KR20010111912A - 유방암의 예방 또는 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유방암의 치료 및 예방용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 유방암을 치료하는 방법은 유방암에 걸린 여성에게 타목시펜(tamoxifen)과 이소플라본을 공동투여하여 제공한다. 투여되는 타목시펜은 유방암의 발생이나 증식을 예방하거나 최소화하거나 또는 억제하는 역할을 한다. 투여되는 이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과, 바람직하게는 자궁내막 암을 예방하거나 또는 최소화하는 역할을 한다. 가장 바람직하게는, 이소플라본의 투여가 유방암의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시키는 것이다. 또 다른 양태로, 타목시펜과 이소플라본은 유방암의 소인이 있는 여성에게 유방암을 예방하도록 공동투여하는 것이다. 본 발명에 기재된 조성물은 유방암의 발생이나 증식을 예방, 최소화 또는 억제하기에 충분한 양의 타목시펜과 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기에 충분한 양, 바람직하게는 자궁내막 암을 예방 또는 최소화하기에 충분한 양의 이소플라본을 포함한다.
Description
본 발명은 타목시펜(tamoxifen)과 1종 이상의 이소플라본을 포함하는 조성물, 및 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 억제하면서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
유방암은 서양 여성 중에서는 암에 의한 사망을 주도하는 원인 중 하나로서, 향후 일본과 같은 국가의 동양 여성에게서도 암에 의한 사망을 주도할 원인이 될 것으로 예상된다. 미국 암협회는 9명의 여성 중 1명이 이 질병에 걸릴 위험이 있고, 이 질병에 걸린 환자 중 약 1/4은 치명적 결과를 나타내는 것으로 추정하고 있다.
합성된 비스테로이드성의 선택적 에스트로겐 수용체 변조제인 타목시펜(도 1)은 지난 20년 동안 유방암의 치료에 효과적으로 사용되어 왔다. 타목시펜은 미국과 영국에서 가장 널리 처방되는 항종양제 중 하나로서, 에스트로겐 수용체 양성 전이 질병이 있는 폐경전 여성 및 폐경후 여성 모두에게 처치되는 최상의 초기 호르몬 치료제 중 하나이다. 또한, 보조제 치료 연구를 통해서는 타목시펜 치료를 받는 여성 중의 대측성 일차 유방암의 실질적 감소를 관찰하여, 타목시펜이 유방암 예방에 사용될 수 있음을 시사하였다.
타목시펜은 조직 특이적 에스트로겐 효과 및 항에스트로겐 효과가 있다. 난소 호르몬인 에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 매개로 한 유방 및 자궁내막 세포 분열의 빈도 증가를 유도하여 유방암 및 자궁내막암의 위험을 증가시킨다. 세포 분열은 이 세포 분열 자체가 유전자 오류, 특히 종양 억제인자 유전자의 불활성화와 같은 유전자 오류의 위험을 증가시키는 바, 인간 암 발생의 복잡한 과정에 필수적인 요소이다.
타목시펜은 유방 조직에 항에스트로겐 효과를 나타낸다. 유방 조직에서의 타목시펜의 항에스트로겐 효과는 타목시펜이 유방암 세포의 증식을 억제하여 나타나는 주요 기작이다. 타목시펜은 세포질의 에스트로겐 수용체("ER")에 결합하기 위하여 에스트로겐과 경쟁하고, 이어서 형성된 타목시펜/ER 복합체에 의해 종양 세포내 내인성 에스트로겐의 많은 활성이 억제된다. 내인성 에스트로겐은 ER과 결합하여 세포 활성, 예컨대 에스트로겐/ER 매개의 유전자 전사, DNA 합성, 암 세포 증식 및자가분비성 폴리펩티드(예, 형질전환성 α 증식 인자, 상피 증식 인자, 인슐린계 증식 인자 II 및 세포 증식에 관여할 수 있는 기타 다른 증식 인자)의 증가를 촉진시킨다. ER에 대한 에스트로겐 결합의 타목시펜에 의한 경쟁적 억제는 세포 활성을 유도하는 암 증식을 경감 또는 예방한다. 유방 조직에서의 타목시펜의 항에스트로겐 활성의 결과로, 타목시펜은 세포 주기 중 초기 G1 단계에서 중간 G1 단계로의 유방 암 세포의 전이를 예방하고 유방암 세포에 세포증식억제성 효과를 나타낸다. 타목시펜은 결절 음성 여성 및 결절 양성 여성에 있어서의 암의 국소 지협적 재발 뿐만 아니라 원거리 유방암 전이를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다.
하지만, 타목시펜은 폐경후 여성과 난소적출 여성에게서 주로 나타나는 내인성 에스트로겐의 양이 낮은 경우에는 자궁 조직에 대하여 에스트로겐성 효과를 나타낸다. 이러한 여성 중에 있어서 자궁 상피 세포의 높이는 타목시펜의 에스트로겐 효과에 의해 크게 증가되어 자궁 비대를 유도한다. 또한, 타목시펜은 자궁의 호산구증가증을 상당수 유발한다. 이러한 효과는 자궁내막암과 관련있는 것으로, 타목시펜을 장기간 사용하면 자궁내막암의 위험성이 타목시펜 치료를 받지 않은 여성에 비하여 최고 5배 이상 증가하게 된다.
따라서, 유방암 장기 예방과 유방암 장기 치료에 타목시펜을 사용하는 것은 상당한 위험성을 갖고 있는 바, 이러한 위험성을 경감 또는 제거하는 것이 필요하다.
도 1은 타목시펜의 분자 구조를 도시한 것이다.
도 2는 제니스테인, 다이드제인, 글리시테인, 바이오챠닌 A 및 호르모노네틴의 분자 구조를 도시한 것이다.
도 3은 제니스테인, 다이드제인 및 글리시테인의 구체적인 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체의 분자 구조를 도시한 것이다.
제1 양태로, 본 발명은 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들 각각의 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본과 타목시펜의 복합물인 조성물을 제공한다. 이 조성물 중에 제공되는 타목시펜은 유방암에 걸려 있거나 유방암의 소인이 있는 여성 중의 유방암의 발생이나 성장을 예방, 최소화 또는 억제하기에 충분한 양인 것이 바람직하다. 조성물 중에 제공되는 이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하고(또는) 유방암에 걸려 있거나 유방암의 소인이 있는 여성 중의 유방암의 발생이나 증식을 예방, 최소화 또는 억제하기에 충분한 양인 것이 바람직하다. 바람직한 구체예로서, 조성물 중에 제공되는 이소플라본의 양은 자궁내막 암의 발생 위험성을 예방하거나 최소화하기에 충분한 양인 것이다.
