KR20010114202A

KR20010114202A - 개선된 제어 방출 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20010114202A
Application number: KR1020017008919A
Authority: KR
Inventors: 소즈카밀란에프; 스핀들러랄프
Original assignee: 셀턴 폴 지.; 암콜 인터내쇼날 코포레이션
Priority date: 1999-01-14
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2001-12-29
Also published as: EP1140033B1; ATE306254T1; WO2000041528A3; JP2002534448A; EP1140033A2; CA2358773C; DE60023107T2; WO2000041528A2; AU2963400A; DE60023107D1; JP2014074035A; WO2000041528A9; MXPA01007173A; CA2358773A1; KR100680634B1

Abstract

본 발명은 흡수성 중합체, 활성제 및 방출 지연제를 포함하는 제어 방출 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 연장된 기간에 걸쳐 활성제를 방출하는 성능이 개선되었다.

Description

개선된 제어 방출 조성물 및 방법{IMPROVED CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS AND METHOD}

활성제(예, 약제 또는 화장 화합물)의 제어 방출은 활성제를 이용하는 처리 법의 안전성, 효능 및 신뢰성을 개선시킨다. 흔히, 활성제 전달 목적의 종래의 투여 형태들은 치료에 유효한 활성제의 범위가 넓다. 그 결과, 이러한 치료 방법은 활성제의 농도를 최소 유효 농도로 유지하도록 다중 투여를 요한다. 특히, 종래의 투여 형태는 활성제를 신속하게 방출하므로, 활성제 농도는 피크까지 급격히 증가한 후, 급격히 감소한다. 이같이 활성제 농도의 넓은 진폭은 피크 또는 피크 근처에서는 허용 가능한 결과를 제공하나, 그보다 낮은 농도에서는 부적절한 치료가 이루어진다.

이러한 문제는 종래의 전달 시스템에서 더 잦은 빈도로 활성제 저용량을 투여함으로써 해소될 수 있다. 그러나, 이러한 치료 요법은 불편하여 단위 치료를 일부 생략하거나 또는 지연하게 되며, 이로 인해 치료 효능에 역효과를 미치게 된다.

대조적으로, 활성제의 제어 방출은 활성제의 방출 속도를 조정하고, 단위 치료 횟수를 감소시킴으로써 상기 치료 요법의 순응성(compliance)을 개선시킨다. 이상적으로는, 활성제의 제어 방출을 통해, 효과적인 치료를 위한 예상 가능한 양의 활성제를 제공하며, 소정 기간에 걸쳐 활성제 방출 속도를 제어한다. 활성제의 제어 방출은 일정한 속도 또는 일정한 감소 속도로 일어나거나, 일부 기타 규정된 속도 또는 패턴으로 이루어져서 활성제의 효과적인 방출을 달성할 수 있다.

활성제의 제어 방출은 치료 중 순응성의 문제가 더 적은 것을 비롯하여, 치료 효과를 개선시키고 총 경비를 절감하는 등 몇가지 장점을 갖는다. 이러한 잇점들이 당해 분야에 인식되어 있기는 하나, 활성제를 제어 방출시키는 조성물을 제공하는 것은 어려웠었다.

수용성 활성제가 수성 제어 방출 조성물의 한 성분이거나, 또는 수용성 활성제가 그 제어 방출 형태로 수성 매체에 대해 처리되는 경우에는 수용성 활성제의 제어 방출을 달성하기가 특히 어려웠었다. 이러한 조건에서, 수용성 활성제는 조성물로부터 너무 빨리 방출되는 경향이 있다.

역으로, 유용성(oil-soluble) 활성제는, 그 유용성 활성제가 유성 제어 방출 조성물의 한 성분이거나, 또는 유성 활성제가 그 제어 방출 형태로 비수성 매체에 대해 처리되는 경우에는 유용성 활성제의 제어 방출을 달성하기가 어렵다. 이러한 조건에서, 유용성 활성제는 조성물로부터 너무 빨리 방출되는 경향이 있다.

구체적으로, 수용성 또는 유용성 활성제는 활성제를 흡수성 중합체 상에 흡수시킴으로써 그것의 제어 방출 형태로 전환될 수 있다. 이렇게 해서 얻은 활성 화합물의 제어 방출 형태는 고체상 조성물(예, 정제 또는 분말), 반고체상 조성물(예, 크리임 또는 겔) 또는 액상 조성물(예, 에멀션 또는 분산액)로 제제화될 수 있다. 종래 조성물은, 수용성 활성제의 제어 방출 형태를 수성 매체 내에 혼입시키는 경우(예, 에멀션), 또는 반고체상 또는 고체상 조성물을 수성 매체와 접촉시키는 경우, 그 수용성 활성제를 조기 방출한다는 것이 입증되었다. 마찬가지로, 유용성 활성제의 제어 방출 형태를 비수성 매체에 혼입시키는 경우(예, 바디 오일) 또는 그 조성물을 비수성 매체와 접촉시키는 경우에도 유용성 활성제가 조기 방출된다.

본 발명은 제어 방출 조성물로부터 활성제가 조기 방출되는 문제를 극복하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 장시간에 걸쳐 조성물로부터 활성제를 제어 방출하는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 흡수성 중합체, 활성제 및 방출 지연제를 포함하여 활성제의 개선된 제어 방출을 보여주는 조성물에 관한 것이다.

도 1은 스테아릴 알코올로 처리되지 않았거나 또는 처리된 흡수성 중합체-살리실산 조합물의 시간에 따른 활성제 회수율을 도시한 그래프이다.

바람직한 실시 형태의 상세한 설명

본 발명의 제어 방출 조성물은 (a) 흡수성 중합체, (b) 활성제, 및 (c) 방출 지연제를 포함한다. 이 조성물은, 예컨대 분말 또는 정제 형태의 고체상 조성물; 예컨대, 크리임 또는 겔 형태의 반고체상 조성물; 또는 예컨대, 에멀션 또는 분산액 형태의 액상 조성물일 수 있다.

더욱 구체적으로, 제어 방출 조성물은 활성제가 흡수되어 있는 흡수성 중합체를 포함한다. 이 흡수성 중합체 상에 흡수된 활성제 중량은 적어도 흡수성 중합체의 중량과 동일하며, 전형적으로는 흡수성 중합체 중량의 수배이다. 활성제는 수용성 또는 유용성일 수 있다.

방출 지연제는 상기 흡수성 중합체-활성제 조합물에 적용되어 중합체상에 흡수되고/되거나 중합체 및 활성제를 코팅한다. 만약 활성제가 수용성이면, 방출 지연제는 소수성인 것이 바람직하다. 만약 활성제가 유용성이면, 방출 지연제는 친수성인 것이 바람직하다.

본 명세서에 사용된 용어 "수용성 화합물"이란 수중 용해도가 25℃의 물 100 g 당 0.5 g 이상인 화합물로 정의한다. 유사하게, "유용성 화합물"이란 광유 중의 용해도가 25℃의 광유 100 g 당 0.5 g 이상인 화합물로 정의한다. 상기 용어 "수분산성" 및 "유분산성'이란 25℃의 물 또는 광유 100 g 중의 용해도가 각각 약 0.1 g 내지 약 0.5 g인 화합물로 정의한다.

흡수성 중합체-활성제-방출 지연제 조성물은 활성제의 장기 전달기간동안 활성제를 제어 방출하는 분말 또는 정제 형태 조성물로서 사용될 수 있다. 유사하게, 흡수성 중합체-활성제-방출 지연제 조성물은 기타 성분들과 배합되어 활성제를 장기 전달기간동안 제어 방출하는 반고체상 또는 액상 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 상기 제어 방출 조성물은 국소적으로 적용되어 활성 성분, 예컨대 산화방지제를 흡수성 중합체로부터 장기간에 걸쳐 서서히 방출하여 그것의 목적하는 기능을 수행할 수 있다.

