KR20020038551A

KR20020038551A - 안정한 락타제 조성물

Info

Publication number: KR20020038551A
Application number: KR1020010071456A
Authority: KR
Inventors: 브루스리차드디.; 월터제임스
Original assignee: 플란츠 버나드 에프; 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-11-16
Publication date: 2002-05-23
Also published as: CN1376518A; EP1208848A1; CA2363147A1; AU9139201A; JP2002187854A

Abstract

본 발명은 락토즈 가수분해량의 β-갈락토시다제, 부형제 및 약 10중량% 미만의 환원당을 포함하며, 40℃/75% RH에서 7일 경과 후 ASTM D1925를 사용하여 측정한 황변도가 약 45% 미만을 나타내는 조성물 및 이들 조성물을 락토즈 가수분해를 필요로 하는 사람에게 경구 투여하여 락토즈를 가수분해시키기 위한 관련 방법에 관한 것이다.

Description

안정한 락타제 조성물{Stable lactase compositions}

본 발명은 개선된 안정성을 갖는 고체 락타제 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 다른 성분들 중, β-갈락토시다제, 부형제, 약 10% 미만의 환원당을 함유하는 락토오즈를 가수분해하기 위한 안정한 락타제 조성물에 관한 것이고, 용해성 부형제 배합물의 사용을 배제한다.

락토오즈 또는 유당은 글루코즈 및 갈락토즈에 대한 분해 공정 동안에 가수분해되는 이당류 탄화수소이다. 이러한 가수분해를 촉매화하는 효소는 또한, β-갈락토시다제 또는 락타제-프롤리진 하이드롤라제로서 기술되는 락타제이다.

락타제가 일반적으로 장액 및 점막에 존재하지만, 연구에서 상당한 부분의 집단이 락토오즈 내성이거나, 다시 말해 β-갈락토시다제 결핍이라는 것이 밝혀졌다. 결과적으로, 락토오즈-가수분해 효과를 함유하는 식이 보충물에 대한 요구가 존재하였다.

현재 시판되는 락타제 보충물 또는 고체 조성물은 활성 성분으로서의 락타제 효소와, 부형제, 예를 들면 시트르산삼나트륨, 인산이칼슘, 미세결정성 셀룰로즈,만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 향료 및 당, 예를 들면 덱스트로즈 및 슈크로즈를 함유한다. 그러나, 이러한 보충물은 갈색 점 또는 갈변을 나타내고, 이는 대기 온도 이상 및/또는 상승된 습도에서 촉진된다고 밝혀졌다. 이러한 갈변은 상기 조성물의 저장 수명을 단축시킨다.

결과적으로, 이러한 조성물의 저장 수명을 연장시키기 위해 비화학적 방법이 사용되어 왔다. 이러한 방법에는 보호 포장, 예를 들면 포일 파우치, 포장 내에 탈수제의 삽입 및 제조, 운송 및 소비자 판매 전의 저장 동안의 온도 및 습도 조절된 환정이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이러한 방법이 일반적으로 통상의 방법과 비교하는 경우 갈변 형성을 억제하지만, 비교적 고가이고, 조성물의 관점에서 갈변을 설명할 수 없다.

따라서, 필요한 것은 대기 온도 이상 및/또는 상승된 습도에서 갈색점 또는 갈변을 나타내지 않는 고체 락타제 조성물용 신규 제형이다. 또한, 필요한 것은 특별한 포장 및/또는 운송이 필요없는 고체 락타제 조성물용 신규 조성물이다.

놀랍게도, 특별한 비화학적 수명의 연장방법이 필요없는 안정성이 향상된 고체 락타제 조성물이 락타제, 부형제 및 약 10% 미만의 환원당으로부터 제조될 수 있다는 사실이 발견되었다.

요약하면, 본 발명에 의해, 락토즈 가수분해량의 β-갈락토시다제(a),

부형제(b) 및

약 10중량% 미만의 환원당(c)을 포함하고, 40℃/75% RH에서 7일 경과 후에 ASTM D1925로 측정한 황변도가 약 45% 이하를 나타내는, 락토즈의 가수분해를 필요로 하는 사람에게 경구 투여하여 락토즈를 가수분해시키기 위한 조성물이 제공된다.

