KR20020012287A - 티오펜에틸티오우레아 화합물 및 에이치아이브이 치료에있어서의 이의 용도 - Google Patents

티오펜에틸티오우레아 화합물 및 에이치아이브이 치료에있어서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 돌연변이체, 약제 감수성, 약제 내성, 및 다약제 내성 HIV주를 포함하는 HIV 감염 치료를 위한 유효제 및 역전사 효소의 억제제로서의 신규한 티오펜에틸티오우레아(TET)를 제공한다.

Description

티오펜에틸티오우레아 화합물 및 에이치아이브이 치료에 있어서의 이의 용도 {Thiophene-ethyl thiourea compounds and use in the treatment of HIV}
HIV 감염 치료에 널리 사용되던 약품들이 HIV 역전사 효소의 차단 또는 HIV 프로테아제의 차단에 의한 HIV 바이러스의 복제를 저지하는 것에 시도됐다. 임상용에 있어서의 항레트로바이러스제의 세 카테고리는 뉴클레시드 유사체(AZT 등),프로테아제 억제제(넬피나비르(nelfinavir) 등), 및 최근에 도입된 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNI)(네비라핀(nevirapine) 등)이다.
최근의 효능있는 복합 항레트로바이러스 양생법의 개발로 HIV 및 AIDS 환자에게 있어서 상당히 향상된 예후를 갖게 되었다. 복합요법은 AIDS에 기인한 죽음에서 극적인 감소(절대적인 수 뿐만 아니라 사망율에 있어서의 감소)의 중요한 인자가 될 수 있다. 가장 일반적으로 사용되는 복합요법은 프로테아제 억제제를 사용하는 경우와 사용하지 않는 경우의 두가지 뉴클레오시드 유사체를 포함한다.
네비라핀은 일반적으로 HIV 치료를 위해 AZT 및/또는 프로테아제 억제제와병용되어 온 유일한 NNI이다. 새로운 일련의 유효한 약물 칵테일은 단일 약물 요법에서 만나는 약물 내성의 증가 문제와 싸우기 위한 3중 작용 요법으로서 뉴클레오시드 및 프로테아제 억제제와 병용하여 다른 NNI들을 십중팔구 포함할 것이다.
바이러스의 높은 복제율로 불행히도 특히 선택 압력이 약물 치료 형태로 도입될 때에 유전변이체(돌연변이체)를 가져온다. 이들 돌연변이체들은 환자에게 미리 투여된 항바이러스제에 대하여 내성이 있다. 약품을 바꾸거나 복합요법을 이용하는 것은 내성을 감소시키거나 지연시킬 수 있으나, 바이러스 복제가 단일 약물 치료 또는 2개의 약물 복합 치료로도 완전히 억제하지 못하기 때문에, 결국 약물 내성 바이러스주가 나타난다. RT를 표적으로 하는 1개(또는 2개)의 뉴클레오시드유사체 및 2개(또는 1개)의 NNI를 사용하는 3중 약물 복합은 약물 내성 문제를 해소하는데 매우 유망한 요법을 제공한다. 이러한 3중 작용 약물 복합에 대해 내성을 지닌 RT 돌연변이주들은 아마 작용할 수 없을 것이다.
많은 돌연변이주가 L1001, K103N, V106A, E138K, Y181C 및 Y188H를 포함하여 NNI 화합물에 대하여 내성이 있는 것으로 규정되어 있다. 특히, Y181C 및 K103N 돌연변이체는 조사되어온 대부분의 NNI 화합물에 대하여 내성을 나타내기 때문에, 치료하기가 가장 어려울 것이다.
최근에는, 제안된 NNI의 녹아웃(knock-out) 농도를 사용하는 전략은 매우 유망한 결과를 보여줬다. 이 전략에 있어서 키 아이디어는 약물 내성주의 출현을 막기 위한 검출불가능한 수준으로 바이러스를 줄이기 위해 치료의 초기 단계에서 고농도의 NNI를 투여하는 것이다. 이 전략과 3중 작용 복합 요법에서 최적 사용을 위한 이상적인 NNI 화합물은 세가지 기준을 만족시켜야 한다.
1) 고 투여량으로 사용될 수 있도록 매우 낮은 세포독성,
2) 바이러스가 돌연변이주에 내성을 나타내는데 시간을 갖기 전에 바이러스 복제 기구를 완전히 정지할 수 있도록 고도의 효능, 및
3) 현재 임상적으로 관찰되는 약물 내성 돌연변이주에 대한 강한 항바이러스 활성.
가장 통상적으로 관찰된 돌연변이체에 대하여 향상된 강건함을 지닌 서브나노몰 농도로 RT 억제를 감소시킬 수 있고, 바람직하게는 가장 다루기 힘든 돌연변이체를 억제할 수 있는 신규한 NNI 디자인이 긴급히 요구된다. 신규한 항바이러스 약제는 전형적으로 다음의 요망되는 특성을 가져야 될 것이다: (1) RT의 강력한 억제, (2) 최소한의 세포독성, (3) 알려진 HIV의 약물 내성주를 억제하는 향상된 능력. 현재, 이와 같은 모든 원하는 특성을 갖는 항HIV제는 거의 없다.