놀랍게도, 본 발명의 제어 방출 조성물은 액체 형태인 경우에도 적용 시까지, 예를 들면 피부에 도포될 때까지 그것의 제어 방출 특성을 보유할 정도로 충분히 안정하다. 종래의 액상 제어 방출 조성물은, 수용성 활성 성분을 함유하는 것과 마찬가지로, 조성물 내에 존재하는 물이 흡수성 중합체로부터의 활성제를 대체하여 활성제를 가용화 또는 분산시키기 때문에 불량한 제어 방출성을 나타내었다. 이와 유사한 단점이, 유용성 활성 성분을 함유하며 오일이 존재하는 액상 제어 방출 조성물에서도 관찰된다. 각 경우, 활성제는 속방형 용도에는 유용하나, 제어 방출 조성물 적용 후 흡수성 중합체로부터의 제어 방출 용도에는 유용하지 않다.

이하, 본 발명의 제어 방출 조성물의 각 성분을 더욱 상세히 논의하였다.

1. 흡수성 중합체

본 발명의 제어 방출 조성물에 사용된 흡수성 중합체는 본 발명의 활성제와 같은 고체상 또는 액상 화합물을 그 중량의 몇배로 흡수할 수 있다. 이 중합체는 전형적으로 친수성 및/또는 소수성인 고체상 또는 액상 화합물을 흡수할 수 있는 미립자 형태이다.

하나의 바람직한 흡수성 중합체 부류는 본 명세서에서 참고로 인용한 Sojka의 미국 특허 제5,677,407호; 제5,712,358호; 제5,777,054호; 제5,830,967호; 및 제5,834,577호에 기술된 현탁 중합법으로 제조된다. 흡수성 중합체의 또 다른 바람직한 부류는 본 명세서에서 참고로 인용한 Sojka의 미국 특허 제5,830,960호; 및 제5,837,790호에 기술된 침전 중합법으로 제조된다.

구체적으로, 현탁 중합법으로 제조된 흡수성 중합체 미립자는 다공도와 가교도가 높은 개방된(즉, 깨진) 구 및 구 영역 형태의 중합체로서, 그 특징적인 평균 단위 입경은 약 0.5 내지 약 3000 ㎛, 바람직하게는 약 1 내지 약 300 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 ㎛, 및 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 80 ㎛이다. 상당량의 상기 구는 직경이 약 20 ㎛이다.

미립자는 오일 및 물 흡수성이 있으며, 약 0.008 g/㏄ 내지 약 0.1 g/㏄, 바람직하게는 약 0.009 g/㏄ 내지 약 0.07 g/㏄, 더욱 바람직하게는 약 0.0095 g/㏄ 내지 약 0.04∼0.05 g/㏄의 매우 낮은 벌크 밀도를 갖는다. 미립자는 친유성(즉, 유용성) 활성제뿐만 아니라 친수성(즉, 수용성) 활성제를 각각 보유하고 방출할 수 있거나 또는 친유성 및 친수성 화합물을 모두 동시에 보유하고 방출할 수 있다.

현탁 중합법으로 제조된 흡수성 중합체 미립자는 2개 이상의 다중불포화 단량체, 바람직하게는 알릴 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메트아크릴레이트, 및 임의로 단일불포화 단량체를 포함한다. 이 미립자는 중합반응 후 포로겐(porogen) 제거시의 미립자 파쇄로 인해 또는 후속의 분쇄 공정으로 인해 그 내부가 개방되어 있는 것에 특징이 있다. 상기 미립자는 평균 단위 직경이 약 50 ㎛ 미만이며, 바람직하게는 약 25 ㎛ 미만이고, 유기 액체(예, 광유)에 대한 총 흡수능은 약 72 중량% 이상, 바람직하게는 약 93 중량% 이상이며, 친수성 화합물 및 수성 용액에 대한 흡수능은 약 70 중량% 내지 약 89 중량%, 바람직하게는 약 75 중량% 내지 약 약 89 중량%로서, 이는 흡수된 재료의 중량을 흡수된 재료와 중합체 건조 중량의 합으로 나눔으로써 산출된다. 바람직한 실시 형태에서, 깨진 구 미립자는 약 1 내지 약 50 ㎛, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 25 ㎛, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 20 ㎛의 평균 단위 직경에 특징이 있다.

현탁 중합법으로 제조된 바람직한 흡수성 중합체는 하기 실시예 1에 개시되어 있다.

본 발명은 수용성 활성제와 유용성 활성제를 비롯한 활성제의 제어 방출을 제공하는 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 흡수성 중합체, 활성제 및 방출 지연제를 포함하는 제어 방출 조성물에 관한 것이다.

그러므로, 본 발명의 한 특징은 흡수성 중합체와, 이 흡수성 중합체 상에 흡수되는 활성제와, 조성물에 개선된 제어 방출성을 부여하는 방출 지연제를 포함하는 제어 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 특징은 흡수성 중합체(a)(이 흡수성 중합체에는 이 흡수성 중합체의 중량과 적어도 동일한 것으로부터, 전형적으로 몇배의 중량인 수용성 활성제 또는 유용성 활성제(b)가 흡수되어 있음)와, 상기 흡수성 중합체와 활성제 상에 코팅 및/또는 흡수된 방출 지연제(c)를 포함하는 제어 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 특징은 에멀션 형태이고 수용성 활성제를 제어 방출하고 전달하는, 수용성 활성제를 포함하는 제어 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 특징은 오일과 같은 비수성 용매를 기제로 하며 유용성 활성제를 제어 방출하고 전달하는, 유용성 활성제를 포함하는 제어 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 특징은 스킨 케어 화합물, 국소적 약제, 산화방지제, 염료, 셀프-태닝(self-tanning) 화합물, 광학 광택제, 탈취제, 방향제, 자외선차단제, 살충제, 약제 및 이와 유사 화합물 및 이것의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 활성 성분을 함유하는 제어 방출 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 이같은 특징 및 기타 특징, 그리고 신규의 특성은 이하, 바람직한 실시 형태의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

실시예 1(POLYPORE ^TM E 200)

교반기, 온도계, 콘덴서 및 아르곤 퍼지가 장착된 2000 ㎖ 들이 3목 용기에 METHOCEL A4C 프리미엄(5.25 g)을 물 573.3 g에 용해하였다. 알릴 메타크릴레이트 40.92 g, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 76.48 g, n-헵탄 765.20 g 및 VAZO 52 2.33 g의 용액을 아르곤으로 10 분간 퍼지하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 아르곤하에 METHOCEL의 교반(1,500 rpm) 수용액에 서서히 첨가하였다. 침전이 시작되면 계속적으로 진탕하면서 온도를 46℃로 올렸다. 53℃에서 대량 중합이 관찰되었다. 그 후, 반응 혼합물을 60 내지 65℃로 가온하고, 그 온도에서 6시간 더 보관하였다. 그 후, 반응 혼합물을 스팀 증류하여 헵탄 및 잔류 단량체를 제거하였다. 얻어진 공중합체를 여과하여 반응 혼합물로부터 분리하였다. 분리된 공중합체를 탈이온수로 세척하고 오븐에서 80℃로 건조시켰다. 건조된 공중합체는, 경질(light) 광유에 대한 총 흡수도가 11.1 g/1 g이며, 겉보기 밀도가 0.032 g/㏄이고, 알릴 메타크릴레이트:에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 몰 비가 1:1.22이며, 이에 대응하는 비율의 몰%가 46:54인 무취의, 백색 연성 분말이었다.

침전 중합법으로 제조된 흡수성 중합체는 개별 미립자, 미립자 응집체 및 미립구 응집체(집합체) 클러스터 형태의, 다공도와 가교도가 높은 친유성 중합체이다. 이 미립자의 오일 흡수력은, 흡수된 오일과 흡수성 중합체의 합 중량을 기준으로 약 80 중량% 이상이다. 상기 방법에 의해 제조된 오일 흡수성 미립자 응집체의 조립물은 크기가 최대 약 3000 ㎛, 바람직하게는 약 1000 ㎛ 미만이다. 이 미립자는 겉보기 벌크 밀도가 매우 낮은데, 약 0.02 g/㏄ 내지 약 0.1 g/㏄, 바람직하게는 약 0.03 g/㏄ 내지 약 0.07 g/㏄, 더욱 바람직하게는 약 0.03 g/㏄ 내지 약 0.04 - 0.05 g/㏄이다.

