JP2001335484A - 乳癌を予防又は治療するための組成物又はその方法 - Google Patents
乳癌を予防又は治療するための組成物又はその方法Info
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- JP2001335484A JP2001335484A JP2000195301A JP2000195301A JP2001335484A JP 2001335484 A JP2001335484 A JP 2001335484A JP 2000195301 A JP2000195301 A JP 2000195301A JP 2000195301 A JP2000195301 A JP 2000195301A JP 2001335484 A JP2001335484 A JP 2001335484A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】 乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退
させるための組成物の提供。 【解決手段】 ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ト
レミファン、4−ヨードタモキシフェン又はヨードキシ
フェンから選ばれた少なくとも1種の選択的エストレゲ
ンレセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダイゼ
イン、ビオカニンA、ホルムオノネチン、又はそれらの
各天然由来グルコシド又はグルコシド複合体から選ばれ
た少なくとも1種のイソフラボンとの組み合せから成る
配合物。
させるための組成物の提供。 【解決手段】 ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ト
レミファン、4−ヨードタモキシフェン又はヨードキシ
フェンから選ばれた少なくとも1種の選択的エストレゲ
ンレセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダイゼ
イン、ビオカニンA、ホルムオノネチン、又はそれらの
各天然由来グルコシド又はグルコシド複合体から選ばれ
た少なくとも1種のイソフラボンとの組み合せから成る
配合物。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、選択的エストロゲ
ンレセプターモジュレーター及び少なくとも1種のイソ
フラボンを含む組成物、及び選択的エストロゲンレセプ
ターモジュレーターにより引き起こされる子宮栄養作用
(uterotrophic effect)を阻害しつつ乳癌を治療する方
法に関する。
ンレセプターモジュレーター及び少なくとも1種のイソ
フラボンを含む組成物、及び選択的エストロゲンレセプ
ターモジュレーターにより引き起こされる子宮栄養作用
(uterotrophic effect)を阻害しつつ乳癌を治療する方
法に関する。
【0002】
【従来の技術】乳癌は、米国西部地方の女性の間で癌に
よる死亡の主要原因の1つであり、近い将来、日本等の
東洋女性の癌による死亡の主要原因となると予想され
る。米国癌協会は、女性の9人に1人はこの病気での生
存危機に直面し、それは、この病気に罹患した者の約4
分の1にとって致命的なものであると証明されるであろ
うことを推測する。タモキシフェン(Tamoxifen)(図
1)、合成非ステロイド系選択的エストロゲンレセプタ
ーモジュレーターは、20年以上の間、乳癌の治療にお
いて効果的に使用されてきている。タモキシフェンは、
米国及び英国において最も幅広く投薬されている抗腫瘍
薬の1つであり、エストロゲンレセプターの陽性転移性
病気(positive metastatic disease)に対して閉経前の
及び閉経後の両方の女性において、えりすぐりの初期ホ
ルモン治療剤の1つである。更に、アジュバント療法の
研究により、タモキシフェンで治療した女性における対
側性初期乳癌の実質的な低減が示され、このことは、タ
モキシフェンが乳癌予防に有用であり得ることを示す。
タモキシフェンは、組織特異性エストロゲン及び抗エス
トロゲン作用を有する。エストロゲン、卵巣ホルモン
は、エストロゲンレセプターが介在する、盛んな胸部及
び子宮内膜細胞分裂の上昇を引き起こすことにより乳癌
及び子宮内膜癌の危険性を高める。細胞分裂は、ヒトの
癌発生の複雑なプロセスにおいて本質的なものであり、
なぜなら、それ自体が、遺伝的エラー、特に癌抑制遺伝
子の不活性化等の遺伝的エラーの危険を高めるからであ
る。
よる死亡の主要原因の1つであり、近い将来、日本等の
東洋女性の癌による死亡の主要原因となると予想され
る。米国癌協会は、女性の9人に1人はこの病気での生
存危機に直面し、それは、この病気に罹患した者の約4
分の1にとって致命的なものであると証明されるであろ
うことを推測する。タモキシフェン(Tamoxifen)(図
1)、合成非ステロイド系選択的エストロゲンレセプタ
ーモジュレーターは、20年以上の間、乳癌の治療にお
いて効果的に使用されてきている。タモキシフェンは、
米国及び英国において最も幅広く投薬されている抗腫瘍
薬の1つであり、エストロゲンレセプターの陽性転移性
病気(positive metastatic disease)に対して閉経前の
及び閉経後の両方の女性において、えりすぐりの初期ホ
ルモン治療剤の1つである。更に、アジュバント療法の
研究により、タモキシフェンで治療した女性における対
側性初期乳癌の実質的な低減が示され、このことは、タ
モキシフェンが乳癌予防に有用であり得ることを示す。
タモキシフェンは、組織特異性エストロゲン及び抗エス
トロゲン作用を有する。エストロゲン、卵巣ホルモン
は、エストロゲンレセプターが介在する、盛んな胸部及
び子宮内膜細胞分裂の上昇を引き起こすことにより乳癌
及び子宮内膜癌の危険性を高める。細胞分裂は、ヒトの
癌発生の複雑なプロセスにおいて本質的なものであり、
なぜなら、それ自体が、遺伝的エラー、特に癌抑制遺伝
子の不活性化等の遺伝的エラーの危険を高めるからであ
る。
【0003】タモキシフェンは、胸部組織における抗エ
ストロゲン作用を有する。胸部組織におけるタモキシフ
ェンの抗エストロゲン作用は、タモキシフェンが乳癌細
胞の増殖を阻害する主なメカニズムにある。タモキシフ
ェンは、細胞質エストロゲンレセプター(“ER”)へ
の結合についてエストロゲンと競合し、その後、腫瘍細
胞内の内在性エストロゲンの活性の多くがタモキシフェ
ン/ER複合体により阻害される。内在性エストロゲン
は、ERと結合して、エストロゲン/ER介在遺伝子転
写、DNA合成及び癌細胞成長等の細胞活性を促進し、
かつ、トランスフォーミング成長因子−α、上皮成長因
子、インスリン様成長因子−II、及び細胞増殖に包含さ
れ得る他の成長因子等の自己分泌ポリペプチドを上昇さ
せる。タモキシフェンによるエストロゲンのERへの結
合の競合阻害により、そのような癌成長を引き起こす細
胞活性が低減又は防止される。胸部組織におけるタモキ
シフェンの抗エストロゲン活性の結果、タモキシフェン
は、乳癌細胞が細胞周期のG1期の初期からG1期の中
期へと移行するのを防止し、かつ、乳癌細胞の細胞分裂
停止作用を示す。タモキシフェンは、ノードネガティブ
(node-negative)及びノードポジティブ(node-positive)
な女性の両方において、遠方乳癌転移及びそのような癌
の局所的再発を低減することが知られている。しかしな
がら、タモキシフェンは、内在性エストロゲンレベルが
低い場合の子宮組織においてエストロゲン的作用を有
し、それは、閉経後の女性及び卵巣摘出後の女性に生じ
る。子宮上皮細胞の高さが、閉経後の女性及び卵巣摘出
後の女性においてタモキシフェンのエストロゲン作用に
より有意に増大し、子宮肥大が生じる。タモキシフェン
は、また、顕著な子宮好酸球増加症を引き起こす。これ
らの作用は、子宮内膜癌と関連しており、タモキシフェ
ンの長期使用は、タモキシフェン療法で治療しなかった
女性と比べ、5倍を越える程度まで上昇された子宮内膜
癌の危険性と関連する。従って、長期間の乳癌防止及び
長期間の乳癌治療におけるタモキシフェンの適用は、極
めて危険性と関連する。
ストロゲン作用を有する。胸部組織におけるタモキシフ
ェンの抗エストロゲン作用は、タモキシフェンが乳癌細
胞の増殖を阻害する主なメカニズムにある。タモキシフ
ェンは、細胞質エストロゲンレセプター(“ER”)へ
の結合についてエストロゲンと競合し、その後、腫瘍細
胞内の内在性エストロゲンの活性の多くがタモキシフェ
ン/ER複合体により阻害される。内在性エストロゲン
は、ERと結合して、エストロゲン/ER介在遺伝子転
写、DNA合成及び癌細胞成長等の細胞活性を促進し、
かつ、トランスフォーミング成長因子−α、上皮成長因
子、インスリン様成長因子−II、及び細胞増殖に包含さ
れ得る他の成長因子等の自己分泌ポリペプチドを上昇さ
せる。タモキシフェンによるエストロゲンのERへの結
合の競合阻害により、そのような癌成長を引き起こす細
胞活性が低減又は防止される。胸部組織におけるタモキ
シフェンの抗エストロゲン活性の結果、タモキシフェン
は、乳癌細胞が細胞周期のG1期の初期からG1期の中
期へと移行するのを防止し、かつ、乳癌細胞の細胞分裂
停止作用を示す。タモキシフェンは、ノードネガティブ
(node-negative)及びノードポジティブ(node-positive)
な女性の両方において、遠方乳癌転移及びそのような癌
の局所的再発を低減することが知られている。しかしな
がら、タモキシフェンは、内在性エストロゲンレベルが
低い場合の子宮組織においてエストロゲン的作用を有
し、それは、閉経後の女性及び卵巣摘出後の女性に生じ
る。子宮上皮細胞の高さが、閉経後の女性及び卵巣摘出
後の女性においてタモキシフェンのエストロゲン作用に
より有意に増大し、子宮肥大が生じる。タモキシフェン
は、また、顕著な子宮好酸球増加症を引き起こす。これ
らの作用は、子宮内膜癌と関連しており、タモキシフェ
ンの長期使用は、タモキシフェン療法で治療しなかった
女性と比べ、5倍を越える程度まで上昇された子宮内膜
癌の危険性と関連する。従って、長期間の乳癌防止及び
長期間の乳癌治療におけるタモキシフェンの適用は、極
めて危険性と関連する。
【0004】胸部組織においてタモキシフェンと同様の
メカニズムで作用するが、子宮組織においてタモキシフ
ェンのエストロゲン作用により引き起こされる危険性を
回避する、新規な選択的エストロゲンレセプターモジュ
レーター(“SERMS”)を開発する努力が成されて
いる。これらのSERMSのうちの幾つかは、トリフェ
ニルエチレンタモキシフェン類縁体である。図2に示す
ように、ドロロキシフェン(droloxifene)は、3’−ヒ
ドロキシフェニル成分がタモキシフェンのフェニル成分
部位において置換されているタモキシフェン類縁体であ
る。ドロロキシフェンは、エストロゲンレセプターに対
してタモキシフェンの10倍の結合親和力を有し、胸部
組織において抗エストロゲン活性を有し、かつ、進行し
