JP2001335484A - 乳癌を予防又は治療するための組成物又はその方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退
させるための組成物の提供。 【解決手段】 ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ト
レミファン、４−ヨードタモキシフェン又はヨードキシ
フェンから選ばれた少なくとも１種の選択的エストレゲ
ンレセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダイゼ
イン、ビオカニンＡ、ホルムオノネチン、又はそれらの
各天然由来グルコシド又はグルコシド複合体から選ばれ
た少なくとも１種のイソフラボンとの組み合せから成る
配合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、選択的エストロゲ
ンレセプターモジュレーター及び少なくとも１種のイソ
フラボンを含む組成物、及び選択的エストロゲンレセプ
ターモジュレーターにより引き起こされる子宮栄養作用
(uterotrophic effect)を阻害しつつ乳癌を治療する方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】乳癌は、米国西部地方の女性の間で癌に
よる死亡の主要原因の１つであり、近い将来、日本等の
東洋女性の癌による死亡の主要原因となると予想され
る。米国癌協会は、女性の９人に１人はこの病気での生
存危機に直面し、それは、この病気に罹患した者の約４
分の１にとって致命的なものであると証明されるであろ
うことを推測する。タモキシフェン(Tamoxifen)（図
１）、合成非ステロイド系選択的エストロゲンレセプタ
ーモジュレーターは、２０年以上の間、乳癌の治療にお
いて効果的に使用されてきている。タモキシフェンは、
米国及び英国において最も幅広く投薬されている抗腫瘍
薬の１つであり、エストロゲンレセプターの陽性転移性
病気(positive metastatic disease)に対して閉経前の
及び閉経後の両方の女性において、えりすぐりの初期ホ
ルモン治療剤の１つである。更に、アジュバント療法の
研究により、タモキシフェンで治療した女性における対
側性初期乳癌の実質的な低減が示され、このことは、タ
モキシフェンが乳癌予防に有用であり得ることを示す。
タモキシフェンは、組織特異性エストロゲン及び抗エス
トロゲン作用を有する。エストロゲン、卵巣ホルモン
は、エストロゲンレセプターが介在する、盛んな胸部及
び子宮内膜細胞分裂の上昇を引き起こすことにより乳癌
及び子宮内膜癌の危険性を高める。細胞分裂は、ヒトの
癌発生の複雑なプロセスにおいて本質的なものであり、
なぜなら、それ自体が、遺伝的エラー、特に癌抑制遺伝
子の不活性化等の遺伝的エラーの危険を高めるからであ
る。

【０００３】タモキシフェンは、胸部組織における抗エ
ストロゲン作用を有する。胸部組織におけるタモキシフ
ェンの抗エストロゲン作用は、タモキシフェンが乳癌細
胞の増殖を阻害する主なメカニズムにある。タモキシフ
ェンは、細胞質エストロゲンレセプター（“ＥＲ”）へ
の結合についてエストロゲンと競合し、その後、腫瘍細
胞内の内在性エストロゲンの活性の多くがタモキシフェ
ン／ＥＲ複合体により阻害される。内在性エストロゲン
は、ＥＲと結合して、エストロゲン／ＥＲ介在遺伝子転
写、ＤＮＡ合成及び癌細胞成長等の細胞活性を促進し、
かつ、トランスフォーミング成長因子−α、上皮成長因
子、インスリン様成長因子−II、及び細胞増殖に包含さ
れ得る他の成長因子等の自己分泌ポリペプチドを上昇さ
せる。タモキシフェンによるエストロゲンのＥＲへの結
合の競合阻害により、そのような癌成長を引き起こす細
胞活性が低減又は防止される。胸部組織におけるタモキ
シフェンの抗エストロゲン活性の結果、タモキシフェン
は、乳癌細胞が細胞周期のＧ１期の初期からＧ１期の中
期へと移行するのを防止し、かつ、乳癌細胞の細胞分裂
停止作用を示す。タモキシフェンは、ノードネガティブ
(node-negative)及びノードポジティブ(node-positive)
な女性の両方において、遠方乳癌転移及びそのような癌
の局所的再発を低減することが知られている。しかしな
がら、タモキシフェンは、内在性エストロゲンレベルが
低い場合の子宮組織においてエストロゲン的作用を有
し、それは、閉経後の女性及び卵巣摘出後の女性に生じ
る。子宮上皮細胞の高さが、閉経後の女性及び卵巣摘出
後の女性においてタモキシフェンのエストロゲン作用に
より有意に増大し、子宮肥大が生じる。タモキシフェン
は、また、顕著な子宮好酸球増加症を引き起こす。これ
らの作用は、子宮内膜癌と関連しており、タモキシフェ
ンの長期使用は、タモキシフェン療法で治療しなかった
女性と比べ、５倍を越える程度まで上昇された子宮内膜
癌の危険性と関連する。従って、長期間の乳癌防止及び
長期間の乳癌治療におけるタモキシフェンの適用は、極
めて危険性と関連する。

【０００４】胸部組織においてタモキシフェンと同様の
メカニズムで作用するが、子宮組織においてタモキシフ
ェンのエストロゲン作用により引き起こされる危険性を
回避する、新規な選択的エストロゲンレセプターモジュ
レーター（“ＳＥＲＭＳ”）を開発する努力が成されて
いる。これらのＳＥＲＭＳのうちの幾つかは、トリフェ
ニルエチレンタモキシフェン類縁体である。図２に示す
ように、ドロロキシフェン(droloxifene)は、３’−ヒ
ドロキシフェニル成分がタモキシフェンのフェニル成分
部位において置換されているタモキシフェン類縁体であ
る。ドロロキシフェンは、エストロゲンレセプターに対
してタモキシフェンの１０倍の結合親和力を有し、胸部
組織において抗エストロゲン活性を有し、かつ、進行し
た乳癌の治療において効果的であることが知られてお
り、更に、タモキシフェンよりも子宮組織におけるエス
トロゲン作用が低い。Droloxifene, a New Estrogen An
tagonist/Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectom
ized Rats, Ke at al., Endocrinology 136:2435-2441
(1995)参照。図２に示したトレミフェンは、４−クロロ
置換基を有するタモキシフェン類縁体である。薬学的
に、トレミフェンは、胸部組織においてタモキシフェン
と極めて類似した作用を有し、強力な抗エストロゲンと
して作用する。トレミフェンは、また、高投与量でその
抗エストロゲン作用とは独立して、抗腫瘍細胞溶解性作
用を示し、これはタモキシフェンの高投与量では生じな
い作用である。Antiestrogenic Potency to Toremifene
and Tamoxifene in Postmenopausal Women, Homesley
et al., Am. J. Clin. Onc., 16(2):117-122(1993)参
照。