락토오스 가수분해 락타제 효소는 다양한 효모, 박테리아 및 균류에 의해 생성된다고 공지되어 있다. 이러한 목적에 유용한 것으로 이전에 공지된 유기물 중에서 사카로마이세스 프라질리스(Saccharomyces fragilis), 토룰라 크레모리스(Torula cremoris) 및 토룰라 유틸리스(Torula utilis)와 같은 효모, 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 및 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus)와 같은 박테리아, 아스퍼질러스 오리자에(Aspergillus oryzae), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus) 및 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger)와 같은 균류, 및 미국 특허 제2,681,858호, 제2,781,266호, 및 제2,809,113호에 기재된 것과 같은 다양한 기타 다른 미생물이 있다. 이러한 유기물에 의해 제조된 락타제 효소 제제는 일반적으로 알칼리성 또는 pH가 약 5 내지 7인 약산성에서 최적의 pH를 갖는다. 시판되는 락타제의 주요한 원천인 효모는 최상의 pH가 약 7인 락타제를 생성하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 통상적인 락타제 효소 제제의 대부분은 원천 매트릭스에 함유된 물질을 자연적으로 발생시키고, 효소 분리 공정을 통해 수행되는, 미량의 기타 단백질 및 이들과 혼합된 화합물을 포함한다. 본원에서 락타제가 언급되는 경우, 이는 언급한 혼합물과 같은 것이다.

주지된 바와 같이, 락타제 효소는 배치마다 효능이 변동되는 생물학적 제품으로서 시판되므로, 균일한 상업적인 제품 생산을 위해 부형제를 사용하여 조절할 필요가 있다. 부형제는 전형적으로 락타제 효소 생성물에 첨가되며, 첨가량을 배치마다 조절하여 목적 효능의 락타제 효소 생성물을 제조한다. 전형적으로, 락타제 효소의 부형제는 당, 전분, 셀룰로즈 및 무기 염을 포함하는 임의의 불활성 약제학적 부형제로부터 선택된다. 더욱 특히, 전형적인 부형제는 덱스트로즈, 만니톨, 인산칼슘, 시트르산나트륨 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함한다.

그러나, 본 발명의 목적은 고체 락타제 조성물에서 부형제 및 액화된 부형제 배합물로서 환원당의 사용을 감소시키거나, 바람직하게는 실질적으로 배제하는 것이다. 본원에서 보다 상세하게 기술하는 바와 같이, 이와 같은 환원당의 사용 배제는 안정성을 개선시키고 비용을 절감시키며 특정 형태의 락타제 조성물, 예를 들면, 정제, 캡슐제 및 사쉐 등의 크기를 감소시킨다.

본 발명의 추가 목적은 락타제 조성물의 갈변을 감소시키는 것이다. 이러한 갈변 감소는 당해 분야의 전문가들에게 공지된 방법에 의해 측정한다. 바람직하게는, ASTM D1925에 의해 25℃/60% RH에서 7일이 경과한 후 측정한 황변 지수와 비교한, ASTM D1925에 의해 40℃/75% RH에서 7일이 경과한 후 측정한 황변 지수의 차이를 갈변 감소의 척도로 사용한다.

