KR101464591B1 - 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체 및 그 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 D 에 의해 나타내지는 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 그리고 이러한 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이런 화합물을 투여함으로써 과증식성 질환을 치료하는 방법이 또한 포함되어 있다.
Figure 112009035597293-pct00015
5,6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체, 과증식성 질환, 치료

Description

5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체 및 그 치료 용도{5, 6, OR 7-SUBSTITUTED-3-(HETERO)ARYLISOQUINOLINAMINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 신규한 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴-이소퀴놀린아민 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물 그리고 5,6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴-이소퀴놀린아민 화합물을 투여함으로써, 암을 포함한 과증식성 질환의 치료를 위한 그것의 치료적인 방법에 관한 것이다.
화학요법은, 세포 분열 프로세스의 다양한 단계를 방해함으로써 종양 세포를 죽인다. 알킬화제(예컨대, 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 카무스틴, 시스플라틴), 대사 길항 물질(예컨대, 메토트렉세이트, 5-FU, 젬시타빈), 세포독성 항생 물질(예컨대, 독소루비신, 마이토마이신) 및 식물 유도체(예컨대, 파클리탁셀(Paclitaxel), 빈크리스틴, 에토포시드) 를 포함한 여러 부류의 화학요법이 있다. 화학요법은 백혈병, 다른 혈액 암 및 수술 불능한 또는 전이성 고형 암의 일차 치료로서 사용된다.
현재의 화학요법적 약제는, 한정된 효능, 해로운 부작용의 감소화 및 다약제 내성의 발달을 포함한 몇몇 과제를 가진다.
항암 활성을 포함한 치료적인 활성을 위해 일련의 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물이 합성되어, 분석되었다. 본 발명의 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은, 종양(예컨대, 전립선 종양, 대장 종양, 췌장의 종양 및 난소의 종양)을 포함한 과증식성 질환의 치료에 유용하다고 증명되어 있다.
본 발명은, 신규한 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물 및 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체의 항종양제로서의 용도에 관한 것이다.
용어 "5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민", "5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물", 및 "5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체" 는, 후술하는 바와 같이, 식 D 의 화합물을 의미하도록 본 출원에서 상호교환 가능하게 이용된다. 이 출원에서 이용되는 모든 과학적 전문 용어는, 다르게 특정하지 않는 한 당업계에서 공통으로 이용되는 의미를 가진다. 본 출원에 이용되는 바와 같이, 이하의 단어 또는 문구는 특정된 의미를 가진다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체 (carrier)"는 본 발명의 화합물과 조합될 경우, 화합물이 생물학적 활성(예컨대, 비만 세포 및 대식세포의 항균성 활성을 강화하는 능력)을 유지할 수 있게 하는 임의의 고체 또는 액체 재료를 의미한다. 예로는, 인산염 완충 식염수, 물, 에멀젼(예컨대, 오일/물 에멀젼) 및 다양한 종류의 습윤제와 같은 전형적인 약학적 담체 중 임의의 것을 포함하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은, 주지된 종래의 방법(예컨대, Remington의 Pharmaceutical Sciences, Chapter 43, 14th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. 참조)에 의해 제형화된다.
용어 "콘쥬게이트(conjugate)" 는, 2개 이상의 분자들 간의 복합물로서 형성된 화합물을 의미한다. 보다 상세하게, 본 발명에 있어서, 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체가, 대상 세포로의 약제의 효과적인 특정 전달을 위해 콘쥬게이트 화합물을 형성하는 세포-특정 타게팅 모이어티에 결합, 예컨대, 공유 결합될 수 있다.
문구 "타게팅 모이어티 (Targeting moiety)"는, 원하는 활성을 위해 특정 부위에 본 발명의 화합물을 전달하도록 작용하는 분자를 의미한다. 예컨대, 타게팅 모이어티는, 특정 세포 표면 상의 분자를 특정하게 결합하는 분자를 포함한다. 본 발명에 유용한 이러한 타게팅 모이어티는, 안티-세포(anti-cell) 표면 항원 항체를 포함한다. 과립 백혈구/대식세포 자극 인자(GMCSF)와 같은 인자 및 인터루킨을 포함한 사이토카인은 또한 특정 타게팅 모이어티이고, 그들의 수용체의 높은 레벨을 나타내는 특정 세포와 결합하는 것이 공지이다.
용어 "프로드러그 모이어티(Prodrug moiety)"는, 예컨대, 세포로의 약물의 엔트리 또는 화합물의 투입을 용이하게 함으로써, 본 발명의 화합물의 사용을 용이하게 하는 치환기이다. 예컨대, 생체 내(in vivo) 효소 분열에 의해, 프로드러그 모이어티는 화합물로부터 분열될 수도 있다. 프로드러그 모이어티의 예로는, 생체 내에서 모이어티들이 가수분해될 수 있는, 인산염기, 펩티드 링커 및 설탕이 포함된다.
용어 "과증식성 질환" 이란, 세포(예컨대, 종양, 암, 신생물 및 다른 전암(Premalignant))의 비정상 또는 병리학적 증식에 의해 특징지워지는 질환 및 비-신생물형성 또는 비-악성 과증식성 질환을 지칭한다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 종양, 암, 및 신생물형성 조직의 예로는, 유방 암; 골육종; 혈관 육종; 섬유 육종 및 다른 육종; 백혈병; 림프종; 동 종양 (sinus tumor); 난소, 요도, 방광, 전립선 및 다른 비뇨생식기의 암; 대장, 식도 및 위의 암 그리고 그 외 위장내 암; 폐암; 골수종; 췌장암; 간암; 신장암; 내분비의 암; 피부암; 그리고, 신경교종 및 신경아세포종을 포함한 악성 또는 양성의, 뇌 또는 중추 및 말초 신경(CNS)계 종양과 같은 악성 질환이 포함되지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
전암 및 비-신생물형성 또는 비-악성 과증식성 질환의 예로는, 골수이형성 질환; 경부 상피내암; 가드너 증후군과 같은 가족성 장의 폴립증; 입안 백반증; 조직구증; 켈로이드; 혈관종; 과증식성 동맥의 협착증, 염증성의 관절염; 관절염을 포함한 구진인설성 발진 및 각막 비후증이 포함되지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 사마귀(wart) 및 EBV 유발 질환(즉, 전염성 단핵증)과 같은 바이러스 유발 과증식성 질환, 상처 자국 형성 등이 포함된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은, 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 과증식성 질환을 퍼트리거나 또는 발현할 위험으로 여겨지거나 또는 알려진 임의의 대상(subject)에 채용될 수도 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 과증식성 질환의 "치료"란, 종양 또는 암 성장 또는 과증식성 세포의 개체군 또는 바디 크기의 증가 또는 성장을 죽이거나, 억제하거나 또는 늦추고, 과증식성 세포 수를 감소시키고, 또는 다른 해부학적 사이트로의 확산을 방지할 뿐만 아니라, 과증식성 세포의 수 또는 과증식성 성장의 크기도 감소시키는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료"가 반드시 과증식성 성장의 완전한 폐지 또는 치유(cure)를 의미하는 것은 아니다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 치료 유효량은, 과증식성 세포를 죽이는 것, 과증식성 세포의 성장 속도를 늦추는 것, 과증식성 세포의 바디의 크기의 감소, 및/또는 과증식성 세포의 수의 감소를 결과로 하기 위한 유효량이다. 강화제 (potentiating agent)(또는 강화제들)가 제 1 화합물의 활성을 강화하는데 충분한 양으로 포함되어, (예컨대, 상승효과의 상호작용; 감소하는 결합된 독성 등으로 인해) 2 종(이상)의 화합물 함께가 단독으로 주어지는 개별 화합물보다 더 큰 치료상 유효성을 가진다.
신규한 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은, 유력한 새로운 치료적인 분자를 종양과 같은 질환의 치료에 제공할 수도 있다. 항종양제의 새로운 개발과 관련하여, 한국특허 제0412319호는 식 (A) 를 가지는 3-아릴이소퀴놀린아민 화합물을 개시하는데, 여기서 R6은 수소 또는 6-메틸이고, R7은 수소, 모노 2- 또는 3- 또는 4-메틸이고, R8은 아민 또는 벤질아민 또는 4-메톡시벤질아민 또는 피페리딘 또는 트리메틸에탄디아민 또는 몰포린 또는 4-메틸피페라진 또는 4-메틸호모피페라진이다. 한국특허 제0412319호에 개시된 화합물들 중에서, 6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀린아민은, 인간의 A549 폐암, 인간의 HCT-15의 대장 선암, 인간의 SK-OV-3 난소 선암 및 인간의 SK-MEL-2 흑색종에 대항하는 중요한 치료상 활성을 갖는 항암제로서 주장되었다.
