 분석"에 의하여 측정할 수 있다.
용어 "멸균"이라는 것은 방사선, 가압, 가열, UV 방사선, 방사성 방사선, 멸균 여과, 초단파를 사용한 방사선 또는 기타의 멸균법과 같은 임의의 유형의 멸균을 의미한다. 또한, 멸균은 고온에서의 단시간 멸균, 낮은 pH에서의 멸균, 촉매 물질의 제거후 글루코스 고 농축물을 사용한 멸균과 같은 각종의 접근법을 사용하여 수행될 수 있다.
약제액을 사용한 다중 구획 용기
본 발명은 멸균 약제액, 특히 복강 투석(PD)액용 다중 구획 용기에 관한 것으로서, 여기서 약제액은 1 이상의 구획내에 존재한다. 1 이상의 구획은 멸균 및/또는 저장 중에 생성된 탄수화물 분해 산물의 함량을 감소시키기 위하여 탄수화물 및 1 이상의 아황산염 화합물을 포함한다. 또한, 1 이상의 구획은 전해질, 완충액 및 기타의 약학적 허용 첨가제 또는 기타의 성분을 포함할 수 있다.
또한, 용기는 2 이상의 구획, 바람직하게는 3 이상의 구획, 가장 바람직하게는 3 개의 구획을 포함한다. 1 이상의 구획에는 용액 중의 탄수화물 화합물이 제공되며, 1 이상의 구획에서는 탄수화물로부터 형성된 분해 산물의 형성을 저하시키거나 또는 이미 형성된 분해 산물을 제거하기 위하여 아황산염 화합물이 제공된다.또한, "이황산염 화합물"이라는 것은 산화방지제로서 사용될 수 있거나 또는, 체액 중에서와 같이 생체내의 독성 또는 알러지 유발성 화합물을 제거하기 위하여 사용된다. 복강 투석용 단일 또는 다중 구획 용기에 공통적으로 사용되는 약제액은 최종 용액을 기준으로 하여 1.5∼4.0 중량%, 바람직하게는 실질적으로 1.5, 2.5 또는 4 중량%의 농도로 최종 용액중에 글루코스를 포함하는 것이 바람직하다.
도 1에는 용기의 바람직한 구체예가 도시되어 있는데, 이 경우에는 3 개의 구획 백(bag)이 있다. 백(1)은 모서리(2,3)를 밀봉하여 양단부가 밀폐된 플라스틱 소재의 연속 튜브로 형성된다.
도 1에 도시한 바와 같이, 각각의 밀봉 모서리는 수개의 엠보싱 처리부(4) 및 개구부(5,6,7)를 포함한다. 엠보싱 처리부(4)는 모서리(2)의 안정화를 증대시킨다. 상부 모서리(2)에서의 개구부(5)는 사용중에 백을 매달기 위한 것이며, 하부 모서리(3)에서의 개구부(6,7)는 제조 작업 중에 백의 고정을 위한 것이다.
또한, 하부 모서리(3)에는 외부 튜브(14)가 제공되는데, 이 튜브는 복강 투석을 위하여 환자의 복부 공동에서 종결되는 카테터와 같이 소비자와 구획(9)을 접속시킨다. 주로 튜브(14)는 루어(luer) 접속기(도 1에서는 도시하지 않음)에서 종결된다. 또한, 모서리(3)에는 충전 튜브(12), 제거 가능한 캡(16)이 달린 약제 튜브(15)가 구비되어 있다. 캡(16)을 제거할 경우, 튜브(15)는 소정의 구획(9)으로 항생제와 같은 임의의 유형의 이로운 제제 또는 약제를 도입하기 위한 유입 부위를 형성한다.
백(1)은 밀봉선(41,42,43)을 접합킴으로써 3 개의 구획(9,44,45)으로 분할된다. 밀봉선(11)을 접합함으로써 분할된 상부의 구획(44,45)은 크기가 동일하며, 2 개의 경사진 접합선(42,43)에 의하여 하부 구획(8)을 별도로 형성한다. 그래서, 제1의 상부 구획(44) 및 제2의 상부 구획(45)이 형성되며, 각각은 유입 튜브(46,47)를 경유하여 접근된다. 커다란 하부 구획(9)은 그 자체로서 공지된 방법으로 수중에서 용해되는 NaCl, MgCl2, 락테이트 등과 같이 용액(최종 용액)을 형성하는데 필수적인 전해질을 포함한다.
제1의 구획(44)은 약 30% 농도의 글루코스 용액을 포함하며, 제2의 구획(45)은 약 50% 농도의 글루코스 용액을 포함한다.