본원에 사용하기에 적합한 락타제에는 키스트-브토캐이드(Gist-Brocade; Delft, Holland)에 의해 사카로마이세스 락티스(Sccharomyces lactis)로부터 단리되고, 뉴욕에 소재하는 엔자임 디벨롭먼트 코포레이션(Enzyme Development Corporation)에 의해 시판되는 락타제; 케이.케이. 야쿨트 혼사(K.K. Yakult Honsha)에 의해 제조된, 아스퍼질러스 오리자에(Aspergillus oryzae)로부터의 락타제인 락타제 Y-400; 룀 게엠베하(Roehm GmbH)로부터 제조된, 아스퍼질러스 오리자에로부터의 락타제인 플렉사자임(Plexazym) LA 1; 신니혼 가가쿠 고교 캄파니(Shinnihon Kagaku Kogyo Co.)로부터 제조된 아스퍼질러스 오리자에로부터의 락타제; 스투르지스 엔자임스(Sturges Enzymes; Selby, North Yorkshire, England)로부터 제조된, 클루위베로마이세스 프라길리스(Kluyveromyces fragilis)로부터의 락타제; 마일즈 라보라토리즈, 인코포레이티드(Miles Laboratories, Inc.; Elkhart, IN)로부터 제조된, 아스퍼질러스 오리자에로부터의 락타제인 타카민(Takamine) 락타제; 노보 엔자임스(Novo Enzymes; Bagsvaerd, Denmark)에 의해 제조된 클루이베로마이세스 프라길리스로부터의 락타제; 및 아스퍼질러스 오리자에부터의 락타제, 예를 들어 아마노 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Amano Pharmaceutical Co., Ltd.; Nakka-ku, Nagoya, Japan)으로부터 제조된 락타제 F "아마노(Amano)" 100이 포함된다. 이들 공급자 및 기타 공급자들은 일반적으로 희석제를 포함하는, 14,000 내지 100,000 FCC 락타제 단위/g의 효능을 갖는 락타제 조성물을 제공한다.

락타제 조성물을 위해 본원에서 사용된 "저장 수명"은 제품의 화학적 및 물리적 특성, 예를 들어 색상, 평활성, 외관 및 효능의 95% 이하의 신뢰 구간을 소정의 규격 하한치 이하로 떨어지는 시간에 대해 플로팅하는데 소요되는 시간이다.정제의 물리적 외관은 소비자가 제품을 수용하는데 영향을 미치는 특성이다. 따라서, 저장 수명이 정제 중의 락타제 함량의 균일화도 및 고유 락타제의 화학적 안정성 뿐만 아니라 제형의 갈색화에 대한 안정성의 함수임을 알 수 있다. 본 발명의 목적은 저장 수명이 개선된 락타제 함유 정제 조성물을 제형화하는 것이다.

당해 조성물의 물리적인 외관이 변하기 때문에, 이러한 조성물의 생존성을 추측한다. 따라서, 락타제 조성물에 대한 본 발명의 목적은 또한 내탈색성에 대해 개선된 물리적 안정성, 환경 습기를 빨아들이는 감소된 경향 등을 나타내는 것이다.

따라서, 본 발명의 고체 락타제 조성물은 환원당을 약 10% 미만 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 환원당은 덱스트로즈(글루코즈), 갈락토즈, 크실로스, 아라비노스, 만노스 및 프럭토즈를 포함하지만, 이로써 한정되지는 않는다. 조성물이 환원당을 약 5% 미만 포함하는 것이 보다 바람직하다. 환원당이 실질적으로 없는 조성물이 가장 바람직하다.

놀랍게도 용해성인 부형제의 특정 배합물(예: 시트르산삼나트륨 및 덱스트로즈 배합물)을 피하는 것이 고체 락타제 조성물에서 환경 습기를 빨아들이는 것을 감소시킨다고 밝혀졌다. 본 발명의 목적에 있어서, "부형제" 및 "부형제들"은 교환가능하며, 본원에서 예시된 바와 같이 소수성 부형제 및 친수성 부형제를 의미한다.

소수성 부형제(예: 인산이칼슘 및 활석)는 놀랍게도 승온 및 습한 조건하에서 색상 변화에 대해 조성물을 안정화시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 부형제는습윤 환경 하에 추가적인 환원을 제공하는 것으로 믿어진다. 대기 수분의 흡수를 감소시켜 조성물의 주요 물리적 특성(예를 들어, 유연성, 코킹, 모공 또는 점성)의 변질을 막는다. 적합한 소수성 부형제는 활석, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 전형적으로 소수성 부형제는 본 발명의 고형 락타제 조성물중에 약 10중량% 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 45중량% 내지 약 75중량% 및 보다 바람직하게는 약 45중량% 내지 약 65중량%의 양으로 존재한다.

