KR20020074568A - 항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염 - Google Patents

항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항암활성을 나타내는 3-아릴이소퀴놀린 유도체에 관한 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은 넓은 항암활성 스펙트럼을 갖고 있을 뿐만 아니라 독성이 낮고 물에 대한 용해도가 높아 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.
(상기식에서, R1, R2및 R3는 명세서내에 정의한 바와 같다.)

Description

항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염 {3-Arylisoquinoline derivatives and salt thereof useful for antitumor agents}
본 발명은 항암활성을 나타내는 3-아릴이소퀴놀린 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 항암제로서의 그의 용도를 제공하는 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 수소 또는 C1∼C4의 알킬기이고,
R2는 수소 또는 C1∼C4의 알킬기이고,
R3은 아미노, 테트라메틸에탄디아민, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 몰포린, 벤질아민 또는 알콕시기가 치환된 벤질아민기이다.
벤조[c]페난트리딘 알카로이드는 일반적으로 여러 식물종에 존재하는데, 그 중 일부의 벤조[c]페난트리딘 알카로이드가 항종양 효과가 있음이 알려져 있다. 대표적인 화합물로는 파가로닌 (fagaronine)과 니티딘 (nitidine) 등이 알려져 있다. 그러나, 이러한 벤조[c]페난트리딘 알카로이드는 좁은 활성 스펙트럼과 그 독성 및 화학적 불안전성 때문에 실용화되기가 어려웠다. 한편, 천연물에서 얻은 페놀성 벤조[c]페난트리딘 알카로이드인 하기 화학식 2로 표시되는 파가리딘 (fagaridine)은 토포이소머레이즈 효소와 DNA간에 코발란트 콤플렉스를 형성하여 DNA 토포이소머레이즈 II 효소의 전사를 억제함으로써 항암활성 효과를 지님이 입증되었으며, 현재 임상시험 페이스 II 단계 시험중이다.
항암활성을 갖는 페놀성 벤조[c]페난트리딘 알카로이드의 화학구조-활성간의 상관관계 (SAR, structure-activity relationship)를 조사하여 보다 항암효과가 우수하고 독성이 적은 화합물을 개발하기 위해 다양한 치환기를 갖는 벤조[c]페난트리딘 화합물을 합성하고자 많은 연구가 이루어졌다. 그러나 합성에 많은 어려움이 있어 벤조[c]페난트리딘 알카로이드와 생물학적 동등체 (bioisostere)를 갖는 3-아릴이소퀴놀린 유도체들이 합성되었으며, 이들 대부분의 합성된 3-아릴이소퀴놀린 유도체들은in vitro세포독성이 매우 낮음을 보였다. 또한, 3-아릴이소퀴놀린 유도체들의 SAR 연구결과 아마이드의 (C=O)기가 기질과 수용체 활성에 전기적 상호작용으로 인한 항암활성에 매우 중요한 역할을 함을 알 수 있었다.
그러나 대부분의 3-아릴이소퀴놀린 유도체들은 물에 대해 용해도가 매우 낮아 더 이상의in vivo실험이 불가능하였다. 이에 대한민국 특허 제267595호에서는 3-페닐-1-피페라지닐이소퀴놀린의 염산염을 합성하였고, 이들 화합물이 물에 대해 용해도가 높을 뿐만 아니라in vivo항암활성이 뛰어남을 보였다.
이에 본 발명자들은 제조방법이 간단하며, 물에 대한 용해도가 높은 염 형태로 쉽게 변환시킬 수 있고 뛰어난 항암효과를 갖는 새로운 3-아릴이소퀴놀린 화합물을 개발하고자 노력하였으며, 그 결과 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 화합물을 합성하였으며 이들 화합물이 넓은 항암 활성 스펙트럼을 나타낼 뿐만 아니라 독성이 적고 뛰어난 항암효과를 나타냄을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 넓은 항암활성 스펙트럼을 갖고 독성이 적은 3-아릴이소퀴놀린 유도체와 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 제조방법 및 그의 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 유도체에 관한 것으로서, 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 수소 또는 C1∼C4의 알킬기이고,
R2는 수소 또는 C1∼C4의 알킬기이고,
R3은 아미노, 테트라메틸에탄디아민, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 몰포린, 벤질아민 또는 알콕시기가 치환된 벤질아민기이다.