미국내의 인가 및 시판을 위한 식품 의약품국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 인가된 HIV RT의 2개의 비뉴클레오시드 억제제(NNI)는 네비라핀(디피리도디아제피논 유도체)과 델라버딘(delavirdine; 비스(헤테로아릴)피페라진(BHAP) 유도체, BHAP U-90152)이 있다. HIV RT를 억제하기 위해 개발된 다른 유망한 신규한 비뉴클레오시드 억제제(NNI)로는 디히드로알콕시벤질옥소피리미딘 (DABO) 유도체, 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민(HEPT) 유도체, 테트라히드로벤존디아제핀(TIBO) 유도체, 2',5'-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3'-스피로-5"-(4"-아미노-1",2"-옥사티올-2",2'-디옥시드)피리미딘(TSAO), 옥사티인카복스아닐리드 유도체, 퀴나졸린 유도체, 티아디아졸 유도체, 및 펜에틸티아졸릴티오우레아(PETT) 유도체를 들 수 있다.
NNI는 폴리메라제 자리 가까이의 HIV-RT의 특이적인 입체성 다른 자리 (allosteric site)에 결합하고, RT의 형태 또는 이동도 중 어느 한 쪽을 변경함으로써 역전사를 방해하여 효소의 비경쟁적인 억제를 유도하는 것으로 밝혀졌다(참조문헌: Kohlstaedt, L.A. at al., Science, 1992, 256, 1783-1790).
NNI과 결합한 RT의 다수의 결정구조(α-APA,TIBO, 네비라핀 및 HEPT 유도체를 포함)가 보도되어 왔고, 이러한 결정구조 정보는 RT에의 결합 친화력을 극대화를 목적으로 하는 NNI의 보다 많은 유도를 위한 기초를 제공한다. 그러나, 이용가능한 RT NNI 화합물의 결정구조의 수는 제한적이다.
구조 정보가 결핍되면, PETT 및 DABO 유도체 등의 활성 억제제를 조제하기 위해 대안적인 설계 절차가 기대되어야 한다. 체계적인 PETT 유도체의 합성을 위한 최초로 보고된 전략 중의 하나는 RT의 구조적 성질에 관계없이 구조-활성 관계의 분석으로, 상당한 항HIV 활성을 갖는 몇몇 PETT 유도체를 개발하게 되었다(참조문헌: Bell, F. W. et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4929-4936; Cantrell, A.S. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 4261-4274).
HIV 역전사 효소(RT)의 NII 결합 자리를 표적으로하는 일련의 선택된 펜에틸티아졸릴티오우레아(PETT) 유도체를 합성하여, 항 사람면역결핍바이러스(HIV) 활성을 시험한다. 이들 PETT 유도체의 구조에 의거한 디자인 및 합성은 생물학적 검정 및 이들의 항HIV 활성에 의해 원조된다. 이러한 몇몇 신규한 유도체는 AZT 또는 트로비리딘(Troviridine) 보다 더 활성을 나타내고, 어떠한 세포독성의 흔적없이 나노물 농도에서 HIV 복제를 파기시킨다. 이들 화합물은 HIV 감염 치료에 유용하고, 돌연변이주에 대해 특정한 효능을 나타내므로, 다약물 내성 HIV의 치료에 유용하다.
본 발명은 HIV(사람면역결핍바이러스) 돌연변이주를 포함하는 HIV에 대하여 효과적이고, 다약물 내성 HIV 감염 치료에 있어서의 효과적인 역전사 효소의 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 새로 동정된 HIV 역전사 효소의 비뉴클레오시드 억제제(NNI)로서 신규한 티오펜에틸티오우레아(TET) 화합물을 제공한다. 본 발명의 신규한 TET 화합물, 조성물, 및 방법은 HIV 감염 치료에 유용하며, 다약물 내성 돌연변이주를 포함하여 HIV의 다수의 균주에 대해 특히 효능을 갖는다.
본 발명의 TET 화합물, 조성물, 및 방법은 역전사 효소 활성을 억제하고, 특정 요법을 받은 적이 없는 약물 내성 및 다약물 내성 균주를 포함하는 다수의 HIV의 균주의 복제를 억제하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 TET 화합물은 예를 들면 약제학적 조성물 중의 본 발명의 TET 화합물의 투여에 의해 HIV-1 감염과 같은 피검자의 레트로바이러스 감염 치료에 유용하다.
본 발명의 TET화합물은 일반식(Ⅰ)로 나타낸 바와 같은 티오펜 구조를 포함하고 있다. 이 티오펜은 치환되거나(Rn), 치환되지 않을 수도 있다. R1은 치환되거나 치환되지 않는 환상 잔기이다. 환상 잔기는 방향족 및/또는 복소환식일 수 있다. 본 발명의 한 전형적인 TET 화합물은 WH-443으로, 일반식(Ⅱ)으로 나타낸 특정구조를 갖는다.
본 발명에서 유용한 TET 화합물 및 조성물은 매우 낮은 세포독성을 나타내고 HIV에 대하여 고도의 효능을 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물 및 방법은 하기의 상세한 설명 및 실시예서 더욱 더 충분히 설명되어진다.
정의:
본 명세서에 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다.
"NII"는 비뉴클레오시드 억제제를 의미한다. 본 발명에서 HIV 역전사 효소(RT)의 비뉴클레오시드 억제제가 정의된다.