【０００５】図２に示した４−ヨードタモキシフェン
は、タモキシフェンのフェニル置換部分に４’−ヨード
フェニル置換基を有する、他のタモキシフェン類縁体で
ある。４’−フェニル部位でのタモキシフェンのヨウ素
化により、エストロゲン活性が低減され、タモキシフェ
ン代謝物４’−ヒドロキシタモキシフェンの高抗エスト
ロゲン活性は同様のものであるが、急速に代謝される
４’−ヒドロキシタモキシフェン代謝物の形成防止によ
りインビボでの長期作用が該化合物に付与される。Pyrr
olidino-4-iodotamoxifen and 4-Iodotamoxifen, New A
nalogues of the Antiestrogen Tamoxifen for the Tre
atment of Breast Cancer, Chander et al.,Cancer Res
earch, 51:5851-5858(1991年11月1日); Iodoxifene: Re
port of a Phase I Study in Patients with Metastati
c Breast Cancer, Coombes et al.,Cancer Research, 5
5:1070-1074(1995年3月1日)参照。４−ヨードタモキシ
フェンは、タモキシフェンより子宮組織内でのエストロ
ゲンアゴニスト活性が低いことが知られており、従っ
て、長期間の投与を行った場合に子宮内膜癌を引き起こ
す傾向が低い。

【０００６】図２に示したヨードキシフェン（またピロ
リジノ−４−ヨードタモキシフェンとして知られる）
は、他のタモキシフェン類縁体であり、４’−ヨードタ
モキシフェン類縁体をモデルとしたものである。ヨード
キシフェンは、４’−ヨードタモキシフェンのＮ，Ｎ−
ジメチルアミノ成分がピロリジノ成分で置換されている
以外は４’−ヨードタモキシフェンと同一の一般分子構
造を有する。ジメチルアミノ基についてのピロリジノ基
での置換は、潜在的毒性ホルムアルデヒドの付随物放出
を伴うデスメチル代謝物への該化合物の代謝を肝臓によ
り阻害することにより、起こり得る毒性副作用を低減す
る。ヨードキシフェンは、ＥＲに対する親和力がタモキ
シフェンよりも２．５〜５倍高く、かつ、ＭＣＦ−７乳
癌細胞の成長阻害効果が１．５倍高い。ヨードキシフェ
ンは、また、タモキシフェン及び４’−ヨードタモキシ
フェンより子宮栄養エストロゲン作用が低く、かつ、１
０倍高い投与量でタモキシフェンと匹敵する子宮栄養作
用を生じる。Pyrrolidino-4-Iodotamoxifen and 4-Iodo
tamoxifen, New Analogues of the Antiestrogen Tamox
ifen for the Treatment of Breast Cancer, Chander e
t al., Cancer Research, 51:5851-5858(1991年11月1
日); Iodoxifene: Report of a Phase I Study in Pati
ents with Metastatic Breast Cancer, Coombes et a
l., Cancer Research, 55:1070-1074(1995年3月1日)参
照。タモキシフェン類縁体でない他のＳＥＲＭＳは、乳
癌の発達を防止又は最小化する効果を示す。ラロキシフ
ェン（図３）、ベンゾチオフェン誘導体は、ＥＲへのエ
ストラジオール結合の抗エストロゲン性阻害が高く、ヒ
ト乳房組織から誘導されたＭＣＦ−７細胞のエストロゲ
ン依存増殖を有意に阻害する。ラロキシフェンは、タモ
キシフェン及びその類縁体と異なり、子宮組織内におい
て抗エストロゲン作用を示し、かつ、エストロゲン及び
タモキシフェンに対する子宮栄養応答の略完全な遮断を
提供する。Selective Estrogen Receptor Modulators,
Kauffman & Bryant, DN&P, 8(9)531-539(1995年11月)参
照。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】これらのＳＥＲＭＳを
用いて、必要ならそれらの子宮栄養活性を低減するが、
乳癌の発達についてのＳＥＲＭＳでの防止又は最小化を
改善するために使用可能な新規組成物を開発することが
望まれている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】ある１態様において、本
発明は、乳癌の発達又は成長を防止又は最小化するため
の組成物に関する。その組成物は、ラロキシフェン、ド
ロロキシフェン、トレミフェン、４−ヨードタモキシフ
ェン又はヨードキシフェンから選ばれた少なくとも１種
の選択的エストロゲンレセプターモジュレーターと、ゲ
ニステイン、ダイゼイン、ビオカニンＡ、ホルムオノネ
チン、又はそれらの各天然由来グルコシド又はグルコシ
ド複合体(conjugate)から選ばれた少なくとも１種のイ
ソフラボンとを組み合せて含む。他の態様においては、
本発明は、ヒトの乳癌の発達又は成長を防止又は最小化
する方法に関する。選択的エストロゲンレセプターモジ
ュレーター及びイソフラボンをヒトに共投与(co-admini
ster)して、乳癌の発達又は成長を防止又は最小化す
る。選択的エストロゲンレセプターは、ラロキシフェ
ン、ドロロキシフェン、トレミフェン、４’−ヨードタ
モキシフェン又はヨードキシフェンの少なくとも１種か
ら選ばれる。イソフラボンは、ゲニステイン、ダイゼイ
ン、ビオカニンＡ、ホルムオノネチン、又はそれらの各
天然由来グルコシド又はグルコシド複合体の少なくとも
１種から選ばれる。

【０００９】

【発明の実施の形態】本件明細書において使用する用語
“ＥＲ”は、“エストロゲンレセプター”を意味する。
用語“乳癌”は、胸部細胞にその起源を有するいずれか
の癌を意味し、乳癌の転移性及び局所性形態（ノードネ
ガティブ及びノードポジティブ）、並びに乳癌のＥＲポ
ジティブ及びＥＲネガティブ形態を含む。用語“子宮栄
養作用”は、子宮上皮細胞の増殖を意味し、それは、選
択的エストロゲンレセプターモジュレーターの女性への
投与の副作用であることが多く、また、子宮内膜癌の発
達に直接関与していると思われる。本件明細書において
使用する“Ｍａｌ”は“マロニル”を表し、“Ａｃ”は
“アセチル”を表す。用語“最小化”及びその類似用語
は、特定の生物学的作用を完全に又は部分的に阻害する
ことを含む（そのことは、最小化の用語が使用されてい
る前後関係から明らかである）。用語“イソフラボン”
は、単一のイソフラボン及び複数のイソフラボン（イソ
フラボンがイソフラボン類の選択された郡の少なくとも
１種として規定される場合）の両方を意味し得る。“Ｓ
ＥＲＭ”は、選択的エストロゲンレセプターモジュレー
ター及びその生理学的に許容可能な塩（タモキシフェン
を除く）を意味し、それは、１又はそれより多くの所望
の標的組織（例えば胸部組織及び子宮組織）においてエ
ストロゲンアンタゴニスト作用を生じるが、標的でない
組織においてはエストロゲンアゴニスト作用又は最小闘
争性を示す化合物である。

