KR20020086555A - 아미노올리고당 유도체의 금속착체의 제조방법 - Google Patents

아미노올리고당 유도체의 금속착체의 제조방법 Download PDF

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KR20020086555A
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Abstract

아미노올리고당 유도체의 합성반응단계 및 그것의 금속착체 형성단계시 생성되는 불순물, 부생성물 및 과잉의 염 등을 효과적으로 제거함으로써, 고도로 정제된 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체가 제조된다. 아미노올리고당 유도체를 함유하는 조반응액을 금속이온과의 착화공정 및 정제공정에 제공하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법으로서, 상기 정제공정은 용매추출법, 음이온교환법, 막여과법, 전기투석법 또는 흡착법에 의한 하나이상의 단계를 포함한다.

Description

아미노올리고당 유도체의 금속착체의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING METAL COMPLEX OF AMINOOLIGOSACCHARIDE DERIVATIVE}
일반적으로, 의약품 원체의 합성반응을 행할 때에, 반응 생성물은 미반응물, 불순물, 부생성물 외에, 정제공정에서 사용되는 용매 등의 과잉의 시약과 혼합되어 얻어진다. 이들 불순물 등을 제거하기 위한 정제공정으로서 고속액체크로마토그래피 및 이온교환크로마토그래피 등의 크로마토그래피, 한외여과 및 전기투석 등의 막을 사용하는 방법 등이 사용되어 왔다. 예컨대, 일본특허공개 평11-29593호에는 아미노기를 함유하는 분자와 킬레이트화제의 결합방법에 있어서, 막을 사용하는 방법 및/또는 크로마토그래피에 의해 불순물, 부생성물 등을 제거한 후 금속이온과 반응시켜서 착체화하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 의약품 원체의 합성반응에서 생성되는 불순물 및 부생성물은 의약품 원체의 종류나 합성법에 따라서 다양하고, 막을 사용하는 방법 및 크로마토그래피에는 수 많은 다른 방법이 있음에도 불구하고 구체적으로 기재되어 있지 않기 때문에, 일률적으로 적용하는 것은 곤란하였다.
이러한 현상을 감안하여, 본 발명은 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법에 있어서, 아미노올리고당 유도체의 합성반응단계 및 그것의 금속착체를 형성하는 단계에서 생성되는 불순물, 부생성물 및 과잉의 용출액 등을 효과적으로 제거하여, 아미노올리고당 유도체를 보유한 고도로 정제된 금속착체를 얻을 수 있도록 하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 의약품 제조반응에 수반한 불순물, 미반응물, 부생성물, 과잉의 용매 및 그 외의 시약류를 여러 정제공정에서 선택된 하나이상의 단계에 의해 제거하여, 고도로 정제된 의약품 원체를 얻는 방법에 관한 것이다. 상세하게는, MRI(자기공명영상) 또는 X선 영상의 조영제로서 유용한 아미노올리고당 유도체를 보유한 고도로 정제된 금속착제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(1) 또는 (2)로 표시되는 아미노올리고당 유도체를 함유하는 조반응액을 금속이온과의 착화공정과 정제공정에 제공하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법으로서, 상기 정제공정은 용매추출법, 음이온교환법, 막여과법, 전기투석법 또는 흡착법에 의한 하나이상의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법을 제공한다.
(식중, m 또는 n은 1∼8의 정수를 나타낸다. X는 이관능성 리간드를 나타낸다.)
구체적으로, 본 발명의 제조방법에 의하면, 아미노올리고당 유도체를 함유하는 조반응액을 금속이온과의 착화반응과, 용매추출법, 음이온교환법, 막여과법, 전기투석법 또는 흡착법에 의한 하나이상의 단계의 정제단계에 제공함으로써, 아미노올리고당 유도체를 보유한 고도로 정제된 금속착체가 얻어진다. 정제공정은 용매추출법으로서 메탄올추출법; 음이온교환법으로서 고속액체크로마토그래피법 및 오픈컬럼크로마토그래피법; 막여과법으로서 역침투막법 및 한외여과막법; 흡착법으로서 활성탄흡착법; 및 전기투석법으로 이루어진 군에서 선택되는 방법에 의한 하나이상의 단계로 구성하는 것이 바람직하다.