제2 양태로, 본 발명은 여성의 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 유방암에 걸린 여성에게 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들 각각의 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본과 타목시펜을 공동투여하는 것이다. 투여되는 타목시펜은 유방암의 발생이나 증식을 예방하거나 최소화하거나 또는 억제하는 역할을 하고, 투여되는 이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하고(또는) 유방암의 발생 또는 증식을 예방, 최소화 또는 억제하는 역할을 한다. 바람직한 구체예로서, 이소플라본의 투여는 자궁내막암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하기도 한다.
제3의 양태로서, 본 발명은 유방암의 소인이 있는 여성에 대하여 유방암을예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 유방암의 소인이 있는 여성에게 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들 각각의 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본과 타목시펜을 공동투여하는 것이다. 투여되는 타목시펜은 유방암의 발생 위험성을 예방하거나 최소화하는 역할을 하고, 투여되는 이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하는 역할을 한다. 바람직한 구체예로서, 이소플라본의 투여는 자궁내막암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하기도 한다.
본 명세서에 사용된 "ER"이란 용어는 "에스트로겐 수용체"를 의미한다. "유방암"이란 용어는 유방 세포에서 발생된 모든 암을 의미하는 것으로, 유방암의 ER 양성 형태 및 ER 음성 형태 뿐만 아니라 유방암의 전이 형태 및 국소 형태(결정 음성 및 결절 양성)를 포함한다. "자궁향성 효과"란 용어는 여성에게 타목시펜을 투여시 종종 나타나는 부작용으로, 자궁내막 암의 발생과 직접적 관련이 있는 것으로 보이는 자궁 상피 세포의 증식을 의미한다. 본 명세서에 사용된 "Mal"은 "말로닐"을 의미하고, "Ac"는 "아세틸"을 의미한다. "최소화"란 용어와 이의 파생어는 특정 생물학적 효과의 완전 또는 부분적 억제(최소화라는 용어가 사용되는 문맥상 명확히 알 수 있음)를 포함한다. "이소플라본"이란 용어는 이 "이소플라본"이 소정의 이소플라본 군 중에서 선택되는 1종 이상으로 기재된 경우, 단일 이소플라본 또는 복수의 이소플라본을 의미할 수 있다. "타목시펜"은 타목시펜이나 이의 약학적 허용성 염을 의미한다. 본 명세서에 사용된 타목시펜과 이소플라본의 연속 투여를 나타내는 "연속적" 또는 "연속적으로"란 용어는 소정의 주기적 기간 동안, 예컨대 매일 소정량의 타목시펜과 이소플라본을 각각 투여하는 것을 의미하는 것으로, 타목시펜과 이소플라본의 즉시 연속 투여하는 것만을 한정하여 의미하는 것이다.
본 발명은 타목시펜과 특정 이소플라본의 복합물을 사용하여 유방암에 걸린 여성이나 유방암의 소인이 있는 여성의 유방암을 치료 또는 예방할 수 있고, 이소플라본이 유방암의 발생이나 증식의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시킬 뿐만 아니라 자궁향성 효과 및 자궁내막 암의 발생을 예방 또는 최소화한다는 발견에 따른 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 이소플라본은 제니스테인, 다이드제인, 글리시테인, 바이오챠닌 A, 호로모노네틴 및 이들의 자연 발생적 배당체 및 배당체 접합체이다. 본 명세서에 사용된 이소플라본 배당체는 탄수화물 단량체가 공유 결합되어 있는 이소플라본 부(moiety)를 의미하고, 이소플라본 배당체 접합체는 이소플라본 배당체의 탄수화물 부에 에스테르와 같은 다른 분자 부가 결합되어 있는 이소플라본 배당체를 의미한다. 이 화합물은 도 2와 도 3에 도시하였다.
재료
본 발명의 방법 및 조성물에 사용된 타목시펜 (2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민)(도 1)은 소정의 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 타목시펜은 벨기에 특허 제637,389호 및 영국 특허 제1,064,629호(본 명세서에 참고 문헌으로 인용됨)에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 타목시펜은 알드리히 케미칼 컴패니, 인크.(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 940 소재)에서 시판하기도 한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 이소플라본 화합물은 콩류, 클로버 및칡 덩굴의 뿌리(푸에라리아 뿌리)와 같은 식물에서 발견될 수 있는 자연발생의 물질이다. 이러한 이소플라본 화합물의 일반적인 콩과 원료로는 대두, 병아리콩, 다른 각종 강남콩 및 완두콩을 포함한다. 이러한 이소플라본 화합물의 클로버 원료로는 적색 클로버 및 지하 클로버를 포함한다. 대두는 이소플라본 화합물(콩에 존재하지 않는 바이오챠닌 A는 제외)의 원료로서 특히 바람직하다.
이소플라본 화합물은 자연 발생의 식물원에서 분리하거나 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 합성적으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 다이드제인은 문헌[Wong,J.Sci.Food Agr., Vol.13, p.304(1062)]에 개시된 바와 같이 적색 클로버에서 분리하거나 또는 문헌[Ganguly and Sarre,Chem.& Ind.(London), p.201(1970)]에 제시된 바와 같이 곰팡이 마이크로모노스포라 할로피티카(Micromonospora halophytica)에서 분리할 수 있고, 이 양 문헌은 모두 본 명세서에 참고 인용된다. 다이드제인은 문헌[Baker et al.,J.Chem.Soc., p.274(1933), Wesley et al.,Ber.Vol.66, p.685(1933), Mahal et al.J.Chem.Soc., p. 1769(1934), Baker et al.J.Chem.Soc., p.1852(1953), Farkas,Ber.Vol.90, p.2940(1957)](모두 본 명세서에 참고 인용됨)에 제공된 방법에 따라 합성적으로 제조할 수 있다. 이소플라본 배당체 다이드제인은 본 명세서에 참고 인용되는 문헌[Farkas et al.,Ber., Vol. 92, p.819(1959)]의 방법으로 합성적으로 제조할 수 있다. 다이드제인 이소플라본 배당체 접합체인 6'-O-Mal 다이드진과 6'-O-Ac 다이드진은 다이드진을 각각 말로닐 무수물과 아세틸 무수물로 통상적 사포닌화 방식으로 처리하여 제조할 수 있다.