【００１０】本発明は、選ばれたＳＥＲＭと数種のイソ
フラボンとの組み合せを用いて、乳癌に罹患した又は罹
患し易い(predisposed)女性において乳癌を治療又は防
止することができ、また、イソフラボンは、ＳＥＲＭに
よる乳癌の発達又は成長の防止、最小化又は後退(rever
sal)を増強し、また、数種のＳＥＲＭに関連する子宮栄
養作用を防止又は最小化するであろうとの発見に基づく
ものである。本発明の組成物及び方法において有用であ
るＳＥＲＭは、ドロロキシフェン、トレミフェン、４’
−ヨードタモキシフェン、ヨードキシフェン及びラロキ
シフェンである。本発明の組成物及び方法において有用
なイソフラボンは、図４及び５に示した、ゲニステイ
ン、ダイゼイン、グリシテイン(glycitein)、ビオカニ
ンＡ、ホルムオノネチン、それらの天然由来グリコシド
及びそれらの天然由来のグリコシド複合体である。

【００１１】材料 本発明の組成物及び方法において使用される選択的エス
トロゲンレセプターモジュレーター化合物は、公知の方
法によって化学的に合成することができ、その各化合物
の塩形態をも含む。ラロキシフェン、6-ヒドロキシ-2-
(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)
ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン(図３)、及びその生理
学的に許容可能な塩は、米国特許第4,418,068号及び4,1
33,814号に記載の方法に従って製造することができ、こ
れらの特許は本件明細書に含まれるものとする。ドロロ
キシフェン、E-1-[4'-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル]-1-(3'-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1-ブテ
ン(図２)、及びその生理学的に許容可能な塩は、米国特
許第5,047,431号に記載された方法に従って製造するこ
とができ、この特許は本件明細書に含まれるものとす
る。トレミフェン、4-クロロ-1,2-ジフェニル-1-{4-[2-
(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-フェニル}-1-ブテン
(図２)、及びその生理学的に許容可能な塩は、米国特許
第4,696,949号に記載された方法により製造することが
でき、この特許は本件明細書に含まれるものとする。4'
-ヨードタモキシフェン、E-1-{4-[2-(ジメチルアミノ)
エトキシ]フェニル}-1-(4-ヨードフェニル)-2-フェニル
-1-ブテン(図２)、及びその生理学的に許容可能な塩
は、Stereoselective Olefin Formation from the Dehy
drationof 1-(p-Alkoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan-1-o
ls: Application to the Synthesis of Tamoxifen, McC
ague, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1:1011-1015(198
7);及びDerivatives of Tamoxifen. Dependence of Ant
iestrogenicity on the 4-Substituent, McCague et a
l., J. Med. Chem., 32(12):2527-2533(1989)に記載さ
れた組み合せられた方法に従って製造することができ、
これらの各文献は本件明細書に含まれるものとする。ヨ
ードキシフェン、E-1-(4-ヨードフェニル)-1-[4-(2-ピ
ロリジノエトキシ)フェニル]-2-フェニル-1-ブテン(図
２)は、4'-ヨードタモキシフェンを製造する方法を提供
する上記文献に記載の組み合せられた方法に従って製造
することができる。

【００１２】本発明の組成物及び方法に使用するイソフ
ラボン化合物は、マメ科植物、クローバー及びクズの根
（カッコン）等の植物に含まれ得る天然由来の物質であ
る。これらのイソフラボン化合物の一般的なマメ科植物
源には、大豆、ガルバンソー、及び種々のタイプのマメ
(beans and peas)が含まれる。これらのイソフラボン化
合物のクローバー源には、アカツメクサ及びサブタレニ
アンクローバーが含まれる。大豆は、特に好ましいイソ
フラボン化合物供給源である（大豆中に存在しないビオ
カニンＡを除く）。イソフラボン化合物は、それらが天
然に生じる植物源から単離することができ、あるいは、
当該技術分野において公知の方法により合成することが
できる。例えば、ダイゼインは、Wong(J. Sci. Food Ag
r., Vol. 13, p. 304(1962))に開示されたようにアカツ
メクサから単離することができ、あるいは、Ganguly及
びSarre(Chem.&Ind.(London), p. 201(1970))により提
供されるようにモールドミクロモノスポラ−ハロフィチ
カ(mold Micromonospora halophytica)から単離するこ
とができ、これらの両文献は本件明細書に含まれるもの
とする。ダイゼインは、Bakerら(J. Chem. Soc., p.274
(1933))、Wesleyら(Ber. Vol. 66, p.685(1933))、Maha
lら(J. Chem. Soc., p.1769(1934))、Bakerら(J. Chem.
Soc., p.1852(1953))又はFarkas(Ber. Vol. 90, p.294
0(1957))により提供される方法により合成することがで
き、これらの各文献は本件明細書に含まれるものとす
る。イソフラボングリコシドダイゼインは、Farkasら(B
er., Vol. 92, p.819(1959))の方法により合成すること
ができ、この文献は本件明細書に含まれるものとする。
ダイゼインイソフラボングリコシド複合体、6'-O-Malダ
イジン及び6'-O-Acダイジンは、マロニル又はアセチル
アンヒドライドのぞれぞれを用いるダイジンの従来のケ
ン化により製造することができる。