또한, 정제공정은 복수단계로 구성하는 것이 바람직하다. 이 경우, 이들 단계는 상기 각종 정제공정에서 선택되는 상이한 방법에 의한 것으로 하는 것이 바람직하다. 특히, 음이온교환법에 의한 단계와 그 외의 정제공정에 의한 단계를 조합한 것이 특히 바람직하다. 이러한 단계의 조합으로는, 예컨대 음이온교환법에 의한 단계와 흡착법에 의한 단계의 조합; 용매추출법, 막여과법, 전기투석법 및 흡착법에서 선택된 방법에 의한 하나이상의 단계와 음이온교환법에 의한 단계의 조합; 용매추출법, 막여과법 및 전기투석법에서 선택된 방법에 의한 하나이상의 단계 및 흡착법에 의한 단계와, 음이온교환법에 의한 단계의 조합 등이 있다. 이들 복수의 정제단계 중, 1단계 이상의 정제공정을 착화공정 전에 행하고, 남은 정제단계를 착화공정 후에 행하여도 좋다. 착화단계 전에 행해지는 정제단계로는 용매추출법에 의한 단계가 열거되고, 이것에 연속하여 음이온교환법에 의한 단계를 행할 수도 있고, 더욱이 연속하여 막여과법에 의한 단계를 행할 수도 있다.
상기 식(1) 또는 (2)로 표시되는 아미노올리고당 유도체는 아미노올리고당의 환원말단의 환원성 쪼개짐을 통하여 안정화한 후, 그 아미노기에 이관능성 리간드로서 에틸렌디아민테트라아세트산(이하, EDTA라고 함), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(이하, DTPA라고 함) 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(이하, DOPA라고 함) 등의 폴리아미노폴리카르복실산을 아미드결합을 통해 결합시킴으로써 얻어진다.
상기 아미노올리고당으로는, 구성단당의 반복단위가 3∼10인 키토산올리고당및 구성단당의 반복단위가 3∼10인 갈락토사민올리고당 등이 열거된다. 이것의 구체예로는 키토산 삼합체, 키토산 사합체, 키토산 오합체, 키토산 육합체 등의 키토산올리고당, 갈락토사민 삼합체, 갈락토사민 사합체, 갈락토사민 오합체, 갈락토사민 육합체 등의 갈락토산민올리고당이 있다.
본 발명에 있어서의 조반응액이란, 아미노올리고당 유도체를 합성할 때에 얻어지는 용매, 미반응물, 불순물 및 부생성물 등을 함유하는 반응액을 의미하고, 또한, 착화공정에서 생성되는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체 및 미반응 유리금속 등을 함유하는 반응액도 포함한다. 예컨대, 상기와 같이 환원말단을 환원성 쪼개짐을 통해 안정화시킨 아미노올리고당(이하, 환원 아미노올리고당이라고 함)과 무수 DTPA를 수용액 중에서 반응시켜 DTPA를 아미드결합시킨다. 이 때에, 얻어진 반응액에는 목적으로 하는 환원 아미노올리고당의 전체 아미노기에 DTPA가 결합된 목적 화합물 외에, 목적 화합물보다 저분자량 또는 고분자량의 부생성물이 함유되어 있다. 이와 같은 부생성물로는 그것에 결합된 DTPA를 통해 복수의 환원 아미노올리고당 사이에 아미드결합이나 에스테르결합에 의해 형성되는 고분자량 화합물; DTPA가 아미노올리고당의 일부의 아미노기에만 결합하여, 미반응의 아미노기가 남아 있는 DTPA-아미노올리고당 화합물(이하, 결손체라고 함); 무수 DTPA를 통해 분자내에서 2개의 아미드결합을 형성함으로써 고리화된 환원 아미노올리고당; 및 미반응의 무수 DTPA에 유래하는 DTPA 등이 열거된다.
본 발명의 제조방법의 착화공정에 있어서, DTPA 등의 이관능성 리간드가 결합되어 있는 아미노올리고당 유도체에 금속이온으로서 원자번호 57∼70의 란탄계의 상자성 금속이온, 바람직하게는 Gd 또는 Dy, Pb(원자번호 82) 및 Bi(원자번호 83) 등의 비상자성 금속이온을 배위시켜, 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체가얻어진다. 상자성 금속이온의 착체는 MRI 영상에 유용하고, 비상자성 금속이온의 착체는 X선 영상에 유용하다.