Figure 112009035597293-pct00001
1990년 7월 17일자로 Carl H.Behrens등에게 이슈된 미국특허 제4,942,163호는, 식 (B)의 3-(1-나프탈레닐)-1-이소퀴놀린아민 및 3-(1-나프탈레닐)-1(2H)이소퀴놀리논을 유용한 암 화학요법 약제로서 개시하고 있다.
Figure 112009035597293-pct00002
게다가, PCT 국제출원번호 WO 2005/075431 및 WO 2005/075432에서는, 식 (C)를 갖는 1-(2H)-이소퀴놀론 유도체의 제작이 제공되어 있다.
Figure 112009035597293-pct00003
본 발명은, 현저한 항종양 활성, 매우 낮은 독성 및 물에서의 양호한 용해도를 갖는 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체에 관한 것이고, 한국특허 제0412319호 및 미국특허 제4,942,163호에서 주장되지 않은 신규한 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체와 이 새로운 화합물의 강한 항종양 활성 및 이 새로운 화합물의 제작 방법을 제공한다.
보다 상세하게는, 본 발명은 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물 및 대상(예컨대, 인간 환자 또는 다른 동물 대상)에서의 과증식성 질환, 질병 또는 컨디션의 치료에 있어서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은, 본 발명에 따른 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 치료는, 예컨대, 과증식성 컨디션의 증후를 방지, 개선 및/또는 억제할 수 있고, 및/또는 예컨대, 악성 신생물과 같은 종양에서의 세포 증식 또는 성장을 방지하거나 또는 억제할 수 있다. 본 발명의 치료 계획은, 적어도 측정가능한 정도로 종양 부담을 감소시킬 것이고, 과증식성 컨디션을 앓는 환자의 생존을 개선할 것이다. 상기 질병 중에서, 본 발명의 약제에 의한 치료에 영향을 받기 쉬운 질환 및 컨디션은 신생물이고, 더욱 상세하게는 다양한 기원(폐, 대장, 위, 평활근, 식도, 비호지킨 림프종, 작지 않은 세포 폐암 등)의 종양이다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물로는, 식 D 를 갖는 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민이 포함된다.
Figure 112009035597293-pct00004
여기서, n 은 0 또는 1 이고;
X 는 독립적으로 N, C, O 또는 S 이고;
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 -OR5 에 의해 선택적으로 치환된 R5, -O-R5, N(R5)2, NHR5, NH2, 할로겐, 또는 H 이고;
R4 는 -O-R5 에 의해 선택적으로 치환된 R5, -O-R5, 할로겐, 3, 4-메틸렌디옥시드, 또는 H 로부터 선택된 하나 또는 2 개의 치환기이고;
R5 는 C1-C6 알킬이다. 상기 화합물이 하나 보다 많은 R5 기를 포함하는 경우, 상기 R5 기 각각은 동일하거나 또는 상이할 수도 있다.
상기 정의에 있어서, "할로겐" 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 시클로헥실을 포함한 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 및 환형 알킬기를 나타낸다.
특정적으로, (a) R1 = R2 = R3 = H, n = 1, X = C 및 R4 = H, 2-메틸, 3-메틸 또는 4-메틸을 갖는 화합물 그리고 (b) R1 = R3 = H, R2 = 메틸, n = 1, X = C 및 R4 = H, 2-메틸 또는 3-메틸을 갖는 화합물은 본 발명의 범위로부터 배제된다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일반식 (D) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용가능한 무기, 유기산, 알칼리 금속 및 알루미늄; 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 황산수소 나트륨, 인산, 질산, 탄산과 같은 무기산에 대한 염; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 호박산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 주석산, 글루콘산, 유산, 푸말산, 락토비온산, 살리실산, 아세틸 살리실산(아스피린)과 같은 유기산에 대한 염; 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라긴산, 글루타민산, 리신, 아르기닌, 타이로신, 프롤린과 같은 아미노산에 대한 염; 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 벤젠 술폰산, 톨루엔 술폰산과 같은 술폰산에 대한 염; 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토금속염 (예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염); 암모늄염; 생리학적으로 허용가능함을 획득할 수 있는 유기 염기에 대한 염, 예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 몰포린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민에 대한 염 등이 있다.
본 발명의 화합물은, 종양을 포함한, 과증식성 질병의 넓은 범위에 대해 매우 유효(very active) 할 수 있고, 항종양제로서 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 화합물은 난소의 종양, 전립선의 종양, 유방 종양, 신장 종양, 대장 종양, 췌장 종양, 뇌종양 및 흑색종에 대해 유효할 수 있다. 매우 유효함에 대해, 화합물이, 특정 종양에 대한 적어도 하나의 세포주에 대해 IC50 를 5.0 μM 이하, 2.0 μM 이하, 1.0 μM 이하, 0.5 μM 이하, 0,2 μM 이하 또는 0.1 μM 이하를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
일반식 (D) 의 신규한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은, 담체와 같은 비독성 약학적으로 허용가능한 비히클 (vehicle), 보조제 및/또는 부형제와 조합될 수도 있고, 그후 그 혼합물은 인간 또는 포유류의 다양한 종류의 종양을 방지하거나 또는 치료하기 위해 타블렛, 캡슐, 트로키, 용액, 현탁액의 형태로 경구 또는 비경구 투여될 수도 있다.
활성 성분으로서 일반식 (D) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제작에 이용될 수 있는 비히클은, 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장제(isotonic agent), 흡착제, 강등제(degrading agent), 산화방지제, 방부제, 윤활제, 충전재, 향수 등; 예컨대, 락토오스, 포도당, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신, 실리카, 탤크, 스테아린산, 스테아린, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 마그네슘 알루미늄 규산염, 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 글리신, 실리카, 알긴산, 알긴산나트륨, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시 메틸 셀룰로오스, 한천, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 아로마 등을 포함할 수도 있다.
본 발명의 5,6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은, 약학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 예컨대, 과증식성 조직 또는 세포로의 직접 주사에 의해, 또는 정맥, 근육내, 국소 또는 피하 루트에 의해, 경구 또는 비경구적으로, 투여의 선택된 루트에 적합한 다양한 형태로, 치료가 필요한 대상(예컨대, 인간의 환자와 같은 포유류)에게 투여될 수 있다.
그리하여, 본 발명의 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은, 예컨대, 경구적으로, 비활성 희석제 또는 융합가능한 식용 담체와 같은 약학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여, 또는 흡입 또는 주입에 의해, 전신적으로 투여될 수도 있다. 이들은 경질 또는 연질 껍질의 젤라틴 캡슐에 밀봉될 수도 있고, 또는 타블렛으로 압축될 수도 있고, 또는 환자의 식이요법(diet) 의 식품으로 직접 통합될 수도 있다. 경구 치료적인 투여를 위해, 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물이 하나 이상의 부형제와 조합될 수가 있고, 섭취가능한 타블렛, 구강 타블렛, 트로키, 캡슐, 에릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수도 있다. 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은 미세한 비활성 분말상 담체와 조합될 수도 있고, 대상에 의해 흡입되거나 또는 주입될 수도 있다. 이러한 조성물 및 제작은 적어도 0.1% 의 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물을 포함해야 한다. 물론, 조성물 및 제작의 퍼센트는 변화될 수도 있고, 편의상 주어진 단위 투약량 형태의 중량의 약 2% 내지 약 60% 사이에 존재할 수도 있다. 이러한 치료상 유용한 조성물 중의 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 양은, 유효 투약량 레벨이 획득될 정도이다.