접속 튜브(48)의 파단 가능 부분을 파단시킬 경우, 제1의 구획(44)의 내용물은 하부 구획(9)의 내용물과 혼합되어 글루코스 농도가 1.5%인 복강 투석액을 형성한다. 접속 튜브(49)의 파단 가능 부분이 파단될 경우, 구획(45)의 내용물은 양 구획(9)의 내용물과 혼합되어 글루코스 농도가 약 2.5%인 투석액이 형성된다. 접속 튜브(48,49)의 양파단 가능 부분이 파단되는 경우, 양구획(44,45)의 내용물이 구획(9)의 내용물과 혼합되어 글루코스 농도가 약 4%인 투석액을 형성하게 된다. 이러한 투석액은 1 이상의 글루코스 함유 구획을 혼합함으로써 형성된다.
백을 영양액으로서 사용하여야 할 경우, 커다란 구획(9)은 NaCl 또는 현재 글루코스를 제외하고 사용되는 임의의 기타의 적절한 조성물을 포함할 수 있다.
글루코스는 삼투제로서 글루코스형 성분, 예컨대 글루코스 중합체와 교환될 수 있다.
또한, 탄수화물을 포함하는 멸균 약제액은 전해질, 완충액, 예컨대 락테이트 및 임의의 기타의 약학적 허용 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에 의하면, 탄수화물 화합물은 1 이상의 구획내에서 별도로 제공되며, 복강 투석액 화합물의 나머지는 1 이상의 기타의 구획에서 제공된다. 아황산염 화합물(들)은 1 이상의 구획에서 존재하거나 또는 1 이상의 구획에서 별도로 제시될 수 있다. 아황산염 화합물(들)은 멸균 전후에 임의의 탄수화물 또는 전해질 용액 구획에 도입될 수 있다. 그러나, 약제액(들) 및 아황산염 화합물 성분의 일부 또는 전체는 복강 투석 이전에 최종 용액을 얻기 위하여 혼합된다.
단일아황산염 화합물, 예컨대 중황산염을 사용할 경우, 0.01∼10 mM, 바람직하게는 0.05∼1 mM, 가장 바람직하게는 0.05∼0.5 mM 범위내의 최종 용액을 산출하는 함량으로 탄수화물 및/또는 전해질 구획에 첨가되는 것이 바람직하다. 이아황산염 화합물을 사용할 경우, 0.005∼5 mM, 바람직하게는 0.025∼0.5 mM, 가장 바람직하게는 0.025∼0.25 mM 범위내의 최종 용액을 산출하는 함량으로 탄수화물 구획에 첨가되는 것이 바람직하다.
이아황산염 화합물을 사용하는 경우, 해당 단일아황산염 화합물에 사용되는 농도의 절반인 최종 용액을 산출하는 함량으로 첨가되는 것이 바람직하다.
탄수화물 구획중의 용액의 pH는 2.0∼7.5, 더욱 바람직하게는 2∼5.5, 더더욱 바람직하게는 3∼4, 가장 바람직하게는 3.2이다. 최종 용액의 pH는 5.0∼8.0, 더욱 바람직하게는 6.5∼8.0, 가장 바람직하게는 7.0∼7.5 또는 절대적으로 가장 바람직하게는 7.4이다.
또한, 바람직한 구체예에서, 약제액을 포함하는 다중 구획 용기는 멸균된다.임의의 통상의 멸균 방법 및 장치, 예를 들면 용어 "멸균"의 정의에서 언급된 것을 사용할 수 있다. 멸균은 열 처리에 의하여 수행되는 것이 바람직하며, 약 121℃에서 20 분간 열처리하는 것이 가장 바람직하다. 문헌[Ph. Eur.(current)].
용액
추가로, 본 발명은 전술한 바와 같이 안정화에 의하여 탄수화물로부터 형성된 분해 산물의 농도를 저하시키거나 또는 탄화수소 화합물 함유 용액의 멸균 및/또는 저장중에 얻은 이미 형성된 분해 산물을 제거하는 능력을 위하여 포함시키고자 하는 1 이상의 아황산염 화합물을 포함하는 약제액에 관한 것이다. 또한, "아황산염 화합물"은 산화방지제로서 사용될 수 있거나 또는 체액내에서와 같은 생체내 독성 또는 알러지 유발성 화합물을 제거하는데 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명은 멸균에 노출된 용액 중에 존재하는 탄수화물의 분해를 저하시킬 수 있는 능력을 위하여 포함시키고자 하는 1 이상의 아황산염 화합물을 포함하는, 단일 또는 다중 구획 용기내에서의 복강 투석액과 같은 약제액에 관한 것이다.