た乳癌の治療において効果的であることが知られてお
り、更に、タモキシフェンよりも子宮組織におけるエス
トロゲン作用が低い。Droloxifene, a New Estrogen An
tagonist/Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectom
ized Rats, Ke at al., Endocrinology 136:2435-2441
(1995)参照。図2に示したトレミフェンは、4−クロロ
置換基を有するタモキシフェン類縁体である。薬学的
に、トレミフェンは、胸部組織においてタモキシフェン
と極めて類似した作用を有し、強力な抗エストロゲンと
して作用する。トレミフェンは、また、高投与量でその
抗エストロゲン作用とは独立して、抗腫瘍細胞溶解性作
用を示し、これはタモキシフェンの高投与量では生じな
い作用である。Antiestrogenic Potency to Toremifene
and Tamoxifene in Postmenopausal Women, Homesley
et al., Am. J. Clin. Onc., 16(2):117-122(1993)参
照。
メカニズムで作用するが、子宮組織においてタモキシフ
ェンのエストロゲン作用により引き起こされる危険性を
回避する、新規な選択的エストロゲンレセプターモジュ
レーター(“SERMS”)を開発する努力が成されて
いる。これらのSERMSのうちの幾つかは、トリフェ
ニルエチレンタモキシフェン類縁体である。図2に示す
ように、ドロロキシフェン(droloxifene)は、3’−ヒ
ドロキシフェニル成分がタモキシフェンのフェニル成分
部位において置換されているタモキシフェン類縁体であ
る。ドロロキシフェンは、エストロゲンレセプターに対
してタモキシフェンの10倍の結合親和力を有し、胸部
組織において抗エストロゲン活性を有し、かつ、進行し
た乳癌の治療において効果的であることが知られてお
り、更に、タモキシフェンよりも子宮組織におけるエス
トロゲン作用が低い。Droloxifene, a New Estrogen An
tagonist/Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectom
ized Rats, Ke at al., Endocrinology 136:2435-2441
(1995)参照。図2に示したトレミフェンは、4−クロロ
置換基を有するタモキシフェン類縁体である。薬学的
に、トレミフェンは、胸部組織においてタモキシフェン
と極めて類似した作用を有し、強力な抗エストロゲンと
して作用する。トレミフェンは、また、高投与量でその
抗エストロゲン作用とは独立して、抗腫瘍細胞溶解性作
用を示し、これはタモキシフェンの高投与量では生じな
い作用である。Antiestrogenic Potency to Toremifene
and Tamoxifene in Postmenopausal Women, Homesley
et al., Am. J. Clin. Onc., 16(2):117-122(1993)参
照。
【0005】図2に示した4−ヨードタモキシフェン
は、タモキシフェンのフェニル置換部分に4’−ヨード
フェニル置換基を有する、他のタモキシフェン類縁体で
ある。4’−フェニル部位でのタモキシフェンのヨウ素
化により、エストロゲン活性が低減され、タモキシフェ
ン代謝物4’−ヒドロキシタモキシフェンの高抗エスト
ロゲン活性は同様のものであるが、急速に代謝される
4’−ヒドロキシタモキシフェン代謝物の形成防止によ
りインビボでの長期作用が該化合物に付与される。Pyrr
olidino-4-iodotamoxifen and 4-Iodotamoxifen, New A
nalogues of the Antiestrogen Tamoxifen for the Tre
atment of Breast Cancer, Chander et al.,Cancer Res
earch, 51:5851-5858(1991年11月1日); Iodoxifene: Re
port of a Phase I Study in Patients with Metastati
c Breast Cancer, Coombes et al.,Cancer Research, 5
5:1070-1074(1995年3月1日)参照。4−ヨードタモキシ
フェンは、タモキシフェンより子宮組織内でのエストロ
ゲンアゴニスト活性が低いことが知られており、従っ
て、長期間の投与を行った場合に子宮内膜癌を引き起こ
す傾向が低い。
は、タモキシフェンのフェニル置換部分に4’−ヨード
フェニル置換基を有する、他のタモキシフェン類縁体で
ある。4’−フェニル部位でのタモキシフェンのヨウ素
化により、エストロゲン活性が低減され、タモキシフェ
ン代謝物4’−ヒドロキシタモキシフェンの高抗エスト
ロゲン活性は同様のものであるが、急速に代謝される
4’−ヒドロキシタモキシフェン代謝物の形成防止によ
りインビボでの長期作用が該化合物に付与される。Pyrr
olidino-4-iodotamoxifen and 4-Iodotamoxifen, New A
nalogues of the Antiestrogen Tamoxifen for the Tre
atment of Breast Cancer, Chander et al.,Cancer Res
earch, 51:5851-5858(1991年11月1日); Iodoxifene: Re
port of a Phase I Study in Patients with Metastati
c Breast Cancer, Coombes et al.,Cancer Research, 5
5:1070-1074(1995年3月1日)参照。4−ヨードタモキシ
フェンは、タモキシフェンより子宮組織内でのエストロ
ゲンアゴニスト活性が低いことが知られており、従っ
て、長期間の投与を行った場合に子宮内膜癌を引き起こ
す傾向が低い。
【0006】図2に示したヨードキシフェン(またピロ
リジノ−4−ヨードタモキシフェンとして知られる)
は、他のタモキシフェン類縁体であり、4’−ヨードタ
モキシフェン類縁体をモデルとしたものである。ヨード
キシフェンは、4’−ヨードタモキシフェンのN,N−
ジメチルアミノ成分がピロリジノ成分で置換されている
以外は4’−ヨードタモキシフェンと同一の一般分子構
造を有する。ジメチルアミノ基についてのピロリジノ基
での置換は、潜在的毒性ホルムアルデヒドの付随物放出
を伴うデスメチル代謝物への該化合物の代謝を肝臓によ
り阻害することにより、起こり得る毒性副作用を低減す
る。ヨードキシフェンは、ERに対する親和力がタモキ
シフェンよりも2.5〜5倍高く、かつ、MCF−7乳
癌細胞の成長阻害効果が1.5倍高い。ヨードキシフェ
ンは、また、タモキシフェン及び4’−ヨードタモキシ
フェンより子宮栄養エストロゲン作用が低く、かつ、1
0倍高い投与量でタモキシフェンと匹敵する子宮栄養作
用を生じる。Pyrrolidino-4-Iodotamoxifen and 4-Iodo
tamoxifen, New Analogues of the Antiestrogen Tamox
ifen for the Treatment of Breast Cancer, Chander e
t al., Cancer Research, 51:5851-5858(1991年11月1
日); Iodoxifene: Report of a Phase I Study in Pati
ents with Metastatic Breast Cancer, Coombes et a
l., Cancer Research, 55:1070-1074(1995年3月1日)参
照。タモキシフェン類縁体でない他のSERMSは、乳
癌の発達を防止又は最小化する効果を示す。ラロキシフ
ェン(図3)、ベンゾチオフェン誘導体は、ERへのエ
ストラジオール結合の抗エストロゲン性阻害が高く、ヒ
ト乳房組織から誘導されたMCF−7細胞のエストロゲ
ン依存増殖を有意に阻害する。ラロキシフェンは、タモ
キシフェン及びその類縁体と異なり、子宮組織内におい
て抗エストロゲン作用を示し、かつ、エストロゲン及び
タモキシフェンに対する子宮栄養応答の略完全な遮断を
提供する。Selective Estrogen Receptor Modulators,
Kauffman & Bryant, DN&P, 8(9)531-539(1995年11月)参
照。
リジノ−4−ヨードタモキシフェンとして知られる)
は、他のタモキシフェン類縁体であり、4’−ヨードタ
モキシフェン類縁体をモデルとしたものである。ヨード
キシフェンは、4’−ヨードタモキシフェンのN,N−
ジメチルアミノ成分がピロリジノ成分で置換されている
以外は4’−ヨードタモキシフェンと同一の一般分子構
造を有する。ジメチルアミノ基についてのピロリジノ基
での置換は、潜在的毒性ホルムアルデヒドの付随物放出
を伴うデスメチル代謝物への該化合物の代謝を肝臓によ
り阻害することにより、起こり得る毒性副作用を低減す
る。ヨードキシフェンは、ERに対する親和力がタモキ
シフェンよりも2.5〜5倍高く、かつ、MCF−7乳
癌細胞の成長阻害効果が1.5倍高い。ヨードキシフェ
ンは、また、タモキシフェン及び4’−ヨードタモキシ
フェンより子宮栄養エストロゲン作用が低く、かつ、1
0倍高い投与量でタモキシフェンと匹敵する子宮栄養作
用を生じる。Pyrrolidino-4-Iodotamoxifen and 4-Iodo
tamoxifen, New Analogues of the Antiestrogen Tamox
ifen for the Treatment of Breast Cancer, Chander e
t al., Cancer Research, 51:5851-5858(1991年11月1
日); Iodoxifene: Report of a Phase I Study in Pati
ents with Metastatic Breast Cancer, Coombes et a
l., Cancer Research, 55:1070-1074(1995年3月1日)参
照。タモキシフェン類縁体でない他のSERMSは、乳
癌の発達を防止又は最小化する効果を示す。ラロキシフ
ェン(図3)、ベンゾチオフェン誘導体は、ERへのエ
ストラジオール結合の抗エストロゲン性阻害が高く、ヒ
ト乳房組織から誘導されたMCF−7細胞のエストロゲ
ン依存増殖を有意に阻害する。ラロキシフェンは、タモ
キシフェン及びその類縁体と異なり、子宮組織内におい
て抗エストロゲン作用を示し、かつ、エストロゲン及び
タモキシフェンに対する子宮栄養応答の略完全な遮断を
提供する。Selective Estrogen Receptor Modulators,
Kauffman & Bryant, DN&P, 8(9)531-539(1995年11月)参