타블렛, 트로키, 환약, 캡슐 등은 또한 이하의 것을 함유할 수도 있다: 트래거캔스 고무, 아카시아, 곡물 전분 또는 젤라틴과 같은 바인더; 인산제이칼슘과 같은 부형제; 곡물 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕괴제(disintegrating agent); 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 그리고, 수크로오스, 과당, 락토오스 또는 아스파탐(aspartame)과 같은 감미제, 또는, 페퍼민트, 살리실산 메틸 또는 벚꽃의 조미료와 같은 조미제가 첨가될 수도 있다. 단위 투약량 형태가 캡슐일 경우, 상기 종류의 재료들에 추가하여, 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수도 있다. 고체 단위 투약량 형태의 물리적 형태를 다른 방식으로 변형시키기 위해 또는 코팅으로서 다양한 다른 재료가 존재할 수도 있다. 예를 들어, 타블렛, 환약 또는 캡슐은, 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 설탕 등으로 코팅될 수도 있다. 시럽 또는 엘릭서는, 활성 화합물, 감미제로서의 수크로오스 또는 과당, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 그리고 체리 또는 오렌지 향과 같은 조미료를 함유할 수도 있다. 물론, 임의의 단위 투약량 형태를 제작할 때 사용되는 임의의 재료는, 채용되는 양에 있어서 실질적으로 비-독성이어야 하고 약학적으로 허용가능해야 한다. 또한, 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은 지속-방출 제작 및 디바이스에 통합될 수도 있다.
상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내에 또는 복막내에 투여될 수도 있다. 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 용액은 수(水) 중에서, 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합되어 제작될 수 있다. 분산액은 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그 혼합물 중에서 그리고 오일 중에서 제작될 수 있다. 보관 및 사용의 통상의 조건 하에서, 이러한 제작은, 미생물의 성장을 방지하기 위해서 방부제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약학적 투약량 형태는, 선택적으로 리포솜내에 캡슐화된, 무균 주사가능 또는 주입가능한 용액 또는 분산액의 즉석의 제작에 적합화된 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물을 포함하는 무균 수용액 또는 수분산액 또는 무균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 궁극적인 투약량 형태는 제조 및 보관의 조건 하에서 무균, 유동적 그리고 안정적이어야 한다. 상기 액체 담체 또는 비히클은, 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물유, 비독성 글리세릴 에스테르 및 그것의 적합한 혼합물을 포함하는 액체 분산매 또는 용매일 수 있다. 예컨대, 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 다양한 항균성 및 항진균성 약제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등에 의해, 미생물의 활동의 방지 효과를 거둘 수 있다. 많은 경우에 있어서, 등장제(isotonic agent), 예컨대, 설탕, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 약제의 조성물, 예컨대 모노스테아린산 알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의해, 주사가능한 조성물의 장기적 흡수 효과를 거둘 수 있다.
필요에 따라 상기 열거된 다른 성분들 중 다수와 함께, 적절한 용매에 필요량으로 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물을 통합한 후 여과 살균함으로써 무균 주사가능한 용액이 제작된다. 무균 주사가능한 용액의 제작을 위한 무균 분말의 경우에 있어서, 바람직한 제작 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기법이고, 이는 이전의 살균 여과된 용액에 존재하는 임의의 추가적인 원하는 성분과 활성 성분의 분말의 합을 산출한다.
국소 투여를 위해, 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은, 순수한 형태로 도포될 수도 있다. 그러나, 일반적으로, 고체 또는 액체일 수도 있는 피부과학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 조성물 또는 제제 (formulation)로서 이것을 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는, 예컨대, 탤크, 점토, 미정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세하게 분할된 고체를 포함한다. 다른 고체 담체는 비독성 중합성 나노입자 또는 마이크로입자를 포함한다. 유용한 액체 담체는, 선택적으로 비독성 계면활성제에 의해, 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물이 유효 레벨로 용해 또는 분산될 수 있는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물/알콜/글리콜 배합물을 포함한다. 주어진 용도에 대한 특성을 최적화하기 위해 방향제 및 추가적인 항균제와 같은 보조제가 첨가될 수 있다. 결과적으로 생기는 액체 조성물은, 붕대 및 다른 거즈를 함침하기 위해 사용되는 흡수성 패드로부터 도포될 수 있고, 또는 펌프형 또는 에어로솔 스프레이를 사용하여 환부 영역상에 분무될 수 있다.
사용자의 피부에 직접 도포를 위해, 확산가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하기 위해 액체 담체와 함께, 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방성 알코올, 변성 셀룰로오스 또는 변성 미네랄 재료와 같은 시크너(thickener) 가 또한 채용될 수 있다.
상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물을 피부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부과학적 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있다; 예컨대, Jacquet 등의 특허(미국특허 제4,608,392호), Geria 의 특허(미국특허 제4,992,478호), Smith 등의 특허(미국특허 제4,559,157호) 및 Wortzman 의 특허(미국특허 제4,820,508호) 등이 있다.
5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물이 유용한 투약량은, 동물 모델에서의 생체내 활성과, 시험관내(in vitro) 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 쥐, 및 다른 동물로의, 인간에게의 유효한 투약량의 추정 방법은 당업계에 공지되어 있다; 예컨대, 미국특허 제4,938,949호를 참조.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물에서의 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 농도는, 약 0.1 내지 25 중량%, 또는 약 0.5 내지 10 중량% 일 것이다. 겔 또는 분말과 같은 반-고체 또는 고체 조성물에서의 농도는, 약 0.1 내지 5 중량%, 또는 약 0.5 내지 2.5 중량% 일 것이다.
치료에 사용하기 위해 필요한 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 양은, 선택되는 특정 염에 따라, 그리고 투여 루트, 치료되는 컨디션의 성질 및 환자의 나이와 컨디션에 의해 변경될 것이고, 결국에는 담당 의사 또는 임상의의 재량일 것이다.
본 발명의 약제의 투여의 유효 투약량 및 루트는 종전대로이다. 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 정확한 양(유효 투약)은, 대상별로 변경될 것이고, 예컨대, 대상의 종, 나이, 중량 및 일반적 또는 임상 컨디션, 치료되는 임의의 질환의 중대성 또는 메커니즘, 사용되는 특정 약제 또는 비히클, 투여 방법 및 스케줄 등에 따라 변경될 것이다. 치료상 유효 투약량은 당업자에게 공지된 종래의 절차에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 예컨대, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., Macmillan Publishing Co., New York 참조. 예컨대, 유효 투약은 세포 배양 분석법 또는 적합한 동물 모델 중 어느 하나에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 투여의 루트 및 적합한 농도 범위를 결정하기 위해 이용될 수도 있다. 그후, 이러한 정보는 인간에서의 투여를 위해 유용한 투약 및 루트를 결정하기 위해 이용될 수 있다. 치료상 투약은 또한 비교가능한 치료제에 대한 투약량과의 유사성에 의해 선택될 수 있다.
특정 모드의 투여 및 투약량 처방 계획은 경우의 특색 (예컨대, 대상, 질병, 관련 질병 상태, 및 치료가 예방법인지 여부) 을 고려하여, 담당 임상에 의해 선택될 것이다. 치료는 수 일 내지 수 개월 또는 심지어 수 해의 기간에 걸쳐서 화합물(들)의 날마다 투약 또는 여러 날에 한번 투약을 수반할 수도 있다.
그러나, 일반적으로, 적합한 투약은 매일 바디 중량의 약 0.5 내지 약 100 mg/kg, 예컨대, 약 10 내지 약 75 mg/kg 의 범위(예를 들면, 매일 수용자의 kg 바디 중량당 3 내지 약 50 mg, 6 내지 90 mg/kg/day, 또는 15 내지 60 mg/kg/day 의 범위)로 이루어질 것이다. 예컨대, 적합한 투약은 매일 바디 중량의 0.5, 5, 10, 25, 50, 100, 250 또는 500 mg/kg 일 수도 있다.
상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은 편의상, 단위 투약량 형태로; 예컨대, 단위 투약량 형태당 5 내지 1000 mg, 10 내지 750 mg, 또는 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 것으로 투여된다.