【００１３】ゲニステインは、Bakerら(J. Chem. Soc.,
p.3115(1928))；Narasimhachariら(J. Sci. Ind. Re
s., Vol. 12, p.287(1953))；Yoderら(Proc. Iowa Aca
d. Sci., Vol. 61, p. 271(1954))；及びZemplenら(Act
a. Chim. Acad. Sci. Hung., Vol. 19, p.277(1959))に
より提供される方法により合成することができ、これら
の各文献は本件明細書に含まれるものとする。イソフラ
ボングルコシドゲニスチンは、Zemplenら(Ber., Vol 76
B, p. 1110(1943))の方法により合成することができ、
この文献は本件明細書に含まれるものとする。ゲニステ
インのイソフラボングルコシド複合体、6'-O-Malゲニス
チン及び6'-O-Acゲニスチンは、マロニル又はアセチル
アンヒドライドのそれぞれを用いるゲニスチンの従来の
ケン化により製造することができる。ビオカニンＡは、
Bakerら(Nature 169:706(1952))により提供される方法
により製造することができ、この文献は本件明細書に含
まれるものとする。ビオカニンＡは、また、Popeら(Che
m.&Ind.(London) p.1092(1953))により提供される方法
によりアカツメクサから分離することができ、この文献
は本件明細書に含まれるものとする。ホルムオノネチン
は、Wesselyら(Ber. 66:685(1933))及びKagelら(Tetrah
edron Letters, p.593(1962))により開示された方法に
より合成することができ、これらの両文献は本件明細書
に含まれるものとする。ホルムオノネチンは、Walz(An
n. 489:118(1931))の方法により大豆ミールから単離す
ることができ、あるいは、Bradburyら(J. Chem. Soc.
p.3447(1951))の方法により、クロバー種から単離する
ことができ、これらの両文献は本件明細書に含まれるも
のとする。

【００１４】本発明の組成物及び方法に有用なイソフラ
ボンを、それらが天然に生じる植物から抽出するのが好
ましい。イソフラボン化合物を単離するのに好ましい方
法は、アルコール、好ましくはメタノール又はエタノー
ル、又は水溶液、好ましくはアルカリ性水溶液を用いて
植物から抽出して、該植物からイソフラボンを取除くも
のである。イソフラボン化合物の抽出前に植物材料を粉
砕して、該植物材料からのイソフラボン化合物の回収率
を最大化するのが好ましい。イソフラボン化合物は、逆
相高速液体クロマトグラフィ（“ＨＰＬＣ”）等の従来
の分離手段によりエキスから単離することができる。好
ましい実施態様においては、イソフラボン化合物、ゲニ
ステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Ac
ゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン(daidzin)、6'-O-Ma
lダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチ
ン(glycitin)及び6'-O-Malグリシチンを、大豆材料、好
ましくは商業的に入手可能な大豆材料から単離する。イ
ソフラボン化合物を単離することができる大豆材料に
は、大豆、皮を剥いた大豆、大豆ミール、大豆粉、大豆
グリッツ、大豆フレーク（全脂及び脱脂）、大豆コチル
デオン(cotyldeon)、大豆モラセス、大豆タンパク濃縮
物、大豆ホエー、大豆ホエータンパク及び大豆タンパク
単離物が含まれる。ある実施態様においては、イソフラ
ボンは、大豆、皮を剥いた大豆、大豆ミール、大豆粉、
大豆グリッツ、大豆フレーク、大豆タンパク濃縮物、大
豆ホエータンパク又は大豆タンパク単離物、好ましくは
大豆ミール、大豆粉、大豆グリッツ又は大豆フレークか
ら、低分子有機抽出物、好ましくはアルコール、酢酸エ
チル、アセトンを用いて、及び最も好ましくは水性エチ
ルアルコール又はメチルアルコールを用いて抽出する。
最も好ましくは、抽出物は、抽出物により抽出される大
豆タンパクの量が最大となるような、大豆タンパクの等
電点でのｐＨ（約ｐＨ４〜５）を有する。

【００１５】イソフラボンを含有する抽出物は、不溶性
大豆材料から分離して、イソフラボンを豊富に含むエキ
スを形成する。所望なら、イソフラボンを豊富に含む材
料をエキスを濃縮して溶剤を取除き、それにより固形
の、イソフラボンを豊富に含む材料を生成することによ
り回収することができる。より好ましい実施態様におい
ては、イソフラボン化合物を更に、エキスに溶解性の他
の大豆材料から、該エキス中にイソフラボンを吸着する
材料とエキスを接触させ、かつ、イソフラボンを吸着材
料から差動的に溶出する溶剤を用いて吸着材料から吸着
されたイソフラボンを溶出することにより精製する。好
ましい実施態様においては、イソフラボンを、従来の逆
相ＨＰＬＣ分離によりエキス中の不純物から分離する。
大豆材料からのイソフラボンの抽出及び不溶性大豆材料
からのエキスの分離後、エキスをろ過して、ＨＰＬＣカ
ラムを詰まらせる不溶性材料を除去する。ＨＰＬＣカラ
ムは、従来の商業的に入手可能なＨＰＬＣカラムに、化
合物に特定の方法でエキス中のイソフラボン及び不純物
を放出可能に結合する特定の吸着材料を充填することに
より調製することができる。吸着材料は、任意の逆相Ｈ
ＰＬＣ充填材料であってもよいが、好ましい充填材料
は、負荷キャパシティ、分離効果及びコストを基準とし
て選択することができる。そのような好ましい充填材料
の１つは、Eka Nobel, Nobel Industries(Sweden)から
入手可能なKromasil C18 16μm 100Å beadsである。ろ
過された抽出物は、カラムの結合部分の全てが充分にイ
ソフラボンにより飽和するまで（これは、カラムからの
溶出物中のイソフラボンの検出により分かる）充填され
たＨＰＬＣに通過させる。ＨＰＬＣカラムは、その後、
溶剤を用いて溶出して、分離を行う。好ましい実施態様
においては、溶出剤は、エタノール、メタノール、酢酸
エチル又はアセトニトリル等の極性溶剤であり、好まし
くは約３０〜９０％、更に好ましくは約５０％のアルコ
ール含量を有する水性アルコールであり、最も好ましい
アルコールはエタノールである。

