KR20020008215A

KR20020008215A - 진통제

Info

Publication number: KR20020008215A
Application number: KR1020017015684A
Authority: KR
Inventors: 나카마사오; 고바야시가오루
Original assignee: 우에노 도시오; 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1999-06-09
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2002-01-29
Also published as: WO2000074678A8; EP1199078A1; WO2000074678A1; AU5246000A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 통증, 통각 과민증 및 알로디니아의 치료 및 또는 예방제를 제공한다.

상기 식 중 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.

화학식 (I)의 본 발명 화합물은 저용량으로 진통 작용을 나타낸다.

Description

진통제{ANALGESICS}

통증은 외부로부터의 침해성 자극이나, 체내의 병적 상황에 대한 생명 유지의 경고 반응인 동시에, 통증 자체가 몸에 유해한 병태(病態)를 가져온다고 하는 이면성이 있다. 생리 조건하에서는, 통증은 생체에 침해성 자극이 가해진 결과, 산생 유리되는 통증 유발 물질에 의해 말초에 존재하는 침해 수용기가 반응하여 통증 신호로서 전달됨으로써 생체에 경고를 한다.

그런데, 말초 조직의 염증이나 조직 손상 등의 병리 조건하에서는 산생 유리되는 통증 유발 물질이나 감작(感作) 물질은 말초에 존재하는 침해 수용기를 지속적으로 활성화하여, 열, 기계, 화학 물질 등의 침해성 자극에 대한 임계치를 내려통각(痛覺) 과민 반응을 야기한다.

촉각이나 압박 등의 비침해성 자극은 말초의 비침해 수용기로부터, 중추 신경계에 전달되지만, 생리적 조건하에서는 통증을 일으키지 않는다. 그러나, 병적인 상황에서는 가벼운 촉각 자극이나 냉각(冷覺)에 의해 통증이 야기된다. 이 증상을 알로디니아(Allodynia)라고 한다. 알로디니아는 말초 신경 손상에 기인하는 통증, 예컨대, 가와사키병 또는 반사성 교감 신경성 디스토로피(dystrophy), 중추 신경 손상에 기인하는 통증, 예컨대 환지통(幻肢痛), 대상포진 후신경통(帶狀疱疹後神經痛)(헤르페스 후동통(後疼痛)), 시상통(視床痛), 척수 손상후의 통증, 그리고 당뇨병성의 신경 장해나 신경 침윤성 암의 통증에 동반되어 나타난다.

한편, 면역 담당 세포의 하나인 대식세포가 다량의 질산염을 산생한다고 하는 발견에서, 일산화질소(NO)가 생체 내에서 생성된다는 것이 발견되었다[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82 , 7738-7742(1985); J. Immunol., 138 , 550-565(1987)]. 또, 순환기계 분야에서는 혈관 내피 세포로부터 방출되는 이완 작용을 갖는 물질이 발견되어, 혈관 내피 유래 이완 인자(EDRF)라 명명되었다. 또한, 이 EDRF의 본체가 NO임을 알게 되었다[Nature, 327 , 524-526(1987)].

이와 같이 생체 내에서 산생되는 것이 분명해진 NO는 L-아르기닌을 기질로 하여 일산화질소 합성 효소(NOS)에 의해 이하의 경로로 생성된다.

NOS에는 적어도 비유도형(혈관 내피형 및 신경형) 및 유도형의 아이소자임이 존재한다. 혈관 내피형 NOS는 주로 혈관 내피 세포에 존재하고, 세포내 칼슘 농도에 의해 활성이 제어되고 있다. 신경형 NOS는 중추 신경 세포, 말초 신경 세포, 또는 췌도(膵島) β세포, 소화관 신경, 부신 수질, 신장 치밀반(macra densa) 등에 존재하고, 혈관내피형 NOS와 같이 세포내 칼슘 농도에 의해 활성이 제어되고 있다.