"돌연변이체 HIV"는 야생형과 비교하여 아미노산이 돌연변이되거나 변성된 HIV주를 의미한다.
"다약제 내성 HIV"는 하나 이상의 화학요법제를 사용하는 치료에 대해 내성을 지닌 하나 이상의 HIV주를 의미한다.
"치료상 유효량"은 본 발명에서 환자에 있어서의 바이러스 로드 또는 바이러스 활성을 줄이고 또한 바이러스 RT 활성 및/또는 바이러스 복제를 억제시키는 것을 포함하여, 투여에 있어 치료상 이점을 부여하는 복용량을 말한다.
본 발명의 화합물:
본 발명의 화합물로는 일반식(Ⅰ)로 나타낸 RT의 비뉴클레오시드 억제제로서 유용한 티오펜에틸티오우레아(TET) 화합물을 들 수 있다.
티오펜은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 예를 들면 R은 H, 할로겐, (C1-C12)알킬 또는 알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 등일 수 있다. n은 0 내지 4일 수 있고, R1은 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페로닐, 모르폴릴, 푸릴 등의 치환되거나 치환되지 않은 환상 잔기로, 예를 들면 사이클로(C3-C12)알킬, 사이클로(C3-C12)알케닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 페닐, 나프틸, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피라졸릴 등일 수 있다. R1에 대한 광학적 치환기로는 예를 들면 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 및 히드록시를 들 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서는, R1은 하나 이상의 치환기, 예를 들면 알킬, 알콕시, 할로, 또는 히드록시기로 임의로 치환된 피리딜이다. 더욱 바람직하게는, R1은 브롬 또는 염소 등의 할로겐으로 치환된 피리딜이다. 본 발명의 전형적인 화합물은 N-[2-(2-티오펜)에틸-N-[2-(5-브로모피리딜)]-티오우레아(HI-443; 여기서, R1은 할로겐, 브롬으로 치환된 피리딜이다.)이다.
본 발명의 화합물은 또한 일반식(Ⅱ)로 나타낸 RT의 비뉴클레오시드 억제제로서 유용한 티오펜에틸티오우레아(TET) 화합물을 포함한다.
티오펜은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 예를 들면 R은 H, 할로겐, (C1-C12)알킬 또는 알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 등일 수 있다. n은 0 내지 4일 수 있고, X는 S 또는 O일 수 있으며, Z는 -NH- 또는 O일 수 있다. R2는 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페로닐, 모르폴릴, 푸릴, 티아졸릴, 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미디닐(d4T) 등의 치환되거나 치환되지 않은 환상 잔기로, 예를 들면 사이클로(C3-C12)알킬, 사이클로(C3-C12)알케닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 페닐, 나프틸, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피라졸릴 등일 수 있다. R2에 대한 광학적 치환기로는 예를 들면 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 및 히드록시를 들 수 있다.
티오펜은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있으며 예를 들면 R은 수소, 할로겐, (C1-C12)알킬, 알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 등과 같은 것이 될 수 있다.
n의 값은 0 내지 4일 수 있고, X는 S 또는 O일 수 있으며, Z는 -NH- 또는 O일 수 있다. R2는 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페로닐, 모르폴릴, 푸릴, 티아졸릴, 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미디닐(d4T) 등의 치환되거나 치환되지 않은 환상 잔기로, 예를 들면 사이클로(C3-C12)알킬, 사이클로(C3-C12)알케닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 페닐, 나프틸, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피라졸릴 등일 수 있다. R2에 대한 광학적 치환기로는 예를 들면 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, -CO-알킬 및 히드록시를 들 수 있다.
또 하나의 바람직한 실시형태에 있어서는, R2는 임의로 하나 이상의 치환기, 예를 들면 알킬, 알콕시, 할로 또는 히드록시기로 치환된 티아졸릴이다. 더욱 바람직하게는, R2는 티아졸릴이다. 본 발명의 전형적인 화합물은 N-[2-(2-티오페닐에틸) ]-N'-[2-(티아졸릴)]티오우레아(DDE-530; 여기서, R2는 티아졸릴이다.)이다.
일반식(Ⅱ)의 바람직한 화합물로는 표 A에 나타낸 것을 들 수 있다.
(표 A)
본 발명의 화합물은 바람직하게는 폴리메라제 자리 가까이의 HIV-RT의 특이적인 입체성 다른 자리에 결합하고, 예를 들면 RT의 형태 또는 이동도 중 어느 한 쪽을 변경함으로써 역전사를 방해한다.
산성염:
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 형태일 수도 있다. 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 유기산 및 무기산으로 형성된다.
적절한 염 생성용 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 글루콘산, 푸마르산, 숙신산, 아소르브산, 말레인산, 메탄술폰산 등을 들 수 있다. 염은 유리염기를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 1가 염 또는 2가 염 등을 제조된다. 유리염기 제형은 염 제형을 염기로 처리하여 재생될 수 있다. 예를 들면, 염기 희석 수용액이 사용될 수 있다. 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 수용액은 이를 위해 적합하다.
유리염기 제형은 극성용매 중의 용해도 등의 특정한 물리적 성질에서 이들의 각각의 염 제형과 약간 다르나, 다른 점에서는 염은 본 발명을 위해 이들 각각의 유리염기 제형과 동등하다. R이 수소인 염기를 과량 사용하면, 상응하는 염기성 염이 얻어진다.