착화공정에 있어서의 금속이온과 착화반응은, 예컨대 아미노올리고다 유도체를 함유하는 액에 적당량의 GdCl3용액을 적하하고, pH5∼7에서 실온하에서 교반함으로써 행해진다. 이 착화공정은 유기용매를 사용한 용매추출법에 의한 정제공정에 조반응액을 제공하여 DTPA 등의 미반응 리간드의 대부분을 제거한 후에 행하는 것이 바람직하다.
정제공정은 용매추출법, 음이온교환법, 막여과법, 전기투석법 또는 흡착법에 의한 것에서 선택된 방법에 의해 행할 수 있다. 음이온교환법은 음이온교환 수지를 사용하여 행할 수 있고, 아미노올리고당 유도체의 조반응액으로부터 상기 저분자량 화합물이나 고분자량 화합물 등의 부생성물을 정제하는 데에 바람직하다. 음이온교환수지는 고속액체크로마토그래피법과 같이 가압하에서 사용해도 좋고, 오픈 컬럼크로마토그래피법과 같이 상압의 이온교환수지 충전컬럼을 사용하여도 좋고, 또는 이들의 병용이어도 좋다. 음이온교환수지로는 폴리비닐알콜; 폴리히드록시메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 등의 메타크릴계 기재; 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 폴리스티렌 등의 스티렌계 기재; 실리카계 기재; 아크릴계 기재; 및 이들의 표면을 친수성 폴리머로 이루어진 겔기재로 피복한 이들 기재에 제4급 암모늄기, 디에틸아미노에틸기, 디에틸아미노기, 제4급 폴리에틸이민기 등의 관능기가 결합된 것이 유용하다.
용매추출법은 조반응액 중에 함유된 목적물 및 부생성물로부터 미반응의 이관능성 리간드를 분리정제하는 데에 바람직하다. 용매계로는 물-유기용매계를 사용하는 것이 바람직하고, 이 경우, 목적물, 부생성물 및 다른 반응생성물은 오일상의 액상을 형성하여 침강하고, 미반응의 이관능성 리간드는 오일상의 액상으로부터 분리되어 상층으로 추출된다. 유용한 유기용매로는 알콜류, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 등이 열거되고, 그 중에서도 메탄올이 바람직하다.
흡착법은 저분자량 화합물 및 유리금속을 흡착분리하는 데에 바람직하다. 흡착제로는 활성탄 등의 탄소계 흡착제, 제올라이트계 흡착제, 실리카계 흡착제, 알루미나계 흡착제, 및 스티렌-비닐벤젠 공중합체 및 아크릴계 중합체 등의 흡착수지 등이 유용하고, 그 중에서도 활성탄을 사용하는 것이 바람직하다.
전기투석법은 염류 등 비교적 저분자량의 미량의 불순물을 제거하는 데에 바람직하다. 특히, 이온교환수지에 사용되는 용출액에 유래하는 미량의 잔류 NaCl및 활성탄에 유래하는 미량 금속염 등의 분리제거에 적합하다. 분획분자량 약 100의 전기투석막이 바람직하게 사용된다.
막여과법으로는 역침투막법, 한외여과법이 열거되고, 막의 특성에 따라서 적당하게 선택된다. 역침투막법은 음이온교환법에서 사용된 다량의 용출액을 제거하여 아미노올리고당 유도체를 농축하는 데에 유효하다. 한외여과막법은 고분자량의 물질을 제거하는 데에 특히 유효하다. 한외여과막법을 정제공정의 최종단계에 있어서 내독소의 제거에 사용하는 경우, 분획분자량 약 20,000의 한외여과 모듈이 바람직하게 사용된다.
또한, 본 발명의 제조방법에 의해서 얻어진 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 수용액은 동결건조법 또는 분무건조법으로 건조시켜, 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체를 분말형태로 회수할 수 있다. 이러한 분말은 약학적으로 허용된 pH조절제, 용해제 또는 그 외의 첨가물과 함께 무균적으로 용해되고, MRI 또는 X선 영상의 조영제로서 제공할 수 있다.