중아황산염과 같은 단일아황산염 화합물을 사용할 경우, 농도가 0.01∼10 mM, 바람직하게는 0.05∼1 mM, 가장 바람직하게는 약 0.05∼0.5 mM인 최종 용액을 산출하는 함량으로 탄수화물 및/또는 전해질 구획에 첨가되는 것이 바람직하다. 이아황산염 화합물을 사용하는 경우, 농도가 0.005∼5 mM, 바람직하게는 0.025∼0.5 mM, 가장 바람직하게는 약 0.025∼0.25 mM인 최종 용액을 산출하는 함량으로 탄수화물 구획에 첨가되는 것이 바람직하다.
이아황산염 화합물을 사용할 경우, 해당 단일아황산염 화합물에 사용되는 농도의 절반인 최종 용액을 산출하는 함량으로 첨가되는 것이 바람직하다.
탄수화물 용액의 pH는 그리 중요하지 않으며, 이는 적절한 임의의 범위내에서 사용될 수 있으며, pH는 2.0∼7.5, 바람직하게는 2∼5.5, 더욱 바람직하게는 3∼4, 더욱더 바람직하게는 약 3.2이다. 최종 용액의 pH는 바람직하게는 5.0∼8.0, 더욱 바람직하게는 6.5∼8.0, 가장 바람직하게는 7.0∼7.5이다.
약제액은 멸균 약제액인 것이 바람직하다.
추가로, 아황산염 화합물은 멸균 전후에 탄수화물 용액에 제공될 수 있다.
또한, 멸균은 용어 "멸균"에 대하여 전술한 바와 같은 임의의 통상의 멸균법을 사용하여 수행한다. 멸균법은 100℃∼150℃에서 1∼130 분에서 열 처리를 수행하는 것이 바람직하고, 121℃에서 20 분간 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 문헌[Ph. Eur. (current)].
용액은 탄수화물을 포함하며 기타의 성분은 포함하거나 또는 포함하지 않는 임의의 약제액이 될 수 있다. 용액은 복강 투석에 사용되는 용액, 바람직하게는 복강 투석용 단일 또는 다중 구획 용기(들), 더욱 바람직하게는 2 또는 3 개의 구획 용기, 더더욱 바람직하게는 3 개의 구획 용기용 약제액(들)이다. 복강 투석에 사용되는 약제액은 최종 용액의 총량을 기준으로 하여 최종 용액 중에서 1.5∼4 중량%, 바람직하게는 약 1.5, 2.5 또는 4 중량%의 글루코스 농도를 산출하는 함량으로 글루코스를 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 약제액은 생체내에서 독성 또는 알러지 유발성 화합물을 제거하는데 사용되는 용액, 바람직하게는 체액중에서 독성 또는 알러지 유발성 화합물을 제거하는데 사용되는 약제액이다.
방법
추가로, 본 발명은 약제액 중에서의 탄수화물 성분의 분해를 저하시키기 위하여 멸균 처리 전후에 용액에 아황산염 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 멸균 및/또는 저장 중에 약제액중에서 생성된 탄수화물 성분의 분해를 안정화시키거나 또는 제거하는 방법에 관한 것이다.
이러한 방법은 복강 투석에 사용되는 약제액(들)의 제조에 사용되는 것이 바람직하다.
약제액(들)은 복강 투석용 다중 구획 용기, 예컨대 3 개의 구획 용기에 사용되는 것이 더욱 바람직하다.
이러한 방법은 복강 투석에 사용되는 다중 구획 용기의 제조에 사용되는 것이 바람직한데, 여기서 아황산염 화합물은 탄수화물 구획에 첨가될 수 있거나 또는 다중 구획의 전해질 구획에 첨가될 수 있다.
단일아황산염 화합물을 사용할 경우에는 최종 용액 중에서 0.01∼10 mM, 바람직하게는 0.05∼1 mM, 가장 바람직하게는 0.05∼0.5 mM의 농도를 산출하는 함량으로 탄수화물 용액에 첨가되는 것이 바람직하다.
이아황산염 화합물을 사용할 경우에는 최종 용액 중에서 0.005∼5 mM, 바람직하게는 0.025∼0.5 mM, 가장 바람직하게는 0.025∼0.25 mM의 농도를 산출하는 함량으로 탄수화물 용액에 첨가되는 것이 바람직하다.