혈관 내피형 NOS 및 신경형 NOS(constitutive NOS, c-NOS라 약칭함)는 세포 내에 항상 존재하며, 생리적 변화에 의한 효소량의 변화는 거의 보이지 않는다. 유도형 NOS(inducible NOS, i-NOS라 약칭함)는, 간 실질 세포, 호중구, 대식세포, 평활근, 선유아세포, 콩팥 메산지움 세포, 소화관 상피, 췌도 β세포, 혈관 평활근 세포 또는 글리어 세포(glial cell) 등에 존재한다. 이것은 통상 세포 내에서 보이지 않고, 엔도톡신이나 각종 시토킨 등에 의한 자극에 의해 유도된다.

NOS에 의해 생성되는 NO의 작용은 다채로우며, 예컨대 혈관 이완 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 점착 억제, 백혈구 점착·유주(遊走) 억제, 교감 신경 활동 억제, 엔도톡신 쇼크, 엔도톡신·시토킨에 의한 저혈압, 신경 세포 사이의 정보 전달 물질로서의 작용, 허혈성 뇌세포 장해, 항종양, 살균 작용, 자기 면역 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 관절염, 이식후 조직 장해, 거절 반응 등을 들 수 있다.

NOS 억제제는, 생체 내에서의 NO의 생리 활성을 해석하는 데에 있어서 유용하며, 또한 쇼크나 허혈성 질환 등의 치료약으로서 이용될 가능성이 있으므로, 최근 여러 가지 NOS 억제제의 개발이 현재 진행되고 있다.

예컨대, 기질 경합제로서 아르기닌 유사체가 있고, Nω-모노메틸-L-아르기닌(L-NMMA), Nω-니트로-L-아르기닌(L-NNA), Nω-아미노-L-아르기닌(L-NAA), Nω-이미노에틸-오르니틴(L-NIO) 등이 그것에 해당한다. 또, 코펙터(Cofactor) 경합 억제제로서 디페닐렌요도늄(DPI), 디-2-티에닐요도늄(DTI), 칼시뉴린(calcineurin) 등이 있다. 또한, 유전자 전사 유도를 저해하는 것으로서는 코르티코스테로이드, TGFβ, IL-4, IL-10 등을 들 수 있다.

한편, NO는 신경 전달 물질로서 척수 중에서 유해 수용적 활동을 하는 것(Pain, 52 , 127-136(1993)), 래트를 이용한 열성 통각 과민 모델에 있어서 일산화질소가 케미칼메디에이터로서 작용한다는 것(Neuroscience 50(1), 7-10(1992)) 등이 알려져 있다.

또, L-NAME가 래트를 이용한 알로디니아의 모델에 있어서, 50 μmol/kg의 농도로 유효하였다고 하는 문헌 발표가 있다(Neuroreport 9 , 367-372(1998)).

NOS 억제제는 생체 내의 일산화질소의 합성을 저해하기 때문에, NO가 관여한다고 생각되는 여러 가지 질환의 치료에 유용한 것은 잘 알려져 있다. 그 중에서,통증을 완화하는 작용이 있는 것도, L-NAME 등의 특정한 화합물에 대해서는 알려져 있다.

그러나, 그 작용이 약하므로, 통증의 치료약으로서 충분하지 않다고 말 할 수 있다. 따라서, 더욱 진통 활성이 강한 NOS 억제제가 필요하다고 생각된다.

본 발명은 하기 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 비독성 염 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 진통제에 관한 것이다.

상기 식 중의 기호는 후술하는 의미를 나타낸다.

도 1은 래트를 이용한 포르말린 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 진통 효과를 나타낸다.

도 2는 래트를 이용한 베넷의 통각 과민 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 진통 효과를 나타낸다.

전술한 바와 같이, NOS 억제제인 L-NAME가 통각 과민, 알로디니아에 유용한 것은 알려져 있지만, 그 작용은 약한 것이다.