바람직하게는 화학식 1의 화합물은
1)N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-N-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민
2) 3-페닐-1-피페리디닐이소퀴놀린
3) 3-페닐-1-피페라지닐이소퀴놀린
4) 4-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)몰포린
5)N-벤질-N-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민
6)N-벤질-N-[3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민
7)N-(4-메톡시벤질)-N-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민
8)N-벤질-N-[3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민
9)N-벤질-N-[3-(4-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민
10)N-벤질-N-(6-메틸-3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민
11)N-벤질-N-[6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]-아민
12)N-벤질-N-[6-메틸-3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]-아민
13) 3-페닐-1-이소퀴놀리닐아민
14) 3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민
15) 3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민
16) 3-(4-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민
17) 6-메틸-3-페닐-1-이소퀴놀리닐아민
18) 6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민,
19) 3-페닐-1-(4-메틸호모피페라지닐)이소퀴놀린아민
20) 3-페닐-1-(4-메틸피페라지닐)이소퀴놀린아민
21) 6-메틸-3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민 및 약학적으로 허용가능한그의 염이다.
더욱 바람직하게는 상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 메틸기 이고,
R2는 수소 또는 메틸기 이고,
R3은 아미노기 이다.
또한 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법을 제공한다.
3-아릴이소퀴놀린의 C-1 위치에 도입되는 아민 화합물은 강한 수소결합력을 갖을 뿐만 아니라 물에 대해 용해도가 높은 염 형태로 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
(상기식에서, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)
화학식 1의 화합물은 적절한 용매에서 염기 존재하에 화학식 2의 화합물과R3H으로 표시되는 아민과 반응시켜 얻는다. 이때 용매는 비양성자성 극성용매로 THF, DMSO, DMF, HMPT 등이 바람직하며, 염기로는 무기 염기로서 K2CO3이 바람직하다.
R3가 아미노기인 경우에는 R3가 벤질기인 화합물을 산성조건에서 수소화반응시켜 벤질기를 제거하여 쉽게 얻을 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 항암제용 약학적 조성물을 제공한다.
폐 (Lung)암 세포주인 A-549, 난소암 세포주인 SK-OV-3, 결장 (Colon)암 세포주인 HCT-15 및 흑색종 (Melanoma) 세포주인 SK-MEL-2의 네가지 다른 인간 암세포주에 대하여 화학식 1의 3-알릴이소퀴놀린 유도체의in vitro항암활성을 SRB (Sulforhodamine B) 방법으로 측정한 결과, 3-아릴이소퀴놀린아민 유도체는 상기 네가지 모든 항암세포에 대해 광범위한 항암활성을 나타내었다. 특히 6-메틸-3-(2-메틸페닐)이소퀴놀리닐아민 염산염은 현재 상용화되고 있는 항암제인 독소루비신 (doxorubicin)보다 30배 강한 활성을 나타내며, 대한민국 특허 제 267595호에서 공지된 3-아릴이소퀴노린 화합물보다 항암활성이 170 ∼ 330 배 이상 우수한 활성을 나타내었다. 더욱이 화학식 1의 화합물들은 랫트에 대한 비경구 급성독성 실험결과 LD50은 200 mg/kg 이상으로 매우 안전한 물질임 이 판정되어 본 발명의 화합물은 항암제로서 유용함을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 물활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1kg당 화학식 1의 화합물을 0.1∼500 mg의 양으로 1회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며 바람직하기로는 0.1∼100 mg이다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로치제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 화학식 1의 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2-페닐이소퀴놀리논-1(2 H )-온
질소분위기 하에서 무수 THF에N-메틸-o-톨루아마이드 (5g, 33.51 mmol)를 녹인 용액에 얼음-소금을 당음 냉각수조를 이용하여 반응온도가 20℃를 넘지 않도록 조절하면서 n-BuLi (48 mL, 77.07 mmol)을 천천히 교반하면서 적가하였다. 반응시약을 모두 적가한 후 붉은 오렌지 색의 반응용액을 질소분위기 하에 0℃에서 1 시간동안 교반한 후 -50℃로 냉각시켰다. 무수 THF (10mL)에 녹인 벤조니트릴 (4.39g, 41.89 mmol) 용액은 신속하게 반응혼합물에 첨가하였다. 냉각 수조는 제거하고 반응혼합물은 실온으로 온도를 높여주었다. 반응혼합물은 실온에서 물을 첨가하여 반응을 끝내고, 유기층을 분리해낸 다음 물, 소금물로 세척하고 건조한 후 노란 고체의 이소퀴놀린 화합물을 얻었다. 생성된 노란 고체는 에탄올로 재결정하여 흰색고체의 표제 화합물을 얻었다.