이아황산염 화합물을 사용하는 경우, 최종 용액 중에서 해당 단일아황산염 화합물에 사용되는 농도의 절반의 농도를 산출하는 함량으로 첨가되는 것이 바람직하다.
탄수화물 구획의 pH는 바람직하게는 2.0∼7.5, 더욱 바람직하게는 2∼5.5, 더욱더 바람직하게는 3∼4, 가장 바람직하게는 약 3.2이다.
이러한 방법은 멸균 다중 구획의 제조에 사용되는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 아황산염 화합물은 멸균 전후에 탄수화물 용액에 제공된다.
또한, 멸균은 용어 "멸균"에 대하여 전술한 바와 같은 임의의 통상의 멸균법을 사용하여 수행한다. 멸균은 100℃∼150℃에서 1∼130 분간 열 처리에 의하여 수행하는 것이 바람직하며, 121℃에서 20 분간 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 문헌[Ph. Eur.(current)].
본 발명에 의한 방법은 용어 "멸균"에 대하여 전술한 바와 같은 방법에 의하여 약제액을 멸균시키고자 하는 것이며, 이러한 방법은 복강 투석 등에 사용되는 약제액의 제조에 대하여 사용되는 것이 바람직하다. 멸균 전후에 용액에 아황산염 화합물을 소량으로 첨가함으로써 탄수화물 성분이 용액중에서 독성 화합물로 분해되는 것을 방지할 수 있거나 또는 독성 화합물을 제거하게 된다. 복강 투석에 사용하고자 하는 약제액은 최종 용액의 중량을 기준으로 하여 1.5∼4 중량%, 바람직하게는 약 1.5, 2.5 또는 4 중량%의 글루코스 농도를 산출하는 함량으로 글루코스를 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 아황산염 화합물은 산화방지제로서 사용될 수 있거나 또는 체액내에서와 같이 생체내에서 독성 또는 알러지 유발성 화합물을 제거하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 복강 투석에 적절한 다중 구획 용기, 바람직하게는 3 개의 구획 용기의 제조에 탄수화물 함유 용액을 사용하는 것에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물의 치료를 위하여 다중 구획 용기의 제조에 탄수화물 함유 용액을 사용하는 것에 관한 것이다.
물질 및 방법
글루코스 분해 산물의 분석
화학약품: 아세토니트릴 (아일랜드의 랩 스캔 시판) 및 메탄올(아일랜드의 랩 스캔 시판)은 HPLC 등급의 것이다. 2,3-디아미노나프탈렌은 미국의 아이씨엔의 것을 준비한다. 3-데옥시글루코손 56% (중량/중량)은 티. 헨레 테크니쉐 유니베리테트 드레스덴이 합성하였다. 인산나트륨 p.a. 및 글리옥살 30% (중량/부피)는 머크(독일)에서 공급하는 것이며, 메틸글리옥살 40% (중량/부피), 2,4-디니트로페닐히드라진 (2,4-DNPH) 및 1,2-페닐렌디아민은 시그마 케미칼(미국)에서 공급하는 것이다. 아세트알데히드 p.a.는 플루카(독일)에서 공급하는 것이다.
장치: 글루코스 분해 산물(GDP)을 측정하기 위하여 2개의 HPLC 시스템을 사용하였다. 1 개의 HPLC는 UV 검출기 및 자동 시료기가 장착된 휴렛 팩커드 액체 크로마토그래피 시리즈 1050으로 이루어진다. 제2의 HPLC 시스템은 자동 시료기 및 Waters 굴절율 측정기 모델 410이 장착된 휴렛 팩커드 액체 크로마토그래피 시리즈1100으로 이루어진다. 휴렛 팩커드 켐 스테이션 소프트웨어 rev. A.06.03, NT 4.0을 데이터 처리에 사용하였다.
3-데옥시글루코손(3-DG)의 측정: 3-DG는 유도체 제제로서 2,3-디아미노나프탈렌을 사용하여 측정하였다. 시료는 분석 이전에 총 부피 1 ㎖로 50 배 희석하였다. 표준 물질은 1∼6 μM로 제조하였다. 표준 물질 및 시료는 1 ㎖의 시료에 100 ㎕의 0.1% (2,3-디아미노나프탈렌)을 첨가하고, 이를 16 시간 동안 실온에서 암실에서 배양하였다. 분석 컬럼은 Water Symmetry C18 컬럼(5 ㎛, 25 ㎝×4.6 ㎜)이다. 물질의 용출은 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 1.0 ㎖/분의 일정한 유속에서 실시하였다. 아세토니트릴/물 (부피/부피)의 비율은 초기에는 25/75이고, 12 분 경과시 25/75이며, 15 분 경과시 60/40이며, 구배 중지 30 분에서 60/40이었다. 파장은 268 ㎚에서 설정하였으며, 투입된 부피는 20 ㎕이었다. 정량화 한계치는 1 μM이었다.