본 발명자들은 EP870763호 명세서에 NOS 억제제로서 개시되어 있는 화학식 (I)으로 표시되는 화합물이 강력한 NOS 억제 활성을 갖는 것을 확인한 한편, 그 화합물이 실제로 저용량으로 통증, 통각 과민 및 알로디니아의 치료 및/또는 예방에 유효하다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하에 설명하는 통증의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

1) 하기 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 통증의 치료 및/또는 예방제:

화학식 I

상기 식에서, -R¹-은 결합 위치의 탄소 원자와 함께 피페리딘 고리의 d 또는 e에 축합하고 있거나, 또는 4번 위치에 스피로 결합하고 있는 3원 또는 4원 탄소고리를 나타내고,

R²는 C1∼6 알킬을 나타내며,

R³은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 아미노-C1∼4 알킬, 아미노-C1∼4 알킬로 치환되어도 좋은 탄소 고리 -C1∼4 알킬을 나타내며,

i는 0 또는 1∼3의 정수를 나타내고,

n은 0 또는 1∼3의 정수를 나타내며,

단, 1개의 R²및 n개의 R³은 서로 동일하거나 상이하여도 좋다.

2) 하기 화학식 (IA)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 상기 1에 기재한 통증의 치료 및/또는 예방제:

상기 식 중의 기호는 상기 1의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.

3) 식 중의 i가 0인 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 상기 1에 기재된 통증의 치료 및/또는 예방제.

4) 식 중의 i가 1, 2 또는 3이며, R³이 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐인 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 상기 1에 기재된 통증의 치료 및/또는 예방제.

5) 식 중의 i가 1, 2 또는 3이며, R³중 하나 이상이 할로겐 원자인 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 상기 1에 기재된 통증의 치료 및/또는 예방제.

6) 하기 화학식 (IA-1)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 상기 1에 기재된 통증의 치료 및/또는 예방제:

7) 통증이, 통각 과민증인 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.

8) 통증이, 알로디니아인 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.

9) 통증이 말초 신경 손상에 기인하는 통증, 중추 신경 손상에 기인하는 통증, 또는 당뇨병성 신경 장해 또는 신경 침윤성 암에 의한 통증에 동반하여 나타나는 알로디니아인 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 치료 및/또는 예방제.

본 발명에 사용되는 화합물은 산 부가염의 형태로 투여해도 좋다.

산 부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산 부가염으로서는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 초산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다. 염산염이 바람직하다.

화학식 (I)으로 표시되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환시켜도 좋다.

본 발명 화합물의 제조 방법

화학식 (I)으로 표시되는 본 발명 화합물은 EP870763에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명 화합물의 약리 활성

화학식 (I)으로 표시되는 본 발명 화합물은 강력한 NOS 억제 활성을 갖는다. 후술하는 바와 같이, 식 (IA-1)으로 표시되는 본 발명 화합물은 포르말린 테스트 및 베넷 모델에 있어서 유효하며, 진통 작용을 보였다.

독성

본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 사용하기에 충분히 안전하다는 것이 확인되었다. 예컨대, 마우스를 이용한 정맥내 투여에서는 최대 내용량(Maximum Tolerated Dose)는 30 mg/kg였다.

의약품에의 적용

화학식 (I)으로 표시되는 본 발명 화합물, 그 산 부가염 또는 그 수화물은 진통 작용이 있으며, 통증, 통각 과민증 및 알로디니아의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다. 말초 신경 손상에 기인하는 통증(예컨대, 가와사키병, 또는 반사성 교감 신경성 디스트로피), 중추 신경 손상에 기인하는 통증(예컨대, 환지통, 대상포진 후신경통(헤르페스 후동통), 시상통(視床痛), 척수 손상후의 통증), 또 당뇨병성의 신경 장해나 신경 침윤성 암의 통증에 동반되어 나타나는 알로디니아의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

화학식 (I)으로 표시되는 본 발명 화합물, 산 부가염, 또는 그 수화물을 상기한 목적에 사용하려면, 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당, 1회에 1 mg에서 1000 mg의 범위로, 1일 1회에서 수회 경구 투여하거나, 또는 성인 1인당, 1회에 0.1 mg에서 100 mg의 범위로, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)하거나, 또는 1일 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.