제니스테인은 본 발명에 참고 인용되는 문헌[Baker et al.,J.Chem.Soc., p.3115(1928); Narasimhachari et al.,J.Sci.Ind.Res., Vol.12, p.287(1953); Yoder et al.,Proc.Iowa Acad.Sci., Vol.61, p.271(1954); 및 Zemplen et al.,Acta. Chim. Acad. Sci. Hung., Vol. 19, p.277(1959)]에 제공된 방법으로 합성적으로 제조할 수 있다. 이소플라본 배당체 제니스틴은 본 발명에 참고인용되는 문헌[Zemplen et al.,Ber., Vol 76B, p.1110(1943)]에 기재된 방법으로 합성적으로 제조할 수 있다. 제니스테인, 6'-O-Mal 제니스틴 및 6'-O-Ac 제니스틴의 이소플라본 배당체 접합체는 제니스틴을 각각 말로닐 무수물 또는 아세틸 무수물로 통상의 사포닌화 방식으로 처리하여 제조할 수 있다.
바이오챠닌 A는 본 발명에 참고인용되는 문헌[Baker et al.,Nature169:706(1952)]에 제공된 방법에 의해 합성적으로 제조할 수 있다. 또한, 바이오챠닌 A는 본 발명에 참고 인용되는 문헌[Pope et al.,Chem. & Ind.(London)p.1092(1953)]에 제공된 방법에 의해 적색 클로버에서 분리할 수 있다. 호르모노네틴은 본 발명에 참고 인용되는 문헌[Wessely et al.Ber.66:685(1933); Kagel et al.,Tetrahedron Letters,p. 593(1962)]에 개시된 방법에 의해 합성적으로 제조할 수 있다. 호르모노네틴은 문헌[Walz,Ann.489:118(1931)]에 기재된 방법에 의해 대두 가루에서 분리하거나 문헌[Bradbury et al.,J.Chem.Soc.p.3447(1951)]에 기재된 방법에 의해 클로버 종으로부터 분리할 수 있으며, 상기 각 문헌은 모두 본 발명에 참고 인용된 문헌이다.
본 발명의 조성물과 방법에 유용한 이소플라본은 천연 발생인 식물 재료로부터 추출하는 것이 바람직하다. 이소플라본 화합물을 분리하는 바람직한 방법은 식물 재료를 알코올(바람직하게는 메탄올이나 에탄올) 또는 수용액(바람직하게는 알칼리 수용액)으로 추출하여 식물 재료로부터 이소플라본을 분리하는 것이다. 또한, 식물 재료로부터 이소플라본 화합물의 회수를 최대화하기 위하여 이소플라본 화합물을 추출하기 전에 식물 재료를 분쇄하는 것도 바람직하다. 이소플라본 화합물은 역상 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")와 같은 통상적인 분리 절차에 의해 추출물로부터 분리할 수 있다.
바람직한 구체예로서, 이소플라본 화합물인 제니스테인, 제니스틴, 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인, 글리시틴 및 6'-O-Mal 글리시틴은 대두 재료, 바람직하게는 시판되는 대두 재료에서 분리한다. 이소플라본 화합물을 분리할 수 있는 대두 재료는 대두, 탈피 대두, 대두 가루, 대두 분말, 대두 조분, 대두 플레이크(전지 플레이크 및 탈지 플레이크), 대두 자엽, 대두 당밀, 대두 단백질 농축물, 대두 훼이, 대두 훼이 단백질 및 대두 단백질 분리물을 포함한다. 일 구체예로서, 이소플라본은 대두, 탈피 대두, 대두 가루, 대두 분말, 대두 조분, 대두 플레이크, 대두 단백질 농축물, 대두 훼이 단백질 또는 대두 단백질 분리물, 바람직하게는 대두 가루, 대두 분말, 대두 조분 또는 대두 플레이크로부터 저분자량의 유기 추출제, 바람직하게는 알코올, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 에테르, 가장 바람직하게는 수성 에틸 알코올 또는 메틸 알코올로 추출한다. 특히, 추출제의 pH는 이 추출제에 의해 추출되는 대두 단백질의 양이 최소이도록 대두 단백질의 등전점(약 pH 4 내지 pH5) 부근인 것이 가장 바람직하다.
이소플라본을 포함하는 추출제는 불용성 대두 물질로부터 분리하여 이소플라본 농축 추출물을 만든다. 바람직하다면, 이소플라본 농축 물질은 추출물을 농축하여 용매를 제거하고, 결과적으로 고체 이소플라본 농축 물질을 생산하여 회수할 수 있다.
보다 바람직한 구체예로서, 이 추출물을 추출물 중의 이소플라본을 흡착하는 물질과 접촉시키고, 흡착된 이소플라본을 흡착제 물질과 차등적으로 용출시키는 용매를 이용하여 흡착제 물질로부터 흡착된 이소플라본을 용출시켜 추출물 중에 용해되어있는 다른 대두 물질로부터 이소플라본 화합물을 더 정제한다.
바람직한 구체예로서, 통상적인 역상 HPLC 분리법에 의해 추출물 중의 불순물로부터 이소플라본을 분리한다. 대두 물질로부터 이소플라본을 추출하고 이 추출물을 불용성 대두 물질로부터 분리한 후, 추출물을 여과하여 HPLC 컬럼을 차단시킬 수 있는 불용성 물질을 제거한다. HPLC 컬럼은 화합물 특이적 방식으로 추출물 중의 불순물과 이소플라본을 방출가능하게 결합시키는 미립자 흡착제 물질로 통상의 시판용 HPLC 컬럼을 충전하여 제조한다. 흡착제 물질은 모든 역상 HPLC 충전 물질일 수 있지만, 바람직한 충전 물질은 장입 용량, 분리 효율 및 비용을 기준으로 하여 선택할 수 있다. 이러한 바람직한 충전 물질은 에카 노벨(Eka Nobel, Nobel Industries, 스웨덴)의 시판품인 Kromasil C18 16 ㎛ 100 Å 비드이다.
여과된 추출물은 컬럼의 모든 결합 부위가 이소플라본에 의해 완전 포화될 때까지(컬럼의 유출물 중에 이소플라본의 출현으로 검측됨) 충전된 HPLC 컬럼을 통해 통과시킨다. 그 다음, HPLC 컬럼을 용매로 용출시켜 분리를 실시한다. 바람직한 구체예로서, 용출제는 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매이고, 바람직하게는 알코올 함량이 약 30 내지 약 90%, 가장 바람직하게는 약 50%인 수성 알코올, 가장 바람직하게는 알코올이 에탄올인 것이 좋다.