<제조예 2> 1-클로로-3-페닐이소퀴놀린의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 2-페닐이소퀴놀리논-1(2H)-온 (300mg, 1.36 mmol)과 옥시염화인 (phosphorous oxychloride, 10mL)을 50℃에서 하루밤 동안 교반하였다. 옥시염화인은 진공증류하여 제거하고 나머지 잔부는 EtOAc에 녹인 다음 포화된 NaHCO3용액, 물, 소금물로 세척하고, 건조한 후 고체의 표제화합물을 얻기 위해 농축, 건조하였다.
<제조예 3> 1-클로로-6-메틸-3-페닐이소퀴놀린의 제조
상기 제조예 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 표제화합물(83%)을 얻었다.
<실시예 1> N -[2-(디메틸아미노)에틸]- N -메틸- N -(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민의제조
제조예 2에서 얻은 1-클로로-3-페닐이소퀴놀린 (2.1g, 8.76 mmol),N,N,N'-트리메틸에탄디아민 (3.3 mL) 및 탄산칼륨 (3.65g, 26.45 mmol)를 DMF에 녹인 용액을 하루밤 동안 가열환류하였다. 반응혼합물은 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 희석시킨 후 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출한 유기용매는 소금물로 세척하고 건조한 후 농축하였다. 잔부는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=50:1→25:1)로 정제하여 옅은 노란색 고체의 표제화합물(86%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.22-7.23 (10H, m, 방향족 H), 3.93 (2H, t, -N-CH 2 -CH2-), 3.25 (3H, s, -N-CH3), 3.01 (2H, t, -CH2-CH2-N-), 2.64 (6H, s, -CH2-N(CH3)2)
IR(KBr) cm-1: 1350, 1690
M.p : 75-77℃
<실시예 2> N -[2-(디메틸아미노)에틸]- N -메틸- N -(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민 염산염의 제조
아세톤에 실시예 1의 화합물을 용해시키고 염산을 천천히 가하였다. 생성된 침전물은 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 잔부는 진공하에 건조하여 흰색 고체의염을 얻었다.