본 발명의 화합물을 사용하는 방법:
본 발명의 화합물은 레트로바이러스의 역전사 효소 활성을 억제하기 위한 방법에 유용하다. 레트로바이러스 역전사 효소는 생체 내 또는 시험관 내에서 RT를 본 발명의 화합물의 유효 억제량과 접촉시켜서 억제된다. 본 발명의 화합물은 또한 특히 HIV-1와 같은 HIV의 레트로바이러스의 복제를 억제한다. 예를 들면, 바이러스 복제는 바이러스를 본 발명의 화합물의 유효 억제량과 접촉시켜서 억제된다.
본 발명의 방법은 돌연변이주를 포함하여 HIV의 다중 균주의 역전사 효소및/또는 복제를 억제하는데 유용하며, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 억제 유효량을 투여함으로써, HIV-1 감염과 같은 피검자의 레트로바이러스 감염 치료를 포함한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 억제제는 약제학적으로 허용가능한 담체와 병용하여 투여되는 것이 바람직하며, 항체 및/또는 사이토킨을 표적으로 하는 것을 포함하는 특정 운반제와 병용될 수도 있다. 본 발명의 화합물 또는 억제제는 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 병용하여 투여될 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 함유하는 투약량 단위 제형화제로 경구적으로 비경구적(피하주사, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 또는 주입 기술을 포함하여)으로, 흡입 스프레이에 의해, 국부적으로, 점막을 통한 흡수, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 적합한 현탁액 또는 정제, 비강용 분무제, 크림, 무균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌약과 같은 무균 주사가능한 제제의 형태일 수 있다. 한 실시형태에서, 본 발명의 TET 화합물은 HIV의 이성 전달 예방을 위해, 예를 들면 겔 형태로 질 내 및/또는 국소적으로 사용될 수 있다.
현탁액으로서 경구 투여를 위해, 조성물은 약제 제형 분야에 공지된 기술에 의해 조제될 수 있다. 조성물은 벌크를 부여하기 위한 미세 결정질 셀룰로스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 증점제로의 메틸셀룰로스, 및 감미료 또는 향미제를 함유할 수 있다. 즉석 방출용 정제로서의 조성물은 미세 결정질 셀룰로스, 전분, 스테아르산마그네슘 및 락토스 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 부형제,바인더, 증량제, 붕괴제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
흡입 또는 에어로솔에 의한 투여를 위해서는, 조성물은 약제 제형 분야에 공지된 기술에 의해 조제될 수 있다. 조성물은 당해 기술분야에 공지된 벤질알콜 또는 다른 적절한 방부제, 생물학적 이용 효능을 향상시키기 위한 흡수촉진제, 플루오로카본 또는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하는 염수용액으로서 조제될 수 있다.
주사가능한 용액 또는 현탁액으로서의 투여를 위해서는, 조성물은 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 무균 오일 및 올레산을 포함하는 지방산 등의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
좌약으로서의 직장 투여를 위해서는, 조성물은 카카오 기름, 합성 글리세리드에스테르 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 적절한 비자극성 부형제와 혼합되어 조제될 수 있으며, 이것은 주변온도에서는 고체이지만 직장강에서는 용해되거나 액화되어 약물을 방출한다.
1일당 본 발명의 화합물의 약 0.02∼10.0g의 투약량 레벨은 HIV 감염, AIDS 또는 AIDS와 관련된 콤플렉스(ARC) 등의 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용하며, 경구용 투약량의 경우는 2 내지 5배나 높다. 예를 들면, HIV 감염은 1일 1 내지 4회로 체중 1㎏당 화합물 약 0.1∼약 100㎎의 화합물 투여에 의해 치료될 수 있다. 한 실시형태에서, 약 100 내지 약 400㎎의 화합물의 투여량은 6시간 마다 경구적으로 피검자에게 투여된다. 특정 피검자에 대한 특정 투약량 레벨 및 횟수는변화되며, 특정 화합물의 활성, 대사 안정성, 화합물의 작용 기간, 피검자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 방식, 배출 속도, 약제 배합 및 특정 상태의 엄격함을 포함하는 각종 인자에 의존할 것이다.
일반식(Ι)의 화합물은 HIV 감염, AIDS 또는 ARC의 처료에 유용한 다른 약제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신과 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 HIV 등의 레트로바이러스에 실제 또는 잠재 노출 기간의 전후나 진행중에 투여될 수 있다.
표적 잔기에 대한 컨쥬게이션:
본 발명의 화합물은 표적 잔기에 화합물을 컨쥬게이션에 의해 처리할 세포에 특정한 전달을 위해 표적될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 컨쥬게이션에 유용한 표적 잔기로는 항체, 사이토킨 및 처리할 세포에 발현된 수용체 리간드를 들 수 있다.
용어 "컨쥬게이트"는 2개 이상의 화합물로 형성된 착물을 의미한다.
어구 "표적 잔기"는 원하는 활성을 위해 본 발명의 화합물을 특정한 부위에전달해주는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 표적 잔기로는 특히 세포면에 존재하는 분자를 결합하는 분자를 들 수 있다. 본 발명에 유용한 이러한 표적 잔기로는 항세포면 항원 항체를 들 수 있다. 인터루킨을 포함하여 시토킨, 상피성장인자(EGF) 등의 인자도 이들의 수용체의 고 레벨을 발현하는 세포를 결합하는 것으로 알려진 특정한 표적 잔기이다.