아세트알데히드 및 포름알데히드의 검출: 분석 이전에 아세트알데히드의 검출용 시료를 최종 부피 4 ㎖로 20 배 희석하였다. 아세트알데히드는 유도체 제제로서 2,4-DNPH를 사용하여 히드라존 유도체로서 제조하였다. 표준 물질은 1.1∼11.4 μM의 아세트알데히드 및 1.7∼16.7 μM의 포름알데히드로 제조하였다. 표준 물질 및 시료는 2 ㎖의 0.08% (중량/부피)의 2,4-DNPH를 4 ㎖의 각각의 시료에 첨가하여 제조하였다. 시료를 고체상 추출 C18 컬럼 (Bond Elut LRC 200 ㎎/3 ㎖)상에서 농축시키고, 물로 세정한 후, 1.6 ㎖의 아세토니트릴로 용출시켰다. 분석 컬럼은 Supelco C18 컬럼(5 ㎛, 15 ㎝×4.6 ㎜)이었다. 물질의 용출은 아세토니트릴/물의선형 구배를 사용하여 1.7 ㎖/분의 일정한 유속에서 수행하였다. 아세토니트릴/물 (부피/부피)의 비율은 초기에는 35/65이었으며, 구배 정지 12 분 후에는 80/20이었다. 파장은 240 ㎚에서 설정하였으며, 투입된 부피는 20 ㎕이었다. 정량화의 한계치는 아세트알데히드의 경우 1.1 μM이고, 포름알데히드의 경우에는 1.7 μM이다.
글리옥살 및 메틸글리옥살의 측정: 글리옥살 및 메틸글리옥살은 1,2-페닐렌디아민을 사용하여 퀴녹살린으로서 측정하였다. 표준 물질은 3.5∼51.7 μM의 메틸글리옥살로 제조하였다. 표준 물질 및 시료는 1 ㎖의 각 시료에 0.4% (부피/부피) 1,2-페닐렌디아민 0.6 ㎖를 첨가하여 제조하였다. 분석 컬럼은 Supelco C18 컬럼(5 ㎛, 25 ㎝×4.6 ㎜)이었다. 물질의 용출은 초기 25% (부피/부피) 아세토니트릴 및 75% (중량/부피) 0.05 M 인산나트륨의 이동상을 사용하여 1.0 ㎖/분의 일정한 유속에서 수행하였다. 6 분의 구배에서 이동상은 30%의 아세토니트릴 및 70%의 밀리포어 물이었으며, 구배 정지 9 분에서 비율은 25/75이었다. 파장은 312 ㎚에서 설정하였으며, 투입된 부피는 20 ㎕이었다. 글리옥살에 대한 정량화의 한계치는 3.5 μM이고, 메틸글리옥살의 경우에는 2.8 μM이다.
세포독성에 대한 시험관내 분석
복강 투석에 사용되는 약제액은 1 부의 세포 증식 배지이고, 및 10% (부피/부피) 태아 송아지 혈청을 첨가하였다. 문헌 [Wieslander et al., 1991,Kidney Int. 40:77-79]. 복강 투석에 사용되는 약제액의 기저 세포독성은 전술한 바와 같이 [문헌: Wieslander et al., 1993,Advances in Peritoneal Dialys, 9:31-35] 마우스 섬유아세포 L-929 (CCL-1; ATTC, 미국 메릴랜드주 락빌 소재)에서 측정하였으며, 세포 성장 억제 (ICG)로서 제시하였다.
발명의 개요
이상의 배경 기술과 관련하여, 본 발명은 탄수화물의 분해 및/또는 이러한 분해 산물의 부작용이 감소되는, 전술한 유형의 멸균 약제액용 다중 구획 용기를 제공하고자 하는 것을 목적으로 한다. 다중 구획 용기는 탄수화물의 분해를 안정화시키거나 또는 멸균 및/또는 저장 중에 형성된 분해 산물을 제거하기 위하여 1 이상의 구획에 아황산염 화합물 1 이상을 포함한다.