이소플라본 화합물 및 불순물은 컬럼 유출물로부터 각각 수집한다. 용출제의 이소플라본 분획은 종래의 HPLC 및 분석 화학 기법에 따라 다른 용출제 분획으로부터 동정할 수 있다. 바람직한 구체예로서, 비배당체 이소플라본을 포함하는 용출제 분획은, 이 비배당체 이소플라본이 흉부암의 발생 또는 진행을 억제하는 혈관형성억제제 및 특히 활성적인 티로신 키나제 억제제인 것으로 생각되기 때문에 별도로 수집한다. 비배당체 이소플라본 물질 중에서 컬럼으로부터 최초로 용출되는 것은 다이드제인을 포함하는 유출물 분획이고, 그 다음 글리시테인 분획, 그 다음 보다 극성의 제니스테인 분획이다.
용출제의 이소플라본 분획은 컬럼으로부터 수집한 뒤, 용매(예, 알코올)의 휘발성 함유물을 증발 제거할 수 있다. 이소플라본 화합물은 모든 용매를 증발 제거한 경우에는 직접 회수할 수 있지만, 그렇지 않다면 남은 용매(예, 물)를 냉각시켜 이소플라본을 결정화하고 남아 있는 용매를 원심분리하거나 여과 제거하여 결정화된 이소플라본을 회수할 수 있다.
특히 바람직한 구체예로서, 이소플라본 배당체 및 이소플라본 배당체 접합체인 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac-다이드진, 6'-O-Mal 글리시틴, 제니스틴, 다이드진 및 글리시틴은 이들 각각의 비배당체 이소플라본 형태, 즉 제니스테인, 다이드제인 및 글리시테인으로 변환시킨다. 이소플라본 배당체 접합체 및 이소플라본 배당체의 비배당체 이소플라본으로의 변환은 이소플라본을 추출해 낼 기질에 대하여 추출에 앞서 실시하거나, 또는 불용성 물질로부터 추출물을 분리한 후 이소플라본 농축 추출물 중에서 실시할 수 있다. 비배당체 이소플라본 화합물은 전술한 바와 같이 혈관형성 및 티로신 키나제 활성을 억제하는데 특히 활성적인 것으로 생각되기 때문에 본 발명의 조성물 및 방법에 특히 바람직하다.
이소플라본 배당체 접합체인 6"-O-Mal 제니스틴, 6"-O-Ac 제니스틴, 6"-O-Mal 다이드진, 6"-O-Ac 다이드진 및 6"-O-Mal 글리시틴은 이소플라본을 함유하는 기질을 pH 약 6 내지 약 13, 바람직하게는 약 pH 9 내지 약 pH 11의 알칼리 수용액으로 만들고, 이 알칼리 수용액을 약 2 ℃ 내지 약 121 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도에서 변환시키기에 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 5 시간, 보다 바람직하게는 약 30 분 내지 약 1.5 시간 동안 처리하여, 각각의 배당체인 제니스틴, 다이드진 및 글리시틴으로 전환시킬 수 있다. 이소플라본 배당체인 제니스틴, 다이드진 및 글리시틴은, 이 이소플라본 배당체를 1,4-β-글루코사이드 결합을 절단할 수 있는 효소, 바람직하게는 시판용의 베타 글루코시다제 효소, α-또는 β-갈락토시다제 효소, 펙티나제 효소, 락타아제 효소 또는 글루코아밀라제 효소와, 이 효소가 활성인 pH, 일반적으로 약 pH 3 내지 약 pH 9에서, 약 25 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 45 ℃내지 약 65 ℃의 온도하에, 변환시키기에 충분한 기간, 일반적으로 약 1 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 접촉시켜 각각의 비배당체 형태인 제니스테인, 다이드제인 및 글리시테인으로 변환시킬 수 있다.
비배당체 이소플라본은 통상적인 분리 절차를 사용하여 기질로부터 분리할 수 있다. 예를 들어, 비배당체 이소플라본은 저분자량의 알코올로 기질로부터 추출할 수 있다. 비배당체 이소플라본은 통상적인 재결정 공정 또는 HPLC에 의해 추출물로부터 분리할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하거나 본 발명의 조성물로 조제하기 위한 대두 기질로부터 분리된 이소플라본 조성물은 제니스테인 40% 이상, 다이드제인 15% 이상 및 글리시테인 1% 이상을 포함한다. 또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하거나 본 발명의 조성물로 조제하기 위한 대두 기질로부터 분리된 이소플라본 조성물은 제니스테인 85% 이상, 다이드제인 5% 이상 및 글리시테인 0.5% 이상을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 구체예로서, 각 이소플라본은 순수 형태로 별도로 회수된다.
이소플라본 화합물 중 몇가지는 시판되고 있어, 구입하여 본 발명에서 제공되거나 본 발명의 방법에 사용되는 조성물로 조제할 수 있다. 예를 들어, 제니스테인, 다이드제인 및 글리시테인은 시판되는 것으로, 예컨대 미국 뉴저지주 08876 서머빌 피.오.박스 473에 소재하는 인도파인 케미칼 컴패니, 인크.에서 구입할 수 있고, 바이오챠닌 A는 미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 940에 소재하는 알드리히 케미칼 컴패니, 인크.에서 구입할 수 있다.
방법
제1 양태로, 본 발명은 유방암에 걸린 여성이나 유방암의 소인이 있는 여성에게 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들의 자연 발생의 배당체 및 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본과 타목시펜을 공동투여하여 유방암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 타목시펜은 유방암의 발생이나 증식을 예방, 최소화 또는 억제한다. 본 발명의 제1 구체예로서, 이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과 및 자궁내막암을 예방하거나 최소화하는 것이다. 본 발명의 제2 구체예로서, 이소플라본은 유방암의 발생 또는 증식의 예방, 최소화 및 억제를 향상시키는 것이다.