본 발명의 실시형태의 구체예로서, 예컨대 상기 조반응액으로서 DTPA의 반응액과 환원말단이 환원된 키토산 삼합체(이하, 환원 키토산 삼합체라고 함)를 사용한 공정을 예시할 수 있다. 조반응액에는 DTPA와 반응한 환원 키톤산 삼합체(이하, CH3-DTPA라고 함) 외에, 이들 미반응물과 상기와 같은 저분자량 화합물 및 고분자량 화합물 등이 함유된다. 우선, 이 조반응액을 메탄올추출한다. 이 조작에 의해 목적물인 CH3-DTPA 및 그 외의 부생성물 등은 오일상 액상을 형성하여 침강하고, 대부분의 미반응 DTPA는 그 오일상 액상의 상층에 형성된 액상으로 이동한다. 그 후, 오일상 액상을 분취한다. 얻어진 오일상 액상을 음이온교환수지 컬럼을 사용한 고속액체크로마토그래피법에 의해 CH3-DTPA를 분취하고, 이어서 역침투막법에 의해 고속액체크로마토그래피의 용출액을 제거하고, CH3-DTPA를 농축한다. 이 농축된 CH3-DTPA를 함유하는 용액에 GdCl3용액을 적하하여, CH3-DTPA와 Gd이온의 착체를 형성한다. 그 다음, 오픈컬럼으로 수지를 사용한 음이온교환법으로 잔류하여 있는 미량의 미반응 DTPA, 저분자량 화합물, 고분자량 화합물 등을 제거한다. 그 다음, 활성탄흡착법, 전기투석법, 한외여과막법을 각각 사용하여 유리 Gd이온, 음이온교환법에 사용된 용출액 및 내독소를 순차로 제거처리행한 후, 고도로 정제된 CH3-DTPA-Gd 착체의 수용액을 얻을 수 있다. 고도로 정제된 CH3-DTPA-Gd 착체 수용액은 약 20%의 수용액의 형태로 얻어지고, 상기와 같이 동결건조 또는 분무건조에 의해 CH3-DTPA-Gd 착체의 분말로서 얻어, 조영제의 원약으로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 조반응액의 메탄올의 추출
환원 키토산 삼합체와 DTPA의 아미드 결합에 의한 얻어진 CH3-DTPA를 함유하는 조반응액 약 61g(50mL)를 정확하게 계량하고, 12N 염산으로 pH조정을 행하였다. 그 후, 이것에 교반하면서 메탄올을 약 15분 이상에 걸쳐서 서서히 적하하였다. 적하종료 후, 적하종료 시의 온도 30∼35℃를 유지하면서 15분간 더 교반을 행하였다. 그 후, 이 용액을 30분간 방치하였다. 그 결과, 액은 투명한 상층과 오일상의 하층의 2상으로 분리되었다. 상층에는 주로 미반응의 DTPA이 함유되어 있고, 오일상의 하층에는 주로 CH3-DTPA와 상기와 같은 저분자량 화합물 및 고분자량 화합물 등의 부생성물이 함유되어 있는 것을 HPLC로 확인하였다. 각 층을 분석하여, CH3-DTPA의 회수율 및 미반응 DTPA의 제거율을 구하였다. 결과를 표1에 나타낸다.
실험번호 1 2 3 4 5
pH(조정후) 3 4 5 3 3
메탄올양(조반응액 대응) 2배 2배 2배 2배 2배
CH3-DTPA 회수율(%) 98.6 93.8 78.6 100 100
DTPA 제거율(%) 32.8 46.8 63.4 26.8 17.3
실시예 2 : 고속액체크로마토그래피(HPLC)에 의한 CH3-DTPA의 분리
실시예 1에서 얻어진 오일상 액상에서 CH3-DTPA, 저분자량 화합물 및 고분자량 화합물의 분리를 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 행하였다. 분리조건은 하기와 같다;
장치 : SHIMAZU LC-A (시마즈(주) 제품)
수지 : Poros50 HQ (어플라이드 바이오 시스템(주) 제품)
컬럼 사이즈 : 직경 30mm ×길이 250mm
유속 : 70mL/min
선속도 : 10cm/min
검출 : UV 210nm
흡착성분의 용출 : 50-150mmol/L(저분자량 화합물의 용출), 250mmol/L(CH3-DTPA의 용출), 및 500mmol/L(고분자량 화합물의 용출)의 3종류의 다른 농도의 염화나트륨을 사용하여 단계적 용출을 행하였다.