흡수성 중합체의 미소다공성, 오일 흡수성 미립자 및 미립자 응집체는 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상의 다중불포화 단량체, 바람직하게는 알릴 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트와, 임의로 단일불포화 단량체를 포함한다. 이 미립자 및 미립자 응집체는, 응집된 미립자 구에 의해 둘러싸인 일정한 공극 부피를 가지며, 평균 단위 미립자 직경이 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 8 ㎛이고, 유기 액체(예, 광유)에 대한 총 흡수능이 흡수성 미립자와 흡수된 오일의 합 중량을 기준으로 80 중량% 이상인 것에 특징이 있다. 흡수성 중합체 미립자의 광유에 대한 총 흡수능은 약 82 - 93 중량%가 바람직하며, 약 84 중량% 이상이 더욱 바람직하며, 약 85 - 93 중량% 이상이 가장 바람직하다. 바람직한 실시 형태에서, 미립자 조립물 또는 미립자들의 응집 구의 평균 단위 직경은 약 5 내지 약 500 ㎛, 바람직하게는 약 5 내지 약 100 ㎛인 것에 특징이 있는데, 일부 응집체의 직경은 약 2 내지 약 100 ㎛이고, 나머지의 직경은 약 20 내지 약 80 ㎛이다.

흡수성 중합체는 미소다공성 및 오일 흡수성이 있는 미립자 및 이것의 응집체를, 미립자 구 및 이것의 응집체 형태로, 또는 평균 단위 직경이 약 2 ㎛ 미만,바람직하게는 약 1 ㎛ 미만인 구 형태로 포함한다. 상기 용어 평균 "단위 직경"이란 개개 입자의 평균 직경을 말하는 것으로, 집합체의 직경을 말하는 것은 아니다. 개별 미립자의 평균 단위 직경은 약 0.5 내지 약 2 ㎛가 더 바람직하며, 약 0.5 내지 약 1 ㎛가 가장 바람직하나, 응집체의 평균 직경은 약 5 내지 약 20 ㎛가 바람직하고, 약 5 내지 약 12 ㎛가 더 바람직하다.

흡수성 중합체 미립자는 백색 분말로서, 친유성 재료를 그 "자유류" 흡수 용량에 추가했을 때에도 자유류의 이산 고체 입자를 구성한다.

몰비 약 1:1.2의 알릴 메타크릴레이트와 모노에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 함유하며, 침전 중합법에 의해 제조된 바람직한 흡수성 중합체를, 이하 실시예 2에 기술하였다.

실시예 2(POLYPORE ^TM L 200)

침전 중합법을 사용하여, 즉 패들 타입 교반기를 장착한 2 ℓ들이 중합 반응기에 알릴 메타크릴레이트 12.55 g(46 몰%) 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 23.45 g(54 몰%)를 서서히 혼합함으로써 친유성의 다공성 공중합체를 제조하였다. 그반응기에 용매로서 시클로메티콘 DC 244 유체(Dow Corning, 미국 미시간주 미드랜드 소재) 564 g을 첨가하였다. 단량체는 이 용매 중에 용해된다. 단량체, 용매 및 0.72 g의 접촉 개시제 VAZO 52를 포함하는 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 30 rpm의 교반 속도로 중합반응이 개시될 때까지 상기 계를 약 45℃로 가온하였다, 중합 반응 개시 시, 온도는 65℃로 증가하였고 중합반응을 완료하기 위해 이 온도를 6시간동안 유지하였다. 이 시간동안, 중합체가 용액으로부터 침전하였다. 이 중합반응은 직경이 약 1 ㎛ 미만인 단위 입자를 생성하였다. 단위 입자들 중 일부는 추가로 점착하고, 서로 융합 및 접합하여, 직경 크기가 약 5 내지 약 100 ㎛, 바람직하게는 약 5 내지 약 80 ㎛인 집합체의 성긴 응집체 조립물을 형성한다. 혼합물을 여과하여 과량의 용매를 제거하고, 그 습식 분말 케익을 진공 오븐에서 건조시킨다. 단위 입자, 집합체 및 응집체를 이루며, 중합체 1 g당 경질 광유의 총 흡수능이 11.2 g이고, 겉보기 밀도가 0.034 g/㎤인 건식 소수성 중합체 분말을 분리하였다.

또한, 본 발명의 제어 방출 조성물에 다른 흡수성 중합체를 사용할 수도 있다. 흡수성 중합체의 단 하나의 제한은 적어도 동일한 중량의 고체상 또는 액상 활성제를 흡수할 수 있으며, 바람직하게는 동중량 이상으로 활성제를 흡수할 수 있어야 한다는 것이다. 흡수성 중합체는 전형적으로 그 중량의 약 4 내지 약 5배의 활성제를 흡수하며 종종 약 10 배 또는 최대 약 20 배의 활성제도 흡수한다.

또한, 흡수성 중합체는 앞에서 기술한 공중합체로 제한하지 않는다. 몇가지 기타 유용한 흡수성 중합체가 시판되고 있는데, 예를 들면 미국 캘리포니아주 레드우드 시티에 소재한 어드밴스트 폴리머 시스템스(Advanced Polymer Systems)에서 시판하는 MICROSPONGE POLYTRAP과, 미국 캘리포니아주 마운튼 비유에 소재한 바이오포어 코포레이션(Biopore Corp.)에서 시판하는 Poly-HIPE 중합체가 있다.

제어 방출 조성물 내에 존재하는 흡수성 중합체의 양은 조성물내 활성제의 양과 관련이 있다. 목적하는 기능을 수행하는 데 요구되는 활성제의 양을 먼저 알아낸 후, 그 흡수성 중합체 및 활성제의 본질, 및 활성제를 흡수하는 흡수성 중합체의 성능과 같은 사항을 고려하여 흡수성 중합체의 양을 결정한다. 이것은 당업자라면 쉽게 정할 수 있다. 전술한 바와 같이, 조성물 내에 존재하는 흡수성 중합체의 최대 중량은 조성물 내 활성제의 중량과 동일하다. 조성물내 흡수성 중합체의 최소 중량은 조성물내 활성제의 중량보다 약 20배 작은 것이다.

2. 활성제

본 발명의 중요한 특징에 따르면, 활성제는 수용성 또는 유용성의 다양한 임의의 화합물일 수 있다. 흔히, 활성제는 국소적 활성 화합물이다. 그러므로, 제어 방출 조성물을 피부에 도포하면, 활성제는 경시적으로 제어 방출 조성물로부터 방출되어 피부와 접촉함에 따라 목적하는 기능을 수행한다.

비록 하기한 설명이 주로 국소적 활성 화합물에 관한 것이긴 하나, 활성제는 다른 유형의 화합물일 수도 있다. 예를 들면, 제어 방출되어 실내 탈취제로서 작용하는 방향제, 또는 살충 활성 또는 제초 활성을 연장시키기 위해 제어 방식으로 방출되는 살충제, 또는 제어 방출 용도로 사용되는 유사 타입의 활성제(예, 약제 및 치료제)일 수 있다.

활성제는 종종 수용성 또는 수분산성 화합물, 즉 친수성이다. 그러나, 활성제는 유용성 또는 유분산성, 즉 소수성일 수도 있다. 기타 실시 형태에서, 활성제는 친수성 화합물들만의 혼합물, 친유성 화합물들만의 혼합물 또는 친수성 화합물과 친유성 화합물의 혼합물이다. 이후에 기술된 바와 같이, 방출 지연제 또한 조성물의 효능에 기여할 수 있다.