친수성 수불용성 부형제(예: 미세결정성 셀룰로즈 및 전분)는 놀랍게도 승온 및 상승된 습도 조건하에서 본 발명의 탈색에 내성을 부여하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 부형제가 흡상제로서 작용하여 본 발명의 고형 락타제 조성물에 대기 수분이 침입하는 것을 차단하는 것으로 사료된다. 적합한 친수성 부형제는 셀룰로즈 유도체(예: 가교-결합된 카복시메틸 셀룰로즈), 전분 유도체(예: 나트륨 전분 글리콜레이트, 말토덱스트린, 개질된 전분등)등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 전형적으로, 친수성 수불용성 부형제는 본 발명의 고형 락타제 조성물에 약 10중량% 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 45중량% 내지 75중량% 및 보다 바람직하게는 약 45중량% 내지 약 65중량%로 존재한다.

바람직한 친수성 수불용성 부형제인 미세결정성 셀룰로즈는 섬유성 식물 재료로부터의 펄프로서 수득된 알파-셀룰로즈의 희석 광산 용액으로의 조절된 가수분해에 의해 제조한다. 가수분해에 이어서, 셀룰로즈를 여과에 의해 정제하고, 수성 슬러리를 분무 건조시켜, 광범위한 크기 분포의 무수 다공성 입자를 형성시킨다.적합한 미세결정성 셀룰로즈의 평균 입자 크기는 약 20 내지 약 200㎛일 수 있다. 미세결정성 셀룰로즈는 다수의 공급체로부터 입수가능하다. 적합한 미세결정성 셀룰로즈는 Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 및 Avicel PH 200(제조원: FMC Corporation)을 포함한다. 바람직하게는, 미세결정성 셀룰로즈는 본 발명의 고체 락타제 조성물 중에 약 45 내지 약 75중량%, 보다 바람직하게는 약 45 내지 약 65중량%의 양으로 존재한다.

본 발명에 따라, 개선된 고체 락타제 조성물은 락타제, 1종 이상의 부형제 및 약 10% 미만의 환원당을 혼합함으로써 수득할 수 있다. 바람직하게는, 당해 조성물은 락타제 약 25 내지 약 35중량% 및 부형제 약 0.3 내지 약 75중량%를 함유할 수 있다. 보다 바람직하게는, 당해 조성물은 1종 이상의 다음 부형제: 시트르산삼나트륨 약 7 내지 약 8중량%, 미세결정성 셀룰로즈 45 내지 약 65중량%, 인산이칼슘 약 10 내지 약 15중량%, 전분 약 10 내지 약 15중량%, 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량% 및 콜로이드성 이산화규소 약 0.3중량%를 임의로 함유한다. 후속적으로, 다른 목적하는 성분을 가하여, 압축에 적합한 혼합물을 수득할 수 있다.

바람직한 기타 성분의 목록은 광범위하지만, 압축의 경우에 정제는 바람직하게는 조성물중에 윤활제를 포함하거나 압축 동안의 가압(in-press) 윤활을 위한 일부 외용 수단, 예를 들어, 윤활제가 주형 중공내로 주입되는 다이-포켓(die-pocket) 주입을 제공한다. 상기 목록은 통상의 고체 충전제 또는 담체, 예를 들어, 다면체성 알콜(예: 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 및 말티톨 등), 비환원당 및 이의 혼합물을 포함하는 압축가능한 탄수화물; 결합제, 예를 들어, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 천연 또는 합성 고무, 예를 들어, 크산탄 고무, 알기네이트, 덱스트란, 아카시아 고무, 카라야 고무, 로커스트 빈 고무, 트라가칸트 및 이의 혼합물 등; 붕해제, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 및 크로스포비돈 등; 고강도 감미제, 예를 들어, 아세설팜-칼륨, 수크랄로스 및 사카린 등; 활탁제, 예를 들어, 콜리이드성 이산화규소 등; 습윤제, 예를 들어, 글리세릴 모노-스테아레이트, 폴리소르베이트 및 레시틴 등; 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다.

윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 경화된 식물성 오일이 포함된다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 바람직하게는, 윤활제는 약 0.1중량% 내지 약 6중량% 및 가장 바람직하게는 약 0.25중량% 내지 약 4중량%의 양으로 락타제 정제 조성물중에 존재한다.