M.p : 132-134℃
<실시예 3> 3-페닐-1-피페리디닐이소퀴놀린의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 밝은 노란색 고체의 표제화합물(88%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23-7.32 (10H, m, 방향족 H), 3.52 (4H, t,J=4.0 Hz, C1-H와 C5-H), 1.92 (4H, t,J=5.6 Hz, C2-H와 C4-H), 1.73 (2H, q,J=4.0 Hz, C3-H)
IR(KBr) cm-1: 3150, 1650,
Ms m/e : 288 [M+]
M.p : 100-101℃
<실시예 4> 3-페닐-1-피페리디닐이소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p : 198-201℃
<실시예 5> 3-페닐-1-피페라지닐이소퀴놀린의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(72%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.12-7.31 (10H, m, 방향족 H), 4.04 (4H, t,J=3.0 Hz, C1-H와 C4-H), 3.51 (4H, t,J=3.0 Hz, C2-H와 C3-H)
M.p : 118-119℃
<실시예 6> 3-페닐-1-피페라지닐이소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p : 128-130℃
<실시예 7> 4-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)몰포린의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.25-7.32 (10H, m, 방향족 H), 4.13 (4H, t,J=3.0 Hz, C1-H와 C4-H), 3.62 (4H, t,J=3.0 Hz, C2-H와 C3-H)
IR(KBr) cm-1: 3150, 1650, 1475
Ms m/e : 290 [M+]
M.p : 113-114℃
<실시예 8> 4-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)몰포린 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p : 185℃
<실시예 9> N -벤질- N -[3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 결정의 표제화합물(48%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.20-7.23 (15H, m, 방향족 H), 5.73 (1H, s, -NH-CH2-), 4.93 (2H, d, -NH-CH 2 -Ph)
IR(KBr) cm-1: 3400, 1520
Ms m/e (%) : 312 [M+]
M.p : 122-123℃
<실시예 10> N -벤질- N -[3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p: 120-122℃
<실시예 11> N -벤질- N -[3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 고체의 표제화합물(57%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.24-6.83 (14H, m, 방향족 H), 4.83 (2H, d, -NH-CH 2 -Ph), 2.43 (3H, s, 2-CH3)
IR(KBr) cm-1: 3400
Ms m/e : 234 [M+]
M.p : 113-114℃
<실시예 12> N -벤질- N -[3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p: 197-199℃
<실시예 13> N -(4-메톡시벤질)- N -(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(32%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.23-6.82 (14H, m, 방향족 H), 5.40 (1H, s, -NH-CH2-), 4.93 (2H, d, -NH-CH 2 -Ph), 3.83-3.72 (3H, s, -OCH3)
Ms m/e (%) : 340(M+, 100), 339(32)
M.p : 130-131℃
<실시예 14> N -(4-메톡시벤질)- N -(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p: 112-114℃
<실시예 15> N -벤질- N -[3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 표제화합물(42%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.12-6.62 (14H, m, 방향족 H), 6.04 (1H, s, -NH-CH 2 -), 2.01 (3H, s, 3-CH3)
IR(KBr) cm-1: 3100
<실시예 16> N -벤질- N -[3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p: 270-272℃
<실시예 17> N -벤질- N -[3-(4-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 오일의 표제화합물(42%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.14-7.12 (14H, m, 방향족 H), 4.92 (2H, s, -NH-CH 2 -Ph), 2.36 (3H, s, 4'-CH3)
IR(KBr) cm-1: 3100
M.p: 107-110℃
<실시예 18> N -벤질- N -[6-메틸-3-페닐-1-이소퀴놀리닐]아민의 제조
DMF에 제조예 3의 화합물 (2.1g, 8.76 mmol), 벤질아민 (3.44g, 24.9 mmol), 및 탄산칼륨 (3.65g, 26.45 mmol)을 녹인 반응용액을 하루밤 동안 가열환류하였다. 반응혼합물은 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물은 소금물로 세척하고, 건조 후 농축하였다. 잔부는 실리카겔 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=50:1→25:1)로 정제하여 옅은 노란색 결정(47%)의 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.22-7.05 (14H, m, 방향족 H), 5.43 (1H, s, -NH-CH 2 -), 4.91 (2H, d, -NH-CH 2 -Ph), 2.33 (3H, s, 6-CH3)
Ms m/e : 339 [M+]
<실시예 19> N -벤질- N -[6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민의 제조