照。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】これらのSERMSを
用いて、必要ならそれらの子宮栄養活性を低減するが、
乳癌の発達についてのSERMSでの防止又は最小化を
改善するために使用可能な新規組成物を開発することが
望まれている。
用いて、必要ならそれらの子宮栄養活性を低減するが、
乳癌の発達についてのSERMSでの防止又は最小化を
改善するために使用可能な新規組成物を開発することが
望まれている。
【0008】
【課題を解決するための手段】ある1態様において、本
発明は、乳癌の発達又は成長を防止又は最小化するため
の組成物に関する。その組成物は、ラロキシフェン、ド
ロロキシフェン、トレミフェン、4−ヨードタモキシフ
ェン又はヨードキシフェンから選ばれた少なくとも1種
の選択的エストロゲンレセプターモジュレーターと、ゲ
ニステイン、ダイゼイン、ビオカニンA、ホルムオノネ
チン、又はそれらの各天然由来グルコシド又はグルコシ
ド複合体(conjugate)から選ばれた少なくとも1種のイ
ソフラボンとを組み合せて含む。他の態様においては、
本発明は、ヒトの乳癌の発達又は成長を防止又は最小化
する方法に関する。選択的エストロゲンレセプターモジ
ュレーター及びイソフラボンをヒトに共投与(co-admini
ster)して、乳癌の発達又は成長を防止又は最小化す
る。選択的エストロゲンレセプターは、ラロキシフェ
ン、ドロロキシフェン、トレミフェン、4’−ヨードタ
モキシフェン又はヨードキシフェンの少なくとも1種か
ら選ばれる。イソフラボンは、ゲニステイン、ダイゼイ
ン、ビオカニンA、ホルムオノネチン、又はそれらの各
天然由来グルコシド又はグルコシド複合体の少なくとも
1種から選ばれる。
発明は、乳癌の発達又は成長を防止又は最小化するため
の組成物に関する。その組成物は、ラロキシフェン、ド
ロロキシフェン、トレミフェン、4−ヨードタモキシフ
ェン又はヨードキシフェンから選ばれた少なくとも1種
の選択的エストロゲンレセプターモジュレーターと、ゲ
ニステイン、ダイゼイン、ビオカニンA、ホルムオノネ
チン、又はそれらの各天然由来グルコシド又はグルコシ
ド複合体(conjugate)から選ばれた少なくとも1種のイ
ソフラボンとを組み合せて含む。他の態様においては、
本発明は、ヒトの乳癌の発達又は成長を防止又は最小化
する方法に関する。選択的エストロゲンレセプターモジ
ュレーター及びイソフラボンをヒトに共投与(co-admini
ster)して、乳癌の発達又は成長を防止又は最小化す
る。選択的エストロゲンレセプターは、ラロキシフェ
ン、ドロロキシフェン、トレミフェン、4’−ヨードタ
モキシフェン又はヨードキシフェンの少なくとも1種か
ら選ばれる。イソフラボンは、ゲニステイン、ダイゼイ
ン、ビオカニンA、ホルムオノネチン、又はそれらの各
天然由来グルコシド又はグルコシド複合体の少なくとも
1種から選ばれる。
【0009】
【発明の実施の形態】本件明細書において使用する用語
“ER”は、“エストロゲンレセプター”を意味する。
用語“乳癌”は、胸部細胞にその起源を有するいずれか
の癌を意味し、乳癌の転移性及び局所性形態(ノードネ
ガティブ及びノードポジティブ)、並びに乳癌のERポ
ジティブ及びERネガティブ形態を含む。用語“子宮栄
養作用”は、子宮上皮細胞の増殖を意味し、それは、選
択的エストロゲンレセプターモジュレーターの女性への
投与の副作用であることが多く、また、子宮内膜癌の発
達に直接関与していると思われる。本件明細書において
使用する“Mal”は“マロニル”を表し、“Ac”は
“アセチル”を表す。用語“最小化”及びその類似用語
は、特定の生物学的作用を完全に又は部分的に阻害する
ことを含む(そのことは、最小化の用語が使用されてい
る前後関係から明らかである)。用語“イソフラボン”
は、単一のイソフラボン及び複数のイソフラボン(イソ
フラボンがイソフラボン類の選択された郡の少なくとも
1種として規定される場合)の両方を意味し得る。“S
ERM”は、選択的エストロゲンレセプターモジュレー
ター及びその生理学的に許容可能な塩(タモキシフェン
を除く)を意味し、それは、1又はそれより多くの所望
の標的組織(例えば胸部組織及び子宮組織)においてエ
ストロゲンアンタゴニスト作用を生じるが、標的でない
組織においてはエストロゲンアゴニスト作用又は最小闘
争性を示す化合物である。
“ER”は、“エストロゲンレセプター”を意味する。
用語“乳癌”は、胸部細胞にその起源を有するいずれか
の癌を意味し、乳癌の転移性及び局所性形態(ノードネ
ガティブ及びノードポジティブ)、並びに乳癌のERポ
ジティブ及びERネガティブ形態を含む。用語“子宮栄
養作用”は、子宮上皮細胞の増殖を意味し、それは、選
択的エストロゲンレセプターモジュレーターの女性への
投与の副作用であることが多く、また、子宮内膜癌の発
達に直接関与していると思われる。本件明細書において
使用する“Mal”は“マロニル”を表し、“Ac”は
“アセチル”を表す。用語“最小化”及びその類似用語
は、特定の生物学的作用を完全に又は部分的に阻害する
ことを含む(そのことは、最小化の用語が使用されてい
る前後関係から明らかである)。用語“イソフラボン”
は、単一のイソフラボン及び複数のイソフラボン(イソ
フラボンがイソフラボン類の選択された郡の少なくとも
1種として規定される場合)の両方を意味し得る。“S
ERM”は、選択的エストロゲンレセプターモジュレー
ター及びその生理学的に許容可能な塩(タモキシフェン
を除く)を意味し、それは、1又はそれより多くの所望
の標的組織(例えば胸部組織及び子宮組織)においてエ
ストロゲンアンタゴニスト作用を生じるが、標的でない
組織においてはエストロゲンアゴニスト作用又は最小闘
争性を示す化合物である。
【0010】本発明は、選ばれたSERMと数種のイソ
フラボンとの組み合せを用いて、乳癌に罹患した又は罹
患し易い(predisposed)女性において乳癌を治療又は防
止することができ、また、イソフラボンは、SERMに
よる乳癌の発達又は成長の防止、最小化又は後退(rever
sal)を増強し、また、数種のSERMに関連する子宮栄
養作用を防止又は最小化するであろうとの発見に基づく
ものである。本発明の組成物及び方法において有用であ
るSERMは、ドロロキシフェン、トレミフェン、4’
−ヨードタモキシフェン、ヨードキシフェン及びラロキ
シフェンである。本発明の組成物及び方法において有用
なイソフラボンは、図4及び5に示した、ゲニステイ
ン、ダイゼイン、グリシテイン(glycitein)、ビオカニ
ンA、ホルムオノネチン、それらの天然由来グリコシド
及びそれらの天然由来のグリコシド複合体である。
フラボンとの組み合せを用いて、乳癌に罹患した又は罹
患し易い(predisposed)女性において乳癌を治療又は防
止することができ、また、イソフラボンは、SERMに
よる乳癌の発達又は成長の防止、最小化又は後退(rever
sal)を増強し、また、数種のSERMに関連する子宮栄
養作用を防止又は最小化するであろうとの発見に基づく
ものである。本発明の組成物及び方法において有用であ
るSERMは、ドロロキシフェン、トレミフェン、4’
−ヨードタモキシフェン、ヨードキシフェン及びラロキ
シフェンである。本発明の組成物及び方法において有用
なイソフラボンは、図4及び5に示した、ゲニステイ
ン、ダイゼイン、グリシテイン(glycitein)、ビオカニ
ンA、ホルムオノネチン、それらの天然由来グリコシド
及びそれらの天然由来のグリコシド複合体である。
【0011】材料 本発明の組成物及び方法において使用される選択的エス
トロゲンレセプターモジュレーター化合物は、公知の方
法によって化学的に合成することができ、その各化合物
の塩形態をも含む。ラロキシフェン、6-ヒドロキシ-2-
(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)
ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン(図3)、及びその生理
学的に許容可能な塩は、米国特許第4,418,068号及び4,1
33,814号に記載の方法に従って製造することができ、こ
れらの特許は本件明細書に含まれるものとする。ドロロ
キシフェン、E-1-[4'-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル]-1-(3'-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1-ブテ
ン(図2)、及びその生理学的に許容可能な塩は、米国特
許第5,047,431号に記載された方法に従って製造するこ
とができ、この特許は本件明細書に含まれるものとす
る。トレミフェン、4-クロロ-1,2-ジフェニル-1-{4-[2-
(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-フェニル}-1-ブテン
(図2)、及びその生理学的に許容可能な塩は、米国特許
第4,696,949号に記載された方法により製造することが
でき、この特許は本件明細書に含まれるものとする。4'
-ヨードタモキシフェン、E-1-{4-[2-(ジメチルアミノ)
エトキシ]フェニル}-1-(4-ヨードフェニル)-2-フェニル
-1-ブテン(図2)、及びその生理学的に許容可能な塩
は、Stereoselective Olefin Formation from the Dehy
drationof 1-(p-Alkoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan-1-o
ls: Application to the Synthesis of Tamoxifen, McC
ague, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1:1011-1015(198
7);及びDerivatives of Tamoxifen. Dependence of Ant
iestrogenicity on the 4-Substituent, McCague et a
l., J. Med. Chem., 32(12):2527-2533(1989)に記載さ
れた組み合せられた方法に従って製造することができ、
これらの各文献は本件明細書に含まれるものとする。ヨ
ードキシフェン、E-1-(4-ヨードフェニル)-1-[4-(2-ピ
ロリジノエトキシ)フェニル]-2-フェニル-1-ブテン(図
2)は、4'-ヨードタモキシフェンを製造する方法を提供
する上記文献に記載の組み合せられた方法に従って製造
することができる。
トロゲンレセプターモジュレーター化合物は、公知の方
法によって化学的に合成することができ、その各化合物
の塩形態をも含む。ラロキシフェン、6-ヒドロキシ-2-
(4-ヒドロキシフェニル)-3-[4-(2-ピペリジノエトキシ)
ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン(図3)、及びその生理