치료 활성을 위해 본 발명의 화합물을 세포에 표적화하기 위한 특히 유용한 표적 잔기로는 치료할 바이러스 감염 세포에 존재하는 항원또는 수용체를 결합하는 리간드를 들 수 있다. 예를 들면, CD48 등의 T-세포에 존재하는 항원은 항체로 표적될 수 있다. 단일 쇄 부분을 포함하는 항체 부분도 또한 사용될 수 있다. 다른 이러한 리간드-수용체 결합쌍은 표적 세포에 항바이러스 치료를 표적화하기 위해 과학 문헌에 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 컨쥬게이트 및 표적 잔기를 생성하는 방법은 공지되어 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법:
본 발명의 화합물은 도식 1,2에 나타낸 바와 같이 조제될 수 있다. 일반적으로, 적당한 아민(R1-NH2)은 약 12시간 주변온도에서 아세토니트릴 용매 중에서 1,1'-티오카보닐-디이미다졸 또는 1,1'-카보닐-디이미다졸과 반응하여 티오카보닐 또는 카보닐 시약을 생성한다. 한 예에서, R1-NH2가 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T)로 치환될 수 있다. 반응 생성물은 약 15시간과 같은 연장기간 동안에 100°와 같은 승온에서 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 비양성자성 용매 중에서 치환되거나 치환되지 않은 티오에틸아민으로 축합된다. 원하는 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
도식 1:
도식 2:
본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 합성되거나 다른 공지의 합성방법으로 합성될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조함으로써 더욱 명백해질 수 있으며, 이 실시예는 실시형태를 예시하기 위한 것으로 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: 치환된 티오우레아 화합물의 비교
최근에, 본 발명자들은 트로버딘(트로버딘)의 평면상 피리딜환을 큰 부피를 차지하는 주름잡힌 피페리디닐 또는 피페라지닐환으로의 치환이 나비형 NNI 결합 포켓의 넓은 윙(Wing) 2 영역을 더욱 채울 것으로 보고하였다(참조문헌: Mao et al., 1998, Bioor.Medicinal Chem. Lett. 8: 2213-2218). 이러한 복소환식 환은 방향족환 보다 형태적으로 더욱 유연하며, 이것으로 인해 결합시의 엔트로피 손실에 대해 지불되는 비용에도 불구하고, 강경한 결합 포켓을 보다 효과적으로 피트할 수있음으로써 부가 이점을 가지기 쉽다.
합성된 2개의 제 1 복소환식 화합물은 N-[2-(1-피페리디닐에틸)]-N'[2-(5-브로모피리딜)]-티오우레아(HI-172) 및 N-[2-(1-피페라지닐에틸)]-N'[2-(5-브로모피리딜)]-티오우레아이다(Mao et al., surpra). 항바이러스 활성 분석시에, 양 복소환식 화합물은 트로버딘보다 더욱 효능이 있고, 사람 말초 혈액 단핵세포(PBMC)에서 나노몰 농도에서의 NNI 감수성 HIV-1 주 HTLVIIIB의 복제를 못하게 한다. 그러나, 트로버딘과는 달리, 화합물은 NNI 내성 HIV-1 주를 억제하지 못하였다(Mao et al., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1593-1598). 이러한 초기 연구 결과로부터, 트로버딘의 피리딜환을 부피가 큰 환으로 치환하는 것이 유용한 화합물을 생성하지만, 신규한 화합물이 RT 돌연변이를 갖는 HIV-1 주를 억제할 능력을 보유할 수 없다는 것이 입증되었다.
RT-NNI의 구조-기능 관계를 더욱 더 이해하며, 신규한 효과적인 NNI를 발견하기 위해, 본 발명자들은 트로버딘의 피리딜환을 8개의 상이한 복소환식 치환기 중 하나로 치환하였다. 상기 복소환식 치환기로는:
a. 복소환식 아민 피롤리딘, 1-메틸-피롤리딘, 모르폴린, 이미다졸, 인돌;
b. 복소환식 방향족기 푸란 및 티오펜; 및
c. 방향족 알데히드 피페로닐을 들 수 있다.
화합물의 합성:
티오우레아 및 우레아 화합물을 도식 3 및 4에 기재한 바와 같이 합성한다.요컨대, 2-아미노-5-브로모피리딘은 1,1-티오카보닐디이미다졸과 축합하여 전구물질 티오카보닐 유도체를 제공한다. 적당히 치환된 페닐에틸아민과 추가로 반응시키면, 양호한 수율로 목표 화합물을 얻는다.
특히, 티오카보닐디이미다졸(8.90g, 50mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘 (8.92g, 50mmol)을 실온에서 건조 아세토니트릴 50mL에 가한다. 반응 혼합물을 12시간 교반하여, 침전물을 여과하고 저온 아세토니트릴(2x25mL)로 세정하여 진공하에 건조시켜서 화합물(11.40g, 80%)을 얻는다. 디메틸포름아미드(15mL) 중의 화합물 A(0.55eqv)의 현탁액에 적당한 아민(0.50eqv)을 가한다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 15시간 응고시킨다. 반응 혼합물을 찬 얼음물에 쏟고 현탁액을 30분간 교반한다. 생성물을 여과하여, 수세하고 건조시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 양호한 수율로 얻는다. 비교용 표준물질인 트로버딘을 문헌(참조: Bell et al., J. Med. Chem 1995, 38: 4926-9; Ahgren et al., 1995, Antimicrob. Agents Chemotheraphy 39: 1329-1335)에 기재된 방법에 의해 제조한다.