【００１６】イソフラボン化合物及び不純物は、カラム
溶出物から別々に収集する。溶出物のイソフラボンフラ
クションは、従来のＨＰＬＣ及び分析化学技術によりほ
かの溶出物フラクションから同定することができる。好
ましい実施態様においては、アグルコンイソフラボンを
含有する溶出フラクションを別に収集する。なぜなら、
アグルコンイソフラボンは、乳癌の発達及び進行を阻害
するのに特に活性的なチロシンキナーゼ阻害剤及び抗血
管形成剤であるとされているからである。アグルコンイ
ソフラボン材料のうち、ダイゼイン含有溶出物のフラク
ションが最初にカラムから溶出し、これにグリシテイン
フラクションが続き、これにより極性のゲニステインが
続く。溶出物のイソフラボンフラクションはカラムから
収集することができ、また、溶剤（例えばアルコール）
の揮発性成分は、蒸発により除去することができる。イ
ソフラボン化合物は、溶剤の全てが蒸発により除去され
る場合には直接回収することができ、あるいは、溶剤残
部（例えば水）を冷却して、イソフラボンを結晶化し、
溶剤残部を結晶化イソフラボンから分離するような遠心
分離又はろ過を行うことにより回収することができる。
特に好ましい実施態様においては、大豆イソフラボング
ルコシド及びイソフラボングルコシド複合体、6'-O-Mal
ゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、6'-O-Malダイジン、
6'-O-Acダイジン、6'-O-Malグリシチン、ゲニスチン、
ダイジン及びグリシチンをそれらの各アグルコンイソフ
ラボン形態（ゲニステイン、ダイゼイン及びグリチテイ
ン）に転化する。イソフラボングルコシド複合体及びイ
ソフラボングルコシドのアグルコンイソフラボンへの転
化は、イソフラボンが抽出前に抽出される基質において
行うことができ、あるいは、不溶性材料からのエキスの
分離後のイソフラボンを豊富に含むエキスにおいて行う
ことができる。アグルコンイソフラボン化合物が、本発
明の組成物及び方法において特に好ましく、なぜなら、
上述したように、それらは、血管形成を阻害し、かつ、
チロシンキナーゼ活性を阻害するのに特に活性的なもの
であるとされているからである。

【００１７】イソフラボングルコシド複合体、6"-O-Mal
ゲニスチン、6"-O-Acゲニスチン、6"-O-Malダイジン、
6"-O-Acダイジン及び6"-O-Malグリシチンは、約６〜１
３、好ましくは約９〜１１のｐＨを有するイソフラボン
を含有する基質のアルカリ性水溶液を形成し、かつ、該
アルカリ性水溶液を、約２〜１２１℃、好ましくは約２
５〜７５℃の温度で、転化を行うのに充分な時間、好ま
しくは約３０分〜約５時間、より好ましくは約３０分〜
約１．５時間処理することにより、それらの各グルコシ
ドゲニスチン、ダイジン及びグリシチンに転化すること
ができる。イソフラボングルコシドゲニスチン、ダイジ
ン及びグリシチンは、該イソフラボングルコシドと、1,
4-β-グルコシド結合を開裂可能な酵素、好ましくは商
業的に入手可能なβ−グルコシダ−ゼ酵素、α−又はβ
−ガラクトシダーゼ酵素、ペクチナーゼ酵素、ラクター
ゼ酵素又はグルコアミラーゼ酵素とを、該酵素が活性的
なｐＨ、典型的にはｐＨ約３〜９で、約２５〜７５℃、
より好ましくは約４５〜６５℃の温度で、転化を行うの
に充分な時間、典型的には約１〜２４時間、好ましくは
約１〜３時間接触させることにより、それらの各アグル
コン形態ゲニステイン、ダイゼイン及びグリシテインに
転化することができる。

【００１８】アグルコンイソフラボンは、従来の分離手
段を用いて基質から分離することができる。例えば、ア
グルコンイソフラボンは、低分子量アルコールを用いて
基質から抽出することができる。アグルコンイソフラボ
ンは、従来の結晶化方法により、又はＨＰＬＣによりエ
キスから分離することができる。特に好ましい実施態様
においては、本発明の方法に有用な組成物への配合のた
めに大豆基質から単離されたイソフラボン組成物は、少
なくとも４０％のゲニステイン、少なくとも１５％のダ
イゼイン及び少なくとも１％のグリシテインを含む。他
の特に好ましい本発明の実施態様においては、本発明の
方法に有用な組成物への配合のために大豆基質から単離
されたイソフラボン組成物は、少なくとも８５％のゲニ
ステイン、少なくとも５％のダイゼイン及び少なくとも
０．５％グリシテインを含む。更に他の好ましい実施態
様においては、各イソフラボンを純粋形態で別々に回収
する。数種のイソフラボン化合物は、商業的に入手可能
であり、また、本発明において提供される又は本発明の
方法において使用される組成物への配合で購入すること
ができる。例えば、ゲニステイン、ダイゼイン及びグリ
シテインは、例えばIndofine Chemical Company Inc.,
P. O. Box 473, Somerville, New Jersey 08876から商
業的に入手可能であり購入でき、また、ビオカニンＡ
は、Aldrich Chemical Company, Inc., 940 West Saint
Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233から入手可
能である。

【００１９】方法 ある態様において、本発明は、ラロキシフェン、ドロロ
キシフェン、トレミフェン、４−ヨードタモキシフェン
及びヨードキシフェンからなる群から選ばれた少なくと
も１種のＳＥＲＭと、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオ
カニンＡ、ホルムオノニチン、それらの各グルコシド、
及びそれらの各グルコシド複合体からなる群から選ばれ
た少なくとも１種のイソフラボンとを共投与することに
より、ヒトの乳癌の発達又は成長を防止又は最小化する
方法に関する。ＳＥＲＭ及びイソフラボンを予防的に共
投与して、乳癌が発達し易い女性において乳癌が発達す
るのを防止することができ、又は、ＳＥＲＭ及びイソフ
ラボンを共投与して、癌の成長及び発達を防止、最小化
又は後退させることにより乳癌を治療することができ
る。本発明の方法に有用なＳＥＲＭは、上述したように
得ることができ、又は好ましくは、以下に記載のように
本発明の組成物において提供することができる。本発明
の方法に有用なイソフラボンは、上述したように得るこ
とができ、又は好ましくは、以下に記載のように本発明
の組成物において提供することができる。ＳＥＲＭ及び
イソフラボンは、同時又は連続的のいずれかで、特定の
期間内、好ましくは日ごとに、定期的基準に基づいて共
投与することができる。最も好ましくは、ＳＥＲＭ及び
イソフラボンを、本発明の組成物中において同時に、以
下に記載のように、定期的基準に基づいて、好ましくは
日ごとに投与する。あるいはまた、ＳＥＲＭ及びイソフ
ラボンを、別々の成分として連続的に投与する。本件明
細書において使用する“連続的に”とは、所望量のＳＥ
ＲＭ及びイソフラボンを別々に、特定の期間、例えば日
ごとに投与することを意味し、ＳＥＲＭとイソフラボン
の即時的な連続投与に限定されることを意図するもので
はない。