물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.

본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복 용액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 사용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질캡슐 및 연질캡슐이 포함된다.

이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 그대로, 또는 부형제(락토스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상의 방법에 따라서 제제화하여 사용할 수 있다. 또, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복해도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복해도 좋다. 또 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제(水劑), 현탁제, 유제(乳劑), 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 사용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 그들의 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유해도 좋다.

비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용 시 용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용할 수 있다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합물이 사용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있더라도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 제조, 조제된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 그 밖의 제제로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상의 방법에 의해 처방되는 외용 액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 스프레이제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 미국 특허 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.

이하, 실험예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.

실험예 1 : 래트·포르말린 테스트에 있어서의 본 발명 화합물의 수강내(髓腔內) 투여시의 항침해 작용

방법

8주된 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트를 이용하였다. 야쿠시(Yaksh) 등의 방법(J. Physiol. Behav. 17 , 1031-1036, 1976)에 준하여, 래트를 펜토바르비탈(pentobarbital)·나트륨 마취하에 뇌 정위치 고정대에 고정시키고, 생리 식염수를 채운 폴리에틸렌 튜브를 대조부(大槽部)에서 수강 내로 약 3 cm 삽입하였다.

다음날, 다리 마비를 보이지 않는 정상 상태의 개체를 선택하여, 왼쪽 뒷다리의 발 바닥부에 5% 포르말린 용액을 50 μL 피하 주사한 후, 신속하게 관찰용 플라스틱 케이지에 넣었다. 포르말린 주사 시점을 0분으로 하여 60분까지 5분마다 1분간, 침해성 반응의 지표인 플린치 반응(flinch; 발 올림) 회수를 계수하였다. 본 발명 화합물(IA-1)((+)-트랜스-3-이미노-5-메틸-7-클로로-2-아자비시클로[4.1.0]헵탄)·일염산염은 생리 식염수에 용해하여, 2 또는 20 μg/10 μL/래트를 포르말린 주사 10분전에 폴리에틸렌 튜브를 통해 수강 내에 투여하였다.

결과

도 1에 도시한 바와 같이, 본 발명 화합물 처치군은 생리 식염수 처치군과비교하여, 어느 용량에 있어서도 제1상(포르말린 주사후 0∼10분간) 및 제2상(포르말린 주사후 10∼60분간)의 플린치 회수를 감소시켰다.

실험예 2 : 베넷 모델의 열 침해 자극에 대한 본 발명 화합물의 수강내 투여시의 항침해 작용

방법

7주된 수컷 스프라그 돌리 래트를 이용하였다. 야쿠시 등의 방법(J. Physiol. Behav. 17 , 1031-1036, 1976)에 준하여, 래트를 펜토바르비탈·나트륨 마취하에 뇌 정위치 고정대에 고정시키고, 생리 식염수를 채운 폴리에틸렌 튜브를 대조부에서 수강 내로 약 3 cm 삽입하였다.

다음날, 다리 마비를 보이지 않는 개체를 이용하여, 베넷(Bennett)과 싸이(Xie) 등의 방법(Pain 33 , 87-107, 1988)에 준하여 베넷 모델을 제작하였다. 래트를 펜토발비탈·나트륨 마취 하에 복와위(腹臥位)로 고정시키고, 좌우 대퇴부 피부를 약 2 cm 절개하였다. 오른쪽 다리 좌골 신경을 장선(腸腺) 봉합실로 먼 위치에서부터 2곳을 교액(絞扼)한 후, 절개창을 봉합하였다(수술한 발). 한편, 왼쪽 다리는 좌골 신경을 노출시킬 뿐 교액을 행하지 않고, 절개창를 봉합하였다(모의 수술한 발).

베넷 모델 제작 6일 후에, 열 자극에 대한 통각 자극 임계치를 측정하여, 통각 과민이 야기되고 있는 개체를 다음날의 평가 시험에 사용하였다. 래트를 투명한 플라스틱 케이지에 넣어, 플랜터 테스트 측정 장치를 이용하여 통각 임계치를 측정하였다. 즉, 적외선 할로겐 램프광을 뒷다리의 발 바닥부에 좌우 교대로 조사하여도망갈 때까지의 시간을 계측하였다.