실시예 18과 동일한 방법으로 흰색 고체의 표제화합물(70%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.03-7.02 (14H, m, 방향족 H), 6.02 (1H, s, -NH), 4.93 (2H, d, -NH-CH 2 -Ph), 2.55 (3H, s, 6-CH3), 2.42 (3H, s, 2'-CH3)
IR(KBr) cm-1: 3400
Ms m/e : 338 [M+]
M.p : 99-101℃
<실시예 20> N -벤질- N -[6-메틸-3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민의 제조
실시예 18과 동일한 방법으로 흰색 고체의 표제화합물(70%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.01-7.05 (13H, m, 방향족 H), 5.53 (1H, s, -NH-CH2-), 4.94 (2H, d, -NH-CH2-Ph), 2.54 (3H, s, 6-CH3), 2.45 (3H, s, 3'-CH3)
IR(KBr) cm-1: 3400
M.p : 67℃
<실시예 21> 3-페닐-1-이소퀴놀리닐아민의 제조
메탄올에 실시예 9의 화합물을 녹인 용액에 진한 염산을 첨가하고 50℃에서 5% Pd/C과 수소가스 분위기에서 3일동안 수소화반응 시켰다. 반응혼합물은 셀라이트로 걸러내고 메탄올로 씻어냈다. 씻어낸 메탄올을 모아 농축한 후 잔부는 감압하에 건조하여 노란색의 오일로 표제화합물(57%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.22-6.84 (10H, m, 방향족 H), 4.51 (2H, s, -NH2)
IR(KBr) cm-1: 3500
<실시예 22> 3-페닐-1-이소퀴놀리닐아민 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p: 242-245℃
<실시예 23> 3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민의 제조
실시예 21과 동일한 방법으로 흰색 고체의 표제화합물(63%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ7.92-6.85 (9H, m, 방향족 H), 8.97 (2H, s, -NH2), 2.44 (3H, s, -CH3)
IR(KBr) cm-1: 3400
<실시예 24> 3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p: 212-214℃
<실시예 25> 3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민의 제조
실시예 21과 동일한 방법으로 표제화합물(43%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.02-6.84 (9H, m, 방향족 H), 5.31 (2H, s, -NH2), 2.31 (3H, s, 3-CH3)
<실시예 26> 3-(4-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민의 제조
실시예 21과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.12 (9H, m, 방향족 H), 5.33 (2H, s, -NH2), 2.45 (3H, s, 4-CH3)
<실시예 27> 6-메틸-3-페닐-1-이소퀴놀리닐아민의 제조
실시예 21과 동일한 방법으로 표제화합물(11%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ8.12-6.85 (9H, m, 방향족 H), 2.52 (3H, s, 6-CH3)
<실시예 28> 6-메틸-3-페닐-1-이소퀴놀리닐아민 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p: 270-272℃
<실시예 29> 6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민의 제조
실시예 21과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ7.81-6.83 (8H, m, 방향족 H), 5.83 (2H, s, -NH2), 2.53 (3H, s, 6-CH3), 2.33 (3H, s, 2'-CH3)
IR(KBr) cm-1: 3500
<실시예 30> 6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민 염산염의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
M.p: 244-246℃
<실시예 31> 6-메틸-3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민의 제조
실시예 21과 동일한 방법으로 표제화합물(35%)을 얻었다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ7.93-7.11 (8H, m, 방향족 H), 4.42 (2H, s, -NH2), 2.51 (3H, s, 6-CH3), 2.42 (3H, s, 3'-CH3)
본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 및 경구로 투여될 수 있으며, 하기에 비경구용 제형으로 주사제, 경구용 제형으로 정제로 제조하였다.
<제제예 1> 주사액제의 제조방법
유효성분 10 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 30의 화합물 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 30의 화합물················1 g
염화나트륨···················0.6 g
아스코르브산··················0.1 g
증류수·····················정량
<제제예 2> 정제의 제조방법
유효성분 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 30의 화합물 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 30의 화합물··············· 250 g
락토오스 ···················175.9 g
감자전분 ····················180 g
콜로이드성 규산 ················ 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 ····················160 g
활석 ······················ 50 g
스테아르산 마그네슘 ··············· 5
<실험예 1> in vitro 항암활성 시험
본 발명에 의한 화학식 1의 3-알릴이소퀴놀린 유도체의 항암활성을 조사하기 위하여, 암 세포주로는 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)로부터 구입한 인간의 폐 (Lung)암 세포주인 A-549, 난소암 세포주인 SK-OV-3, 결장 (Colon)암 세포주인 HCT-15, 흑색종 (Melanoma) 세포주인 SK-MEL-2 를 사용하여 하기 실험을 실시하였다.