도식 3:
도식 4:
합성 화합물의 특성화:
양성자와 탄소 핵자기 공명 스펙트럼은 자동 광대역 프로브를 사용하여 베어리언(Varian) 분광계에 기록한다. 달리 지시하지 않으면, 모든 NMR 스펙트럼은 실온에서 CDCl3에서 기록한다. 기록된 화학적 이동은 표준물질인 테트라메틸실란에 대하여 ppm이다. 신호 다중도는 다음과 같이 나타낸다: s, d, dd, t, q, m(여기서, 각각은 단일선, 이중선, 이중선의 이중선, 삼중선, 사중선 및 다중선에 해당한다.)자외선 스펙트럼은 1cm의 셀 경로 길이를 사용한 베크만(Beckmann) 모델 #DU 7400 UV/Vis 분광계로 기록한다. 푸리에 변환 적외선 스펙스럼을 FT-니콜렛(Nicolet) 모델 프로터제이(Protege) #460 인스트루먼트를 사용하여 기록한다다. 액체 샘플의 적외선 스펙트럼을 KBr 디스크를 사용하여 순액체로서 조사한다. 피니간(Finnigan) MAT 95 인스트루먼트 또는 유렛-팩커드 매트릭스 어시스티드 레이저 디솝션(Hewlett-Packard Matrix Assisted Laser Desorption(MALDI)) 분광계 모델 #G2025A를 사용하여 질량 스펙트럼 분석을 행한다. 후자의 경우에 사용된 매트릭스는 시아노히드록시신남산이다. 멜트 존 장치(Melt John's apparatus)를 사용하여융점을 측정하여, 보정하지 않았다. 원소 분석은 애틀랜틱 마이크로랩(Atlantic Microlabs(Norcross, GA))에 의해 수행되었다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(Baker Company제)을 사용하여 수행되었다. 용리를 위해 사용된 용매는 화합물에 따라 다양하며, 다음 중의 하나를 포함한다: 에틸아세테이트, 메탄올, 클로로포름, 헥산, 염화메틸렌 및 에테르. 합성된 화합물에 대한 특성 데이터는 하기에 나타낸다.
항HIV 활성을 위한 정제된 RT 검정:
셀 프리 콴(cell-free Quan)-T-RT 시스템(Amersham, Arlington Heights, IL)을 이용하여 정제된 재조합 HIV-RT에 대한 RT 억제활성을 분석하기 위해 합성된 화합물을 시험한다. 이 시스템은 문헌(참조: Bosworth, et al., 1989, Nature 341: 167-168)에 기재된 바와 같이 신틸레이션 근접 평가분석 원리(scintillation proximity assay principle)를 이용한다. 이 평가분석에서, DNA/RNA 주형(template)은 비오틴(biotin)/스트레파비딘(strepavidin) 결합을 통해 SPA 비드에 결합된다. 프라이머 DNA는 폴리(A) 주형으로 어닐링된 십육합체(16-mer) 올리고(T)이다.
3H-TTP은 역전사에 의해 프라이머에 혼입된다. 요컨대, 0.5μCi/샘플의 최종농도에서의3H-TTP를 RT (분석용 완충액)(49.5mM Tris-Cl, pH 8.0, 80mM KCl, 10mM MgCl2, 10mM DTT, 2.5mM EGTA, 0.05% Nonidet-P-40)에서 희석하여, SPA 비드에 결합된 어닐링된 DNA/RNA에 가한다. 시험 화합물을 0.001∼100농도에서 반응 혼합물에 가한다. 재조합 HIV-RT의 10mU 첨가와 1시간 동안의 37℃의 배양은3H-TTP의 혼입에 의해 프라이머의 확대를 가져온다. 반응은 120mM EDTA 0.2㎖를 가해 중지된다. 샘플은 베크만 LS 7600 인스트루먼트를 사용하여 오픈 윈도에서 가운트하고 IC50값은 미처리 샘플 측정을 비교하여 계산되었다. 데이터는 하기 표 1에 나타낸다.
(표 1)
표 1에 나타낸 바와 같이, 피리딜환의 치환은 트로버딘의 RT 억제기능에 영향을 준다. 트로버딘을 제외하면, 티오펜에틸티오우레아(TET) 화합물인 N'-[2-(2-티오펜)에틸]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]-티오우레아(HI-443) 만이 90%이상 시험관내에서 재조합 RT를 억제시킨다. HI-443은 0.8의 IC50값 및 1.2의 IC50값을 갖는 재조합 RT를 억제한다.