또한, 본 발명은 1 이상의 탄수화물 화합물 및 1 이상의 아황산염 화합물을 포함하여 약제액의 멸균 또는 저장 중에 탄수화물로부터 형성된 분해 산물을 제거하거나 또는 탄수화물의 분해를 안정화시키기 위한 약제액에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 멸균 및/또는 저장 중에 형성된 분해 산물을 제거하기 위하여 또는 탄수화물의 분해를 안정화하기 위하여 1 이상의 아황산염 화합물을 포함하는 탄수화물 함유 용액을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다중 구획 용기의 제조를 위한 탄수화물 함유 용액의 용도에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 다중 구획 용기의 제조를 위한 탄수화물 함유 용액을 이를 필요로 하는 환자의 치료에 사용하는 것에 관한 것이다.
실시예 1
글루코스 구획내에서 아황산염을 포함하는 3 개의 구획 용기
도 1에 도시된 바와 같은 다중 구획 용기는 3 개의 구획 (44,45,9)에 하기의 약제액을 포함한다.
조성물 100 ㎖를 포함하는 구획(44)
글루코스 30%
칼슘 20 mM
마그네슘 5 mM
나트륨 132 mM
중아황산염 1 mM
pH 3.2
조성물 100 ㎖를 포함하는 구획(45)
글루코스 50%
칼슘 33 mM
마그네슘 8 mM
나트륨 132 mM
중아황산염 1 mM
pH 3.2
조성물 1,900 ㎖를 포함하는 구획(9)
중탄산염 40 mM
나트륨 132 mM
pH 6.7
구획 (44) 및 구획(9)의 내용물을 혼합하여 복강 투석에 적절한 최종 용액을 하기의 농도로 얻었다.
글루코스 1.5%
칼슘 1.0 mM
중탄산염 38 mM
나트륨 132 mM
마그네슘 0.25 mM
중아황산염 0.05 mM
구획 (45) 및 구획(9)의 내용물을 혼합하여 복강 투석에 적절한 최종 용액을 하기의 농도로 얻었다.
글루코스 2.5%
칼슘 1.65 mM
중탄산염 38 mM
나트륨 132 mM
마그네슘 0.4 mM
중아황산염 0.05 mM
양구획 (44,45)의 내용물과 구획(9)의 내용물을 혼합하여 복강 투석에 적절한 최종 용액을 하기의 농도로 얻었다.
글루코스 4.0%
칼슘 2.5 mM
중탄산염 36 mM
나트륨 132 mM
마그네슘 0.6 mM
중아황산염 0.1 mM
실시예 2
전해질 구획내의 아황산염을 갖는 3 개의 구획 용기
도 1에 도시된 바와 같은 다중 구획 용기는 3 개의 구획 (44,45,9)에 하기의 약제액을 포함한다.
조성물 100 ㎖를 포함하는 구획(44)
글루코스 30%
칼슘 20 mM
마그네슘 5 mM
나트륨 132 mM
pH 3.2
조성물 100 ㎖를 포함하는 구획(45)
글루코스 50%
칼슘 33 mM
마그네슘 8 mM
나트륨 132 mM
pH 3.2
조성물 1,900 ㎖를 포함하는 구획(9)
중탄산염 40 mM
나트륨 132 mM
중아황산염 0.1 mM
pH 6.7
구획 (44) 및 구획(9)의 내용물을 혼합하여 복강 투석에 적절한 최종 용액을 하기의 농도로 얻었다.
글루코스 1.5%
칼슘 1.0 mM
중탄산염 38 mM
나트륨 132 mM
마그네슘 0.25 mM
중아황산염 0.095 mM
구획 (45) 및 구획(9)의 내용물을 혼합하여 복강 투석에 적절한 최종 용액을 하기의 농도로 얻었다.
글루코스 2.5%
칼슘 1.65 mM
중탄산염 38 mM
나트륨 132 mM
마그네슘 0.4 mM
중아황산염 0.095 mM
양구획 (44,45)의 내용물과 구획(9)의 내용물을 혼합하여 복강 투석에 적절한 최종 용액을 하기의 농도로 얻었다.
글루코스 4.0%
칼슘 2.5 mM
중탄산염 36 mM
나트륨 132 mM
마그네슘 0.6 mM
중아황산염 0.090 mM
실시예 3
글루코스 구획중의 아황산염을 갖는 2 개의 구획 용기 또는 혼합된 양글루코스 구획을 갖는 3 개의 구획 용기
실시예 3 및 4에 사용된 용액은, 50%의 글루코스를 모든 글루코스 구획에 사용하여 각 구획에 대한 부피가 약간 상이하도록 한 것을 제외하고, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같다.