실험번호 1 2 3
용출액 저분자량 화합물(mmol/L) 50 100 150
CH3-DTPA(mmol/L) 250 250 250
고분자량 화합물(mmol/L) 500 500 500
CH3-DTPA의 회수율 (%) 100 100 51.2
순도 CH3-DTPA(%) 92.8 96.0 95.3
저분자 화합물(%) 5.7 2.6 2.8
고분자량 화합물(%) 1.5 1.2 1.9
실시예 3 : 역침투막에 의한 염의 제거
실시예 2에 있어서 HPLC에 의해 분취된 CH3-DTPA 용출액의 55L부를 시료로서 사용하였다. 이 용액은 CH3-DTPA를 0.06% 함유하고, 그 나머지는 HPLC용 용출액으로서 사용된 NaCl용액이었다. 직경 4인치의 폴리아미드 모듈(D: 분획분자량 300) 및 직경 2인치의 술폰화 폴리에테르술폰 모듈(E: 분획분자량 500)을 사용하였다. 시료의 pH를 각 막의 특성에 따라 적합한 값으로 조정한 후, 시료가 약 8L가 될 때까지 탈염농축하였다. 그 후, 액체 탱크의 시료양이 일정하게 유지되도록 순수를 첨가하면서 전도도가 일정해질 때까지 탈염화를 계속하였다. 결과를 표3에 나타낸다.
모듈(분획분자량) D(300) E(500)
회수율(%) 98 97
탈염률(%) 99 99
투과액양(㎥/dayㆍ㎡) 0.9(1.5-2.2*) 3.8
운전압력(kg/㎡) 6-9 15
pH 6** 11
* 운전압력 15kg/㎡으로 환산했을 때의 투과액양
** pH내성이 2-9로 낮기 때문에 pH6에서 실험하였다.
실시예 4 : 이온교환수지컬럼을 사용한 정제
실시예 3에서 얻어진 탈염된 CH3-DTPA용액에 GdCl3용액의 적당량을 적하하고, 얻어진 용액을 pH5∼7에서 실온하에서 교반하여, CH3-DTPA-Gd 착체를 얻었다. 이 액에는 목적물인 CH3-DTPA-Gd 착체 외에 HPLC에 의해서는 제거할 수 없었던 미량의 저분자량 화합물과 고분자량 화합물, 및 이들의 Gd착체 등이 함유되어 있었다. 따라서, 이들의 제거를 염소형 음이온교환수지(IRA67:오르가노사 제품)를 사용하여 하기와 같이 행하였다.
음이온교환수지 IRA67(C1형)을 직경 21mm ×길이 58mm의 유리컬럼에 충전하였다. 이 컬럼에 상기와 같이 하여 얻어진 CH3-DTPA-Gd 착체용액을 640mL부(시료부하량 3.2g, 부하율 0.16g/mL(시료/수지))을 통과시켰다. 그 다음, 컬럼을 탈이온수 1000mL로 수세하였다. 그 다음, 용리액으로서 농도 10mmol/L, 30mmol/L, 50mmol/L의 식염수를 순차로 음이온교환수지 컬럼을 통과시켜, 모든 분획을 수집하여 분석하였다. 표5에 결과를 나타낸다. A, B, C는 각각 CH3-DTPA-Gd 착체, 저분자량 화합물, 고분자량 화합물을 나타낸다. 각 분획에는 A, B, C가 합계 약 10mg/L정도 함유되어 있고, 그 외는 용출액으로서 사용된 식염수였다. 표5에는 용출액을 제외한 A, B, C 각 비율을 순도로서 나타내었다. 분획 F4, F5, F6은 A의 순도 97% 이상을 나타내므로, 다음의 정제공정에 제공하였다. 목적성분 A의 회수율은 약 85%였다. 결과를 표4에 나타낸다.