HI-443의 티오펜기는 트로버딘으로서 RT의 NNI 결합 포켓의 동일한 윙(Wing) 2 영역을 차지하지만 작은 분자 부피를 갖는다. 게다가, RT 결합 부위의 HI-443의 예견된 도킹 위치는 최적 수소 결합 공여체 형태를 방해한다. 그러므로, HI-443가 트로버딘(IC50=0.8) 또는 이미 공개된 본 출원인의 납 화합물, HI-172(이것은 부피가 큰 복소환식 치환기 피페리디닐(IC50= 0.6)을 갖는다) 보다 재조합 RT위에 대하여 약간 더 낮은 억제 활성을 갖는다는 것은 놀랄만한 것은 아니다(문헌참조: Mao et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett.8: 2213)(표 1 참조).
실시예 3: TET 화합물과 다른 NNI의 비교
TET 화합물, HI-443의 항HIV 활성은 실시예 2에서 상술한 바과 같이 정제된 재조합 RT와 콴-T-RT 분석 시스템을 이용하여, 복소환식 NNI, HI-172(문헌참조: Mao et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett.8: 2213) 뿐만 아니라 트로버딘의 항HIV 활성과 비교한다.
게다가, 화합물의 항HIV 활성은 문헌[참조: Uckun et al., 1998, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42: 383]에 기재된 방법을 이용하여, 건강한 기증자로부터 말초 혈액 단핵세포(PBMC)에서의 HIV-1주 HTLⅧB, RT-MDR, A17, 및 A17 변이주의 복제를 억제하는 그들의 능력을 정량하여 측정한다.
HIV 네가티브 도너로부터의 정상인의 말초 혈액 단핵세포(PBMNC)는 HIV-1 또는 다른 HIV주에 노출하기 전에 20%(v/v)의 열불활성 소태아 혈청(FBS), 3% 인터루킨-2, 2mM L-글루타이린(glutairine), 25mM HEPES, 2㎕ NAHCO, 50㎎/㎖ 겐타마이신 및 4㎍/㎖ 피토헤마글루티닌(phytohemagglutinin)으로 보충된 RPMI 1640에서 72시간 배양한다. 그 다음에, 세포를 습윤 상태의 5% CO2분위기하에 37℃에서 1시간의 흡착 기간동안 0.1의 감염 다중도(multiplicity of infection; MOI)에서 바이러스로 감염시킨다. 이어서, 문헌[참조: Erice et al., 1993, Antimicrob. Ag. Chemotherapy 37: 385-838]에 이미 기재된 바와 같이, 세포를 다양한 억제제 농도의 존재하에 96개의 웰 마이크로플레이트(100㎕/well; 2x106cells/㎖, 3중 웰)에서 배양한다. 배지 상청액의 부분을 p24 항원 p24 효소 면역측정(EIA)을 위해 감염후 7일째에 웰로부터 제거한다. 적용된 p24 EIA는 쿨터 코퍼레이션/이뮤노테크, 인코퍼레이티드(Coulter Corporation/Immunotech,Inc; Westbrook,ME)에서 시판하는 변경되지 않은 동역학 측정검사이다. 바이러스 억제율은 시험물질로 처리된 감염 세포의 p24값과 미처리 감염 세포(즉, 바이러스 대조군)의 p24값을 비교함으로써 계산한다.
예를 들면, 문헌[참조: Uckun et al., 1998, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42: 383; and Mao et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 2213]에 기재된 방법을 이용하여, 화합물의 세포독성을 평가하기 위해 2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-술포페닐)-5-[(페닐아미노)-카보닐]-2H-테트라졸륨히드록사이드(XXT)를 사용하여 현미경 관찰용 배양 테트라졸륨 측정검사(MTA)를 행한다.
약제 내성 HIV주에 대한 활성:
문헌[참조: Uckun et al., 1998, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42: 383]에 기재된 방법을 이용하여, TET 화합물, HI-443의 활성을 다약제 내성 HIV-1주(RT-MDR) 뿐만 아니라, 약제 감수성 주(HTLV ⅧB), NNI 내성주(A17 및 A17 변이주)에 대해 시험한다(표 2 참조). TET 화합물, DDE-526, DDE-524, HI-443 및 DDE530의 활성을 AIDS 환자의 임상 HIV 분리체 뿐만 아니라 약제 감수성 주(HTLV ⅧB), 다약제 내성 HIV-1주(RT-MDR)에 대해 시험한다(표 3 참조). RT-MDR은 AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리에이전트 프로그램(Research and Reference Reagent Program; Dr. Bendan Larder)을 통해 얻고, 문헌[참조: Larder et al., 1993, Nature, 365, 451-453]에 기재되어 있다.
데이터는 PBMC에서 HIV p24 항원 생성 억제를 위한 IC50값으로서 표 2 및 표 3에 나타낸다(화합물이 p24 생성을 50%까지 억제하는 농도). 놀랍게도, TET 화합물, HI-443은 RT 잔기 74V, 41L, 및 215Y를 포함하는 부가 돌연변이뿐만 아니라 V106A 돌연변이를 갖는 다약제 내성 HIV-1주 RT-MDR에 대해서 HTLV ⅢB 보다 10배 더 효과적이다.
(표 2)
표 2에 나타낸 바와 같이 TET 화합물, HI-443은 0.03의 평균 IC50값과 함께, 3개의 독립 실험의 3조에서 사람 말초 혈액 단핵세포(PBMC)에서의 HIV-1주 HTLVIIIB의 복제를 효과적으로 억제한다. 재조합 RT에 대한 HI-443의 높은 IC50값에 일치하여, HTLVIIIB복제의 억제를 위한 HI-443의 IC50값은 트로버딘의 IC50값보다 5배 높고 HI-172의 IC50값보다는 30배 높다.