상기 인간 암 세포주는 10% 소태아 혈청이 포함된 RPMI 1640 배지를 사용하여 37℃에서 배양하고, 세포들을 부착면으로부터 분리할 때에는 0.25% 트립신과 3 mM의 EDTA를 포함하는 PBS를 사용하였다. 항암활성을 측정하기 위해 5×103∼1×104개의 세포 수를 측정하여 일정한 농도로 각각의 96-웰 플레이트에 분주하고 24시간동안 37℃에서 5%의 CO2배양기에 배양하였다. 항암활성에 사용되는 본 발명의 화합물들은 각각 100% 디메틸설폭사이드 (Dimethylsulfoxide, DMSO)에 녹이고 이를 0.001∼100 ㎍/ml의 범위내에 4개의 다른 농도가 되도록 상기 배지로 희석하여 시료를 제조하였다. 이때, DMSO 농도는 0.5% 이하가 되도록 한다. 24시간 배양시킨 각 웰의 배지는 감압증류하여 제거한 후에 상기 제조된 시료 200 μL를 웰플레이트에 첨가하고 48시간동안 5%의 CO2배양기에 배양하였다. 약물을 가하는 시점에서 Tz (time zero) 플레이트를 수집하였다. Tz 플레이트 및 각 배양이 끝난 플레이트는 SRB 분석에 준하여 TCA에 의한 세포 고정 (cell fixing), 0.4 SRB 용액으로 염색 (staining), 1% 아세트산로서 세척을 실시한 후 10 mM Tris 용액으로 염료를 용출시켜 520 nm에서 OD 값을 측정하였다.
항암활성 결과값은 하기에 따라 계산되었다.
ⅰ) 약물을 가하여 배양을 시작하는 시간에 수집하여 SRB 단백질 양의 값을 구하여 Tz로 하였다.
ⅱ) 약물을 가하지 않고 세포만 있던 웰의 OD 값을 대조치(control value) (C)라 하였다.
ⅲ) 약물을 처리한 웰의 OD 값을 약물처리시험치(drug-treated test value)(T)라 하였다.
ⅳ) Tz, C와 T로부터 성장(growth), 자극(stimulation), 순성장 저해(net growth inhibition) 및 순 치사(net killing)등의 약물의 효과를 판단하였다.
ⅴ) 만약 T>Tz일 경우에는 그 세포 반응기능(cellular response function)은 100 x (T-Tz)/(C-Tz)이며, T<Tz일 경우에는100 x (T-Tz)/Tz로서 계산하였다.
항암 활성 시험 결과를 하기표 1에서 나타내었으며, 비교군으로 파가리딘 및 독소루비신을 사용하였다. 이때, IC50(㎍/ml)은 암세포의 성장을 50% 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다.
표 1에서 볼 수 있듯이, 실시예 2, 4, 8, 10, 12, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24 및 30의 화합물은 모두 4종의 암세포주에 대해 100 μg/ml 이하의 농도에서 암세포 억제활성을 나타내었다. 실시예 30의 화합물인 6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-1-이소퀴놀리닐아민 염산염은 네가지 암세포에 대해 모두 우수한 항암활성을 나타내었으며 특히, 결장 (Colon)암 세포주인 HCT-15의 경우 현재 상용되고 있는 독소루비신보다 80배 이상 강한 항암활성 결과를 나타내었다. 또한, 파가리딘보다 10∼46 배 우수한 항암활성을 나타내었을 뿐만 아니라 대한민국 특허 제 267595호에서 공지된 화합물인 3-(4-메톡시-페닐)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)이소퀴놀린보다 28∼661배 우수한 항암활성을 나타내었다. 실시예 22와 실시예 24의 화합물은 독소루비신에 대하여 약 2배 강한 항암활성을 나타내었다. 상기 결과로부터 화학식 1의 화합물은 R1및 R2가 수소 또는 메틸기이고, R3가 아미노기 일때 우수한 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다.