활성제는 제어 방출 조성물 중에 그 목적하는 기능을 수행하기 위한 분량으로 존재한다. 전형적으로 조성물이 액체 형태인 경우 조성물 중량의 약 0.1 내지 약 30 중량%이고, 고체 형태인 경우 조성물 중량의 약 50 내지 약 95 중량%이다. 제어 방출 조성물이 반고체 형태인 경우, 활성제를 약 0.1 내지 약 75 중량% 함유한다. 당업자라면 목적하는 기능을 수행하는 데 필요한 활성제의 양을 인식하고, 조성물의 형태(예, 고체, 반고체 또는 액체)에 따라 조성물내에 혼입되는 활성제의 양을 정할 수 있을 것이다.

국소적 활성제의 경우, 활성제는 피부 또는 모발에 적용되며, 그 기능을 수행하기 위해 장기간 동안 피부에 남아서 활성제를 제어 방출한다.

그러므로, 국소적 활성제는 화장 화합물, 의료용 활성 화합물 또는 피부 또는 모발에 국소적으로 적용될 때 유용한 기타 임의의 화합물 혹은 이들의 혼합물일 수 있다. 이러한 국소적 활성제로는 모발 성장 촉진제, 탈취제, 스킨 케어 화합물, 산화방지제, 모발 염료, 항세균 화합물, 항진균 화합물, 항염증성 화합물, 국소 마취제, 자외선 차단제, 및 기타 화장 및 의료용의 국소적으로 유효한 화합물을 들 수 있으나, 이것으로 제한하는 것은 아니다.

예를 들면, 스킨 컨디셔너는 본 발명 조성물의 활성제가 될 수 있다. 스킨 컨디쇼닝제는 보습제, 예를 들면 프럭토스, 글루코스, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리세레트-26, 맨니톨, 우레아, 피롤리돈 카르복실산, 가수분해된 레시틴, 코코-베타인, 시스테인 염산염, 글루카민, PPG-15, 나트륨 글루코네이트, 칼륨 아스파르테이트, 올레오일 베타인, 티아민 염산염, 나트륨 라우레트 설페이트, 나트륨 히알유로네이트, 가수분해된 단백질, 가수분해된 케라틴, 아미노산, 아민 산화물, 비타민의 A, E 및 D의 수용성 유도체, 아미노 작용성 실리콘, 에톡시화된 글리세린, α-히드록시 산 및 이들의 염, 지방오일 유도체, 예를 들면 PEG-24 수소화된 라놀린, 편도유, 포도 종자유, 피마자유 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이것으로 제한하는 것은 아니다. 수많은 기타 스킨 컨디셔너가 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 1판, J. Nikotakis, ed., The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (1988), (이하, CTFA 핸드북으로 일컬음), p 79-84]에 수록되어 있다.

또한, 국소적 활성제는 모발 염료일 수 있는데, 예를 들면 m-아미노페놀 염산염, p-아미노페놀 황산염, 2,3-디아미노페놀 염산염, 1,5-나프탈렌디올, p-페닐렌디아민 염산염, 나트륨 피크라메이트, 양이온 염료, 음이온 염료, FD&C 염료, 예컨대 블루우 1호, 블루우 2호, 레드 3호, 레드 4호 또는 레드 40호, D&C염료, 예컨대 옐로우 10호, 레드 22호 또는 레드 28호 및 피로갈롤을 들 수 있으나, 이것으로 제한하는 것은 아니다. 기타 각종 모발 염료는 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 70 - 71에 수록되어 있다.

또한, 국소적 활성제는 산화방지제, 예를 들면 아스코르브산 또는 에리토르브산일 수도 또는 형광 증백제 또는 광학적 광택제, 예를 들면 디스티릴비페닐 유도체, 스틸벤 또는 스틸벤 유도체, 피랄로진 유도체 또는 쿠마린 유도체일 수 있다. 또한, 셀프-태닝 화합물, 예를 들면 디히드록시 아세톤 또는 모발 성장 촉진제도 국소적 활성제일 수 있다.

또한, 국소적 활성제는 탈취제 또는 발한억제 화합물, 예를 들면 아스트린젠트 염 또는 생활성 화합물일 수도 있다. 아스트린젠트 염은 알루미늄, 지르코늄, 아연 및 이들의 혼합물의 유기 및 무기염을 포함한다. 아스트린젠트 염의 음이온은, 예를 들면 설페이트, 클로라이드, 클로로히드록사이드, 명반, 포르메이트, 락테이트, 벤질 설포네이트 또는 페닐 설포네이트일 수 있다. 발한억제약인 아스트린젠트 염 부류의 예로는 알루미늄 할라이드, 알루미늄 히드록시할라이드, 지르코닐 옥시할라이드, 지르코닐 히드록시할라이드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

알루미늄 염의 예로는 염화 알루미늄, 및 일반식 Al₂(OH)_xQ_y·XH₂O(식 중, Q는 염소, 브롬 또는 요오드이고, x는 약 2 내지 약 5이며, x + y는 약 6이고, x와 y는 반드시 정수인 것은 아니며, X는 약 1 내지 약 6임)의 알루미늄 히드록시할라이드를 들 수 있다. 지르코늄 화합물의 예로는 지르코늄 옥시염과 지르코늄 히드록시 염을 들 수 있는데, 이들은 지르코닐 염 및 지르코닐 히드록시 염으로도 일컬어지며, 일반식 ZrO(OH)_2-nzL_z(식 중, z은 약 0.9 내지 약 2로 다양하며, 반드시 정수인 것은 아니고, n은 L의 원자가전자이며, 2-nz는 0 보다 크거나 또는 0과 같고, L은 할라이드, 니트레이트, 설파메이트, 설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 표시된다.

그러므로, 탈취제 화합물의 예로는 알루미늄 브로모히드레이트, 칼륨 명반, 나트륨 알루미늄 클로로 히드록시 락테이트, 알루미늄 설페이트, 알루미늄 클로로히드로레이트, 알루미늄-지르코늄 테트라클로로히드레이트, 글리신과 착화된 알루미늄-지르코늄 폴리클로로히드로레이트, 알루미늄-지르코늄 트리클로로히드레이트,알루미늄-지르코늄 옥타클로로히드레이트, 알루미늄 세스퀴클로로히드레이트, 알루미늄 세스퀴클로로히드렉스 PG, 알루미늄 클로로히드렉스 PEG, 알루미늄 지르코늄 옥타클로로히드렉스 글리신 착물, 알루미늄 지르코늄 펜타클로로히드렉스 글리신 착물, 알루미늄 지르코늄 테트라클로로히드렉스 글리신 착물, 알루미늄 지르코늄 트리클로로히드렉스 글리신 착물, 알루미늄 클로로히드렉스 PG, 지르코늄 클로로히드렉스, 알루미늄 디클로로히드레이트, 알루미늄 디클로로히드렉스 PEG, 알루미늄 디클로로히드렉스 PG, 알루미늄 세스퀴클로로히드렉스 PG, 염화알루미늄, 알루미늄 지르코늄 펜타클로로히드레이트, 클로로필린 구리 착물, 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북 p 56에 수록된 다양한 기타 유용한 발한억제약 화합물 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. 또한, 활성제는 악취를 가림으로써 탈취제로서 작용하는 방향제일 수도 있다. 다양한 방향제 화합물이 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북 p 69-70에 수록되어 있다.

또한, 기타 화합물도 목적하는 기능을 수행하는 데 충분한 분량의 국소 활성제로서 포함될 수 있다. 예를 들면, 조성물이 자외선 차단용이면, 벤조페논-3, 트리히드록시신남산 및 염, 탄닌산, 요산, 퀴닌 염, 디히드록시 나프톨산, 안트라닐레이트, 디에탄올아민 메톡시신나메이트, p-아미노벤조산, 페닐벤즈이미다졸 설폰산, PEG-25, p-아미노벤조산 또는 트리에탄올아민 살리실레이트를 활성제로서 사용할 수 있다.