놀랍게도, HI-443은 RT 잔기 74V, 41L 및 215Y를 포함하는 추가 돌연변이 뿐만 아니라 V106A 돌연변이를 갖는 다약제 내성 HIV-1주 RT-MDR에 대해서 HTLV IIIB에 대한 것보다 10배 효과적이다.
(표 3)
HI-443은 HTLVIIIB에 대한 것과 같이 Y181C 돌연변이를 갖는 NNI 내성 HIV-1주 A17에 대해서도 거의 효능이 동일하고(IC50: 0.048대 0.030), HTLVIIIB보다 100배 낮은 효능을 가질지라도, RT에서의 Y181C와 K103N 돌연변이를 갖는 트로버딘 내성 A17 변이주를 억제할 수 있다(표 2). HI-443은 다약제 내성 HIV-1주 RT-MDR에 대해서는 트로버딘보다 5배 강력하고, 네비라핀보다 1250배 강력하고, 델라버딘다 100배 강력하고, MKC-442보다 75배 강력하고, HI-172보다 25000배 강력하고, HI-240보다 1.25배 강력하고(최근에 보고된 강력한 항HIV 활성을 갖는 플루오르 치환된 PETT 유도체(Vig et al., 1998, Bioor. Med. Chem. 6: 1789), AZT보다 50배 강력하다. 유사하게, HI-443은 NNI내성 HIV-1주 A17에 대해서는 트로버딘보다 10배 강력하고, 네비라핀보다 2083배 강력하고, 델라버딘보다 1042배 강력하고, HI-172보다 2083배 강력하고, HI-240보다 4.2배 강력하다. 최종적으로, HI-443은 3.263의 IC50값을 갖는 NNI내성 HIV-1주 A17 변이주의 복제를 억제하는 반면에, 트로버딘, 네비라핀, 델라버딘 및 HI-172의 IC50값은 전부 >100이고, HI-240의 IC50값은 41이다(표 2). 이러한 연구결과로부터, TET 화합물 HI-443이 HIV-1 다약제 내성주 뿐만 아니라 NNI 내성에 대해서도 강력한 항바이러스 활성을 갖는 신규한 NNI임이 확증된다.
본 명세서에 기재된 모든 공보, 특허 및 특허문헌은 충분히 설명한 것처럼 참고로 수록된 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명은 변경되어 다른 실시형태를 포함할 수도 있다. 이러한 모든 명백한 대체 방법은 첨부된 청구의 범위에서와 같이 본 발명의 의도 및 범위내에 있다.

Claims (15)

  1. 일반식(Ⅰ)
    {상기식에서, n은 0 내지 3이고, R은 H, 할로겐, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 히드록시이며, R1은 사이클로(C3-C12)알킬, 사이클로(C3-C12)알케닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 나프틸, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 또는 히드록시로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴을 포함한다.} 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 부가염.
  2. 일반식(Ⅱ)
    {상기식에서, n은 0 내지 3이고, X는 S 또는 O이며, Z는 -NH- 또는 O이고, R은 H, 할로겐, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 아미노, 시아노, 니트로 또는 히드록시이며, R2는 사이클로(C3-C12)알킬, 사이클로(C3-C12)알케닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 나프틸, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, -CO-, 알킬, 또는 히드록시로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴을 포함한다.} 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 부가염.
  3. 하기 일반식의 화합물.
    (상기식에서, R1은 치환될 수 있는 피리딜이다.)
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 할로겐으로 치환되는 피리딜인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R1이 브롬 또는 염소로 치환되는 피리딜인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, [2-(2-티오펜)에틸-N-[2-(5-브로모피리딜)]-티오우레아 (HI-443) 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 부가염의 구조를 갖는 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, [2-(2-티오펜)에틸-N-[2-(5-클로로피리딜)]-티오우레아 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 부가염의 구조를 갖는 화합물.
  8. 피검자의 HIV 감염 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항 또는 제 7 항의 화합물의 용도.
  9. 피검자의 특정 치료를 받은 적이 없거나 약물 내성이 있는 HIV를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 하나 이상의 화합물의 용도.
  10. 제 4 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 치료상 유효량을 함유하는 약제 조성물.
  11. HIV 역전사 효소를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 4 항의 화합물의 용도.
  12. 피검자의 특정 치료를 받은 적이 없거나 약물 내성이 있는 HIV를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 일반식(Ⅰ)
    {상기식에서, n은 0 내지 3이고, R은 H, 할로겐, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 히드록시이며, R1은 사이클로(C3-C12)알킬, 사이클로(C3-C12)알케닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 페닐, 나프틸, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 또는 히드록시로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴을 포함한다.}의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 부가염의 용도.
  13. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항의 하나 이상의 화합물의 유효량을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 피검자의 HIV를 치료하는 방법.
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항의 하나 이상의 화합물의 유효량을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 피검자의 특정 치료를 받은 적이 없거나 약물 내성이 있는 HIV를 치료하는 방법.
  15. 바이러스를 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항의 하나 이상의 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 HIV를 억제하는 방법.
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