상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은, 약 0.5 내지 약 75μM, 약 1 내지 50μM, 또는 약 2 내지 약 30μM 의 피크 플라즈마 농도를 달성하도록 투여될 수 있다. 예시적인 바람직한 플라즈마 농도는 적어도 또는 단지 0.25, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 또는 200μM 를 포함한다. 이것은, 예컨대, 선택적으로 식염수 중에서, 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 0.05 내지 5% 용액의 정맥내 주사에 의해 달성될 수도 있고, 또는 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 약 1 내지 100mg 을 함유하는 볼러스(bolus) 로서 경구 투여될 수도 있다. 바람직한 혈액 레벨은 약 0.01 내지 5.0mg/kg/hr, 예컨대, 적어도 또는 단지 0.005, 0.01, 0.1, 2.5, 5.0 또는 10.0mg/kg/hr 을 제공하도록 연속적 주입에 의해 유지될 수도 있다. 대안으로서, 이러한 레벨은 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 약 0.4 내지 15mg/kg, 예컨대, 적어도 또는 단지 0.25, 0.5, 1.0, 5.0, 10.0, 15.0 또는 25.0 mg/kg 을 함유하는 단속적 주입에 의해 획득될 수 있다.
상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은 편의상, 1회 투약, 또는 적당한 간격으로 투여되는 분할 투약, 예컨대, 매일 2회, 3회, 4회 이상의 서브-투약으로 존재할 수도 있다. 서브-투약 자체는, 예컨대 다수의 이산적으로 느슨하게 간격을 둔 투여로(취입기로부터 다중 흡입 또는 눈으로의 복수의 드롭의 적용에 의해서) 더욱 분할될 수도 있다.
세포에 대해 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민을 타게팅
예시적인 실시형태에 있어서, 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물은, 치료가 요망되는 세포에 대해, 예컨대, 인간의 암 세포에 대해 타게팅된다. 상기 화합물은, 이 원하는 세포를 특정하게 결합하는 타게팅 모이어티와의 콘쥬게이션에 의해 원하는 세포에 대해 타게팅되고, 그리하여 콘쥬게이트된 분자의 투여로 향해진다. 유용한 타게팅 모이어티는 예컨대, B 세포 항원에 대항하는 항체, CD 19(예컨대 B43) 등의 세포 표면 리간드 또는 세포 항원을 특정하게 결합하는 리간드이다.
본 발명의 콘쥬게이트를 형성하기 위해, 타게팅 모이어티는 상기 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물 상의 부위와 공유 결합된다. 종종 폴리펩티드 분자인 타게팅 모이어티는, NH2, SH, CHO, COOH 등을 포함하는 반응성 부위에서 본 발명의 화합물과 결합된다. 화합물들을 연결하기 위해 특정 결합제가 사용된다. 결합제는 타게팅 모이어티가 부착되게 될 반응성 부위에 따라 선택된다.
본 발명의 화합물과 타게팅 모이어티의 부착을 위한 반응성 부위 및 적합한 결합제의 선택 방법은 공지되어 있고, 예컨대, Hermanson 등의 Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; Hermanson 등의 Immobilized Affinity Ligand Techniques, Academic Press, 1992; 및 Pierce Catalog and Handbook, 1996, pp. T155-T201 에 기재되어 있다.
본 발명은, 바람직한 실시형태들의 일부를 예시하도록 작용하며 또한 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하도록 작용하지 않는, 이하의 실시예들을 참조하는 것에 의해 더욱 명백해질 수도 있다.
실시예 1 내지 3. 이소퀴놀린아민 유도체의 합성
모든 화학제품들은 시약 등급이며, Aldrich Chemical Company (미국 위시콘신주 밀워키 소재) 또는 Sigma Chemical Company (미국 미주리주 세인트 루이스 소재) 또는 Trans World Chemicals (미국 메릴랜드주 록빌 소재)으로부터 구입되었다. 용매는 사용 전에 관례대로 증류되었다. 무수 THF 는 사용 전에 나트륨/벤조페논으로부터 증류되었다.
융점은, Electrothermal IA9200 융점 장치에서 결정되었고 정정되지 않았다. 핵 자기 공명 스펙트럼은, 0 ppm 에서 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS) 을 이용하여 Varian 300 분광계에서 기록되었고; 화학적 시프트는 ppm 으로 보고되고, 결합상수 (J) 는 Hz 로 주어지고, 약어 s, d, t, q 및 m 은 각각 1중항, 2중항, 3중항, 4중항 및 다중항을 지칭한다.
IR 스펙트럼은, KBr 펠릿을 이용하여 Nicolet 계측기 및 Perkin-Elmer 783 분광계에서 기록되었다. 기본적인 분석은 CaHo Erba 기본 분석기에서 수행되었다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 (70∼230 메시)에서 수행되었다. TLC 는 Merck Co. 로부터 구입된 실리카겔 60F254 로 코팅된 판을 사용하여 실시되었다.
실시예 1. 화합물 1 내지 화합물 12 에 대한 일반적인 합성 절차
화합물 1 내지 화합물 12 는 스킴 1에서 기술되는 것과 같이 합성되어 특징지워진다. 그 구조 및 물리적 데이터는 이하에 나타낸다:
스킴 1
Figure 112009035597293-pct00005
Figure 112009035597293-pct00006
3-(2-클로로페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 1) 의 제작 - 건조 THF (20 mL) 에 -70 ℃ 에서 LiNMe2 (헥산중의 5% 현탁액의 5 mL, 3.3 mmol) 를 첨가하였다. HMPA (590 mg, 3.3 mmol) 의 첨가 후, 반응 혼합물을 건조 THF (10 mL) 중의 o-톨루니트릴 (350 mg, 3 mmol) 의 용액으로 처리하였다. 결과적로서 생기는 레드-바이올렛 용액을 30 분간 교반한 후, THF 중의 2-클로로벤젠니트릴 (825 mg, 6 mmol) 의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간동안 가열하고 10% HCl (20 mL) 을 이용하여 가수분해하였다. 결과적으로 생기는 염산염의 현탁액을 디에틸 에테르의 3 부분으로 세정하였다. 그후, 현탁액을 NaOH 로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 n-헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 를 가지는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-아미노 화합물을 획득하였다. 아세톤 (5 mL) 중의 1-아미노 화합물의 용액에 c-HCl 을 첨가하여 침전물을 획득하였다. 침전물을 수집하여 아세톤으로 세정함으로써 아민 염산 염 (183.4 mg, 21 %) 을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.80-7.29 (m, 9H), 5.41 (s, 2H).
하기 화합물 2 내지 12 는 화합물 1 과 유사한 방식으로 제작되었다.
3-(3-클로로페닐)이소퀴놀린-1-아민(화합물 2)의 제작 - o-톨루니트릴과 3-클로로벤조니트릴의 반응이 화합물 2(백색 고체, 53 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.05-7.29 (m, 9H), 5.49 (s, 2H).
3-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-1-아민(화합물 3)의 제작 - o-톨루니트릴과 4-클로로벤조니트릴의 반응이 화합물 3(백색 고체, 32 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.00 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 5.26 (s, 2H)
3-(3-메톡시페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 4)의 제작 - o-톨루니트릴과 3-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 4(백색 고체, 36 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.99 (d, 1H), 7.95-7.30 (m, 7H), 6.96 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
3-(3,4-디메톡시페닐)이소퀴놀린-1-아민(화합물 5)의 제작 - o-톨루니트릴과 3,4-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 5(황색 고체, 52 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.04 (d, 1H), 7.71-7.46 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
3-(벤조[d][l,3]디옥솔-6-일)이소퀴놀린-1-아민(화합물 6)의 제작 - o-톨루니트릴과 벤조[l,3]디옥솔-5-카르보니트릴의 반응이 화합물 6(황색 고체, 30 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.71 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.25 (s, 2H).
3-(피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-아민(화합물 7)의 제작 - o-톨루니트릴과 3-시아노피리딘의 반응이 화합물 7(황색 고체, 62 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:9.24 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.81-7.45 (m, 6H), 5.57 (s, 2H).
3-(티오펜-2-일)이소퀴놀린-1-아민(화합물 8)의 제작 - o-톨루니트릴과 티오펜-2-카르보니트릴의 반응이 화합물 8(황색 고체, 20 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.58 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.35 (s, 2H).
3-(푸란-2-일)이소퀴놀린-1-아민(화합물 9)의 제작 - o-톨루니트릴과 2-푸로니트릴의 반응이 화합물 9(황색 고체, 20 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.73-7.70 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.47 (s, 2H).