추가로, 자외선 차단 화합물, 예컨대 디옥시벤존, 에틸 4-[비스(히드록시프로필)]아미노벤조에이트, 글리세릴 아미노벤조에이트, 호모살레이트, 메틸 안트라닐레이트, 옥토크릴렌, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 옥시벤존, 파디메이트 O, 레드 페트롤라텀, 이산화티탄, 4-메틸벤질리덴 캄포르, 벤조페논-1, 벤조페논-2, 벤조페논-6, 벤조페논-12, 이소프로필 디벤조일 메탄, 부틸 메톡시디벤조일메탄, 조토크릴렌 또는 산화아연을 활성제로서 사용할 수 있다. 기타 자외선 차단 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북 p 86 및 87에 수록되어 있다.

유사하게, 국소적 활성 약제, 예를 들면 항진균 화합물, 항세균 화합물, 항염증성 화합물, 국소 마취제, 피부 발진, 피부 질환 및 접촉피부염 약제, 및 가려움 방지 및 자극 감소 화합물을 활성제로서 본 발명의 조성물 중에 사용할 수 있다. 예를 들면, 벤조카인, 디클로닌 염산염, 알로에 베라 등과 같은 진통제; 부탐벤 피크레이트, 리도카인 염산염, 크실로카인 등과 같은 마취제; 포비돈-요오드, 폴리믹신 b 설페이트-바시트라신, 아연-네오마이신 설페이트-히드로코르티손, 클로로람페니콜, 에틸벤제토늄 클로라이드, 에리트로마이신 등과 같은 항세균제 및 방부제; 린단과 같은 구충제; 여드름 제제와 같은 거의 모든 외피용약, 예를 들면 벤조일 퍼옥사이드, 에리트로마이신 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신 포스페이트, 5,7-디클로로-8-히드록시퀴놀린 등; 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트 등과 같은 항염증제; o-아미노-p-톨루엔설폰아미드 모노아세테이트 등과 같은 화상 치료 연고; 모노벤존과 같은 탈색제; 활성 스테로이드 암시노니드, 디플로라손 디아세테이트, 하이드로코르티손 등과 같은 접촉피부염 치료제; 메틸벤제토늄 클로라이드 등과 같은 기저귀 발진 치료제; 광유, PEG-4 디라우레이트, 라놀린유, 페트롤라텀, 미네랄 왁스 등과 같은 에몰리언트 및 모이스쳐라이저; 부토코우아졸 니트레이트, 할로프로진, 클로트리마졸 등과 같은 살균제; O-[(2-히드록시메틸)메틸]구아닌과 같은 포진 치료제; 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 이소프로필 미리스테이트 MSD 등과 같은 소양증 약; 안트랄린, 메톡살렌, 코울타르 등과 같은 건선, 지루 및 옴 박멸제; 2-(아세틸옥시)-9-플루오로-1',2',3',4'-테트라히드로-11-히드록시프레그나-1,4-디에노-[16,17-b]나프탈렌-3,20-디온 및 21-클로로-9-플루오로-1',2',3',4'-테트라히드로-11b-히드록시프레그나-1,4-디에노-[16,17-b]나프탈렌-3,20-디온과 같은 스테로이드가 있다. 임의의 다른 국소 투여 가능한 의약, 예를 들면 피부 미백제, 피부 개선제(예, 알란토인) 및 여드름 치료제(예, 살리실산) 또한 본 발명의 조성물 중에 목적하는 기능을 수행하기에 충분한 분량으로 혼입할 수 있다. 기타 국소적 활성 화합물들은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Remington의 Pharmaceutical Sciences, 17판, Merck Publishing Co., 미국 펜실베니아주 이스톤 (1985), p 773-791 및 p 1054-1058(이하, 레밍톤의 문헌이라고 함)]에 수록되어 있다.

본 발명의 제어 방출 조성물의 제조에서는, 활성제를 먼저 흡수성 중합체에 흡수시킨다. 이하, 실시예들은 상기 흡수성 중합체에 활성제를 흡수시키는 과정을 설명한다.

실시예 3

실시예 1의 공중합체 분말을 아연 피리티온(입자 크기가 3 내지 5 ㎛인 물 중에 슬러리화된 고체)과 상기 공중합체 1 g 당 슬러리 12 g의 분량으로 혼합한후, 80℃ 오븐에서 건조하여 물을 증발시켰다. 얻어진 건조 생성물은 아연피리티온이 85%(즉, 5.76 g/g) 흡수되어 있는 백색의 미세 분말이었다. 아연 피리티온은 Ruetger Nease Company에서 아연 피리티온 48%, 물 51% 및 염화아연 1%의 혼합물로서 공급하였으며, 헤어 케어 제품(예, 비듬방지 샴푸)에서 비듬방지 성분으로 사용된다.

실시예 4

실시예 1의 공중합체를 메탄올/살리실산 용액 1 g 당 12 g의 분량으로 상기 용액에 첨가하고, 80℃의 오븐에서 건조시켜 메탄올을 증발시켰다. 얻어진 건조 생성물은 살리실산이 74%(즉, 2.8 g/g) 흡수되어 있는 백색의 미세 분말이었다. 흡수된 살리실산은 광감작성이 없었으며, 폭발성도 없었다. 살리실산은 방부제 및 항진균제이다.

실시예 5

레티놀을 동일한 분량의 에테르에 용해하였다. 그 용액(5.5 g)을 실시예 1의 흡수성 중합체 1 g에 흡수시켰다. 이후, 에테르를 진공하에서 증발시켜서 자유류의 담황색 분말을 얻었다. 흡수된 레티놀의 양은 2.5 g/g, 즉 71%였다. 대개, 레티놀은 점착성의 결정 형태이며, 광감작성이 있고, 피부 자극성이 있다. 레티놀을 화장 조성물에서 비타민으로 사용하였다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 미립자(POLYPORE^TME 200) 위에 또한 다양한 기타 고체상 및 액상의 친수성 및 친유성 재료가 흡수되었다.

	총량(g/g)	자유류(g/g)
광유	10.4	8.1
인공 피지	10.8	8.1
글리세린	8.0	6.0
시클로메티콘(DC 244)	12.0	9.6
이소프로필 미리스테이트	10.7	8.0
비타민 E 아세테이트	7.2	5.6
벤조페논-3	12.3	9.2
PEG 200	11.2	8.8
벤질 아세테이트	12.3	10.2
방향제/라벤다향	11.1	8.1
디메티콘(10 cps)	10.6	8.5
디메티콘(200 cps)	10.2	7.1
디메티콘(350 cps)	10.0	6.9
디메티콘(1000 cps)	10.0	6.9
IRGASAN DP 300(5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)페놀)	10.0

실시예 6

실시예 2의 공중합체를 12 g/g의 분량으로 메탄올/살리실산 용액에 첨가하고, 80℃의 오븐에서 건조시켜 메탄올을 증발시켰다. 얻어진 건조 생성물은 살리실산이 78.3%(즉, 2.8 g/g) 흡수된 백색의 미세 분말이었다. 흡수된 살리실산은 광감작성이 없었으며, 폭발성도 없었다. 반면에 유리 살리실산은 광감작성도 폭발성도 있다.

실시예 7

레티놀을 동일한 중량의 에테르에 용해한 후, 그 용액 5.5 g을 실시예 2의 흡수성 중합체 1 g에 흡수시켰다. 이후, 에테르를 진공하에서 배기시켜서 자유류의 담황색 분말을 얻었다. 흡수된 레티놀의 양은 2.75 g/g, 즉 73%였다. 대개, 레티놀은 점착성의 결정 형태이며, 광감작성이 있고, 피부 자극성이 있다.

표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 미립자(POLYPORE^TME 200) 위에 또한 다양한 기타 고체상 및 액상의 활성제가 흡수되었다.