学的に許容可能な塩は、米国特許第4,418,068号及び4,1
33,814号に記載の方法に従って製造することができ、こ
れらの特許は本件明細書に含まれるものとする。ドロロ
キシフェン、E-1-[4'-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル]-1-(3'-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1-ブテ
ン(図2)、及びその生理学的に許容可能な塩は、米国特
許第5,047,431号に記載された方法に従って製造するこ
とができ、この特許は本件明細書に含まれるものとす
る。トレミフェン、4-クロロ-1,2-ジフェニル-1-{4-[2-
(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-フェニル}-1-ブテン
(図2)、及びその生理学的に許容可能な塩は、米国特許
第4,696,949号に記載された方法により製造することが
でき、この特許は本件明細書に含まれるものとする。4'
-ヨードタモキシフェン、E-1-{4-[2-(ジメチルアミノ)
エトキシ]フェニル}-1-(4-ヨードフェニル)-2-フェニル
-1-ブテン(図2)、及びその生理学的に許容可能な塩
は、Stereoselective Olefin Formation from the Dehy
drationof 1-(p-Alkoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan-1-o
ls: Application to the Synthesis of Tamoxifen, McC
ague, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1:1011-1015(198
7);及びDerivatives of Tamoxifen. Dependence of Ant
iestrogenicity on the 4-Substituent, McCague et a
l., J. Med. Chem., 32(12):2527-2533(1989)に記載さ
れた組み合せられた方法に従って製造することができ、
これらの各文献は本件明細書に含まれるものとする。ヨ
ードキシフェン、E-1-(4-ヨードフェニル)-1-[4-(2-ピ
ロリジノエトキシ)フェニル]-2-フェニル-1-ブテン(図
2)は、4'-ヨードタモキシフェンを製造する方法を提供
する上記文献に記載の組み合せられた方法に従って製造
することができる。
【0012】本発明の組成物及び方法に使用するイソフ
ラボン化合物は、マメ科植物、クローバー及びクズの根
(カッコン)等の植物に含まれ得る天然由来の物質であ
る。これらのイソフラボン化合物の一般的なマメ科植物
源には、大豆、ガルバンソー、及び種々のタイプのマメ
(beans and peas)が含まれる。これらのイソフラボン化
合物のクローバー源には、アカツメクサ及びサブタレニ
アンクローバーが含まれる。大豆は、特に好ましいイソ
フラボン化合物供給源である(大豆中に存在しないビオ
カニンAを除く)。イソフラボン化合物は、それらが天
然に生じる植物源から単離することができ、あるいは、
当該技術分野において公知の方法により合成することが
できる。例えば、ダイゼインは、Wong(J. Sci. Food Ag
r., Vol. 13, p. 304(1962))に開示されたようにアカツ
メクサから単離することができ、あるいは、Ganguly及
びSarre(Chem.&Ind.(London), p. 201(1970))により提
供されるようにモールドミクロモノスポラ−ハロフィチ
カ(mold Micromonospora halophytica)から単離するこ
とができ、これらの両文献は本件明細書に含まれるもの
とする。ダイゼインは、Bakerら(J. Chem. Soc., p.274
(1933))、Wesleyら(Ber. Vol. 66, p.685(1933))、Maha
lら(J. Chem. Soc., p.1769(1934))、Bakerら(J. Chem.
Soc., p.1852(1953))又はFarkas(Ber. Vol. 90, p.294
0(1957))により提供される方法により合成することがで
き、これらの各文献は本件明細書に含まれるものとす
る。イソフラボングリコシドダイゼインは、Farkasら(B
er., Vol. 92, p.819(1959))の方法により合成すること
ができ、この文献は本件明細書に含まれるものとする。
ダイゼインイソフラボングリコシド複合体、6'-O-Malダ
イジン及び6'-O-Acダイジンは、マロニル又はアセチル
アンヒドライドのぞれぞれを用いるダイジンの従来のケ
ン化により製造することができる。
ラボン化合物は、マメ科植物、クローバー及びクズの根
(カッコン)等の植物に含まれ得る天然由来の物質であ
る。これらのイソフラボン化合物の一般的なマメ科植物
源には、大豆、ガルバンソー、及び種々のタイプのマメ
(beans and peas)が含まれる。これらのイソフラボン化
合物のクローバー源には、アカツメクサ及びサブタレニ
アンクローバーが含まれる。大豆は、特に好ましいイソ
フラボン化合物供給源である(大豆中に存在しないビオ
カニンAを除く)。イソフラボン化合物は、それらが天
然に生じる植物源から単離することができ、あるいは、
当該技術分野において公知の方法により合成することが
できる。例えば、ダイゼインは、Wong(J. Sci. Food Ag
r., Vol. 13, p. 304(1962))に開示されたようにアカツ
メクサから単離することができ、あるいは、Ganguly及
びSarre(Chem.&Ind.(London), p. 201(1970))により提
供されるようにモールドミクロモノスポラ−ハロフィチ
カ(mold Micromonospora halophytica)から単離するこ
とができ、これらの両文献は本件明細書に含まれるもの
とする。ダイゼインは、Bakerら(J. Chem. Soc., p.274
(1933))、Wesleyら(Ber. Vol. 66, p.685(1933))、Maha
lら(J. Chem. Soc., p.1769(1934))、Bakerら(J. Chem.
Soc., p.1852(1953))又はFarkas(Ber. Vol. 90, p.294
0(1957))により提供される方法により合成することがで
き、これらの各文献は本件明細書に含まれるものとす
る。イソフラボングリコシドダイゼインは、Farkasら(B
er., Vol. 92, p.819(1959))の方法により合成すること
ができ、この文献は本件明細書に含まれるものとする。
ダイゼインイソフラボングリコシド複合体、6'-O-Malダ
イジン及び6'-O-Acダイジンは、マロニル又はアセチル
アンヒドライドのぞれぞれを用いるダイジンの従来のケ
ン化により製造することができる。
【0013】ゲニステインは、Bakerら(J. Chem. Soc.,
p.3115(1928));Narasimhachariら(J. Sci. Ind. Re
s., Vol. 12, p.287(1953));Yoderら(Proc. Iowa Aca
d. Sci., Vol. 61, p. 271(1954));及びZemplenら(Act
a. Chim. Acad. Sci. Hung., Vol. 19, p.277(1959))に
より提供される方法により合成することができ、これら
の各文献は本件明細書に含まれるものとする。イソフラ
ボングルコシドゲニスチンは、Zemplenら(Ber., Vol 76
B, p. 1110(1943))の方法により合成することができ、
この文献は本件明細書に含まれるものとする。ゲニステ
インのイソフラボングルコシド複合体、6'-O-Malゲニス
チン及び6'-O-Acゲニスチンは、マロニル又はアセチル
アンヒドライドのそれぞれを用いるゲニスチンの従来の
ケン化により製造することができる。ビオカニンAは、
Bakerら(Nature 169:706(1952))により提供される方法
により製造することができ、この文献は本件明細書に含
まれるものとする。ビオカニンAは、また、Popeら(Che
m.&Ind.(London) p.1092(1953))により提供される方法
によりアカツメクサから分離することができ、この文献
は本件明細書に含まれるものとする。ホルムオノネチン
は、Wesselyら(Ber. 66:685(1933))及びKagelら(Tetrah
edron Letters, p.593(1962))により開示された方法に
より合成することができ、これらの両文献は本件明細書
に含まれるものとする。ホルムオノネチンは、Walz(An
n. 489:118(1931))の方法により大豆ミールから単離す
ることができ、あるいは、Bradburyら(J. Chem. Soc.
p.3447(1951))の方法により、クロバー種から単離する
ことができ、これらの両文献は本件明細書に含まれるも
のとする。
p.3115(1928));Narasimhachariら(J. Sci. Ind. Re
s., Vol. 12, p.287(1953));Yoderら(Proc. Iowa Aca
d. Sci., Vol. 61, p. 271(1954));及びZemplenら(Act
a. Chim. Acad. Sci. Hung., Vol. 19, p.277(1959))に
より提供される方法により合成することができ、これら
の各文献は本件明細書に含まれるものとする。イソフラ
ボングルコシドゲニスチンは、Zemplenら(Ber., Vol 76
B, p. 1110(1943))の方法により合成することができ、
この文献は本件明細書に含まれるものとする。ゲニステ
インのイソフラボングルコシド複合体、6'-O-Malゲニス
チン及び6'-O-Acゲニスチンは、マロニル又はアセチル
アンヒドライドのそれぞれを用いるゲニスチンの従来の
ケン化により製造することができる。ビオカニンAは、
Bakerら(Nature 169:706(1952))により提供される方法
により製造することができ、この文献は本件明細書に含
まれるものとする。ビオカニンAは、また、Popeら(Che
m.&Ind.(London) p.1092(1953))により提供される方法
によりアカツメクサから分離することができ、この文献
は本件明細書に含まれるものとする。ホルムオノネチン
は、Wesselyら(Ber. 66:685(1933))及びKagelら(Tetrah
edron Letters, p.593(1962))により開示された方法に
より合成することができ、これらの両文献は本件明細書
に含まれるものとする。ホルムオノネチンは、Walz(An
n. 489:118(1931))の方法により大豆ミールから単離す
ることができ、あるいは、Bradburyら(J. Chem. Soc.