A. 타목시펜으로 유방암을 치료하는 방법 및 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하는 방법
본 발명의 제1 구체예는 유방암에 걸린 여성에게 타목시펜을 투여하고, 임의의 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기 위하여 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들의 자연 발생의 배당체 및 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본을 여성에게 공동투여하는, 유방암 치료 방법이다. 여성에게 투여되는 타목시펜은 여성의 유방암의 증식이나 발생을 예방, 최소화 또는 억제하기 위한 것이다. 본 발명의 방법에서 유방암을 치료하기에 충분한 타목시펜의 양은 5 ㎎/일 이상, 바람직하게는 5 ㎎/일 내지 100 ㎎/일, 보다 바람직하게는 10 ㎎/일 내지 50 ㎎/일이고, 가장 바람직하게는 15 ㎎/일 내지 45 ㎎/일이다. 타목시펜은 유방암을 치료하기에 충분한 타목시펜 1일 양을 채우기 위하여 1일 당 수회의 투여량으로 투여할 수 있지만, 타목시펜의 1일 필요량을 1회 또는 2회의 투여량으로 투여하는 것으로 바람직하다.
이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기 위하여 타목시펜과 함께 여성에게 공동투여한다. 이소플라본은 타목시펜과 동시에 또는 연속적으로 공동투여할 수 있다. 가장 바람직하게는, 타목시펜과 이소프로펜을 하기 기재되는 본 발명의 조성물로서, 주기적 단위로, 바람직하게는 매일 함께 공동투여하는 것이 좋다. 연속적으로 투여하는 경우에는 이소플라본과 타목시펜을 별도의 성분으로서 주기적 단위, 바람직하게는 매일 투여할 수 있지만, 이보다 주기가 단기간 또는 장기간일 수도 있다. 이소플라본 및 타목시펜은 연속 투여를 위하여 전술한 바와 같이 각각 제조하거나 또는 시판되는 경우에는 시판업자에게서 구입할 수 있다.
유방암의 치료를 위해 타목시펜을 투여하는 경우 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기에 충분한 이소플라본의 양은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 경쟁적으로 억제하는데 있어 선택된 이소플라본의 효율과 투여된 타목시펜의 양에 따라 달라진다. 이소플라본은 조직의 종류와 내인성 에스트로겐 또는 타목시펜이나 타목시펜 대사산물과 같이 에스트로겐 활성이 있는 다른 화합물의 농도에 따라 특정 조직에서 에스트로겐 효과 또는 항에스트로겐 효과를 나타내는 약한 에스트로겐성 물질이다. 본 발명에 사용된 이소플라본은 여성을 타목시펜으로 치료시 유도되는 경우와 같이 타목시펜이나 에스트로겐의 농도가 비교적 높은 경우, 자궁 조직내에서 항에스트로겐성 효과를 나타낸다. 이소플라본이 타목시펜 또는 타목시펜 대사산물의 존재하에 자궁 조직 중에서 항에스트로겐 효과를 유발할 가능성이 있는 1가지 기작은 자궁 세포 ER에 결합하여, 이 ER에 대한 결합에 대하여 타목시펜 또는 타목시펜 대사산물을 경쟁적으로 억제하는 것이다. 타목시펜과 달리, 이소플라본은 자궁 세포 ER에 결합하였을 때 에스트로겐 반응을 유발하지 않는 바, 이소플라본은 자궁 내피 세포 타목시펜/ER 또는 타목시펜 대사산물/ER 복합체에 의해 유발되는 자궁향성 효과를 예방, 억제 또는 최소화한다.
유방암을 치료하기 위하여 타목시펜을 투여하고 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 억제하기 위하여 이소플라본을 투여하는 경우, 이소플라본은 이소플라본:타목시펜의 중량/중량 비가 0.25:1 이상, 보다 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 100:1, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 20:1이 되게 투여한다. 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 최소화하기에 충분한 이소플라본의 전형적인 1일 투여량은 1 ㎎/일, 바람직하게는 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎/일, 보다 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎/일, 가장 바람직하게는 약 30 ㎎/일 내지 약 300 ㎎/일이다. 이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하는데 충분한 이소플라본의 1일량을 채우기 위하여 1일당 수회의 투여량으로 투여할 수 있지만, 이소플라본의 1일 필요량을 1회 또는 2회의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 방법의 구체예로서, 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기에 충분한 양으로 이소플라본을 타목시펜과 공동투여하는 것은 자궁내막 암의 발생을 예방 또는 최소화하는데 효과적이다. 전술한 바와 같이, 타목시펜은 자궁 조직내 타목시펜의 에스트로겐 활성 및 이것의 자궁향성 효과의 결과로서 자궁내막 암의 발생 위험성을 증가시킨다. 따라서, 타목시펜과 함께 이소플라본의 공동투여는 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하여 자궁내막 암의 발생을 예방또는 최소화하기에 바람직하다.
B. 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하면서 유방암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하는 방법
본 발명의 제2 구체예는 유방암이 발생하기 쉬운 여성에게 타목시펜을 투여하고, 임의의 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기 위하여 제니스테인, 다이드제인, 글리시테인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들의 자연 발생의 배당체 및 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본을 여성에게 공동투여하여, 유방암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하는 방법이다. 여성에게 투여되는 타목시펜은 유방암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하기에 충분한 양으로 투여한다. 유방암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하기에 충분한 타목시펜의 양은 유방암 치료에 필요한 양보다 적고, 바람직하게는 예방적 투여가 특히 상당한 기간 동안 실시되는 경향이 있기 때문에 유방암 치료에 이용되는 양보다 소량으로 투여되는 것이 좋다. 유방암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하기에 충분한 타목시펜의 양은 0.5 ㎎/일 이상, 바람직하게는 약 0.5 ㎎/일 내지 10 ㎎/일, 보다 바람직하게는 약 1 ㎎/일 내지 약 5 ㎎/일이고, 가장 바람직하게는 약 1.5 ㎎/일 내지 약 4.5 ㎎/일이다. 타목시펜은 유방암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하기에 충분한 타목시펜 1일 양을 채우기 위하여 1일 당 수회의 투여량으로 투여할 수 있지만, 타목시펜의 1일 필요량을 1회의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다.
이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기 위하여 타목시펜과 함께 여성에게 공동투여된다. 이소플라본은 타목시펜과 동시에 또는연속적으로 공동투여할 수 있다. 연속적으로 투여하는 경우에는 이소플라본과 타목시펜을 별도의 성분으로서 주기적 단위, 바람직하게는 매일 투여하는 것이 좋고, 이보다 주기가 단기간 또는 장기간일 수도 있다. 이소플라본 및 타목시펜은 연속 투여를 위하여 전술한 바와 같이 각각 제조하거나 또는 시판되는 경우에는 시판업자에게서 구입할 수도 있다. 공동투여되는 경우, 이소플라본과 타목시펜을 하기 기재되듯이 본 발명의 조성물 중에 혼합할 수 있는데, 이것은 타목시펜과 이소플라본을 동시에 전달하는데 효과적이다.