인체 암세포주에 대한 항암활성
실시예 관능기 인간 암세포주에 대한 IC50(μg/ml)
R1 R2 R3 A-549 HCT-15 SK-OV-3 SK-MEL-2
2a H H 트리메틸에탄디아민 8.55 6.39 7.36 3.77
4a H H 피페리딘 57.56 34.96 46.19 41.19
8a H H 몰포린 42.53 10.09 81.59 51.20
10a H H 벤질아민 60.61 16.62 64.25 34.27
12a H 2'-메틸 벤질아민 51.30 31.70 51.90 24.90
14a H H 4-메톡시벤질아민 94.99 27.43 91.72 56.46
15 H 3'-메틸 벤질아민 37.09 38.77 60.41 30.63
17 H 4'-메틸 벤질아민 60.55 61.74 69.46 48.00
18 6-메틸 H 벤질아민 43.98 23.13 56.20 33.99
19 6-메틸 2'-메틸 벤질아민 46.62 10.37 96.01 30.88
20 6-메틸 3'-메틸 벤질아민 47.60 36.56 96.97 47.24
21 H H NH2 9.14 8.89 6.08 3.93
22 H H 4-메틸피페라진 7.68 5.71 6.77 3.59
23 H H 4-메틸호모피페라진 8.14 6.22 5.89 1.98
24 H H NH2 8.98 0.41 4.23 1.21
25a H 2'-메틸 NH2 0.92 0.42 0.65 0.24
30a 6-메틸 2'-메틸 NH2 0.08 0.02 0.01 0.04
대조군 3-(4-메톡시-페닐)-1-(4-메틸-피페라지닐)-이소퀴놀린 15.1 6.61 1.70 4.79
파가리딘 1.02 1.12 1.35 2.75
독소루비신 0.15 0.60 0.25 0.19
a : 염 형태의 화합물A-549 : 폐 (Lung)암 세포주SK-OV-3 : 난소암 세포주HCT-15 : 결장 (Colon)암 세포주SK-MEL-2 :흑색종 (Melanoma) 세포주
<실험예 2> 랫트에 대한 비경구투여 급성 독성실험
한편 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 상기 실시예 2, 4, 8, 10, 12, 14, 22, 24 및 30의 화합물을 각각 1 ml의 생리식염수에 현탁하여 1 mg/kg의 용량으로 상기 랫트 2 마리의 전경골근 (anterior tibialis)에 근육내 주사 투여하였다. 시험물질 투여후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 화학식 1의 화합물은 랫트에서 1 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으며 비경구 투여 최소치사량 (LD50)은 1 mg/kg이상인 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 상세히 살펴 본 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 3-아릴이소퀴놀린 유도체는 넓은 항암 스펙트럼을 갖고 독성이 적을 뿐만 아니라 물에 대한 용해도가 매우 높아in vivo활성이 우수할 것으로 예상되며, 본 발명의 화합물 중 6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민 염산염의 경우 상용되고 있는 독소루비신보다 항암효과가 월등히 뛰어나 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 C1∼C4의 알킬기이고,
    R2는 수소 또는 C1∼C4의 알킬기이고,
    R3은 아미노, 테트라메틸에탄디아민, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 몰포린, 벤질아민 또는 알콕시기가 치환된 벤질아민기 이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은
    1)N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-N-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민,
    2) 3-페닐-1-피페리디닐이소퀴놀린,
    3) 3-페닐-1-피페라지닐이소퀴놀린,
    4) 4-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)몰포린,
    5)N-벤질-N-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민,
    6)N-벤질-N-[3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민,
    7)N-(4-메톡시벤질)-N-(3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민,
    8)N-벤질-N-[3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민,
    9)N-벤질-N-[3-(4-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민,
    10)N-벤질-N-(6-메틸-3-페닐-1-이소퀴놀리닐)아민,
    11)N-벤질-N-[6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민,
    12)N-벤질-N-[6-메틸-3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐]아민,
    13) 3-페닐-1-이소퀴놀리닐아민,
    14) 3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민,
    15) 3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민,
    16) 3-(4-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민,
    17) 6-메틸-3-페닐-1-이소퀴놀리닐아민,
    18) 6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민
    19) 3-페닐-1-(4-메틸호모피페라지닐)이소퀴놀린
    20) 3-페닐-1-(4-메틸피페라지닐)이소퀴놀린
    21) 6-메틸-3-(3-메틸페닐)-1-이소퀴놀리닐아민 인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸기이고,
    R2는 수소 또는 메틸기이고,
    R3은 아미노기인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제 1항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 항암제용 약학적 조성물.
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