p.3447(1951))の方法により、クロバー種から単離する
ことができ、これらの両文献は本件明細書に含まれるも
のとする。
【0014】本発明の組成物及び方法に有用なイソフラ
ボンを、それらが天然に生じる植物から抽出するのが好
ましい。イソフラボン化合物を単離するのに好ましい方
法は、アルコール、好ましくはメタノール又はエタノー
ル、又は水溶液、好ましくはアルカリ性水溶液を用いて
植物から抽出して、該植物からイソフラボンを取除くも
のである。イソフラボン化合物の抽出前に植物材料を粉
砕して、該植物材料からのイソフラボン化合物の回収率
を最大化するのが好ましい。イソフラボン化合物は、逆
相高速液体クロマトグラフィ(“HPLC”)等の従来
の分離手段によりエキスから単離することができる。好
ましい実施態様においては、イソフラボン化合物、ゲニ
ステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Ac
ゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン(daidzin)、6'-O-Ma
lダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチ
ン(glycitin)及び6'-O-Malグリシチンを、大豆材料、好
ましくは商業的に入手可能な大豆材料から単離する。イ
ソフラボン化合物を単離することができる大豆材料に
は、大豆、皮を剥いた大豆、大豆ミール、大豆粉、大豆
グリッツ、大豆フレーク(全脂及び脱脂)、大豆コチル
デオン(cotyldeon)、大豆モラセス、大豆タンパク濃縮
物、大豆ホエー、大豆ホエータンパク及び大豆タンパク
単離物が含まれる。ある実施態様においては、イソフラ
ボンは、大豆、皮を剥いた大豆、大豆ミール、大豆粉、
大豆グリッツ、大豆フレーク、大豆タンパク濃縮物、大
豆ホエータンパク又は大豆タンパク単離物、好ましくは
大豆ミール、大豆粉、大豆グリッツ又は大豆フレークか
ら、低分子有機抽出物、好ましくはアルコール、酢酸エ
チル、アセトンを用いて、及び最も好ましくは水性エチ
ルアルコール又はメチルアルコールを用いて抽出する。
最も好ましくは、抽出物は、抽出物により抽出される大
豆タンパクの量が最大となるような、大豆タンパクの等
電点でのpH(約pH4〜5)を有する。
ボンを、それらが天然に生じる植物から抽出するのが好
ましい。イソフラボン化合物を単離するのに好ましい方
法は、アルコール、好ましくはメタノール又はエタノー
ル、又は水溶液、好ましくはアルカリ性水溶液を用いて
植物から抽出して、該植物からイソフラボンを取除くも
のである。イソフラボン化合物の抽出前に植物材料を粉
砕して、該植物材料からのイソフラボン化合物の回収率
を最大化するのが好ましい。イソフラボン化合物は、逆
相高速液体クロマトグラフィ(“HPLC”)等の従来
の分離手段によりエキスから単離することができる。好
ましい実施態様においては、イソフラボン化合物、ゲニ
ステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Ac
ゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン(daidzin)、6'-O-Ma
lダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチ
ン(glycitin)及び6'-O-Malグリシチンを、大豆材料、好
ましくは商業的に入手可能な大豆材料から単離する。イ
ソフラボン化合物を単離することができる大豆材料に
は、大豆、皮を剥いた大豆、大豆ミール、大豆粉、大豆
グリッツ、大豆フレーク(全脂及び脱脂)、大豆コチル
デオン(cotyldeon)、大豆モラセス、大豆タンパク濃縮
物、大豆ホエー、大豆ホエータンパク及び大豆タンパク
単離物が含まれる。ある実施態様においては、イソフラ
ボンは、大豆、皮を剥いた大豆、大豆ミール、大豆粉、
大豆グリッツ、大豆フレーク、大豆タンパク濃縮物、大
豆ホエータンパク又は大豆タンパク単離物、好ましくは
大豆ミール、大豆粉、大豆グリッツ又は大豆フレークか
ら、低分子有機抽出物、好ましくはアルコール、酢酸エ
チル、アセトンを用いて、及び最も好ましくは水性エチ
ルアルコール又はメチルアルコールを用いて抽出する。
最も好ましくは、抽出物は、抽出物により抽出される大
豆タンパクの量が最大となるような、大豆タンパクの等
電点でのpH(約pH4〜5)を有する。
【0015】イソフラボンを含有する抽出物は、不溶性
大豆材料から分離して、イソフラボンを豊富に含むエキ
スを形成する。所望なら、イソフラボンを豊富に含む材
料をエキスを濃縮して溶剤を取除き、それにより固形
の、イソフラボンを豊富に含む材料を生成することによ
り回収することができる。より好ましい実施態様におい
ては、イソフラボン化合物を更に、エキスに溶解性の他
の大豆材料から、該エキス中にイソフラボンを吸着する
材料とエキスを接触させ、かつ、イソフラボンを吸着材
料から差動的に溶出する溶剤を用いて吸着材料から吸着
されたイソフラボンを溶出することにより精製する。好
ましい実施態様においては、イソフラボンを、従来の逆
相HPLC分離によりエキス中の不純物から分離する。
大豆材料からのイソフラボンの抽出及び不溶性大豆材料
からのエキスの分離後、エキスをろ過して、HPLCカ
ラムを詰まらせる不溶性材料を除去する。HPLCカラ
ムは、従来の商業的に入手可能なHPLCカラムに、化
合物に特定の方法でエキス中のイソフラボン及び不純物
を放出可能に結合する特定の吸着材料を充填することに
より調製することができる。吸着材料は、任意の逆相H
PLC充填材料であってもよいが、好ましい充填材料
は、負荷キャパシティ、分離効果及びコストを基準とし
て選択することができる。そのような好ましい充填材料
の1つは、Eka Nobel, Nobel Industries(Sweden)から
入手可能なKromasil C18 16μm 100Å beadsである。ろ
過された抽出物は、カラムの結合部分の全てが充分にイ
ソフラボンにより飽和するまで(これは、カラムからの
溶出物中のイソフラボンの検出により分かる)充填され
たHPLCに通過させる。HPLCカラムは、その後、
溶剤を用いて溶出して、分離を行う。好ましい実施態様
においては、溶出剤は、エタノール、メタノール、酢酸
エチル又はアセトニトリル等の極性溶剤であり、好まし
くは約30〜90%、更に好ましくは約50%のアルコ
ール含量を有する水性アルコールであり、最も好ましい
アルコールはエタノールである。
大豆材料から分離して、イソフラボンを豊富に含むエキ
スを形成する。所望なら、イソフラボンを豊富に含む材
料をエキスを濃縮して溶剤を取除き、それにより固形
の、イソフラボンを豊富に含む材料を生成することによ
り回収することができる。より好ましい実施態様におい
ては、イソフラボン化合物を更に、エキスに溶解性の他
の大豆材料から、該エキス中にイソフラボンを吸着する
材料とエキスを接触させ、かつ、イソフラボンを吸着材
料から差動的に溶出する溶剤を用いて吸着材料から吸着
されたイソフラボンを溶出することにより精製する。好
ましい実施態様においては、イソフラボンを、従来の逆
相HPLC分離によりエキス中の不純物から分離する。
大豆材料からのイソフラボンの抽出及び不溶性大豆材料
からのエキスの分離後、エキスをろ過して、HPLCカ
ラムを詰まらせる不溶性材料を除去する。HPLCカラ
ムは、従来の商業的に入手可能なHPLCカラムに、化
合物に特定の方法でエキス中のイソフラボン及び不純物
を放出可能に結合する特定の吸着材料を充填することに
より調製することができる。吸着材料は、任意の逆相H
PLC充填材料であってもよいが、好ましい充填材料
は、負荷キャパシティ、分離効果及びコストを基準とし
て選択することができる。そのような好ましい充填材料
の1つは、Eka Nobel, Nobel Industries(Sweden)から
入手可能なKromasil C18 16μm 100Å beadsである。ろ
過された抽出物は、カラムの結合部分の全てが充分にイ
ソフラボンにより飽和するまで(これは、カラムからの
溶出物中のイソフラボンの検出により分かる)充填され
たHPLCに通過させる。HPLCカラムは、その後、
溶剤を用いて溶出して、分離を行う。好ましい実施態様
においては、溶出剤は、エタノール、メタノール、酢酸
エチル又はアセトニトリル等の極性溶剤であり、好まし
くは約30〜90%、更に好ましくは約50%のアルコ
ール含量を有する水性アルコールであり、最も好ましい
アルコールはエタノールである。
【0016】イソフラボン化合物及び不純物は、カラム
溶出物から別々に収集する。溶出物のイソフラボンフラ
クションは、従来のHPLC及び分析化学技術によりほ
かの溶出物フラクションから同定することができる。好
ましい実施態様においては、アグルコンイソフラボンを
含有する溶出フラクションを別に収集する。なぜなら、
アグルコンイソフラボンは、乳癌の発達及び進行を阻害
するのに特に活性的なチロシンキナーゼ阻害剤及び抗血
管形成剤であるとされているからである。アグルコンイ
ソフラボン材料のうち、ダイゼイン含有溶出物のフラク
ションが最初にカラムから溶出し、これにグリシテイン
フラクションが続き、これにより極性のゲニステインが
続く。溶出物のイソフラボンフラクションはカラムから
収集することができ、また、溶剤(例えばアルコール)
の揮発性成分は、蒸発により除去することができる。イ
ソフラボン化合物は、溶剤の全てが蒸発により除去され
る場合には直接回収することができ、あるいは、溶剤残
部(例えば水)を冷却して、イソフラボンを結晶化し、
溶剤残部を結晶化イソフラボンから分離するような遠心
分離又はろ過を行うことにより回収することができる。
特に好ましい実施態様においては、大豆イソフラボング
ルコシド及びイソフラボングルコシド複合体、6'-O-Mal
ゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、6'-O-Malダイジン、
6'-O-Acダイジン、6'-O-Malグリシチン、ゲニスチン、
ダイジン及びグリシチンをそれらの各アグルコンイソフ
ラボン形態(ゲニステイン、ダイゼイン及びグリチテイ
ン)に転化する。イソフラボングルコシド複合体及びイ
ソフラボングルコシドのアグルコンイソフラボンへの転
化は、イソフラボンが抽出前に抽出される基質において
行うことができ、あるいは、不溶性材料からのエキスの
分離後のイソフラボンを豊富に含むエキスにおいて行う
ことができる。アグルコンイソフラボン化合物が、本発
明の組成物及び方法において特に好ましく、なぜなら、
上述したように、それらは、血管形成を阻害し、かつ、
チロシンキナーゼ活性を阻害するのに特に活性的なもの
であるとされているからである。
溶出物から別々に収集する。溶出物のイソフラボンフラ
クションは、従来のHPLC及び分析化学技術によりほ
かの溶出物フラクションから同定することができる。好
ましい実施態様においては、アグルコンイソフラボンを
含有する溶出フラクションを別に収集する。なぜなら、
アグルコンイソフラボンは、乳癌の発達及び進行を阻害
するのに特に活性的なチロシンキナーゼ阻害剤及び抗血
管形成剤であるとされているからである。アグルコンイ
ソフラボン材料のうち、ダイゼイン含有溶出物のフラク
ションが最初にカラムから溶出し、これにグリシテイン
フラクションが続き、これにより極性のゲニステインが
続く。溶出物のイソフラボンフラクションはカラムから
収集することができ、また、溶剤(例えばアルコール)
の揮発性成分は、蒸発により除去することができる。イ
ソフラボン化合物は、溶剤の全てが蒸発により除去され