분획 각 성분의 순도 용출조건
A B C
F1 27.5 72.5 0 시료부하시의 유출물
F2 38.5 61.5 0 탈이온수로 세정
F3 90.4 6.2 3.4 10mmol/L NaCl, 1000ml 용출
F4 97.5 1.6 1.0 30mmol/L NaCl, 200ml 용출
F5 98.8 0.4 0.8 50mmol/L NaCl, 300ml 용출
F6 97.7 2.0 0.3 50mmol/L NaCl, 600ml 용출
F7 91.0 8.5 0.5 50mmol/L NaCl, 600ml 용출
주) A: CH3-DTPA-Gd, B: 저분자량 화합물, C: 고분자량 화합물
실시예 5 : 활성탄 흡착에 의한 저분자량 화합물, 고분자량 화합물 및 유리 가돌리늄의 제거
실시예 4에서 얻어진 분획 F4, F5, F6에는 여전히 미량의 저분자량 화합물 및 고분자량 화합물외에 CH3-DTPA와 착체를 형성하지 못한 유리 가돌리늄이 함유되어 있다. 따라서, 활성탄 흡착으로 더 제거하였다. 활성탄 분말로서 타이코 활성탄 (상품명, 후타무라 케미컬(주) 제품)을 사용하였다. 이 활성탄 분말을 0.9%(w/v)의 A성분순도 98% 이상의 분획에는 7.5g/L, 0.9%(w/v)의 A성분순도 97%-98%의 분획에는 15g/L 첨가하고, 상온에서 60분간 교반후, 활성탄을 여과하여 제거하고, 분석하였다. 결과를 표5에 나타내고, 이것은 순도 99%이상의 CH3-DTPA-Gd 착체 용액을 얻을 수 있다는 것을 나타낸다.
시료 순도(A성분의 %) 처리전 처리후
A B C A B C
1 97-98% 97.5 1.6 1.0 99.1 0.7 0.3
2 98%이상 98.8 0.4 0.8 99.2 0.5 0.3
주) A: CH3-DTPA-Gd, B: 저분자량 화합물, C: 고분자량 화합물
본 발명의 방법에 의하면, 아미노올리고당 유도체의 합성단계시 생성되는 불순물, 부생성물, 과잉의 염류 등을 유효하게 제거함으로써, 아미노올리고당 유도체를 보유한 고도로 정제된 금속착체를 제조할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(1) 또는 (2)로 표시되는 아미노올리고당 유도체를 함유하는 조반응액을 금속이온과의 착화공정과 정제공정에 제공하는 단계를 포함하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법으로서, 상기 정제공정은 용매추출법, 음이온교환법, 막여과법, 전기투석법 또는 흡착법에 의한 하나이상의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
    (식중, m 및 n는 각각 1∼8의 정수를 나타내고, X는 이관능성 리간드를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 정제공정은 음이온교환법에 의한 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 정제공정은 음이온교환법에 의한 단계 및 흡착법에 의한 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 정제공정은 용매추출법, 막여과법, 전기투석법 또는 흡착법에 의한 하나이상의 단계 및 음이온교환법에 의한 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 정제공정은 용매추출법, 막여과법 또는 전기투석법에 의한 하나이상의 단계, 음이온교환법에 의한 단계 및 흡착법에 의한 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 정제공정은 용매추출법으로서 메탄올추출법, 음이온교환법으로서 고속액체크로마토그래피법 및 오픈컬럼크로마토그래피법, 막여과법으로서 역침투막법 및 한외여과막법, 흡착법으로서 활성탄 흡착법, 및 전기투석법으로 이루어진 군에서 선택되는 방법에 의한 하나이상의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 착화공정 전에 상기 정제공정의 하나이상의 단계를 행하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 착화공정 전에 행해지는 상기 정제공정은 용매추출법에 의한 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 착화공정 전에 행해지는 상기 정제공정은 용매추출법에 의한 단계 및 이에 이어지는 음이온교환법에 의한 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 착화공정 전에 행해지는 상기 정제공정은 음이온교환법에 의한 단계에 이어서 막여과법에 의한 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 음이온교환법이 고속액체크로마토그래피법이고, 막여과법이 역침투막법인 것을 특징으로 하는 아미노올리고당 유도체를 보유한 금속착체의 제조방법.
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