유방암의 발생을 예방하기 위해 타목시펜을 투여한 경우 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기에 충분한 이소플라본의 양은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 경쟁적으로 억제하는데 있어 선택된 식물에스트로겐의 효율과 투여된 타목시펜의 양에 따라 달라진다. 이소플라본은 이소플라본:타목시펜의 중량/중량 비가 0.25:1 이상, 보다 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 100:1, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 20:1이 되게 투여한다. 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 최소화하기에 충분한 이소플라본의 일반적인 1일 투여량은 타목시펜을 0.5 ㎎/일 내지 10 ㎎/일의 양으로 투여하는 경우 0.125 ㎎/일 이상, 보다 바람직하게는 약 0.25 ㎎/일 내지 약 1000 ㎎/일이다.
특히 바람직한 방법의 구체예로서, 유방암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하고 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기 위하여 이소플라본을 타목시펜과 공동투여하는 것은 자궁내막 암의 발생을 예방 또는 최소화하는데 효과적이다. 타목시펜 유도성 자궁내막 암의 발생 위험성에 대한 이소플라본 유도 예방 또는 최소화는 장기간 동안의 타목시펜 투여와 관련된 유의적인 위험을 제거하여 타목시펜을 유방암 예방 섭생에 장기간 동안 사용할 수 있게 허용한다.
C. 타목시펜과 이소플라본을 이용하여 유방암을 치료하는 방법
본 발명의 또 다른 구체예는 유방암의 증식을 예방, 최소화 또는 억제하기 위해 유방암에 걸린 여성에게 타목시펜을 투여하고, 유방암 증식의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시키기 위해 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들 각각의 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본을 공동투여하여 유방암을 치료하는 방법이다. 타목시펜은 전술한 방식과 투여량으로 유방암 치료를 위해 여성에게 투여한다.
이소플라본은 타목시펜에 의한 유방암의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시키기에 충분한 양으로 여성에게 투여한다. 바람직하게는, 이소플라본 자체에 의하여 유방암의 발생이나 증식이 예방되거나 최소화되거나 또는 억제되기에 효과적인 양으로 여성에게 투여하는 것이 좋다.
본 발명의 방법에 사용되는 이소플라본은 여러 기작에 의해 유방암의 증식을 예방, 최소화 또는 억제한다. 첫째, 이소플라본은 유방 조직 중에서 항에스트로겐성으로, 세포의 ER에 결합하여 에스트로겐 유도성 암 유방 세포 분열을 경쟁적으로 억제하는 작용을 하고, 여기에서 형성된 이소플라본/ER 복합체는 타목시펜과 같은 방식으로 암 세포 증식을 상당히 억제한다(예, 다이드제인은 세포 주기의 G1 단계에서 세포 증식을 중지시키고, 제니스테인은 세포 주기의 G2 단계에서 세포 증식을 중지시킨다). 둘째, 이소플라본 중 일부, 특히 제니스테인과 바이오챠닌 A는 티로신 키나제 효소의 효소적 활성을 억제하는 티로신 키나제 억제제이다. 티로신 키나제 활성은 암세포가 세포 분화 및 증식에 필요한 단백질을 생성하는데 필수적인 것이다. 셋째, 이소플라본은 혈관생성을 억제하고, 그 결과 세포 덩어리를 지지하는데 필요한 혈관 그물망을 발생하지 못하도록 세포 덩어리를 억제하여, 세포 덩어리가 지속적으로 증식하지 못하도록 제한한다. 넷째, 이소플라본은 에스트라디올과 같은 고나도트로핀의 방출을 조절하는 하수체 및 시상하부선 피드백 기작을 방해하여 내인성 에스트로겐 농도를 감소시킨다. 이러한 복합 작용 기작에 의한 효과가 유방암에 대한 타목시펜의 활성 외에도 유방암의 증식을 예방, 최소화 또는 억제한다.
유방암 증식을 예방, 최소화 또는 억제하는 타목시펜의 효율을 향상시키기에 충분한 이소플라본의 양은, 이 이소플라본이 자궁 조직에서와 같이 타목시펜에 반하여 작용을 하는 것이 아니라 유방 조직에서는 타목시펜과 협조적으로 이용되기 때문에 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하는데 필요한 양보다 적은 양일 수 있다. 하지만, 이소플라본을 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하는데 필요한 양보다 적은 양으로 투여하지 않아도 되지만, 유방암의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시키고 타목시펜 유도성 자궁향성 효과 및/또는 자궁내막 암을 예방 또는 최소화하기 위한 이중 목적을 달성할 수 있을 정도의 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이소플라본은 이소플라본:타목시펜의 중량/중량비가 0.1:1 이상, 보다 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 100:1, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 20:1이 되게 투여하는 것이 좋다. 유방암에 대한 타목시펜의 효과를 향상시키기에 충분한 이소플라본의 전형적인 1일 투여량은 0.5 ㎎/일 이상, 바람직하게는 약 0.5 ㎎/일 내지 약 1000 ㎎/일, 가장 바람직하게는 약 3 ㎎/일 내지 약 300 ㎎/일 범위이다. 이소플라본은 1일 당 수회의 투여량으로 투여되어 타목시펜의 항암 활성을 향상시키기에 충분한 이소플라본의 1일 투여량을 제공할 수도 있으나, 이러한 이소플라본의 1일 필요량은 1회 또는 2회의 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다.
이소플라본은 유방암을 치료하기 위한 타목시펜과 동시에 또는 연속적으로 공동 투여되어, 이소플라본에 의해 유방암 증식이나 발생의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시킬 수 있다. 연속적으로 투여하는 경우, 이소플라본과 타목시펜은 일정 주기, 바람직하게는 매일 별도 성분으로 투여하며, 이보다 단기 또는 장기적으로 투여될 수도 있다. 이소플라본과 타목시펜은 연속 투여하기 위하여 전술한 바와 같이 각각 제조할 수도 있고, 시판된다면 시판품을 구입할 수도 있다. 동시에 투여하는 경우, 이소플라본과 타목시펜은 하기 기재되는 본 발명의 조성물 중에 혼합될 수 있는데, 이것은 타목시펜과 이소플라본을 동시에 전달하는데 효과적이다.