る場合には直接回収することができ、あるいは、溶剤残
部(例えば水)を冷却して、イソフラボンを結晶化し、
溶剤残部を結晶化イソフラボンから分離するような遠心
分離又はろ過を行うことにより回収することができる。
特に好ましい実施態様においては、大豆イソフラボング
ルコシド及びイソフラボングルコシド複合体、6'-O-Mal
ゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、6'-O-Malダイジン、
6'-O-Acダイジン、6'-O-Malグリシチン、ゲニスチン、
ダイジン及びグリシチンをそれらの各アグルコンイソフ
ラボン形態(ゲニステイン、ダイゼイン及びグリチテイ
ン)に転化する。イソフラボングルコシド複合体及びイ
ソフラボングルコシドのアグルコンイソフラボンへの転
化は、イソフラボンが抽出前に抽出される基質において
行うことができ、あるいは、不溶性材料からのエキスの
分離後のイソフラボンを豊富に含むエキスにおいて行う
ことができる。アグルコンイソフラボン化合物が、本発
明の組成物及び方法において特に好ましく、なぜなら、
上述したように、それらは、血管形成を阻害し、かつ、
チロシンキナーゼ活性を阻害するのに特に活性的なもの
であるとされているからである。
【0017】イソフラボングルコシド複合体、6"-O-Mal
ゲニスチン、6"-O-Acゲニスチン、6"-O-Malダイジン、
6"-O-Acダイジン及び6"-O-Malグリシチンは、約6〜1
3、好ましくは約9〜11のpHを有するイソフラボン
を含有する基質のアルカリ性水溶液を形成し、かつ、該
アルカリ性水溶液を、約2〜121℃、好ましくは約2
5〜75℃の温度で、転化を行うのに充分な時間、好ま
しくは約30分〜約5時間、より好ましくは約30分〜
約1.5時間処理することにより、それらの各グルコシ
ドゲニスチン、ダイジン及びグリシチンに転化すること
ができる。イソフラボングルコシドゲニスチン、ダイジ
ン及びグリシチンは、該イソフラボングルコシドと、1,
4-β-グルコシド結合を開裂可能な酵素、好ましくは商
業的に入手可能なβ−グルコシダ−ゼ酵素、α−又はβ
−ガラクトシダーゼ酵素、ペクチナーゼ酵素、ラクター
ゼ酵素又はグルコアミラーゼ酵素とを、該酵素が活性的
なpH、典型的にはpH約3〜9で、約25〜75℃、
より好ましくは約45〜65℃の温度で、転化を行うの
に充分な時間、典型的には約1〜24時間、好ましくは
約1〜3時間接触させることにより、それらの各アグル
コン形態ゲニステイン、ダイゼイン及びグリシテインに
転化することができる。
ゲニスチン、6"-O-Acゲニスチン、6"-O-Malダイジン、
6"-O-Acダイジン及び6"-O-Malグリシチンは、約6〜1
3、好ましくは約9〜11のpHを有するイソフラボン
を含有する基質のアルカリ性水溶液を形成し、かつ、該
アルカリ性水溶液を、約2〜121℃、好ましくは約2
5〜75℃の温度で、転化を行うのに充分な時間、好ま
しくは約30分〜約5時間、より好ましくは約30分〜
約1.5時間処理することにより、それらの各グルコシ
ドゲニスチン、ダイジン及びグリシチンに転化すること
ができる。イソフラボングルコシドゲニスチン、ダイジ
ン及びグリシチンは、該イソフラボングルコシドと、1,
4-β-グルコシド結合を開裂可能な酵素、好ましくは商
業的に入手可能なβ−グルコシダ−ゼ酵素、α−又はβ
−ガラクトシダーゼ酵素、ペクチナーゼ酵素、ラクター
ゼ酵素又はグルコアミラーゼ酵素とを、該酵素が活性的
なpH、典型的にはpH約3〜9で、約25〜75℃、
より好ましくは約45〜65℃の温度で、転化を行うの
に充分な時間、典型的には約1〜24時間、好ましくは
約1〜3時間接触させることにより、それらの各アグル
コン形態ゲニステイン、ダイゼイン及びグリシテインに
転化することができる。
【0018】アグルコンイソフラボンは、従来の分離手
段を用いて基質から分離することができる。例えば、ア
グルコンイソフラボンは、低分子量アルコールを用いて
基質から抽出することができる。アグルコンイソフラボ
ンは、従来の結晶化方法により、又はHPLCによりエ
キスから分離することができる。特に好ましい実施態様
においては、本発明の方法に有用な組成物への配合のた
めに大豆基質から単離されたイソフラボン組成物は、少
なくとも40%のゲニステイン、少なくとも15%のダ
イゼイン及び少なくとも1%のグリシテインを含む。他
の特に好ましい本発明の実施態様においては、本発明の
方法に有用な組成物への配合のために大豆基質から単離
されたイソフラボン組成物は、少なくとも85%のゲニ
ステイン、少なくとも5%のダイゼイン及び少なくとも
0.5%グリシテインを含む。更に他の好ましい実施態
様においては、各イソフラボンを純粋形態で別々に回収
する。数種のイソフラボン化合物は、商業的に入手可能
であり、また、本発明において提供される又は本発明の
方法において使用される組成物への配合で購入すること
ができる。例えば、ゲニステイン、ダイゼイン及びグリ
シテインは、例えばIndofine Chemical Company Inc.,
P. O. Box 473, Somerville, New Jersey 08876から商
業的に入手可能であり購入でき、また、ビオカニンA
は、Aldrich Chemical Company, Inc., 940 West Saint
Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233から入手可
能である。
段を用いて基質から分離することができる。例えば、ア
グルコンイソフラボンは、低分子量アルコールを用いて
基質から抽出することができる。アグルコンイソフラボ
ンは、従来の結晶化方法により、又はHPLCによりエ
キスから分離することができる。特に好ましい実施態様
においては、本発明の方法に有用な組成物への配合のた
めに大豆基質から単離されたイソフラボン組成物は、少
なくとも40%のゲニステイン、少なくとも15%のダ
イゼイン及び少なくとも1%のグリシテインを含む。他
の特に好ましい本発明の実施態様においては、本発明の
方法に有用な組成物への配合のために大豆基質から単離
されたイソフラボン組成物は、少なくとも85%のゲニ
ステイン、少なくとも5%のダイゼイン及び少なくとも
0.5%グリシテインを含む。更に他の好ましい実施態
様においては、各イソフラボンを純粋形態で別々に回収
する。数種のイソフラボン化合物は、商業的に入手可能
であり、また、本発明において提供される又は本発明の
方法において使用される組成物への配合で購入すること
ができる。例えば、ゲニステイン、ダイゼイン及びグリ
シテインは、例えばIndofine Chemical Company Inc.,
P. O. Box 473, Somerville, New Jersey 08876から商
業的に入手可能であり購入でき、また、ビオカニンA
は、Aldrich Chemical Company, Inc., 940 West Saint
Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233から入手可
能である。
【0019】方法 ある態様において、本発明は、ラロキシフェン、ドロロ
キシフェン、トレミフェン、4−ヨードタモキシフェン
及びヨードキシフェンからなる群から選ばれた少なくと
も1種のSERMと、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオ
カニンA、ホルムオノニチン、それらの各グルコシド、
及びそれらの各グルコシド複合体からなる群から選ばれ
た少なくとも1種のイソフラボンとを共投与することに
より、ヒトの乳癌の発達又は成長を防止又は最小化する
方法に関する。SERM及びイソフラボンを予防的に共
投与して、乳癌が発達し易い女性において乳癌が発達す
るのを防止することができ、又は、SERM及びイソフ
ラボンを共投与して、癌の成長及び発達を防止、最小化
又は後退させることにより乳癌を治療することができ
る。本発明の方法に有用なSERMは、上述したように
得ることができ、又は好ましくは、以下に記載のように
本発明の組成物において提供することができる。本発明
の方法に有用なイソフラボンは、上述したように得るこ
とができ、又は好ましくは、以下に記載のように本発明
の組成物において提供することができる。SERM及び
イソフラボンは、同時又は連続的のいずれかで、特定の
期間内、好ましくは日ごとに、定期的基準に基づいて共
投与することができる。最も好ましくは、SERM及び
イソフラボンを、本発明の組成物中において同時に、以
下に記載のように、定期的基準に基づいて、好ましくは
日ごとに投与する。あるいはまた、SERM及びイソフ
ラボンを、別々の成分として連続的に投与する。本件明
細書において使用する“連続的に”とは、所望量のSE
RM及びイソフラボンを別々に、特定の期間、例えば日
ごとに投与することを意味し、SERMとイソフラボン
の即時的な連続投与に限定されることを意図するもので
はない。
キシフェン、トレミフェン、4−ヨードタモキシフェン
及びヨードキシフェンからなる群から選ばれた少なくと
も1種のSERMと、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオ
カニンA、ホルムオノニチン、それらの各グルコシド、
及びそれらの各グルコシド複合体からなる群から選ばれ
た少なくとも1種のイソフラボンとを共投与することに
より、ヒトの乳癌の発達又は成長を防止又は最小化する
方法に関する。SERM及びイソフラボンを予防的に共
投与して、乳癌が発達し易い女性において乳癌が発達す
るのを防止することができ、又は、SERM及びイソフ
ラボンを共投与して、癌の成長及び発達を防止、最小化
又は後退させることにより乳癌を治療することができ
る。本発明の方法に有用なSERMは、上述したように
得ることができ、又は好ましくは、以下に記載のように
本発明の組成物において提供することができる。本発明
の方法に有用なイソフラボンは、上述したように得るこ
とができ、又は好ましくは、以下に記載のように本発明
の組成物において提供することができる。SERM及び
イソフラボンは、同時又は連続的のいずれかで、特定の
期間内、好ましくは日ごとに、定期的基準に基づいて共
投与することができる。最も好ましくは、SERM及び
イソフラボンを、本発明の組成物中において同時に、以
下に記載のように、定期的基準に基づいて、好ましくは
日ごとに投与する。あるいはまた、SERM及びイソフ
ラボンを、別々の成分として連続的に投与する。本件明
細書において使用する“連続的に”とは、所望量のSE
RM及びイソフラボンを別々に、特定の期間、例えば日
ごとに投与することを意味し、SERMとイソフラボン
の即時的な連続投与に限定されることを意図するもので
はない。
【0020】SERMは、イソフラボンと組み合せて乳
癌の発達又は成長を予防又は治療するのに充分な量で投
与する。イソフラボンと組み合せて乳癌の発達又は成長
を予防又は治療するのに充分なSERM量は、使用する
特定のSERM、使用するイソフラボンの量及び活性、
SERMを投与する患者のサイズ、SERMを予防的に
又は乳癌治療のために投与するか否か、及び治療に使用
する場合にはその癌の進行程度に依存する。乳癌になり
易い女性において乳癌の発達を防止するのに充分なSE
RM量は、好ましくは1日当たり少なくとも0.5mg
であり、より好ましくは1日当たり約0.5〜100m
gであり、及び最も好ましくは1日当たり約5〜50m
gである。癌の発達又は成長を防止し、最小化し又は後
退させるために乳癌の発達又は成長を治療するのに充分
なSERM量は、好ましくは1日当たり少なくとも0.