2 개의 상이한 세트의 용액을 제조하였는데, 그 하나는 부피가 1.875 ℓ인 전해질 구획이며, 다른 하나는 첨가된 중아황산염의 함량이 상이한 글루코스 함유 구획이며, 이의 부피는 125 ㎖이다. 용액을 121℃에서 1 시간 동안 멸균 처리하였으며, 이를 멸균후 혼합하였다. 전해질의 혼합후 농도는 Na+132 mM, Ca2+1.35 mM, Mg2+0.25 mM, Cl-95.2 mM 및 락테이트 40 mM이었다.
글루코스의 농도는 4% (w/v)이고, 아황산염의 농도는 최종 용액 중에서 0,0.01, 0.05, 0.1, 0.2 및 0.5 mM이었다.
멸균 처리된 용액은 '물질 및 방법'의 제목하에 전술한 '세포독성에 대한 시험관내 분석'에서 분석하였다. 분석 결과에 의하면, 중아황산나트륨의 증가로 인해서 ICG 수치가 감소되었는데, 이는 중아황산나트륨의 첨가후 독성 분해 산물의 함량이 감소되었다는 것을 의미한다.
실시예 4
전해질 구획중의 아황산염을 갖는 2 개의 구획 용기 또는 혼합된 양글루코스 구획을 갖는 3 개의 구획 용기
아황산염을 전해질 구획에 첨가한 것을 제외하고, 실시예 3에 기재된 바와 같이 하였다. 최종 용액 중의 전해질, 글루코스 및 아황산염의 농도는 실시예 3에서와 같다. 멸균 처리된 용액을 실시예 3에서와 같이 분석하였다. 분석으로부터 얻은 결과에 의하면, 중아황산나트륨의 증가는 ICG 수치를 감소시켰는데, 이는 독성 분해 산물의 함량이 감소되었음을 의미한다.
실시예 5
포름알데히드, 아세트알데히드 및 ICG의 존재에 대한 아황산염을 포함하거나 또는 포함하지 않는 용액의 분석
Na+132 mM, Ca2+1.35 mM, Mg2+0.25 mM, Cl-95.2 mM, 락테이트 40 mM 및 글루코스 1.5%를 포함하는 3 개의 용액을 121℃에서 1 시간 동안 가열 멸균 처리하였다. 멸균 처리된 용액을 중아황산나트륨의 농도 0, 0.5, 1 mM의 각각 다른 3 가지의 농도로 중아황산나트륨과 혼합하였다. Na+132 mM, Ca2+1.35 mM, Mg2+0.25 mM, Cl-95.2 mM, 락테이트 40 mM 및 글루코스 1.5%를 포함하는 3 종의 용액을 중아황산나트륨의 농도 0, 0.5, 1 mM의 각각 다른 3 가지의 농도로 중아황산나트륨과 혼합하고, 이를 121℃에서 1 시간 동안 가열 멸균 처리하였다.
멸균 처리된 6 개의 용액을 '물질 및 방법'에서 전술한 '세포독성에 대한 시험관내 분석' 및 '아세트알데히드 및 포름알데히드의 측정'에서 분석하였다. '세포독성에 대한 시험관내 분석' 으로부터의 결과에 의하면, 중아황산나트륨의 증가로 인해서 ICG 수치가 감소되었는데, 이는 독성 분해 산물의 함량이 감소되었다는 것을 의미한다. 분석 '아세트알데히드 및 포름알데히드의 측정'의 결과에 의하면, 아황산나트륨을 함유하는 용액에서의 아세트알데히드 및 포름알데히드 모두의 농도가 감소되었으며, 심지어는 검출 한계치 이하의 농도로 감소되었다는 것을 알 수 있다.

Claims (22)

  1. 멸균 약제액은 2 이상의 구획내에 존재하며, 이러한 용액의 1 이상은 탄수화물 화합물을 포함하는 멸균 약제액용 다중 구획 용기로서, 아황산염 화합물 1 이상은 상기 구획 1 이상에 존재하는 것을 특징으로 하는 것인 다중 구획 용기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아황산염 화합물은 양의 반대 이온을 갖는 HSO3 -, S2O5 2-, SO3 2-또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 NaHSO3, Na2S2O5, Na2SO3또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 다중 구획 용기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아황산염 화합물은 단일아황산염 화합물이며, 여기서 용기내 단일아황산염 화합물의 총량은 용기내 용액의 총량 1 ℓ당 0.01∼10 mmol, 바람직하게는 용기내 용액의 총량 1 ℓ당 0.05∼1 mmol, 가장 바람직하게는 용기내 용액의 총량 1 ℓ당 0.05∼0.5 mmol인 것인 다중 구획 용기.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아황산염 화합물은 이아황산염 화합물이며, 여기서 용기내 이아황산염 화합물의 총량은 용기내 용액의 총량 1 ℓ당 0.005∼5 mmol, 바람직하게는 용기내 용액의 총량 1 ℓ당 0.025∼0.5 mmol, 가장 바람직하게는 용기내 용액의 총량 1 ℓ당 0.025∼0.25 mmol인 것인 다중 구획 용기.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 용기내의 혼합액의 pH는 5.0∼8.0, 바람직하게는 6.0∼8.0, 가장 바람직하게는 7.0∼7.5인 것인 다중 구획 용기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 탄수화물은 글루코스이고, 상기 용기 중의 글루코스의 총량은 용기내의 용액 총량의 약 4 중량%인 것인 다중 구획 용기.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 탄수화물 화합물은 모든 구획내에 존재하지는 않으며, 바람직하게는 2 개의 구획 백(bag)내의 2 개의 구획 중 하나에만 존재하거나 또는 3 개의 구획 백내의 3 개의 구획 중 2 개에만 존재하는 것인 다중 구획 용기.