통각 과민 증상은 「수술한 발의 반응 시간-모의 수술한 발의 반응 시간」으로 얻어지는 디프런스 스코어(difference score) 및 도망갈 때까지의 잠복시간( latency)을 지표로 하였다. 또, 열 자극에 대하여 통각 과민 증상이 확실하게 나타나고 있는 개체를 실험에 제공하기 위해서, 약물 투여전의 디프런스 스코어가 2회 연속하여 3초를 넘는 것을 확인하였다. 본 발명 화합물(IA-1)의 일염산염을 생리 식염수에 용해하고, 0.2, 2 또는 20 mμg/10 μL/래트를 플랜터 테스트 20분전에 폴리에틸렌 튜브를 통해 수강내에 투여하였다.

결과

도 2에 도시한 바와 같이, 본 발명 화합물 처치군은 생리 식염수 처치군에 비해 열 자극에 대한 통각 과민 증상이 개선되었다.

제제예 1 : 정제의 제조

이하의 화합물을 통상의 방법에 의해 혼합하고, 타정하여 1정 중에 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.

·(+)-트랜스-3-이미노-5-메틸-7-클로로-2-아자비시클로[4. 1. 0] 헵탄·일염산염 … 10 g

·섬유소 글리콜산칼슘(붕괴제) … 200 mg

·스테아린산마그네슘(윤활제) … 100 mg

·미결정 셀룰로오스 … 9.7 g

제제예 2 : 주사제의 제조

(+)-트랜스-3-이미노-5-메틸-7-클로로-2-아자비시클로[4.1.0]헵탄·일염산염(100 mg) 및 만니톨(2000 mg)을 증류수(100 ml)에 용해하여 50 ml의 앰플에 10 ml씩 주입하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조시켜서 유효 성분을 10 mg 함유하는 앰플 10개를 얻었다.

Claims

하기 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 통증의 치료 및/또는 예방제:

화학식 I

상기 식에서, -R¹-은 결합 위치의 탄소 원자와 함께 피페리딘 고리의 d 또는 e에 축합하고 있거나, 또는 4번 위치에 스피로 결합하고 있는 3원 또는 4원 탄소 고리를 나타내고,

R²는 C1∼6 알킬을 나타내며,

R³은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 아미노-C1∼4 알킬, 아미노-C1∼4 알킬로 치환되어도 좋은 탄소 고리 -C1∼4 알킬을 나타내며,

i는 0 또는 1∼3의 정수를 나타내고,

n은 0 또는 1∼3의 정수를 나타내며,

단, 1개의 R²및 n개의 R³은 서로 동일하거나 상이하여도 좋다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IA)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 통증의 치료 및/또는 예방제:

화학식 IA

상기 식 중의 기호는 제1항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.
제1항에 있어서, 식 중의 i가 0인 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 통증의 치료 및/또는 예방제.
제1항에 있어서, 식 중의 i가 1, 2 또는 3이며, R³이 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐인 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 통증의 치료 및/또는 예방제.
제1항에 있어서, 식 중의 i가 1, 2 또는 3이며, R³중 하나 이상이 할로겐원자인 화학식 (I)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 통증의 치료 및/또는 예방제.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IA-1)으로 표시되는 축합 피페리딘 화합물, 그 산 부가염, 또는 그 수화물을 유효 성분으로 하는 통증의 치료 및/또는 예방제:

화학식 IA-1
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 통각 과민증인 치료 및/또는 예방제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 알로디니아인 치료 및/또는 예방제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이, 말초 신경 손상에 기인하는 통증, 중추 신경 손상에 기인하는 통증, 또는 당뇨병성의 신경 장해 또는 신경 침윤성의 암에 의한 통증에 동반되어 나타나는 알로디니아인 치료 및/또는 예방제.