5mgであり、より好ましくは1日当たり約0.5〜5
00mgであり、及び最も好ましくは1日当たり約40
〜400mgである。SERMを1日に数回投与して、
乳癌を予防又は治療するのに充分な1日当たりのSER
M量とすることもできるが、好ましくは、1回又は2回
の投与で1日当たりに必要とされるSERM量とするの
がよい。イソフラボンは、SERMとの組み合せで乳癌
の発達又は成長を防止又は治療するのに充分な量でヒト
に共投与する。SERMとの組み合せで乳癌の発達又は
成長を防止又は治療するのに充分なイソフラボン量は、
使用する特定のイソフラボン、共投与するSERMの量
及び活性、患者のサイズ、イソフラボンが予防的に又は
乳癌を治療するために投与されるか否か、及び治療に用
いる場合にはその癌の進行程度に依存する。本発明の方
法において、乳癌にかかり易い女性において乳癌の発達
を防止するのに充分なイソフラボン量は、好ましくは、
1日当たり少なくとも1mgであり、より好ましくは1
日当たり約10〜200gmである。乳癌の発達又は成
長を防止し、最小化し、又は後退させるために乳癌の発
達又は成長を治療するのに充分なイソフラボン量は、好
ましくは1日当たり少なくとも1mgであり、より好ま
しくは1日当たり約1〜1000mgであり、及び最も
好ましくは1日当たり約50〜500mgである。
癌の発達又は成長を予防又は治療するのに充分な量で投
与する。イソフラボンと組み合せて乳癌の発達又は成長
を予防又は治療するのに充分なSERM量は、使用する
特定のSERM、使用するイソフラボンの量及び活性、
SERMを投与する患者のサイズ、SERMを予防的に
又は乳癌治療のために投与するか否か、及び治療に使用
する場合にはその癌の進行程度に依存する。乳癌になり
易い女性において乳癌の発達を防止するのに充分なSE
RM量は、好ましくは1日当たり少なくとも0.5mg
であり、より好ましくは1日当たり約0.5〜100m
gであり、及び最も好ましくは1日当たり約5〜50m
gである。癌の発達又は成長を防止し、最小化し又は後
退させるために乳癌の発達又は成長を治療するのに充分
なSERM量は、好ましくは1日当たり少なくとも0.
5mgであり、より好ましくは1日当たり約0.5〜5
00mgであり、及び最も好ましくは1日当たり約40
〜400mgである。SERMを1日に数回投与して、
乳癌を予防又は治療するのに充分な1日当たりのSER
M量とすることもできるが、好ましくは、1回又は2回
の投与で1日当たりに必要とされるSERM量とするの
がよい。イソフラボンは、SERMとの組み合せで乳癌
の発達又は成長を防止又は治療するのに充分な量でヒト
に共投与する。SERMとの組み合せで乳癌の発達又は
成長を防止又は治療するのに充分なイソフラボン量は、
使用する特定のイソフラボン、共投与するSERMの量
及び活性、患者のサイズ、イソフラボンが予防的に又は
乳癌を治療するために投与されるか否か、及び治療に用
いる場合にはその癌の進行程度に依存する。本発明の方
法において、乳癌にかかり易い女性において乳癌の発達
を防止するのに充分なイソフラボン量は、好ましくは、
1日当たり少なくとも1mgであり、より好ましくは1
日当たり約10〜200gmである。乳癌の発達又は成
長を防止し、最小化し、又は後退させるために乳癌の発
達又は成長を治療するのに充分なイソフラボン量は、好
ましくは1日当たり少なくとも1mgであり、より好ま
しくは1日当たり約1〜1000mgであり、及び最も
好ましくは1日当たり約50〜500mgである。
【0021】本発明の方法において使用するイソフラボ
ンは、数種のメカニズムにより乳癌の成長を防止し、最
小化し、又は後退させ、それは、胸部組織においてSE
RMの抗エストロゲン活性との組み合せで、各化合物の
相対的乳癌抵抗性を高める。第1に、イソフラボンは、
胸部組織において抗エストロゲン性であり、胸部細胞の
ERへの結合により、エストロゲンにより引き起こされ
る癌性胸部細胞分裂を競合的に阻害するように機能し、
ここでイソフラボン/ER複合体は、タモキシフェン及
びSERMと同様に特に癌細胞成長を阻害する(例えば
ダイゼインは、細胞周期G1期での細胞成長を停止さ
せ、また、ゲニステインは、細胞周期G2期での細胞成
長を停止させる)。第2に、数種のイソフラボン、特に
ゲニステイン及びビオカニンA、及びより低い程度でダ
イゼイン及びホルムオノネチンは、チロシンキナーゼ酵
素活性を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。チロ
シンキナーゼ活性は、癌性細胞が細胞分化及び成長する
のに必要なタンパクを産生するのに求められる。第3
に、イソフラボンは、血管形成を阻害し、それにより、
癌性細胞塊が細胞塊をサポートするのに必要な血管ネッ
トワークが発達することを防止し、細胞塊の持続的成長
を制限する。第4に、イソフラボンは、エストラジオー
ル等のゴナドトロピンの放出を制御する下垂体及び視床
下部腺(gland)フィードバックメカニズムを妨害するこ
とにより内在性エストロゲンレベルを低減する。組み合
された作用メカニズムの効果は、乳癌の成長を防止又は
最小化するのに効果的なSERMと共投与されたときに
乳癌の発達又は成長を更に防止又は最小化することであ
る。
ンは、数種のメカニズムにより乳癌の成長を防止し、最
小化し、又は後退させ、それは、胸部組織においてSE
RMの抗エストロゲン活性との組み合せで、各化合物の
相対的乳癌抵抗性を高める。第1に、イソフラボンは、
胸部組織において抗エストロゲン性であり、胸部細胞の
ERへの結合により、エストロゲンにより引き起こされ
る癌性胸部細胞分裂を競合的に阻害するように機能し、
ここでイソフラボン/ER複合体は、タモキシフェン及
びSERMと同様に特に癌細胞成長を阻害する(例えば
ダイゼインは、細胞周期G1期での細胞成長を停止さ
せ、また、ゲニステインは、細胞周期G2期での細胞成
長を停止させる)。第2に、数種のイソフラボン、特に
ゲニステイン及びビオカニンA、及びより低い程度でダ
イゼイン及びホルムオノネチンは、チロシンキナーゼ酵
素活性を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。チロ
シンキナーゼ活性は、癌性細胞が細胞分化及び成長する
のに必要なタンパクを産生するのに求められる。第3
に、イソフラボンは、血管形成を阻害し、それにより、
癌性細胞塊が細胞塊をサポートするのに必要な血管ネッ
トワークが発達することを防止し、細胞塊の持続的成長
を制限する。第4に、イソフラボンは、エストラジオー
ル等のゴナドトロピンの放出を制御する下垂体及び視床
下部腺(gland)フィードバックメカニズムを妨害するこ
とにより内在性エストロゲンレベルを低減する。組み合
された作用メカニズムの効果は、乳癌の成長を防止又は
最小化するのに効果的なSERMと共投与されたときに
乳癌の発達又は成長を更に防止又は最小化することであ
る。
【0022】本発明の方法の特に好ましい実施態様にお
いては、イソフラボンを、SERMにより引き起こされ
る子宮栄養作用を防止又は最小化するのに充分な量でS
ERMと共に共投与する。本発明に使用するSERM
は、タモキシフェンより子宮栄養作用が低いが、ラロキ
シフェンを除く各SERMは、高濃度での投与で子宮栄
養作用を引き起こす。本発明の方法に使用するイソフラ
ボンは、エストロゲン又はエストロゲンアゴニストSE
RMの濃度が比較的高い場合に子宮組織において抗エス
トロゲン作用を有する。イソフラボンが子宮エストロゲ
ンアゴニストSERMの存在下で子宮組織において抗エ
ストロゲン作用を同様に引き起こす1つのメカニズム
は、子宮細胞ERへ結合し、かつ、エストロゲンアゴニ
ストSERMがERへ結合するのを競合的に阻害するこ
とによる。子宮組織エストロゲンアゴニストSERMと
異なり、イソフラボンは、子宮細胞ERへの結合におけ
るエストロゲン応答を生じず、従って、イソフラボン
は、子宮内皮細胞ER/SERM複合体により生じる子
宮栄養作用を防止し、阻害し又は最小化する。好ましく
は、イソフラボンをSERMと共に、イソフラボン:S
ERMの重量/重量比約0.25:1〜約100:1、
及びより好ましくは約0.5:1〜約20:1で共投与
して、子宮栄養作用を防止又は最小化する。方法の特に
好ましい実施態様においては、子宮栄養作用を防止又は
最小化するのに充分な量でのイソフラボンと子宮組織エ
ストロゲンアゴニストSERMとの共投与は、また、S
ERMを乳癌の防止又は治療に使用した場合に子宮内膜
癌の発達を防止又は最小化するのに効果的である。上述
したように、タモキシフェン及び子宮組織エストロゲン
アゴニストSERMは、子宮組織内でのそのエストロゲ
ン様活性及びその子宮栄養作用の結果として子宮内膜癌
の発達の危険性の上昇をもたらす。イソフラボンと子宮
組織エストロゲンアゴニストSERMとの共投与は、S
ERMがもたらす子宮栄養作用を防止又は最小化するこ
とにより子宮内膜癌の発達を防止又は最小化する。
いては、イソフラボンを、SERMにより引き起こされ
る子宮栄養作用を防止又は最小化するのに充分な量でS
ERMと共に共投与する。本発明に使用するSERM
は、タモキシフェンより子宮栄養作用が低いが、ラロキ
シフェンを除く各SERMは、高濃度での投与で子宮栄
養作用を引き起こす。本発明の方法に使用するイソフラ
ボンは、エストロゲン又はエストロゲンアゴニストSE
RMの濃度が比較的高い場合に子宮組織において抗エス
トロゲン作用を有する。イソフラボンが子宮エストロゲ
ンアゴニストSERMの存在下で子宮組織において抗エ
ストロゲン作用を同様に引き起こす1つのメカニズム
は、子宮細胞ERへ結合し、かつ、エストロゲンアゴニ
ストSERMがERへ結合するのを競合的に阻害するこ