조성물
본 발명의 조성물은 제니스테인, 다이드제인, 글리시테인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들 각각의 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본과 타목시펜을 포함한다. 이 때, 타목시펜은 여성 중의 유방암의 발생이나 증식을 예방, 최소화 또는 억제하기에 충분한 양으로 조성물 중에 제공된다. 조성물이 유방암의 치료에 사용되어야 하는 경우, 조성물에 제공되는 타목시펜은 5 ㎎ 이상, 보다 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 보다 더 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 가장 바람직하게는 약 15 ㎎ 내지 약 45 ㎎인 것이 좋다. 조성물이 유방암의 소인이 있는 여성에 있어서 유방암의 발생 위험성을 예방하거나 최소화하는데 사용되는 경우에는, 조성물 중에 제공되는 타목시펜이 약 0.5 ㎎ 이상, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 ㎎, 보다 더 바람직하게는 약 1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 가장 바람직하게는 약 1.5 ㎎ 내지 약 4.5 ㎎인 것이 좋다.
본 발명의 조성물에 대한 제1 구체예로서, 조성물 중에 제공되는 이소플라본은 자궁향성 효과, 특히 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 조성물 중의 타목시펜에 의한 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기 위하여 조성물 중에 제공되는 이소플라본의 양은 이소플라본:타목시펜의 중량:중량 비로서 0.25:1 이상, 보다 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 100:1, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 20:1인 것이 좋다.
조성물이 유방암 치료와 자궁향성 효과의 예방 또는 최소화를 위해 사용되어야 하고, 조성물이 타목시펜을 약 5 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 포함하는 경우, 조성물은 이소플라본을 0.25 ㎎ 이상, 바람직하게는 약 0.25 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 보다 더 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 가장 바람직하게는 약 30 ㎎ 내지 약 300 ㎎인 것이 좋다. 조성물이 유방암의 발생 예방과 자궁향성 효과의 예방 또는 최소화에 사용되어야 하고 타목시펜을 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 포함하는 경우, 조성물 중의 이소플라본은 0.25 ㎎ 이상, 보다 바람직하게는 약 0.25 ㎎ 내지 약 50 ㎎인 것이 좋다. 가장 바람직하게는, 조성물에 제공되는 이소플라본이 자궁향성 효과를예방 또는 최소화하는 양과 동등한 양인 자궁내막암의 발생 위험성을 예방 또는 최소화하기에 충분한 양인 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예로서, 조성물 중에 제공되는 이소플라본의 양은 타목시펜에 의한 유방암의 증식 예방, 최소화 또는 억제를 향상시키기에 충분한 양이다. 타목시펜에 의한 유방암 증식의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시키기 위해서, 조성물 중에 제공되는 이소플라본의 양은, 이소플라본:타목시펜의 중량:중량비로서 0.1:1 이상, 보다 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 100:1, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 20:1인 것이 좋다. 타목시펜이 조성물 중에 약 5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 제공되고, 이소플라본이 유방암 증식의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시키기 위해 사용되는 경우, 조성물 중에 제공되는 이소플라본의 양은 0.5 ㎎ 이상, 보다 바람직하게는 약 2.5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 가장 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎인 것이 좋다.
상기 조성물은 바람직하게는 부형제를 더 포함하고, 가장 바람직하게는 약학적 부형제를 더 포함하는 것이 좋다. 부형제를 포함하고 타목시펜과 이소플라본을 첨가한 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 타목시펜과 이소플라본은 일반적인 종래의 담체, 결합제, 희석제 및 부형제와 함께 경피 투여하기 위한 패치 상에 적용되는 용제로, 정맥내, 근육내 및 경피투여를 비롯한 비경구 투여용 용제, 현탁제, 분말, 캅셀, 정제로 조제할 수 있다.
본 발명에 기재된 약학적 조성물의 형성에 유용한 불활성 약학적 허용성 담체는 전분, 만니톨, 황산칼슘, 인산이칼슘, 스테아르산마그네슘, 규산 유도체 및/또는 슈크로스, 락토스 및 글루코스 등의 당을 포함한다. 결합제로는 카르복시메틸 셀룰로스와 기타 다른 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 알긴산 나트륨과 같은 알긴산염을 비롯한 합성 검 및 천연 검, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 희석제로는 적합한 오일, 식염수, 당용액, 예컨대 수성 덱스트로스 또는 수성 글루코스 및 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 글리콜 등의 글리콜을 포함한다. 기타 다른 부형제로는 올레산 나트륨, 아세트산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 염화나트륨, 벤조산나트륨, 탈크 및 스테아르산 마그네슘등의 윤활제; 한천, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 전분, 크산탄 검 등의 붕해제; 및 벤토나이트 및 카올린 등의 흡착 담체를 포함한다. 착색제 및 향미제 역시 상기 약학 조성물 중에 첨가될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 약학 조성물에 대하여 상세하게 설명한 것으로, 이것에 본 발명이 국한되는 것은 아니다.
제제
다음 제제 1 내지 4는 타목시펜과 이소플라본을 포함하는 약학 조성물에 대하여 예시한 것이다.
제제 1
젤라틴 캅셀
다음과 같은 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀을 제조하였다. 타목시펜 0.5 내지 100 ㎎/캅셀; 이소플라본 0.1 내지 1000 ㎎/캅셀; 전분 NF 0 내지 600 ㎎/캅셀; 전분 유동성 분말 0 내지 600 ㎎/캅셀; 실리콘 유체 350 센티스트로크 0 내지 20 ㎎/캅셀. 이들 성분을 혼합하고, 체를 통해 통과시킨 뒤 캅셀에 충전하였다.
제제 2
정제
다음과 같은 성분을 사용하여 정제를 제조하였다. 타목시펜 0.5 내지 100 ㎎/캅셀; 이소플라본 0.1 내지 1000 ㎎/정제; 미소결정질 셀룰로스 20 내지 300 ㎎/정제; 전분 0 내지 50 ㎎/정제; 스테아르산마그네슘 또는 스테아레이트산 0 내지 15 ㎎/정제; 발연 이산화규소 0 내지 400 ㎎/정제; 콜로이드성 이산화규소 0 내지 1 ㎎/정제 및 락토스 0 내지 100 ㎎/정제. 이들 성분을 배합하고, 압축하여 정제를 만들었다.
제제 3
현탁제
다음과 같은 성분을 사용하여 현탁제를 제조하였다. 타목시펜 0.5 내지 100 ㎎/5 ㎖; 이소플라본 0.1 내지 1000 ㎎/5 ㎖; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 내지 700 ㎎/5 ㎖; 벤조산 나트륨 0 내지 10 ㎎/5 ㎖; 정제수 5 ㎖; 및 필요한 경우 향미료와 착색제.