【００２０】ＳＥＲＭは、イソフラボンと組み合せて乳
癌の発達又は成長を予防又は治療するのに充分な量で投
与する。イソフラボンと組み合せて乳癌の発達又は成長
を予防又は治療するのに充分なＳＥＲＭ量は、使用する
特定のＳＥＲＭ、使用するイソフラボンの量及び活性、
ＳＥＲＭを投与する患者のサイズ、ＳＥＲＭを予防的に
又は乳癌治療のために投与するか否か、及び治療に使用
する場合にはその癌の進行程度に依存する。乳癌になり
易い女性において乳癌の発達を防止するのに充分なＳＥ
ＲＭ量は、好ましくは１日当たり少なくとも０．５ｍｇ
であり、より好ましくは１日当たり約０．５〜１００ｍ
ｇであり、及び最も好ましくは１日当たり約５〜５０ｍ
ｇである。癌の発達又は成長を防止し、最小化し又は後
退させるために乳癌の発達又は成長を治療するのに充分
なＳＥＲＭ量は、好ましくは１日当たり少なくとも０．
５ｍｇであり、より好ましくは１日当たり約０．５〜５
００ｍｇであり、及び最も好ましくは１日当たり約４０
〜４００ｍｇである。ＳＥＲＭを１日に数回投与して、
乳癌を予防又は治療するのに充分な１日当たりのＳＥＲ
Ｍ量とすることもできるが、好ましくは、１回又は２回
の投与で１日当たりに必要とされるＳＥＲＭ量とするの
がよい。イソフラボンは、ＳＥＲＭとの組み合せで乳癌
の発達又は成長を防止又は治療するのに充分な量でヒト
に共投与する。ＳＥＲＭとの組み合せで乳癌の発達又は
成長を防止又は治療するのに充分なイソフラボン量は、
使用する特定のイソフラボン、共投与するＳＥＲＭの量
及び活性、患者のサイズ、イソフラボンが予防的に又は
乳癌を治療するために投与されるか否か、及び治療に用
いる場合にはその癌の進行程度に依存する。本発明の方
法において、乳癌にかかり易い女性において乳癌の発達
を防止するのに充分なイソフラボン量は、好ましくは、
１日当たり少なくとも１ｍｇであり、より好ましくは１
日当たり約１０〜２００ｇｍである。乳癌の発達又は成
長を防止し、最小化し、又は後退させるために乳癌の発
達又は成長を治療するのに充分なイソフラボン量は、好
ましくは１日当たり少なくとも１ｍｇであり、より好ま
しくは１日当たり約１〜１０００ｍｇであり、及び最も
好ましくは１日当たり約５０〜５００ｍｇである。

【００２１】本発明の方法において使用するイソフラボ
ンは、数種のメカニズムにより乳癌の成長を防止し、最
小化し、又は後退させ、それは、胸部組織においてＳＥ
ＲＭの抗エストロゲン活性との組み合せで、各化合物の
相対的乳癌抵抗性を高める。第１に、イソフラボンは、
胸部組織において抗エストロゲン性であり、胸部細胞の
ＥＲへの結合により、エストロゲンにより引き起こされ
る癌性胸部細胞分裂を競合的に阻害するように機能し、
ここでイソフラボン／ＥＲ複合体は、タモキシフェン及
びＳＥＲＭと同様に特に癌細胞成長を阻害する（例えば
ダイゼインは、細胞周期Ｇ１期での細胞成長を停止さ
せ、また、ゲニステインは、細胞周期Ｇ２期での細胞成
長を停止させる）。第２に、数種のイソフラボン、特に
ゲニステイン及びビオカニンＡ、及びより低い程度でダ
イゼイン及びホルムオノネチンは、チロシンキナーゼ酵
素活性を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。チロ
シンキナーゼ活性は、癌性細胞が細胞分化及び成長する
のに必要なタンパクを産生するのに求められる。第３
に、イソフラボンは、血管形成を阻害し、それにより、
癌性細胞塊が細胞塊をサポートするのに必要な血管ネッ
トワークが発達することを防止し、細胞塊の持続的成長
を制限する。第４に、イソフラボンは、エストラジオー
ル等のゴナドトロピンの放出を制御する下垂体及び視床
下部腺(gland)フィードバックメカニズムを妨害するこ
とにより内在性エストロゲンレベルを低減する。組み合
された作用メカニズムの効果は、乳癌の成長を防止又は
最小化するのに効果的なＳＥＲＭと共投与されたときに
乳癌の発達又は成長を更に防止又は最小化することであ
る。

【００２２】本発明の方法の特に好ましい実施態様にお
いては、イソフラボンを、ＳＥＲＭにより引き起こされ
る子宮栄養作用を防止又は最小化するのに充分な量でＳ
ＥＲＭと共に共投与する。本発明に使用するＳＥＲＭ
は、タモキシフェンより子宮栄養作用が低いが、ラロキ
シフェンを除く各ＳＥＲＭは、高濃度での投与で子宮栄
養作用を引き起こす。本発明の方法に使用するイソフラ
ボンは、エストロゲン又はエストロゲンアゴニストＳＥ
ＲＭの濃度が比較的高い場合に子宮組織において抗エス
トロゲン作用を有する。イソフラボンが子宮エストロゲ
ンアゴニストＳＥＲＭの存在下で子宮組織において抗エ
ストロゲン作用を同様に引き起こす１つのメカニズム
は、子宮細胞ＥＲへ結合し、かつ、エストロゲンアゴニ
ストＳＥＲＭがＥＲへ結合するのを競合的に阻害するこ
とによる。子宮組織エストロゲンアゴニストＳＥＲＭと
異なり、イソフラボンは、子宮細胞ＥＲへの結合におけ
るエストロゲン応答を生じず、従って、イソフラボン
は、子宮内皮細胞ＥＲ／ＳＥＲＭ複合体により生じる子
宮栄養作用を防止し、阻害し又は最小化する。好ましく
は、イソフラボンをＳＥＲＭと共に、イソフラボン：Ｓ
ＥＲＭの重量／重量比約０．２５：１〜約１００：１、
及びより好ましくは約０．５：１〜約２０：１で共投与
して、子宮栄養作用を防止又は最小化する。方法の特に
好ましい実施態様においては、子宮栄養作用を防止又は
最小化するのに充分な量でのイソフラボンと子宮組織エ
ストロゲンアゴニストＳＥＲＭとの共投与は、また、Ｓ
ＥＲＭを乳癌の防止又は治療に使用した場合に子宮内膜
癌の発達を防止又は最小化するのに効果的である。上述
したように、タモキシフェン及び子宮組織エストロゲン
アゴニストＳＥＲＭは、子宮組織内でのそのエストロゲ
ン様活性及びその子宮栄養作用の結果として子宮内膜癌
の発達の危険性の上昇をもたらす。イソフラボンと子宮
組織エストロゲンアゴニストＳＥＲＭとの共投与は、Ｓ
ＥＲＭがもたらす子宮栄養作用を防止又は最小化するこ
とにより子宮内膜癌の発達を防止又は最小化する。