7-클로로-3-(5-클로로-2-메틸페닐)이소퀴놀린-1-아민(화합물 10)의 제작 - 5-클로르-2-메틸벤조니트릴과 5-클로로-2-메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 10(황색 고체, 22 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-아민(화합물 11)의 제작 - 4-메톡시-2-메틸벤조니트릴과 벤조니트릴의 반응이 화합물 11(황색 고체, 33 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.02 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
6-메톡시-3-(3,4-디메톡시페닐)이소퀴놀린-1-아민(화합물 12)의 제작 - 4-메톡시-2-메틸벤조니트릴과 3,4-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 12(황색 고체, 35 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.72 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.92-6.81 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.74(s, 3H).
실시예 2. 치환된 2-메틸-N,N-디메틸벤즈아미드류의 합성
스킴 2
Figure 112009035597293-pct00007
a) 2,N,N-트리메틸-5-니트로벤즈아미드 (2) 의 제작
2,N,N-트리메틸-5-니트로벤즈아미드의 제작은, 미국특허 제4,942,163호에 기재되어 있는 절차를 이용하였다. 2-메틸-5-니트로벤조산 (5 g, 27.6 mmol) 및 티오닐 염화물 (16.4 g, 138 mmol) 의 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 과잉 티오닐 염화물을 진공 증류에 의해 제거하여 고체 잔류물로서 2-메틸-5-니트로-벤조일 염화물을 획득하였다. 이 재료를 염화 메틸렌 (30 mL) 에 용해하고, 온도 0 내지 12 ℃ 를 유지하는 시판되는 40 % 디메틸아민 용액 (30 g, 270 mmol) 에 교반하면서 적하하여 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 n-헥산-에틸 아세테이트 (3:1) 를 가지는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 (5.46 g, 95%) 로서 아미드를 획득하였다. 식별은 1H NMR 에 의해 검증되었다.
b) 5-아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드 (3) 의 제작
메탄올 (30 mL) 중에서의 아미드 (5.45 g, 26.2 mmol) 의 용액을, Parr 수소화 장치를 사용하여 5 % 의 Pd/C (0.3 g) 의 존재시 60 psi H2 하에서 하룻밤 수소화하였다. 반응 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고 여과케이크를 메탄올로 세정하였다. 농축 후, 잔류물을 n-헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 를 가지는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서의 화합물 (4.63 g, 99 %) 을 획득하였다. 식별은 1H NMR 에 의해 검증되었다.
c) 5-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드 (4) 의 제작
0 ℃ 에서 메탄올 (40 mL) 중의 아민 (4.63 g, 26 mmol) 및 HCHO (7.02 g, 78 mmol) 의 용액에, 메탄올 (30 mL) 중의 NaBH3CN (3.22 g, 52 mmol) 및 ZnCl2 (3.53 g, 26 mmol) 의 용액을 적하하여 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 1.0 N의 NaOH (100 mL) 로 급랭시키고 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 n-헥산-에틸 아세테이트 (3:1) 를 가지는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서의 아미드 (5.04 g, 94 %) 를 획득하였다. 식별은 1H NMR 에 의해 검증되었다.
그외 3 또는 4-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드가 5-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드 (4) 의 제작과 유사한 방식으로 제작되었다. 3-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드의 합성은 Bioorganic & Medicinal Chemistry 논문 (제6권, 2449(1998)) 에 기재되어 있다. 4-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드의 합성은 WO 2005/075432 에 기재되어 있다. 그리고, 5-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드의 합성은 미국특허 제4,942,163호에 기재되어 있다.
실시예 3. 화합물 13 내지 화합물 56 의 합성
화합물 13 내지 화합물 56 은 스킴 3 에서 기술되는 것과 같이 합성되어 특징지워진다. 그 구조 및 물리적 데이터는 이하에 나타낸다:
스킴 3
Figure 112009035597293-pct00008
Figure 112009035597293-pct00009
Figure 112009035597293-pct00010
3-(3-메톡시페닐)-N7,N7-디메틸이소퀴놀린-l,7-디아민 염산염 (화합물 13) 의 제작
a) 7-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원(one)(I)
건조 THF (10 mL) 중의 디이소프로필아민 (1.5 g, 15 mmol) 의 용액에 -78 ℃ 에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M 의 6 mL, 15 mmol) 를 첨가하였다. 30 분 후, THF (15 mL) 중의 5-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드 (2.06 g, 10 mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 적하하여 첨가하고, 그 붉은 오렌지 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 THF (10 mL) 중의 3-메톡시벤조니트릴 (1.7 g, 13 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 황산나트륨을 통해 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 n-헥산 - 에틸 아세테이트 (3:1) 를 가지는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 I (596 mg, 20 %) 을 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:9.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (s, 6H).
b) [1-클로로-3-(3-메톡시페닐)이소퀴놀린-7-일]디메틸아민 (II)
3-아릴 이소퀴놀린 I (550 mg, 1.9 mmol) 및 POCl3 (10 mL) 의 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. POCl3 를 진공 증류에 의해 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물, 소금물로 세정하고, 황산나트륨을 통해 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 n-헥산 - 에틸 아세테이트 (3:1) 를 가지는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서의 화합물 II (530 mg, 90 %)를 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J =2 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (s, 6H).
c) N1-(4-메톡시벤질)-3-(3-메톡시페닐)-N7,N7-디메틸이소퀴놀린-1,7-디아민 (III)
DMF 중의 1-클로로이민 이소퀴놀린 II (500 mg, 1.6 mmol), 4-메톡시 벤질아민 (877 mg, 6.4 mmol) 및 탄산칼륨 (2 g, 15 mmol)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 - 에틸 아세테이트 (3:1) 를 가지는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 III (310 mg, 47 %) 를 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.74-7.62 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.91 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (s, 6H).
d) 3-(3-메톡시페닐)-N7,N7-디메틸이소퀴놀린-1,7-디아민 염산염 (IV, 화합물 13)
염화메틸렌 (5 mL) 중의 N1-(4-메톡시 벤질)-이소퀴놀린아민 화합물 III (300 mg, 0.73 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 의 반응 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. NaHCO3 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 - 에틸 아세테이트 (1:1) 를 가지는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-아미노 이소퀴놀린 (151 mg, 71 %)을 획득하였다. 상기 1-아미노 화합물을 아세톤 (5 mL) 에 용해하고 농축된 HCl 5 방울을 첨가하였다. 염산염을 여과하고 여과케이크를 아세톤으로 세정하였다. 건조 후, 1-아미노 이소퀴놀린 염산염의 120 mg 이 획득되었다 (화합물 13, 50 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:13.57 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.55-7.39 (m, 6H), 7.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (s, 6H).
하기 화합물 14 내지 56 은, 화합물 22 내지 56 의 제작에 대해 단계 (a) 에서 디이소프로필아민을 이용하지 않는 점을 제외하고는 화합물 13 과 유사한 방식으로 제작되었다.
N7,N7-디메틸-3-m-톨릴이소퀴놀린-l,7-디아민 염산염 (화합물 14) - 5-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드와 m-톨루니트릴의 반응이 화합물 14 (황색 고체, 62 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.43 (s, 3H).
3-(3,4-디메톡시페닐)-N7,N7-디메틸이소퀴놀린-l,7-디아민 염산염 (화합물 15) - 5-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드와 3,4-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 15 (황색 고체, 63 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:13.56 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (s, 6H).
3-(3,5-디메톡시페닐)-N7,N7-디메틸이소퀴놀린-1,7-디아민 염산염 (화합물 16) - 5-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드와 3,5-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 16 (황색 고체, 76 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:13.50 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.58 (t, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.07 (s, 6H).
N5,N5-디메틸-3-페닐이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 17) - 3-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드와 벤조니트릴의 반응이 화합물 17 (황색 고체, 73 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.08 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.89 (s, 6H).
N5,N5-디메틸-3-o-톨릴이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 18) - 3-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드와 o-톨루니트릴의 반응이 화합물 18 (황색 고체, 60 %) 을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:13.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.50-7.33 (m, 5H), 2.91 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
3-(3,4-디메톡시페닐)-N5,N5-디메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 (화합물 19) - 3-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드와 3,4-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 19 (황색 고체, 40 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:9.69 (s, 2H), 8.40 (d, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (s, 6H).
N5,N5-디메틸-3-(2,6-디메틸페닐)이소퀴놀린-l,5-디아민 (화합물 20) - 3-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드와 2,6-디메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 20 (황색 고체, 60 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.46-7.41 (m, 2H), 7.29-7.09 (m, 5H), 5.58 (s, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.14 (s, 6H).