1회 경구 투여로 투여된 락타제 효소의 양은 넓은 범위내에서 변화할 수 있다. 이러한 양은 조성물중에 사용된 락타제의 효능, 락타제의 식이 보충을 요구하는 특정인에서의 락타제 결핍 및 락타제 불내성의 정도, 및 개인의 식사 습관을 포함하는 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적인 문제로서, 감염된 개인이, 고체 투여형의 특정 제품 또는 공급원에 의한 특정 사실 및 경험을 토대로 하여, 필요 투여량을 예측하는데 익숙해질 것이다.

이상적으로, 본원에서 락타제 정제는, 대부분의 상황에서 락타제의 식이 보충을 필요로 하는 대부분의 개인의 투여 요구량을 만족시키기에 충분한 락타제를 함유해야 한다. 대안적으로, 본원에서 락타제 정제는, 전반적인 감염된 환자가 1,2 또는 3개의 정제의 투여로 이들의 필요 투여량을 거의 충족시킬 수 있을 정도의 투여량의 분획을 함유해야 한다. 제1 경우에서, 본원의 정제는 9000FCC 락타제 단위/정제를 함유하며, 제2 경우에서, 3000FCC 락타제 단위/정제를 함유한다.

본 발명의 고체 락타제 조성물은 산제, 정제, 캐플렛(caplet), 당의제, 캡슐제, 환제, 펠릿, 트로키제, 라진지(lozenge), 저작 당과제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 고체형일 수 있다.

하기의 실시예는 본원의 발명을 설명하기 위한 것으로서, 어떤식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

비교 제형 1

성분들을 하기 표 1에 기재된 양으로 계량한다. 분무-건조된 락타제 농축액[락타제 효소 80중량% 및 시트르산삼나트륨(1) 20중량%, 제조원: Amano Pharmaceutical Co., Ltd.(Naka-ku, Nagoya, Japan)], 시트르산삼나트륨(2), 및 결정성 글루코즈 무수물을 플라스틱 병에서 합하고, 3분간 진탕시켜 혼합한다. 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로리드성 이산화규소를 가하고, 추가로 3분간 진탕시켜 혼합한다. 생성된 혼합물 7/16인치의 원형 오목 세공기를 사용하여 단일 스테이션 정제 압축기상에서, 중량 210mg, 평균 경도 4.6kp, 평균 두께 0.121 인치로 압축한다.

실시예 2

본 발명의 화합물 1

성분들을 하기 표 1에 기재된 양으로 계량한다. 분무-건조된 락타제 농축액 및 미세결정성 셀룰로오스를 플라스틱 병내에서 혼합하고 3분 동안 진탕시켜 혼합한다. 미세결정성 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드성 이산화규소를 부가하고, 부가적인 3분 동안 진탕시켜 혼합한다. 수득되는 혼합물을 7/16 인치 원형 오목 세공기를 사용하여 단일 스테이션 정제 압축기(Stokes Model A) 상에서 중량 210mg, 평균 경도 3.9kp, 및 평균 두께 0.121 인치로 압축한다.

실시예 3

성분들을 하기 표 1에 기재된 양으로 계량한다. 분무-건조된 락타제 농축액 및 인산이칼슘을 플라스틱 병내에서 혼합하고 3분 동안 진탕시켜 혼합한다. 미세결정성 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드성 이산화규소를 부가하고, 부가적인 3분 동안 진탕시켜 혼합한다. 수득되는 혼합물을 7/16 인치 원형 오목 세공기를 사용하여 단일 스테이션 정제 압축기(Stokes Model A) 상에서 중량 210mg, 평균 경도 3.3kp, 및 평균 두께 0.121 인치로 압축한다.

실시예 4

성분들을 하기 표에 기재된 양으로 계량한다. 분무-건조된 락타제 농축액 및 옥수수 전분을 플라스틱 병내에서 혼합하고 3분 동안 진탕시켜 혼합한다. 미세결정성 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드성 이산화규소를 부가하고, 부가적인 3분 동안 진탕시켜 혼합한다. 수득되는 혼합물을 7/16 인치 원형 오목 세공기를 사용하여 단일 스테이션 정제 압축기(Stokes Model A) 상에서 중량 210mg, 평균 경도 5.7kp, 및 평균 두께 0.123 인치로 압축한다.