	총량(g/g)	자유류(g/g)
광유	11.6	9.0
인공 피지	12.6	9.5
글리세린	10.0	7.6
시클로메티콘(DC 244)	15.0	10.8
이소프로필 미리스테이트	11.4	9.5
비타민 E 아세테이트	9.2	7.0
벤조페논-3	12.8	9.1
PEG 200	13.2	9.8
벤질 아세테이트	12.7	9.9
방향제(라벤다향)	12.7	9.6
디메티콘(10 cps)	14.1	10.5
디메티콘(200 cps)	14.0	9.1
디메티콘(350 cps)	12.5	8.9
디메티콘(1000 cps)	12.1	8.6
IRGASAN DP 300(5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)페놀)	10.7

3. 방출 지연제

흡수성 중합체-활성제 조합물의 제어 방출 성능은 활성제가 친수성(즉, 수용성 또는 수분산성)이고, 그 조합물이 수성 액체 조성물 내에 혼입되거나 또는 물과 접촉할 때 역효과를 갖는다. 물은 흡수성 중합체로부터 활성제, 특히 수용성 또는 수분산성 활성제의 적어도 일부를 교체한다. 교체된 활성제는 용액 중에 유리 형태로 존재하므로 따라서, 조성물이 투여되자마자 그 목적하는 기능을 수행한다. 그러므로, 이러한 교체된 활성제는 제어 방출용으로는 사용되지 않는다.

마찬가지로, 흡수성 중합체-활성제 조합물이 친유성(즉, 유성 또는 유분산성) 활성제를 함유하면, 활성제는 상기 조합물이 오일계 조성물 내로 혼입되거나또는 오일 또는 비수성 용매와 접촉하는 경우 교체된다. 수용성 활성제에 대해 앞에서 기술한 바와 같이, 상기 유용성 활성 성분은 유리 형태로 존재하여, 목적하는 기능을 즉시 수행하므로 제어 방출 용도로는 사용되지 않는다 .

흡수성 중합체로부터 활성제의 교체를 지연 또는 없애기 위해, 흡수성 중합체-활성제 조합물에 방출 지연제를 첨가한다. 방출 지연제는 전형적으로 흡수성 중합체-활성제 조합물이 제조된 후 첨가된다. 별법으로, 방출 지연제를 활성제와 동시에 흡수성 중합체에 첨가할 수도 있다.

방출 지연제는 활성제가 수용성인 경우 소수성인 것이 바람직하다. 역으로, 활성제가 유용성인 경우, 방출 지연제는 친수성인 것이 바람직하다. 활성제와 방출 지연제의 이러한 바람직한 조합이 본 발명에 반드시 필요한 것은 아니다. 왜냐하면 친수성 방출 지연제와 수용성 활성제를 사용하거나, 또는 소수성 방출 지연제와 유용성 활성제를 사용하면 조성물의 제어 방출 특성이 개선되기 때문이다.

방출 지연제는 흡수성 중합체 위에 흡수되며, 또한 흡수성 중합체와 활성제를 코팅한다. 그러므로, 방출 지연제는 물 또는 비수성 용매에 의해 흡수성 중합체로부터 활성제가 신속히 교체되는 것을 지연시키거나 또는 막는다. 이로써, 활성제는 "조합된" 형태로 남아서 제어 방출 용도에 참가할 수 있다.

제어 방출 조성물 중에 존재하는 방출 지연제의 양은 조성물 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 중량%이다. 본 발명의 잇점을 충분히 달성하기 위해서, 방출 지연제는 조성물 중량을 기준으로 약 5 내지 약 15 중량%로 존재한다. 조성물의 약 30 중량%를 넘으면, 추가 잇점이 없어지고,이러한 방출 지연제의 양은 높아서 활성제의 제어 방출에 악영향을 미치기에 충분하다. 약 0.5 중량% 미만의 양에서는, 방출 지연제가 흡수성 중합체로부터 활성제의 신속한 교체를 지연시키거나 또는 막기에 충분한 양이 아니다.

방출 지연제의 실체는 특히 한정하는 것은 아니지만, 활성제가 수용성인 경우 방출 지연제는 수용성, 즉 수-용해도가 25℃의 물 100 ㎖ 중에 0.1 g 이하인 것이 바람직하다. 또한, 활성제가 유용성인 경우 방출 지연제도 유용성, 즉 오일-용해도가 25℃의 광유 100 ㎖ 중에 0.1 g 이하인 것이 바람직하다. 그러나, 광유 또는 물 100 ㎖ 중에 각각 최대 20 g 이하의 오일 용해도 또는 수용해도를 갖는 방출 지연제를 각각 수용성 활성제 및 유용성 활성제와 함께 사용할 수 있다.

방출 지연제는 활성제에 악영향을 미치지 않도록, 예컨대 활성제와 반응하지 않으며 상호작용하지 않는 것을 선택한다. 방출 지연제는 실온(즉, 25℃)에서 고체이거나 또는 액체일 수 있다. 액상 방출 지연제는 휘발성이 낮은데, 즉 1 대기압에서 150℃ 이상의 비점을 갖는다. 많은 실시 형태에서, 방출 지연제는 활성제와 병용하여 화장용 또는 의약용 성질을 발휘한다.

따라서, 유용한 방출 지연제의 한 부류는 지방 알코올, 즉 탄소 원자수가 8 내지 20개인 (C₈-C₂₀)알코올이다. 1 내지 3몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡시화된 지방 알코올도 유용한 소수성 화합물이다. 지방 알코올 및 에톡시화된 지방 알코올의 예는 베헤닐 알코올, 카프릴 알코올, 세틸 알코올, 세타릴 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 이소세틸 알코올, 미리스틸 알코올, 올레일 알코올, 스테아릴 알코올, 탈로우 알코올, 스테아레트-2, 세테트-1, 세테트-3 및 라우레트-2를들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. 스테롤, 예컨대 라놀린 알코올 또한 방출 지연제로서 사용될 수 있다. 추가의 지방 알코올 및 스테롤은 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 28 및 45에 수록되어 있다.

또 다른 유용한 방출 지연제 부류는 C₈-C₂₀지방산, 예컨대 스테아르산, 카프르산, 베헨산, 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 탈로우산, 올레산, 팔미트산, 이소스테아르산을 들 수 있으나, 이것으로 제한하는 것은 아니다. 추가의 지방산은 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 27 및 28에 수록되어 있다.

또한, 방출 지연제는 탄화수소, 예를 들면 광유, 1-데센 이합체, 폴리데센, 파라핀 페트롤라텀 또는 이소파라핀일 수도 있다. 또 다른 방출 지연제의 부류는 왁스, 예를 들면 밍크 왁스, 몬탄 왁스, 카르나우바 왁스 및 칸데릴라 왁스, 그리고 합성 왁스, 예를 들면 실리콘 왁스, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌이 있다. 추가의 탄화수소 및 왁스는 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 31 및 49에 수록되어 있다.

지방 및 오일 또한 방출 지연제로서 유용하다. 지방 및 오일의 예로는 라놀린 오일, 아마인유, 코코넛 오일, 올리브유, 멘헤이든유, 아주까리유, 대두유, 탈유, 평지씨유, 팜유 및 우각유가 있으나, 이들로 제한하는 것은 아니다. 수소화 라놀린, 올레일 라놀레이트, 라놀린아미드 DEA, 및 유사한 라놀린 유도체와 같은 라놀린 유도체들이 방출 지연제로서 사용될 수 있는 바와 같이 지방산의 글리세릴 에스테르 또한 방출 지연제로서 사용될 수 있다. 유사하게, 필수 오일, 예컨대 유칼리 오일, 페퍼민트 오일, 장미 오일, 클로버 오일, 레몬 오일, 송진 오일 및 오렌지 오일도 방출 지연제로서 사용될 수 있다. 이러한 필수 오일은 또한 방향제로서도 사용될 수 있다. 추가의 지방, 오일 및 필수 오일은 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 23, 26 및 27에 수록되어 있다.