3-(3-메톡시페닐)-N6,N6-디메틸-이소퀴놀린-1,6-디아민 (화합물 21) - 4-디메틸아미노-2,N,N-트리메틸벤즈아미드와 3-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 21 (갈색 고체, 35 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:7.70 (d J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.38 (d J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.11 (s, 6H).
3-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 22) - N,N- 디에틸-2,3-디메틸벤즈아미드와 3,4-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 22 (황색 고체, 65 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.70(m, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
6-메틸-3-o-톨릴이소퀴놀린-1-아민 염산염 (화합물 23) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 o-톨루니트릴의 반응이 화합물 23 (황색 고체, 67 %)을 제공하였다. Mp 269.1-270.2℃. IR (cm-1): 3300, 1650. 1H NMR (DMSO-d6)δ:13.84 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.79- 7.57 (m, 7H), 7.38 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6)δ:153.4, 144.4, 137.0, 135.9, 134.8, 131.6, 129.4, 128.7, 128.5, 128.4, 125.7, 124.8, 124.0, 113.0, 109.5. MS, m/e (%): 248 (M+, 100), 232 (87), 230 (54). Anal. C17H17ClN2 (C, H, N) Calc'd: 71.70, 6.02, 9.84. Found: 71.58, 6.27, 9.58.
3-(2-메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 24) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 2-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 24 (황색 고체, 64 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.05- 6.97 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
3-(3-메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 25) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 3-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 25 (황색 고체, 68 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.67-7.59 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.26 (bs, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
3-(4-메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 26) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 4-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 26 (황색 고체, 60 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
3-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 27) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 3,4-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 27 (황색 고체, 79 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.67-7.64 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 28) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 벤조[l,3]디옥솔-5-카르보니트릴의 반응이 화합물 28 (황색 고체, 71 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.63 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
3-(4-에톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 29) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 4-에톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 29 (황색 고체, 67 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.96 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23(m, 1H), 6.97(m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0Hz, 3H).
3-(3,5-디메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 30) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 3,5-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 30 (황색 고체, 90 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:8.42 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.45 (s, 6H), 2.49 (s, 3H).
3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 31) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 4-메톡시-2-메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 31 (황색 고체, 67 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.97 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.15-6.91 (b, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 32) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 3,4,5-트리메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 32 (황색 고체, 26 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.73 (d, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.97- 6.71 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.04 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
3-(2-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 33) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 2-플루오로벤조니트릴의 반응이 화합물 33 (황색 고체, 69 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.00 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34-7.14 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 2.51 (s, 3H).
6-메틸-3-(2,6-디메틸페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 34) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 2,6-디메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 34 (황색 고체, 68 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.72 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (s, 6H).
6-메틸-3-m-톨릴이소퀴놀린-1-아민 (화합물 35) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 m-톨루니트릴의 반응이 화합물 35 (백색 고체, 89 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:9.36 (s, 2H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
6-메틸-3-p-톨릴이소퀴놀린-1-아민 (화합물 36) - N,N-디에틸-2,4-디메틸벤즈아미드와 p-톨루니트릴의 반응이 화합물 36 (백색 고체, 75 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
3-(2-메톡시페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 37) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 2-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 37 (황색 고체, 38 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.00 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.50 (s, 3H).
3-(3-메톡시페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 38) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 3-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 38 (황색 고체, 92 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.74 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
3-(4-메톡시페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 39) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 4-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 39 (황색 고체, 54 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.97 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
3-(4-에톡시페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 40) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 4-에톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 40 (황색 고체, 67 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.97 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.43 (t, 3H).
3-(2-플루오로페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 41) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 2-플루오로벤조니트릴의 반응이 화합물 41 (황색 고체, 79 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.05 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.31 -7.06 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 42) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 4-메톡시-2-메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 42 (황색 고체, 90 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.93 (s, 2H), 7.57-7.55 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
7-메틸-3-(2,6-디메틸페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 43) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 2,6-디메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 43 (황색 고체, 68 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.63-7.46 (m, 3H), 7.19-7.08 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12 (s, 6H).
3-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 44) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 3,4-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 44 (황색 고체, 46 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.80 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
3-(벤조[d][l,3]디옥솔-6-일)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 45) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 벤조[l,3]디옥솔-5-카르보니트릴의 반응이 화합물 45 (황색 고체, 70 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.62-7.55 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.51 (s, 3H).
3-(3,5-디메톡시페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 46) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 3,5-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 46 (황색 고체, 71 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69- 6.67 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7-메틸이소퀴놀린-1-아민 (화합물 47) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 3,4,5-트리메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 47 (황색 고체, 95 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
7-메틸-3-o-톨릴이소퀴놀린-1-아민 (화합물 48) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 o-톨루니트릴의 반응이 화합물 48 (황색 고체, 91 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.63-7.58 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
7-메틸-3-m-톨릴이소퀴놀린-1-아민 (화합물 49) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 m-톨루니트릴의 반응이 화합물 49 (황색 고체, 97 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
3-(5-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸-이소퀴놀린-1-아민 (화합물 50) - N,N-디에틸-2,5-디메틸벤즈아미드와 5-메톡시-2-메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 50 (황색 고체, 77 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.64-7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
6,7-디메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-아민 (화합물 51) - N,N-디에틸-4,5-디메톡시-2-메틸벤즈아미드와 벤조니트릴의 반응이 화합물 51 (황색 고체, 71 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.97-7.95 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
6,7-디메톡시-3-(3-메톡시페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 52) - N,N-디에틸-4,5-디메톡시-2-메틸벤즈아미드와 3-메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 52 (황색 고체, 60 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.53-7.46 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
6,7-디메톡시-3-(2,6-디메틸페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 53) - N,N-디에틸-4,5-디메톡시-2-메틸벤즈아미드와 2,6-디메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 53 (황색 고체, 56 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.23-7.07 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.12 (s, 6H).
6,7-디메톡시-3-m-톨릴이소퀴놀린-1-아민 (화합물 54) - N,N-디에틸-4,5-디메톡시-2-메틸벤즈아미드와 3-메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 54 (황색 고체, 43 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:8.93 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
6,7-디메톡시-3-(3,5-디메톡시페닐)이소퀴놀린-1-아민 (화합물 55) - N,N-디에틸-4,5-디메톡시-2-메틸벤즈아미드와 3,5-디메톡시벤조니트릴의 반응이 화합물 55 (황색 고체, 48 %)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 6H).
6,7-디메톡시-3-o-톨릴이소퀴놀린-1-아민 (화합물 56) - N,N-디에틸-4,5-디메톡시-2-메틸벤즈아미드와 2-메틸벤조니트릴의 반응이 화합물 56 (황색 고체, 68 %)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.45-7.03 (m, 7H), 5.01 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.072 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
약학적 제작
이하, 인간의 치료 또는 예방 용도를 위해, 식 (D) 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 (이후, 화합물 X) 을 함유하는 대표적인 약학적 투약량 형태를 설명한다. 제제는 약학 업계에 주지된 종래의 절차에 의해 획득될 수도 있지만, 이 대표적인 약학적 투약량 형태에 한정되지 않는다.
1) 타블렛 (Direct pressure)
체로 거른 화합물 X (5.0 mg)를 락토오스 (14.1 mg), 크로스포비돈 (Crosspovidone) USNF (0.8 mg) 및 스테아린산 마그네슘 (0.1 mg)과 혼합하였다. 혼합물을 타블렛으로 압착하였다.
2) 타블렛 (Hydroassembly)
체로 거른 화합물 X (5.0 mg)를 락토오스 (16.0 mg), 전분 (4.0 mg) 및 폴리소르베이트 80 (0.3 mg)과 혼합하였다. 혼합물에 순수 (pure water)를 첨가하고 혼합물을 용해시켰다. 상기 혼합물을 입자로 성형하고 그 입자를 건조시키고, 체로 거르고, 콜로이드 이산화규소 (2.7 mg) 및 스테아린산 마그네슘 (2.0 mg)과 혼합하였다. 입자를 타블렛으로 압착하였다.
3) 분말 및 캡슐
체로 거른 화합물 X (5.0 mg)를 락토오스 (14.8 mg), 폴리비닐피롤리돈 (10.0 mg) 및 스테아린산 마그네슘 (0.2 mg)과 혼합하였다. 적절한 기구를 사용하여 혼합물을 No. 5 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
4) 주사
화합물 X (100 mg), 만니톨 (180 mg) 및 Na2HPO4·12H2O (26 mg)를 증류수 약 2974 ml 에 용해시켰다.