【００２３】組成物 他の実施態様においては、本発明は、乳癌の発達又は成
長を防止又は最小化するのに有用な組成物に関する。そ
の組成物は、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレ
ミフェン、４−ヨードタモキシフェン又はヨードキシフ
ェンから選ばれた少なくとも１種の選択的エストロゲン
レセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダイゼイ
ン、ビオカニンＡ、ホルムオノネチン、又はそれらの各
天然由来のグルコシド又はグルコシド複合体から選ばれ
た少なくとも１種のイソフラボンとを組み合せて含む。
本発明の組成物を形成するのに必要なこれらのＳＥＲＭ
及びイソフラボン材料は上述したように得ることができ
る。組成物は、約１〜９９％のＳＥＲＭ（生物学的活性
成分の重量）、及び約１〜９９％のイソフラボン（生物
学的活性成分の重量）を含む。ＳＥＲＭは、イソフラボ
ンと共に共投与した場合に女性の乳癌の発達又は成長を
防止、最小化又は後退させるのに充分な量で組成物に存
在させる。好ましくは、ＳＥＲＭを組成物中に少なくと
も０．５ｍｇ、より好ましくは約０．５〜５００ｍｇ、
及び最も好ましくは約５〜１００ｍｇ存在させるのがよ
い。最も好ましくは、ＳＥＲＭは、それ自身により、乳
癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退させるのに充
分な量で組成物に存在させる。好ましくは、イソフラボ
ンを組成物中に少なくとも１ｍｇ、より好ましくは約１
〜１０００ｍｇ、及び最も好ましくは約１０〜２００ｍ
ｇ存在させるのがよい。好ましい態様においては、イソ
フラボンは、組成物を女性に投与した場合にその組成物
のＳＥＲＭが乳癌の発達又は成長を防止又は最小化する
のを高めるのに充分な量で組成物中に存在させる。より
好ましい態様においては、イソフラボンは、それ自身に
より乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退するの
に充分な量で組成物中に存在させる。

【００２４】他の好ましい態様においては、イソフラボ
ンは、組成物を女性に投与した場合に該組成物のＳＥＲ
Ｍによりもたらされる子宮栄養作用を防止又は最小化す
るのに充分な量で組成物中に存在させる。イソフラボン
は、組成物のＳＥＲＭによりもたらされる子宮栄養作用
を防止又は最小化するのに充分な量で組成物中に存在さ
せるように、重量で約０．２５：１〜約１００：１、及
びより好ましくは重量で約０．５：１〜約５０：１のイ
ソフラボン：ＳＥＲＭ比で存在させるべきである。最も
好ましい実施態様においては、イソフラボンは、組成物
を女性に投与した場合に、組成物のＳＥＲＭにより乳癌
の発達又は成長を防止又は最小化するのを高める又は組
成物のＳＥＲＭによりもたらされる子宮栄養作用を防止
又は最小化するのに充分な量で組成物中に存在させる。
ＳＥＲＭ及びイソフラボンを含有する本発明の組成物
は、従来の混合手段により調製することができる。好ま
しくは、組成物は、また、賦形剤、最も好ましくは薬理
学的賦形剤を含む。賦形剤を含ませ、かつＳＥＲＭ及び
イソフラボンを導入する組成物は、当該技術分野におい
て公知の手段により調製することができる。例えば、Ｓ
ＥＲＭ及びイソフラボンは、通常の及び従来のキャリヤ
ー、バインダー、希釈剤及び賦形剤を用いて、タブレッ
ト、カプセル、パウダー、サスペンション、静脈、筋肉
内及び皮下適用を含む非経口投与用溶液へ、及び経皮的
適用のためのパッチ上に適用するための溶液へとするこ
とができる。

【００２５】本発明の薬理学的組成物を形成するのに有
用である不活性の薬理学的に許容可能なキャリヤーとし
ては、スターチ、マンニトール、硫酸カルシウム、リン
酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸誘
導体、及び／又はスクロース、ラクトース及びグルコー
スなどの糖が含まれる。バインダー剤としては、カルボ
キシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、ゼラ
チン、アルギン酸ナトリウム等のアルギネートを含む天
然及び合成ガム、ポリエチレングリコール、及びワック
ス等が含まれる。本発明において有用な希釈剤として
は、適切なオイル、生理食塩水、水性デキストロース又
は水性グルコース等の糖溶液、及びポリエチレン又はポ
リプロピレングリコール等のグリコールが含まれる。他
の賦形剤としては、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、安息
香酸ナトリウム、タルク及びステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤；寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウ
ム、スターチ及びキサンタンガム等の崩壊剤；並びにベ
ントナイト及びカオリン等の吸着剤が含まれる。着色剤
及び香料を、また、薬理学的組成物に添加してもよい。
次の配合により本発明の薬理学的組成物を説明するが、
本発明はこれらに限定される訳ではない。

【００２６】

【実施例】配合 次の配合１〜４は、ＳＥＲＭ及びイソフラボンを含む薬
理学的配合を表すものである。 配合１ ゼラチンカプセル ハードゼラチンカプセルを次の成分を用いて調製した：
ＳＥＲＭ０．５〜１００ｍｇ／カプセル；イソフラボン
０．１〜１０００ｍｇ／カプセル；スターチ、ＮＦ０〜
６００ｍｇ／カプセル；スターチ流動性パウダー０〜６
００ｍｇ／カプセル；シリコーン流体(350センチストー
クス)０〜２０ｍｇ／カプセル。成分を混合し、篩にか
け、かつ、カプセルに充填した。

【００２７】配合２ タブレット タブレットを次に成分を用いて調製した：ＳＥＲＭ０．
５〜１００ｍｇ／タブレット；イソフラボン０．１〜１
０００ｍｇ／タブレット；微結晶性セルロース２０〜３
００ｍｇ／タブレット；スターチ０〜５０ｍｇ／タブレ
ット；ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸０〜
１５ｍｇ／タブレット；二酸化ケイ素（ヒュームド）０
〜４００ｍｇ／タブレット；二酸化ケイ素（コロイド
状）０〜１ｍｇ／タブレット；及びラクトース０〜１０
０ｍｇ／タブレット。成分を混合し、圧縮してタブレッ
トとした。