  8. 제7항에 있어서, 상기 탄수화물 화합물을 포함하는 구획의 pH는 2.0∼7.5, 바람직하게는 2.0∼5.5, 더욱 바람직하게는 3∼4, 가장 바람직하게는 약 3.2인 것인 다중 구획 용기.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 아황산염은 단일아황산염 화합물이고, 여러 용액의 혼합후 단일아황산염의 농도는 0.01∼10 mM, 바람직하게는 0.05∼1 mM, 가장바람직하게는 0.025∼0.25 mM의 단일아황산염 화합물의 농도를 갖는 최종 용액을 산출하는 것인 다중 구획 용기.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 아황산염은 이아황산염 화합물이고, 여러 용액의 혼합후 이아황산염의 농도는 0.005∼5 mM, 바람직하게는 0.025∼0.5 mM, 가장 바람직하게는 0.025∼0.25 mM의 이아황산염 화합물의 농도를 갖는 최종 용액을 산출하는 것인 다중 구획 용기.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탄수화물 화합물은 글루코스이고, 이 용기에는 3 개의 구획 백이 있으며, 여러 용액의 혼합후 글루코스의 농도는 최종 용액의 총량을 기준으로 하여 1.5∼4 중량%, 바람직하게는 약 1.5, 2.5 또는 4 중량%의 최종 용액을 산출하는 것인 다중 구획 용기.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용기는 열 처리를 사용하여 멸균 처리하는 것인 다중 구획 용기.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다중 구획 용기는 2 이상의 약제액을 혼합하여 복강 투석용 최종 용액을 제조하기 위한 약제액을 포함하는 것인 다중 구획 용기.
  14. 탄수화물 화합물, 양의 반대 이온을 갖는 HSO3 -, S2O5 2-, SO3 2-또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 NaHSO3, Na2S2O5, Na2SO3또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 아황산염 화합물 1 이상을 포함하며, 아황산염 화합물은 0.01∼10 mM의 농도로 존재하는 단일아황산염 화합물 또는 0.005∼5 mM의 농도로 존재하는 이아황산염 화합물인 것인 멸균 약제액.
  15. 제14항에 있어서, 아황산염 화합물은 바람직하게는 0.05∼1 mM, 가장 바람직하게는 0.05∼0.5 mM의 농도로 존재하는 단일아황산염 화합물인 것인 멸균 약제액.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 용액은 가열 멸균 처리되는 것인 멸균 약제액.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 용액은 복강 투석용 용액인 것인 멸균 약제액.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 용액은 3 개의 구획 용기에 사용되는 것인 멸균 약제액.
  19. 1 이상의 아황산염 화합물을 탄수화물 함유 멸균 약제액에, 아황산염 성분이단일아황산염 화합물인 경우에는 바람직하게는 0.05∼1 mM, 가장 바람직하게는 0.05∼0.5 mM의 농도로, 아황산염 성분이 이아황산염 화합물인 경우에는 0.005∼5 mM, 바람직하게는 0.025∼0.5 mM, 가장 바람직하게는 0.025∼0.25 mM의 농도로 첨가하는 것인 탄수화물 함유 멸균 약제액의 안정화 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 아황산염 화합물은 양의 반대 이온을 갖는 HSO3 -, S2O5 2-, SO3 2-또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 NaHSO3, Na2S2O5, Na2SO3또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 용액은 가열 멸균 처리되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 의한 다중 구획 용기의 제조를 위한 제14항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 의한 탄수화물 함유 멸균 약제액의 용도.
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