생물학적 시험
1) 암 세포주의 성장
5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 효과를 결정하기 위한 암 세포주는 이하의 소스로부터 획득되었다: American Type Culture Collection (ATCC) (미국 버지니아주 머내서스 소재)로부터의 인간의 MDA-MB-231 (유방), PC3 (전립선), HCT-15 (대장), HCT116 (대장), OVCAR-3 (난소), Caki-1 (신장), PANC-1 (췌장), SNB-19 (신경교아종) 및 SK-MEL-28 (흑색종). PC3, OVCAR-3, SK-MEL-28 및 SNB-19 는, 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum; "FBS"), 1 mM 피루빈산 나트륨, 10 mM HEPES 및 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 ("P/S") 가 보충된 RPMI1640 배지 (Invitrogen 사, 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재) 내에서 성장되었다. MDA-MB-231, Caki-1, HCT-15 (대장) 및 PANC-1 세포는, 10% FBS, P/S 및 10 mM HEPES 가 보충된 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium; Invitrogen 사) 내에서 유지되었다. HCT116 세포는, 시험관내 세포 증식 분석법을 위해 10% FBS, P/S 및 10 mM HEPES 가 보충된 DMEM 내에 유지되었고, 그리고 시험관내 세포 주기 분석을 위해 10% FBS, 1 mM 피루빈산 나트륨, 10 mM HEPES 및 P/S 가 보충된 RPMI1640 배지 내에 유지되었다. 모든 세포는 37℃ 가습 5% CO2 하에서 배양되었다.
2) 인간의 종양 세포주에 대한 시험관내 세포 증식 분석법
화합물 상의 특정 치환기의 상대적인 중요도를 연구하기 위해 다양한 인간의 종양 세포에 대항하는 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체의 성장 억제가 평가되었다. 상술한 바와 같이 제작된 5,6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체는, 대조 (control) 로서 DMSO 에 의해 시험되었다.
인간의 종양 세포주에 대항하는 대표적인 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체의 성장 억제 분석법은, Sulforhodamine B ("SRB") 법 (Skehan 등, J. National Cancer Institute, 82: 1107-1112 (1990)) 을 이용하여 수행되었다. 간략하게, 기하급수적으로 성장하는 종양 세포를 96-웰 판에 2 내지 3×103 세포/웰의 밀도로 심고, 다음날 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물로 치료하였다. 각 치료에 대해 삼중 웰 (triplicate well) 이 사용되었다. 세포는 37 ℃ 가습 5% CO2 분위기 하에서 96 시간 동안 다양한 화합물과 함께 배양되었다. 96 시간 배양 후, 세포를 10% 트리클로로아세트산 ("TCA") 으로 고정하고, 4 ℃ 에서 1 시간 동안 배양하였고, 수도물로 3 회 세정하였다. 그후, 세포를 1% 아세트산 내에서 30 분간 0.4% 술포호다민 (sulforhodamine) B 로 염색하고, 1% 아세트산으로 4 회 세정하고, 재차 공기-건조시켰다. 10 mM 트리스 용액 중에서 5 분간 섞은 후, Benchmark Plus Microplate reader (Bio-Rad Laboratories, 미국 캘리포니아주 헤라클래스 소재) 를 사용하여 530 nm 에서 각 웰의 흡수력을 측정하였다.
OD530 값을 각 웰 내의 살아있는 세포의 수로 변형하기 위해, OD530 값은 각 세포주 대해 발생되는 표준 OD530 대 세포수 곡선상의 것과 비교되었다. 퍼센트 생존은 다음 식을 이용하여 계산되었다:
% 생존 = 살아있는 세포수 [시험] / 살아있는 세포수 [대조] × 100
IC50 값은 비선형 회귀 분석에 의해 계산되었다.
QSAR 및 의약화학 기법을 이용하여, 상기 표 1 내지 표 2 에 나타낸 화합물을 포함한 다수의 화합물을 합성하였다. 합성된 화합물은 적어도 4 종의 암 세포주인 PANC-1, MDA-MB-231, HCT116 및 Caki-1 에 대항하여 대략 1 μM 농도에서 선발되었다. 추가적인 선발을 위해 이들 세포주 중 적어도 하나에서 활성을 나타내는 화합물이 선택되었다. 이들 화합물로부터, 하기 표 3 에 나타낸 바와 같이 넓은-스펙트럼의 항증식제로서 추가적인 평가를 위해 30 종의 화합물이 선택되었다.
Figure 112009035597293-pct00011
Figure 112009035597293-pct00012
표 3 에 나타낸 본 발명의 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체는 광범위의 종양 세포주에 대항하여 활성적이다. 1 μM 또는 0.5 μM 보다 충분히 더 작은 또는 심지어 0.1 μM 보다 충분히 더 작은 IC50 값에 의해 결정되는 바와 같이, 다수의 화합물이 활성을 가진다. 표 3 의 화합물 중에서도, 화합물 10, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15, 화합물 16, 화합물 21, 화합물 25, 화합물 28, 화합물 31, 화합물 34, 화합물 36, 화합물 42, 화합물 43, 화합물 45, 화합물 48, 화합물 50 및 화합물 52 와 같은 17 종의 화합물은, 한국특허 제0412319호에서 주장된 화합물 23 인 6-메틸-3-(2-메틸페닐)-1-이소퀴놀린아민에 비해 인간의 암 세포의 성장 억제에 있어서 동등 이상의 활성을 나타내었다. 특히, 화합물 13 및 화합물 14 는 시험된 세포주에 있어서 화합물 23 보다 5 내지 13 배 더 활성적이다. 표 3 으로부터 알 수 있는 바와 같이, 시험된 많은 다른 화합물은 다수의 세포주에 대해 IC50 < 1 μM 을 나타내었고, 몇몇 경우에는 IC50 < 0.3 μM 이었다. 2.0 μM, 1.5 μM, 1.0 μM 또는 0.5 μM 이하의 IC50 값은 현저한 치료적 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 표 3 의 화합물의 IC50 는 현저한 치료적 활성을 나타낸다.
3) 시험관내 세포 주기 분석
이 분석법은 세포 주기 동안 특정 페이즈에서 세포를 저지하는 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물의 성능을 결정하기 위해 이용되었다. 약물 치료 전날, 10% FBS 를 갖는 RPMI1640 배지에서의 10 cm 접시 내에 50 내지 70% 포화로 HCT116 세포를 배치한 후, 5% CO2 를 갖는 가습 37 ℃ 배양기 내에서 하룻밤 배양하였다. 다음날, DMSO 에 가용인 적절한 농도의 시험 화합물을 운반하는 (10% FBS 를 갖는) RPMI1640 배지를 접시에 첨가하였다. 어떠한 화합물 대조 치료도 포함되지 않았다 (0.25% DMSO). 그후, 세포를 12 시간 동안 배양하고, 7,000 rpm 에서 5 분간 원심분리에 의해 모았다. 0.1% 글루코오스 및 2% FBS 를 함유하는 PBS 0.2 ml 내에서 세포 펠릿을 재현탁하였다. 그런 다음, 요동 (shaking) 에 의해 아주 차가운 70% 에탄올 5 ml 를 적하하여 첨가하고, 치료된 세포를 -20 ℃ 에서 적어도 30 분간 보관하였다. 세포를 2,000 rpm 에서 5 분간 원심 분리하고, 0.1% 글루코오스 및 2% FBS 를 갖는 PBS 1 ml 로 한번 세정하였다. 상등액의 제거 후, pH 7.4 인, 40 mM 시트르산 나트륨, 0.1% Triton X-100 을 함유하는 70μM 프로피움 요오드화물 (PI) 용액 0.5 ml 내에서 세포를 재현탁시켰다. 50 ㎍/ml 최종 농도로 RNase 를 첨가하고, 세포를 37 ℃ 에서 30 분간 배양하였다. 세포 주기 소프트웨어 프로그램 (미국 캘리포니아주 헤이워드 소재의 Guava Technologies) 을 이용하여 Guava PCA-AFP 인스트루먼트에 의해 PI 염색된 세포를 분석하여, 세포 주기의 G1, S 및 G2/M 페이즈에서의 세포의 퍼센트로서 표현하였다. 하기 표 4 는 HCT116 세포를 화합물 14 또는 화합물 43 으로 치료했을 경우 세포 주기의 퍼센트 변화를 나타낸다.