방출 지연제로서 특히 유용한 부류는 실리콘 오일, 예를 들면 디메티콘 및 기능성 실리콘 오일, 예를 들면 디메티콘 공폴리올이다. 실리콘 오일은 25℃에서 약 10 내지 약 600,000 cps, 전형적으로는 약 350 내지 약 10,000 cps의 점도를 갖는다. 실리콘 오일의 예로는 디메티콘, 디메티콘 공폴리올, 디메티코놀, 시메티콘, 페닐 트리메티콘, 스테아록시 디메티콘, 트리메틸실릴아모디네티콘, 알킬디메티콘 공폴리올, 및 폴리옥시에틸렌 및/또는 폴리옥시프로필렌 측쇄를 갖는 디메티콘이 있다.

기타 유용한 방출 지연제의 부류는 폴리(산), 예를 들면 폴리(락트산); 단독 중합체 또는 블록 공중합체인 고분자 에테르, 예를 들면 폴리(에틸렌 옥사이드-b-프로필렌 옥사이드); 폴리올, 예를 들면 소르비톨, 아스코르브산 및 맨니톨; C₈-C₂₀지방산의 염, 예를 들면 지방산의 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염; 알칸올아미드; 및 합성 중합체, 예를 들면 우레아/포름알데히드 수지, 폴리에틸렌이민, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산 및 이것의 염, 폴리비닐피롤리돈 및 이것의 공중합체, 폴리이소프렌 또는 폴리스티렌을 들 수 있다. 추가의 고분자 에테르, 알칸올아미드 및 합성 중합체는 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 3, 4, 38, 39, 47 및 48에 수록되어 있다.

방출 지연제는 또한 탄소 원자수가 10개 이상, 바람직하게는 10 내지 약 32개인 불수용성 에스테르일 수도 있다. 적당한 에스테르로는 탄소 원자수가 약 8 내지 약 20개인 지방족 알코올과, 탄소 원자수가 2 내지 약 12개인 지방족 또는 방향족 카르복실산을 포함하는 에스테르 또는 역으로 탄소 원자수가 약 2 내지 약 12개인 지방족 알코올과, 탄소 원자수가 약 8 내지 약 20개인 지방족 또는 방향족 카르복실산을 포함하는 에스테르를 들 수 있다. 에스테르는 직쇄 또는 분지쇄이다. 그러므로, 적당한 에스테르로는, 예컨대

(a) 지방족 일가 알코올 에스테르의 비제한적인 예:

미리스틸 프로피오네이트,

이소프로필 이소스테아레이트,

이소프로필 미리스테이트,

이소프로필 팔미테이트,

세틸 아세테이트,

세틸 프로피오네이트,

세틸 스테아레이트,

이소데실 네오펜타노에이트,

세틸 옥타노에이트, 및

이소세틸 스테아레이트;

(b) 폴리카르복실산의 지방족 디에스테르 및 트리에스테르의 비제한적인 예:

디이소프로필 아디페이트,

디이소스테아릴 푸마레이트,

디옥틸 아디페이트, 및

트리이소스테아릴 시트레이트;

(c) 지방족 다가 알코올 에스테르의 비제한적인 예:

프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트;

(d) 방향족 산의 지방족 에스테르의 비제한적인 예:

벤조산의 C₁₂-C₁₅알코올 에스테르,

옥틸 살리실레이트,

수크로즈 벤조에이트, 및

디옥틸 프탈레이트

가 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.

다양한 기타 에스테르들이 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 24 내지 26에 수록되어 있다.

또한, 방출 지연제는 생물학적 중합체, 검, 검의 염 또는 유도체, 또는 탄수화물일 수도 있다. 이러한 방출 지연제의 예로는 히알루론산, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 나트륨 히알루로네이트, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 크산탄 검, 메틸셀룰로오스, 히드록시 에틸셀룰로오스, 카라야 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 수크로즈, 수크로즈 라우레이트, 덱스트린, 옥수수 시럽, 펙틴, 메틸 글루세트-10, 젤라틴, 알긴, 카라기난, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이것으로 제한하는 것은 아니다. 추가의 생물학적 중합체, 탄수화물, 검, 및 검의 염 및 유도체는 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 16, 19, 29 및 30에 수록되어 있다.

방출 지연제의 또 다른 부류는 소르비탄 유도체, 예를 들면 PEG-10 소르비탄 라우레이트, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트, PEG-3 소르비탄 올레이트, 폴리소르베이트 40, 소르비탄 스테아레이트 및 소르비탄 팔미테이트가 있다. 기타 소르비탄 유도체는 본 명세서에서 참고로 인용한 CTFA 핸드북, p 44에 수록되어 있다.

4. 임의 성분

또한, 본 발명의 제어 방출 조성물은 화장품, 의약, 및 기타 이러한 조성물에 전형적으로 포함되는 임의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 임의 성분으로는 염료, 방향제, 보존제, 산화방지제, 점착 방지제, 및 유사한 타입의 화합물을 들 수 있으나, 이것으로 제한하는 것은 아니다. 임의 성분은 목적하는 기능을 수행하기에 충분한 분량으로 첨가한다.

다음 실시예 및 시험은 흡수성 중합체-활성제 조합물에 방출 지연제를 첨가함으로써 제어 방출성이 개선됨을 보여준다.

실시예 8

먼저, POLYPORE^TME 200(실시예 1) 40 중량%와 1-아스코르브산 60 중량%를 함유하는 흡수성 중합체-활성제 조합물을 실시예 4에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.

염화메틸렌(CHCl₃) 150 ㎖ 중의 파라핀유(5 g)의 용액을 상기 중합체-아스코르브산 조합물의 첫번째 50 g 분획 중에 흡수시켰다. 클로로포름을 증발시켜서 파라핀유 5 g 및 중합체-아스코르브산 조합물 50 g을 함유하는 제어 방출 조성물을 준비하였다.

유사하게, 중합체-아스코르브산 조합물의 두번째 및 세번째 50 g 분획에, 각각 디메티콘(1,000 cps)(미국 미시간주 미드랜드에 소재한 Dow Corning Corp.에서 시판하는 DC 200 유체) 5 g 및 실리콘 왁스(Dow Corning Corp.에서 시판하는 AMS-C30) 5 g을 흡수시켰다. 상기 DC200은 액체이며 니이트 상태로, 즉 용매 없이 흡수되었다. AMS-C30은 85℃에서 용융시킨 후, 니이트 상태로 흡수되는 고체이다.

세 조성물의 안정성은, 25 및 45℃에서 세 조성물의 각 분획을 물에 첨가함으로써 시험하였다. 대조군 용액인 1-아스코르브산 수용액은 45℃에서 4 시간 후, 그리고 실온에서 5 일 후 변색되었다. 본 발명의 상기 세가지 제어 방출 조성물은 대조군과 동일한 온도에서 동일한 기간동안 어느 것도 변색되지 않았다. 방출 지연제를 첨가하지 않은 중합체-아스코르브산 용액 또한 시험 중 변색되었다. 따라서, 방출 지연제는 흡수성 중합체 상에 흡수된 활성제를 보호하고 안정화시킨다는 것을 알 수 있다.

방출 지연제가 활성제의 제어 방출에 유익한 효과를 미친다는 것을 설명하기 위해 추가의 시험을 실시하였다. 구체적으로, POLYPORE^TME 200(실시예 1) 1 g과, 글리콜산 1 g의 메탄올 50 ㎖ 용액을 혼합한 후, 2.5 시간동안 교반하고, 회전 증발기 상에서 메탄올을 증발시킴으로써 POLYPORE^TME 200을 글리콜산에 실었다. 얻어진 중합체-글리콜산 조합물을 실온에서 진공하에 건조시켰다.

중합체-글리콜산 조합물의 각 분획에 광유 또는 부탄올을 1:1 및 2:1의 중량비(광유 또는 부탄올:조합물)로 첨가하였다. 얻어진 조성물을 물에 첨가하고, 광유및/또는 부탄올이, 미처리 중합체-글리콜산 조합물에 비해 중합체-글리콜산 조합물로부터 글리콜산의 방출 속도를 둔화시키는 지를 알아보기 위해 pH를 측정하였다.

pH 측정은 광유가 중합체-글리콜산 조합물 및 물 사이에 차단제를 제공하며, 흡수성 중합체로부터의 글리콜산 교체를 지연시킴으로써 글리콜산의 제어 방출성이 개선됨을 보여준다. 이러한 개선된 결과는 부탄올 처리된 시료에서는 관찰되지 않았던 것이므로, 방출 지연제가 제어 방출성을 개선시킴을 알 수 있다.