제제 4
비경구 용제
비경구 조성물은 프로필렌글리콜과 물 10 부피% 중에 활성 성분(타목시펜과 이소플라본 10:1 내지 1:10 wt/wt비) 1.5 중량%를 교반하여 제조하였다. 이 용액을 염화나트륨으로 등장성이 되게 만들고 멸균하였다.
이상의 설명은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것이아니다. 특허청구의 범위에 속하는 한 다른 구체예도 가능하다.
유방암에 걸린 여성이나 유방암의 소인이 있는 여성에게 타목시펜과 이소플라본을 공동투여하면, 타목시펜은 유방암의 발생이나 증식을 예방하거나 최소화하거나 또는 억제하는 역할을 하고, 이소플라본은 타목시펜 유도성 자궁향성 효과, 바람직하게는 자궁내막 암을 예방하거나 또는 최소화하는 역할을 한다. 가장 바람직하게는, 이소플라본의 투여가 유방암의 예방, 최소화 또는 억제를 향상시킬 수도 있다.
Claims (34)
- 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들 각각의 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본과 타목시펜의 복합물을 포함하여 유방암의 발생이나 증식을 예방, 최소화 또는 억제시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 타목시펜이 유방암에 걸린 여성의 유방암 발생이나 증식을 예방, 최소화 또는 억제하기에 충분한 양으로 제공되는 것이 특징인 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물에 제공되는 타목시펜이 약 5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양인 것이 특징인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물에 제공되는 타목시펜이 유방암의 소인이 있는 여성의 유방암 발생을 예방 또는 최소화하기에 충분한 양인 것이 특징인 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물에 제공되는 타목시펜의 양이 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎인 것이 특징인 조성물.
- 제1항에 있어서, 이소플라본이 대두 또는 클로버에서 유래되는 농축 형태인것이 특징인 조성물.
- 제1항에 있어서, 이소플라본이 유방암에 걸린 여성의 유방암 발생이나 증식을 예방, 최소화 또는 억제하기에 충분한 양으로 제공되는 것이 특징인 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물에 제공되는 이소플라본이 약 0.5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 양인 것이 특징인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이소플라본이 유방암에 걸린 여성이나 유방암의 소인이 있는 여성의 타목시펜 유도 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기에 충분한 양으로 제공되는 것이 특징인 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물에 제공되는 이소플라본이 약 0.25 ㎎ 내지 약 1000 ㎎인 것이 특징인 조성물.
- 제9항에 있어서, 이소플라본이 자궁내막암의 발생 위험성을 예방하거나 최소화하기에 충분한 양으로 제공되는 것이 특징인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물에 제공되는 이소플라본 대 타목시펜의 중량:중량비가 0.1:1 이상인 것이 특징인 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 조성물에 제공되는 이소플라본 대 타목시펜의 중량:중량비가 약 0.5:1 내지 약 100:1인 것이 특징인 조성물.
- 제1항에 있어서, 부형제를 더 포함하는 것이 특징인 조성물.
- 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들 각각의 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 이소플라본과 타목시펜을 여성에게 연속적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하여 여성의 유방암을 치료하는 방법.
- 제15항에 있어서, 이소플라본이 대두 또는 클로버에서 유래되는 농축 형태인 것이 특징인 방법.
- 제15항에 있어서, 타목시펜이 유방암 발생이나 증식을 예방, 최소화 또는 억제하기에 충분한 양으로 여성에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 여성에게 투여되는 타목시펜의 함량이 1일당 약 5 ㎎ 내지 약 100 ㎎인 것이 특징인 방법.
- 제15항에 있어서, 이소플라본이 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기에 충분한 양으로 여성에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 여성에게 투여되는 이소플라본의 함량이 1일당 약 0.25 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 양인 것이 특징인 방법.
- 제19항에 있어서, 이소플라본과 타목시펜이 약 0.5:1 내지 약 100:1의 중량:중량비로 공동투여되는 것이 특징인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 이소플라본이 자궁내막 암의 위험을 예방 또는 최소화하기 위하여 더 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제15항에 있어서, 이소플라본이 여성의 유방암 발생이나 증식의 예방, 최소화 또는 억제억제상시키기에 충분한 양으로 여성에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제23항에 있어서, 여성에게 투여되는 이소플라본의 함량이 1일당 약 0.5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎인 것이 특징인 방법.
- 제15항에 있어서, 타목시펜과 이소플라본이 환제 또는 캅셀제 형태로 동시에 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제니스테인, 다이드제인, 바이오챠닌 A, 호르모노네틴 및 이들 각각의 자연 발생적 배당체와 배당체 접합체 중에서 선택되는 1종 이상의 식물에스트로겐성 이소플라본과 타목시펜을 여성에게 공동투여하는 것을 포함하여 유방암의 소인이 있는 여성에 대하여 유방암 발생의 위험성을 예방하거나 최소화하는 방법.
- 제26항에 있어서, 타목시펜이 유방암 발생의 위험을 예방 또는 최소화하기에 충분한 양으로 여성에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 여성에게 투여되는 타목시펜의 함량이 1일당 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎인 것이 특징인 방법.
- 제26항에 있어서, 이소플라본이 타목시펜 유도성 자궁향성 효과를 예방 또는 최소화하기에 충분한 양으로 여성에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제29항에 있어서, 이소플라본과 타목시펜이 약 0.5:1 내지 약 100:1의 중량:중량비로 공동투여되는 것이 특징인 방법.
- 제29항에 있어서, 여성에게 투여되는 이소플라본의 함량이 1일당 약 0.25 ㎎ 내지 약 50 ㎎인 것이 특징인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 이소플라본이 자궁내막 암의 위험을 예방 또는 최소화하기 위하여 더 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제26항에 있어서, 이소플라본이 대두 또는 클로버에서 유래되는 농축 형태인 것이 특징인 방법.
- 제26항에 있어서, 타목시펜과 이소플라본이 환제 또는 캅셀 형태로 동시에 투여되는 것이 특징인 방법.
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|---|---|---|---|---|
| KR20220156119A (ko) | 2021-05-17 | 2022-11-25 | 래스 주식회사 | 화이트 클로버 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 장벽 강화용 화장료 조성물 |
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2000
- 2000-06-14 KR KR1020000032689A patent/KR20010111912A/ko not_active Application Discontinuation
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