치료 G1 에서의 % 세포 S 에서의 % 세포 G2/M 에서의 % 세포
DMSO (대조) 39.4 20.5 40.1
화합물 14, 0.3 μM 10.3 7.6 82.1
화합물 43, 0.3 μM 15.3 10.8 73.9
4) 파클리탁셀-저항성 HCT-15 인간의 대장암 세포에 대항하는 시험관내 항종양 효과
화합물 13 및 화합물 14 를 대장암 세포에 대해 시험하여, 그것의 항종양 활성을 파클리탁셀 (Taxol®) 과 비교하였다. 표 5 에 나타낸 바와 같이, 화합물 13 및 화합물 14 는, 두 세포 모두에 있어서 낮은 나노몰 범위의 IC50 값을 갖는 시험관내 강력한 항증식성 활성을 나타내며, 파클리탁셀-저항성 HCT-15 대장암 세포에 대항하는 파클리탁셀의 항종양 활성보다 더 높은 항종양 활성을 나타내었다. IC50 값을 두 대장암 세포에서 비교하였을 경우, 파클리탁셀은 HCT-15 세포에서 70 폴드 그 활성을 잃었지만, 화합물 13 및 화합물 14 모두는 여전히 이 세포 성장의 강한 억제를 나타내었다.

화합물		 세포 성장의 억제, IC50(μM)
HCT-15 HCT116
화합물 13 0.015 0.017
화합물 14 0.021 0.023
파클리탁셀 0.14 0.0020
5) 생체 외 (Ex Vivo) 이종이식 연구
동물 모델에서의 종양 성장의 억제를 관찰하기 위해, 화합물 13 을 이용하여 누드마우스 (nude mouse) 의 생체 외 이종이식 연구를 행하였다. day 0 에서 6주된 흉선이 없는 암컷 쥐 (BALB/c nu/nu) 의 오른쪽 옆구리에 파클리탁셀-저항성 HCT15 세포 현탁액 (RPMI 의 0.2 ml 에서의 1 × 106 개의 세포) 을 피하 주사하였다. 치료 개시일에 시도를 위해 가능한 좁은 체적 범위의 종양이 선택되도록 HCT15 세포 현탁액을 충분한 수의 쥐에게 주사하였다. 적절한 크기 범위의 종양을 갖는 동물을 다양한 치료 그룹에 배정하였다. 파클리탁셀을 양성 대조로서 이용하였다. 화합물 13 및 파클리탁셀을 PBS 중의 5% Cremophor 및 5% 에탄올에 용해시키고, 용매만이 비히클 제어로서 작용하였다. HCT15 세포의 접종 후 day 10 에서부터 시작해서 day 29 까지 매주 3회 복강내 주사에 의해 모든 연구 약물처리 (비히클 제어, 파클리탁셀: 10mg/kg/day, 화합물 13: 10 mg/kg/day) 를 제공하였다. 종양 성장을 정량화하기 위해, 3 내지 5 일마다 캘리퍼스로 종양의 3 개의 수직 직경을 측정하고, 독성에 대해 쥐의 체중을 모니터링하였다. 종양 체적은 다음 식을 이용하여 계산되었다: 종양 체적 (mm3) = (폭)×(길이)×(높이)×π/6.
각 그룹의 동물의 종양 체적 (평균±SEM) 은 표 5 에서 제공되고, 이는 HCT 15 인간의 대장암 이종이식에 대항하는 화합물 13 의 효능의 지표로서 종양 체적의 측정을 나타낸다. 화합물 13 치료를 죽지 않고 잘 견뎌내었고 단지 1g 의 체중 변동이 관찰되었다. day 29 에서 누드마우스에서의 HCT-15 인간의 대장암에 대항하는 항종양 활성의 측정 결과, 하기 표 6 에 나타내는 바와 같이, 화합물 13 은 대조 약물인 파클리탁셀의 항종양 효능 (48.8% 억제) 보다 더 높은 항종양 효능 (69.2% 억제) 을 가짐을 발견하였다.
치료 29 일째의 쥐에서의 HCT-15 인간의 대장암의 % 억제
화합물 13, 10 mg/kg 69.2
파클리탁셀, 10 mg/kg 48.8
본 발명의 신규한 화합물은, 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이며, 이는 5, 6, 또는 7-치환-3-(헤테로)아릴이소퀴놀린아민 화합물을 투여함으로써, 암을 포함한 과증식성 질환을 치료하는데 유용하며 강한 항증식 효과를 가진다. 본 명세서에 설명되고 기술되는 실시형태들은, 단지 본 발명을 제조 및 이용하기 위해 발명자에게 알려진 최선의 방식을 당업자에게 교시하기 위해서 의도된다. 본 명세서의 어떠한 내용도 본 발명의 범위를 제한하도록 고려되지 않아야 한다. 제공된 모든 예들은 대표적인 것이며 제한적이지 않다. 상기 교시에 비추어 당업자에게 자명한 바와 같이, 본 발명의 상술한 실시형태들은 본 발명로부터 벗어나지 않는다면 변형 또는 변경될 수도 있다. 따라서, 청구항 및 그 동등물의 범위 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재된 것과는 다른 방식으로 실시될 수도 있다는 것이 이해된다.

Claims (20)

  1. 하기 식 D 에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서,
    Figure 112014036166494-pct00013
    여기서, n 은 1 이고;
    X 는 C 이고;
    R2 는 NH2, NHR5, 또는 N(R5)2 이고 그리고 R1 및 R3 는 독립적으로 H, 할로겐, -O-R5, 또는 -OR5 에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R3 는 NH2, NHR5, 또는 N(R5)2 이고 그리고 R1 및 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, -O-R5, 또는 -OR5 에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R4 는 H, 3,4-메틸렌디옥시드, 할로겐, -O-R5, 및 -O-R5 에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 치환기이고;
    R5 는 C1-C6 알킬이고; 그리고
    2 개 이상의 R5 기가 존재하는 경우, R5 기 각각은 동일하거나 또는 상이할 수도 있는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) n = 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 = 디메틸아미노, 그리고 R4 = 3-메톡시; 및
    (b) n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = 디메틸아미노, 그리고 3-메톡시, 3-메틸, 3,4-디메톡시 및 3,5-디메톡시로부터 선택된 R4 를 갖는 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    (a) n = 1, X = C, R1 = R3 = H, R2 = 디메틸아미노, 그리고 R4 = 3-메톡시; 및
    (b) n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = 디메틸아미노, 그리고 3-메톡시, 3-메틸 및 3,5-디메톡시로부터 선택된 R4 를 갖는 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    n = 1, X = C, R1 = R2 = H, R3 = 디메틸아미노, 그리고 3-메톡시 및 3-메틸로부터 선택된 R4 를 갖는 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1항, 제 2항, 제4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 (carrier) 또는 희석액을 포함하고, 종양, 암 및 신생물(neoplasm)로 구성되는 군으로부터 선택되는 과증식성 질환 (hyperproliferative disorder)의 치료용 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 10 항에 있어서,
    상기 과증식성 질환은 종양인 것인 약학적 조성물.
  17. 제 10 항에 있어서,
    상기 과증식성 질환은 유방 종양, 전립선 종양, 대장 종양, 난소 종양, 신장 종양, 췌장 종양, 아교모세포종 및 흑색종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  18. 타게팅 모이어티 (targeting moiety)에, 선택적으로 결합제 (linking agent) 를 통해, 컨쥬게이트된 제 1항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  19. 제 10항에 있어서,
    상기 과증식성 질환은 동 종양 (sinus tumor), 뇌 종양, 중추신경계 종양, 및 말초신경계 종양으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  20. 제 10항에 있어서,
    상기 과증식성 질환은 유방암, 육종, 골육종, 혈관 육종, 섬유 육종, 백혈병, 림프종, 난소암, 요도암, 방광암, 전립선암, 대장암, 식도암, 위암, 위장내암, 폐암, 골수종, 췌장암, 간암, 신장암, 내분비암, 피부암, 신경교종 및 신경아세포종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
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