【００２８】配合３ サスペンション サスペンションを次の成分を用いて調製した：ＳＥＲＭ
０．５〜１００ｍｇ／５ｍｌ；イソフラボン０．１〜１
０００ｍｇ／５ｍｌ；カルボキシメチルセルロースナト
リウム５０〜７００ｍｇ／５ｍｌ；安息香酸ナトリウム
０〜１０ｍｇ／５ｍｌ；精製水５ｍｌ；及び所望の香料
及び着色剤。

【００２９】配合４ 非経口的溶液 非経口組成物を、１．５重量％の活性成分（１０：１〜
１：１０の重量／重量比のＳＥＲＭ及びイソフラボン）
を１０容量％のプロピレングリコール及び水中において
撹拌することにより調製した。溶液を、塩化ナトリウム
を用いて等張性のものとし、無菌化した。上記記載は、
本発明を説明するためのものであって、制限することを
意図するものではない。他の実施態様もまた本発明の範
囲内である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、タモキシフェンの分子を表す。

【図２】図２は、選択的エストロゲンレセプターモジュ
レーター、ドロロキシフェン、トレミフェン、４’−ヨ
ードタモキシフェン及びヨードキシフェンの分子を表
す。

【図３】図３は、選択的エストロゲンレセプターモジュ
レーター、ラロキシフェンの分子を表す。

【図４】図４は、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオカニ
ンＡ及びホルムオノネチンの分子を表す。

【図５】図５は、ゲニステイン及びダイゼインの天然由
来グルコシドの分子を表す。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１３年３月２７日（２００１．３．２
７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 43/00 (72)発明者 リチャード ビー テイラー アメリカ合衆国 ミズーリー州 63088 ヴァリー パーク センティナリー コー ト 1502 (72)発明者 イー シー ヘンリー アメリカ合衆国 ミズーリー州 63018 セントルイス メリーランド アベニュー 4612 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA08 BC07 BC21 EA04 GA04 GA07 MA02 MA04 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 NA05 NA06 ZB26 ZC41 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA23 MA02 MA04 MA43 MA55 MA57 MA72 MA75 NA05 NA06 ZB26 ZC41 ZC75

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ト
   レミフェン、４−ヨードタモキシフェン又はヨードキシ
   フェンから選ばれた少なくとも１種の選択的エストロゲ
   ンレセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダイゼ
   イン、ビオカニンＡ、ホルムオノネチン、又はそれらの
   各天然由来グルコシド又はグルコシド複合体から選ばれ
   た少なくとも１種のイソフラボンとの組み合せを含む、
   乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退させるため
   の組成物。
2. 【請求項２】 前記ＳＥＲＭが、該化合物をヒトに投与
   した際に乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退さ
   せるのに充分な量で存在する請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記ＳＥＲＭが約０．５〜５００ｍｇ存
   在する請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記ＳＥＲＭが約５〜１００ｍｇ存在す
   る請求項３記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記イソフラボンが、前記組成物をヒト
   に投与した際に前記ＳＥＲＭによりもたらされる乳癌の
   発達又は成長の防止又は最小化を高めるのに充分な量で
   存在する請求項１記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記イソフラボンが約１〜１０００ｍｇ
   存在する請求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記イソフラボンが約１０〜２００ｍｇ
   存在する請求項６記載の組成物。
8. 【請求項８】 生物学的活性成分の重量で約１〜９９％
   のＳＥＲＭ、及び生物学的活性成分の重量で約１〜９９
   重量％のイソフラボンを含む請求項１記載の組成物。
9. 【請求項９】 更に賦形剤を含む請求項１記載の組成
   物。
10. 【請求項１０】 前記ＳＥＲＭ、前記イソフラボン及び
    前記賦形剤を組み合せて医薬品とした請求項９記載の組
    成物。
11. 【請求項１１】 ラロキシフェン、ドロロキシフェン、
    トレミフェン、４’−ヨードタモキシフェン又はヨード
    キシフェンから選ばれた少なくとも１種の選択的エスト
    ロゲンレセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダ
    イゼイン、ビオカニンＡ、ホルムオノネチン、又はそれ
    らの天然由来グルコシド又はグルコシド複合体から選ば
    れた少なくとも１種のイソフラボンとをヒトに対して共
    投与して、乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退
    させることを含む、ヒトの乳癌の発達又は成長を防止、
    最小化又は後退させるための方法。
12. 【請求項１２】 前記ＳＥＲＭ及び前記イソフラボンを
    同時に共投与する請求項１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記ＳＥＲＭ及び前記イソフラボンを
    連続的に共投与する請求項１１記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記ＳＥＲＭをヒトに対して１日当た
    り約０．５〜５００ｍｇ投与する請求項１１記載の方
    法。
15. 【請求項１５】 前記ＳＥＲＭをヒトに対して１日当た
    り約５〜１００ｍｇ投与する請求項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記イソフラボンをヒトに対して１日
    当たり約１〜１０００ｍｇ投与する請求項１１記載の方
    法。
17. 【請求項１７】 前記イソフラボンをヒトに対して１日
    当たり約１０〜２００ｍｇ投与する請求項１６記載の方
    法。
18. 【請求項１８】 前記ＳＥＲＭを、ヒトに対して、乳癌
    の発達又は成長を防止、最小化又は後退させるのに充分
    な量で投与する請求項１１記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記イソフラボンを、ヒトに対し対し
    て、前記ＳＥＲＭによりもたらされる乳癌の発達又は成
    長の防止、最小化又は後退を高めるのに充分な量で投与
    する請求項１１記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記イソフラボンを、ヒトに対して、
    ＳＥＲＭによりもたらされる子宮栄養作用を防止又は最
    小化するのに充分な量で投与する請求項１１記載の方
    法。
21. 【請求項２１】 前記イソフラボンをヒトに投与して、
    子宮内膜癌の発達を防止又は最小化する請求項２０記載
    の方法。
22. 【請求項２２】 前記ＳＥＲＭ及び前記イソフラボンを
    医薬品形態で投与する請求項１１記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記医薬品が、タブレット、カプセ
    ル、パウダー、サスペンション又は溶液である請求項２
    ２記載の方法。