POLYPORE^TME 200(실시예 1)상에 흡수된 살리실산을 사용하여 유사한 일련의 시험을 수행하였다. 특히, 다음과 같이 시료를 제조하였다.

시료 1-a

스테아릴 알코올(옥타데칸올)을 65℃에서 1 시간 용융시킨 후, 용융된 알코올을 65℃로 가열한 중합체-살리실산 조합물에 첨가하여 67% 살리실산과 스테아릴 알코올이 1:1.2 중량비로 실린 POLYPORE^TME를 제조하였다.

시료 2-a

스테아릴 알코올을 메탄올 50 ㎖에 용해하고, 그 스테아릴 알코올 용액에 중합체-살리실산 조합물을 첨가한 후, 회전 증발기에서 메탄올을 증발시키고 50℃에서 1 시간 건조시킴으로써 67% 살리실산과 스테아릴 알코올이 1:1 비로 실린 POLYPORE^TME를 제조하였다.

시료 3-a

시료 1과 같은 방법으로 67% 살리실산과 스테아릴 알코올이 1:0.41 비로 실린 POLYPORE^TME를 제조하였다.

시료 4-a

시료 1과 같은 방법으로 67% 살리실산과 스테아릴 알코올이 1:1.27 비로 실린 POLYPORE^TME를 제조하였다.

각 시료 1 내지 4의 일부를 수성 상내에 놓았다. 살리실산이 실린 POLYPORE^TME 대조군(미처리)시료 또한 수성 상내에 놓았다. 분획들을 일정한 시간 간격으로 취하여 HPLC로 분석하였다.

결과를 도 1에 요약하였다. 도 1은 중합체-살리실산 조합물에 방출 지연제를 첨가함으로써 제어 방출성이 실질적으로 개선되는 것을 보여준다. 또한, 스테아릴 알코올로 코팅된 중합체-활성제 조합물은 광유로 코팅된 조합물보다 더 우수한 제어 방출성을 제공한다는 것이 관찰되었다. 이러한 개선은 스테아릴 알코올의 더 큰 소수성(즉, 증가된 탄소쇄 길이)과, 스테아릴 알코올이 실온에서 고체인 것에 기인한다.

확실히, 본 발명은 그 정신 및 범위를 벗어나지 않는한 전술한 본 발명에는 많은 변형 및 수정을 가할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims

(a) 흡수성 중합체의 미립자,

(b) 상기 흡수성 중합체 미립자 상에 흡수된 활성제, 및

(c) 상기 흡수성 중합체 미립자와 상기 활성제 상에 코팅 또는 흡수된 방출 지연제

를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성제는 상기 흡수성 중합체 중량과 적어도 동일한 중량 내지 상기 흡수성 중합체 중량의 20 배 중량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미립자는 현탁 중합법으로 제조되고, 개방구 형태이며 상기 구 영역의 평균 단위 입경은 약 0.5 내지 약 300 ㎛인 것을 특징으로 하는 조성물.
제4항에 있어서, 상기 미립자의 벌크 밀도는 약 0.008 내지 약 0.1 g/cc인 것을 특징으로 하는 조성물.
제4항에 있어서, 상기 미립자는 2개 이상의 다중불포화 단량체와 임의의 단일불포화 단량체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제5항에 있어서, 상기 다중불포화 단량체는 알릴 메타크릴레이트 또는 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미립자는 침전 중합법으로 제조되고, 개별적인 구, 미립자 구들의 응집체, 및 집합체 클러스터 형태이며, 상기 클러스터의 크기는 약 3000 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
제7항에 있어서, 상기 미립자의 벌크 밀도는 약 0.02 내지 약 0.1 g/cc인 것을 특징으로 하는 조성물.
제7항에 있어서, 상기 미립자는 1개 이상의 다중불포화 단량체와 임의로 1개 이상의 단일불포화 단량체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제7항에 있어서, 상기 다중불포화 단량체는 알릴 메타크릴레이트 또는 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 흡수성 중합체는 약 1 내지 약 1.2의 넓은 비율로 알릴 메타크릴레이트와 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성제는 수용성인 것을 특징으로 하는 조성물.
제12항에 있어서, 상기 방출 지연제는 유용성인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성제는 유용성인 것을 특징으로 하는 조성물.
제14항에 있어서, 상기 방출 지연제는 수용성인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성제는 국소적 활성 화합물, 방향제, 살충제, 약제 및 치료제로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 액체이고, 상기 활성제는 조성물 중량의 약 0.1 내지 약 30 중량%의 분량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 고체이고, 상기 활성제는 조성물 중량의 약 50 내지 약 95 중량%의 분량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 반고체이고, 상기 활성제는 조성물 중량의약 0.1 내지 약 75 중량%의 분량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제16항에 있어서, 상기 국소적 활성제는 모발 성장 촉진제, 탈취제, 발한 억제 화합물, 스킨 케어 화합물, 산화방지제, 모발 염료, 셀프-태닝 화합물, 항세균 화합물, 항진균 화합물, 항염증성 화합물, 국소 마취제, 자외선 차단제, 접촉성 피부염 또는 피부 질환 약제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제16항에 있어서, 상기 국소적 활성제는 벤조카인, 디클로닌 염산염, 알로에 베라, 부탐벤 피크레이트, 리도카인 염산염, 크실로카인, 포비돈-요오드, 폴리믹신 b 설페이트-바시트라신, 아연-네오마이신 설페이트-히드로코르티손, 클로람페니콜, 에틸벤제토늄 클로라이드, 에리트로마이신, 린단, 벤조일 퍼옥사이드, 에리트로마이신 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신 포스페이트, 5,7-디클로로-8-히드록시퀴놀린, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, o-아미노-p-톨루엔설폰아미드 모노아세테이트, 모노벤존, 암시노니드, 디플로라손 디아세테이트, 하이드로코르티손, 메틸벤제토늄 클로라이드, PEG-4 디라우레이트, 라놀린유, 페트롤라텀, 미네랄 왁스, 부토코우아졸 니트레이트, 할로프로진, 클로트리마졸, O-[(2-히드록시메틸)메틸]구아닌, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 이소프로필 미리스테이트 MSD, 안트랄린, 메톡살렌, 코울타르, 2-(아세틸옥시)-9-플루오로-1',2',3',4'-테트라히드로-11-히드록시프레그나-1,4-디에노-[16,17-b]나프탈렌-3,20-디온, 21-클로로-9-플루오로-1',2',3',4'-테트라히드로-11b-히드록시프레그나-1,4-디에노-[16z,17-b]나프탈렌-3,20-디온, 알란토인, 살리실산, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성제는 실리콘, 이소프로필 미리스테이트, 비타민 E 아세테이트, 아스코르브산, 레티놀, 살리실산, 아연 피리티온, 벤조페논-3, 벤질 아세테이트, 방향제, 5-클로로-2-(2,4-디클로로페닐)페놀, 글리콜산, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 방출 지연제는 조성물 중량의 약 0.5 내지 약 30 중량의 분량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 방출 지연제는 불수용성이고, 지방 알코올, 에톡시화 지방 알코올, C₈-C₂₀지방산, 탄화수소, 지방, 오일, 실리콘 오일, 실리콘 왁스, 불수용성 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 방출 지연제는 수용성이고, 폴리(산), 폴리올, C₈-C₂₀지방산의 염, 알칸올-아미드, 수용성 중합체, 생물학적 중합체, 검, 탄수화물, 셀룰로오스 유도체, 소르비탄 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
흡수성 중합체 미립자, 활성제 및 방출 지연제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 30 중량% 분량의 방출 지연제를 활성제-흡수성 중합체 조합물에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡수성 중합체 미립자상에 흡수된 활성제의 방출을 지연시키는 방법.