조성물 1 내지 4(함량은 %w/w이다)

성분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
락타제 농축물	28.48	28.48	28.48	28.48
시트르산삼나트륨(1)	7.12	7.12	7.12	7.12
결정성 글루코즈 무수물	11.1	0	0	0
시트르산삼나트륨(2)	2.6	0	0	0
미세결정성 셀룰로즈	49.9	63.6	49.9	49.9
인산이칼슘	0	0	13.7	0
전분, NF	0	0	0	13.7
마그네슘 스테아레이트	0.5	0.5	0.5	0.5
콜로이드성 이산화규소	0.3	0.3	0.3	0.3

실시예 5

비교 조성물 2:

유통기한이 2002년 4월인 데어리 이즈(Dairy Ease) 츄잉성 락타제 정제(100) 로트 번호 #00C277A 1병을 소매점에서 구입한다. 성분: 만니톨, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 수크로즈, 콜로이드성 이산화규소, 향미제 및 락타제 효소 NLT 9000 FCC 유니트. 정제 중량은 935 내지 966mg(평균 949mg)이다.

실시예 6

실시예 1 내지 5로부터의 정제의 색상 시험

실시예 1 내지 5로부터의 정제를 7일 동안 개방 디시에서 다음의 "응력" 조건하에 저장한다: 25℃ 및 60% 상대 습도, 25℃ 및 75% 상대 습도, 25℃ 및 90% 상대 습도 및 40℃ 및 75% 상대 습도. 7일 후, 각각의 조건에서 저장된 정제를 밀톤-로이 컬러메이트 인스트루먼트(Milton-Roy Colormate Instrument)(Model #347902, Milton Roy Company, Rochester NY)로 시험하여 ASTM 황변도 지수(D1925)를 측정한다. 결과를 6개의 정제의 평균으로서 아래와 같이 기록한다. 실온 및 60% 상대 습도 샘플의 황변도 지수를 기준점으로 사용하여 더 높은 습도 조건에서 저장된 정제에 대한 차이 비율(%)을 측정한다. 결과로부터 이들 조건하에서 본 발명의 정제(실시예 2, 3 및 4)가 비교용 정제(실시예 1 내지 5) 둘 중 어느 하나보다 덜 황변됨을 나타낸다는 것을 알 수 있다.

ASTM 황변도 지수 D1925

샘플	배합물 1	배합물 2	배합물 3	배합물 4	배합물 5
25℃/60% RH	9.51	9.26	7.90	9.00	4.51
25℃/75% RH	9.57	8.72	7.90	8.40	4.62
25℃/90% RH	18.29	8.84	8.17	9.01	4.83
40℃/75% RH	41.41	11.17	11.27	10.90	7.32

nt: 시험하지 않음.

25℃/60% RH 샘플과 비교한 ASTM 황변도 지수의 변화

샘플	배합물 1	배합물 2	배합물 3	배합물 4	배합물 5
25℃/60% RH	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
25℃/75% RH	0.63	-5.38	0.00	-6.67	2.44
25℃/90% RH	92.32	-4.54	3.42	0.11	7.10
40℃/75% RH	335.44	20.63	42.66	21.11	62.31

nt: 시험하지 않음.

본 발명은 특별한 비화학적 저장 수명의 연장방법이 필요없는 안정성이 향상된 고체 락타제 조성물이 제공된다.

Claims

락토즈 가수분해량의 β-갈락토시다제(a),

부형제(b) 및

약 10중량% 미만의 환원당(c)을 포함하고, 40℃/75% RH에서 7일 경과 후에 ASTM D1925로 측정한 황변도가 약 45% 이하를 나타내는, 락토즈의 가수분해를 필요로 하는 사람에게 경구 투여하여 락토즈를 가수분해시키기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 40℃/75% RH에서 7일 경과 후에 ASTM D1925로 측정한 황변도가 약 20 내지 약 45%인 조성물.
제1항에 있어서, 환원당이 약 5중량% 미만의 양으로 존재하는 조성물.
제3항에 있어서, 환원당을 실질적으로 포함하지 않는 조성물.
제1항에 있어서, 부형제가 친수성 수불용성 부형제, 소수성 부형제 및 이들의 혼합물인 조성물.
제5항에 있어서, 소수성 부형제가 활석, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제5항에 있어서, 친수성 수불용성 부형제가 미세결정성 셀룰로즈, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제7항에 있어서, 부형제가 미세결정성 셀룰로즈인 조성물.
제1항에 있어서, 부형제의 양이 약 10중량% 내지 약 75중량%인 조성물.
제9항에 있어서, 부형제의 양이 약 45중량% 내지 약 65중량%인 조성물.
제1항에 있어서, β-갈락토시다제의 양이 약 15중량% 내지 약 30중량%인 조성물.
제11항에 있어서, β-갈락토시다제가 약 23중량%인 조성물.
제1항에 있어서, 정제, 캡슐제 및 산제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제13항에 있어서, 정제인 조성물.
락토즈 가수분해량의 β-갈락토시다제(a) 및

부형제(b)를 포함하고, 환원당을 실질적으로 포함하지 않으며, 40℃/75% RH에서 7일 경과 후에 ASTM D1925로 측정한 황변도가 약 45% 이하를 나타내는, 락토즈의 가수분해를 필요로 하는 사람에게 경구 투여하여 락토즈를 가수분해시키기 위한 조성물.
제15항에 있어서, 부형제가 미세결정성 셀룰로즈, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제16항에 있어서, 부형제의 양이 약 45중량% 내지 약 65중량%인 조성물.
제15항에 있어서, 부형제가 미세결정성 셀룰로즈, 인산이칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제16항에 있어서, 부형제의 양이 약 50 내지 약 65중량%인 조성물.
제15항에 있어서, 황변도가 약 20 내지 약 45%인 조성물.
락토즈 가수분해량의 β-갈락토시다제(a),

부형제(b) 및

약 10중량% 미만의 환원당(c)을 포함하고, 40℃/75% RH에서 7일 경과 후에 ASTM D1925로 측정한 황변도가 약 45% 이하를 나타내는 조성물을 락토즈 흡수장애의 치료를 필요로 하는 사람에게 경구 투여함을 포함하는, 락토즈 흡수장애의 치료방법.
제21항에 있어서, 40℃/75% RH에서 7일 경과 후에 ASTM D1925로 측정한 황변도가 약 20 내지 약 45%인 방법.
제21항에 있어서, 환원당이 약 5중량% 미만의 양으로 존재하는 방법.
제23항에 있어서, 조성물이 환원당을 실질적으로 포함하지 않는 방법.
제21항에 있어서, 부형제가 친수성 수불용성 부형제, 소수성 부형제 및 이들의 혼합물인 방법.
제25항에 있어서, 소수성 부형제가 활석, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제25항에 있어서, 친수성 수불용성 부형제가 미세결정성 셀룰로즈, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제27항에 있어서, 부형제가 미세결정성 셀룰로즈인 방법.
제21항에 있어서, 부형제의 양이 약 10 내지 약 75중량%인 방법.
제29항에 있어서, 부형제의 양이 약 45 내지 약 65중량%인 방법.
제21항에 있어서, β-갈락토시다제의 양이 약 15 내지 약 30중량%인 방법.
제31항에 있어서, β-갈락토시다제가 약 23중량%인 방법.
제21항에 있어서, 조성물이 정제, 캡슐제 및 산제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제33항에 있어서, 조성물이 정제인 방법.
락토즈 가수분해량의 β-갈락토시다제(a) 및

부형제(b)를 포함하고, 환원당을 실질적으로 포함하지 않으며, 40℃/75% RH에서 7일 경과 후에 ASTM D1925로 측정한 황변도가 약 45% 이하를 나타내는 조성물을 락토즈 흡수장애의 치료를 필요로 하는 사람에게 경구 투여함을 포함하는, 락토즈 흡수장애의 치료방법.
제35항에 있어서, 부형제가 미세결정성 셀룰로즈, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제36항에 있어서, 부형제의 양이 약 45 내지 약 65중량%인 방법.
제35항에 있어서, 부형제가 미세결정성 셀룰로즈, 전분, 인산이칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제36항에 있어서, 부형제의 양이 약 45 내지 약 65중량%인 방법.
제35항에 있어서, 황변도가 약 20 내지 약 45%인 방법.