とによる。子宮組織エストロゲンアゴニストSERMと
異なり、イソフラボンは、子宮細胞ERへの結合におけ
るエストロゲン応答を生じず、従って、イソフラボン
は、子宮内皮細胞ER/SERM複合体により生じる子
宮栄養作用を防止し、阻害し又は最小化する。好ましく
は、イソフラボンをSERMと共に、イソフラボン:S
ERMの重量/重量比約0.25:1〜約100:1、
及びより好ましくは約0.5:1〜約20:1で共投与
して、子宮栄養作用を防止又は最小化する。方法の特に
好ましい実施態様においては、子宮栄養作用を防止又は
最小化するのに充分な量でのイソフラボンと子宮組織エ
ストロゲンアゴニストSERMとの共投与は、また、S
ERMを乳癌の防止又は治療に使用した場合に子宮内膜
癌の発達を防止又は最小化するのに効果的である。上述
したように、タモキシフェン及び子宮組織エストロゲン
アゴニストSERMは、子宮組織内でのそのエストロゲ
ン様活性及びその子宮栄養作用の結果として子宮内膜癌
の発達の危険性の上昇をもたらす。イソフラボンと子宮
組織エストロゲンアゴニストSERMとの共投与は、S
ERMがもたらす子宮栄養作用を防止又は最小化するこ
とにより子宮内膜癌の発達を防止又は最小化する。
【0023】組成物 他の実施態様においては、本発明は、乳癌の発達又は成
長を防止又は最小化するのに有用な組成物に関する。そ
の組成物は、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレ
ミフェン、4−ヨードタモキシフェン又はヨードキシフ
ェンから選ばれた少なくとも1種の選択的エストロゲン
レセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダイゼイ
ン、ビオカニンA、ホルムオノネチン、又はそれらの各
天然由来のグルコシド又はグルコシド複合体から選ばれ
た少なくとも1種のイソフラボンとを組み合せて含む。
本発明の組成物を形成するのに必要なこれらのSERM
及びイソフラボン材料は上述したように得ることができ
る。組成物は、約1〜99%のSERM(生物学的活性
成分の重量)、及び約1〜99%のイソフラボン(生物
学的活性成分の重量)を含む。SERMは、イソフラボ
ンと共に共投与した場合に女性の乳癌の発達又は成長を
防止、最小化又は後退させるのに充分な量で組成物に存
在させる。好ましくは、SERMを組成物中に少なくと
も0.5mg、より好ましくは約0.5〜500mg、
及び最も好ましくは約5〜100mg存在させるのがよ
い。最も好ましくは、SERMは、それ自身により、乳
癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退させるのに充
分な量で組成物に存在させる。好ましくは、イソフラボ
ンを組成物中に少なくとも1mg、より好ましくは約1
〜1000mg、及び最も好ましくは約10〜200m
g存在させるのがよい。好ましい態様においては、イソ
フラボンは、組成物を女性に投与した場合にその組成物
のSERMが乳癌の発達又は成長を防止又は最小化する
のを高めるのに充分な量で組成物中に存在させる。より
好ましい態様においては、イソフラボンは、それ自身に
より乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退するの
に充分な量で組成物中に存在させる。
長を防止又は最小化するのに有用な組成物に関する。そ
の組成物は、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレ
ミフェン、4−ヨードタモキシフェン又はヨードキシフ
ェンから選ばれた少なくとも1種の選択的エストロゲン
レセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダイゼイ
ン、ビオカニンA、ホルムオノネチン、又はそれらの各
天然由来のグルコシド又はグルコシド複合体から選ばれ
た少なくとも1種のイソフラボンとを組み合せて含む。
本発明の組成物を形成するのに必要なこれらのSERM
及びイソフラボン材料は上述したように得ることができ
る。組成物は、約1〜99%のSERM(生物学的活性
成分の重量)、及び約1〜99%のイソフラボン(生物
学的活性成分の重量)を含む。SERMは、イソフラボ
ンと共に共投与した場合に女性の乳癌の発達又は成長を
防止、最小化又は後退させるのに充分な量で組成物に存
在させる。好ましくは、SERMを組成物中に少なくと
も0.5mg、より好ましくは約0.5〜500mg、
及び最も好ましくは約5〜100mg存在させるのがよ
い。最も好ましくは、SERMは、それ自身により、乳
癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退させるのに充
分な量で組成物に存在させる。好ましくは、イソフラボ
ンを組成物中に少なくとも1mg、より好ましくは約1
〜1000mg、及び最も好ましくは約10〜200m
g存在させるのがよい。好ましい態様においては、イソ
フラボンは、組成物を女性に投与した場合にその組成物
のSERMが乳癌の発達又は成長を防止又は最小化する
のを高めるのに充分な量で組成物中に存在させる。より
好ましい態様においては、イソフラボンは、それ自身に
より乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退するの
に充分な量で組成物中に存在させる。
【0024】他の好ましい態様においては、イソフラボ
ンは、組成物を女性に投与した場合に該組成物のSER
Mによりもたらされる子宮栄養作用を防止又は最小化す
るのに充分な量で組成物中に存在させる。イソフラボン
は、組成物のSERMによりもたらされる子宮栄養作用
を防止又は最小化するのに充分な量で組成物中に存在さ
せるように、重量で約0.25:1〜約100:1、及
びより好ましくは重量で約0.5:1〜約50:1のイ
ソフラボン:SERM比で存在させるべきである。最も
好ましい実施態様においては、イソフラボンは、組成物
を女性に投与した場合に、組成物のSERMにより乳癌
の発達又は成長を防止又は最小化するのを高める又は組
成物のSERMによりもたらされる子宮栄養作用を防止
又は最小化するのに充分な量で組成物中に存在させる。
SERM及びイソフラボンを含有する本発明の組成物
は、従来の混合手段により調製することができる。好ま
しくは、組成物は、また、賦形剤、最も好ましくは薬理
学的賦形剤を含む。賦形剤を含ませ、かつSERM及び
イソフラボンを導入する組成物は、当該技術分野におい
て公知の手段により調製することができる。例えば、S
ERM及びイソフラボンは、通常の及び従来のキャリヤ
ー、バインダー、希釈剤及び賦形剤を用いて、タブレッ
ト、カプセル、パウダー、サスペンション、静脈、筋肉
内及び皮下適用を含む非経口投与用溶液へ、及び経皮的
適用のためのパッチ上に適用するための溶液へとするこ
とができる。
ンは、組成物を女性に投与した場合に該組成物のSER
Mによりもたらされる子宮栄養作用を防止又は最小化す
るのに充分な量で組成物中に存在させる。イソフラボン
は、組成物のSERMによりもたらされる子宮栄養作用
を防止又は最小化するのに充分な量で組成物中に存在さ
せるように、重量で約0.25:1〜約100:1、及
びより好ましくは重量で約0.5:1〜約50:1のイ
ソフラボン:SERM比で存在させるべきである。最も
好ましい実施態様においては、イソフラボンは、組成物
を女性に投与した場合に、組成物のSERMにより乳癌
の発達又は成長を防止又は最小化するのを高める又は組
成物のSERMによりもたらされる子宮栄養作用を防止
又は最小化するのに充分な量で組成物中に存在させる。
SERM及びイソフラボンを含有する本発明の組成物
は、従来の混合手段により調製することができる。好ま
しくは、組成物は、また、賦形剤、最も好ましくは薬理
学的賦形剤を含む。賦形剤を含ませ、かつSERM及び
イソフラボンを導入する組成物は、当該技術分野におい
て公知の手段により調製することができる。例えば、S
ERM及びイソフラボンは、通常の及び従来のキャリヤ
ー、バインダー、希釈剤及び賦形剤を用いて、タブレッ
ト、カプセル、パウダー、サスペンション、静脈、筋肉
内及び皮下適用を含む非経口投与用溶液へ、及び経皮的
適用のためのパッチ上に適用するための溶液へとするこ
とができる。
【0025】本発明の薬理学的組成物を形成するのに有
用である不活性の薬理学的に許容可能なキャリヤーとし
ては、スターチ、マンニトール、硫酸カルシウム、リン
酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸誘
導体、及び/又はスクロース、ラクトース及びグルコー
スなどの糖が含まれる。バインダー剤としては、カルボ
キシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、ゼラ
チン、アルギン酸ナトリウム等のアルギネートを含む天
然及び合成ガム、ポリエチレングリコール、及びワック
ス等が含まれる。本発明において有用な希釈剤として
は、適切なオイル、生理食塩水、水性デキストロース又
は水性グルコース等の糖溶液、及びポリエチレン又はポ
リプロピレングリコール等のグリコールが含まれる。他
の賦形剤としては、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、安息
香酸ナトリウム、タルク及びステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤;寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウ
ム、スターチ及びキサンタンガム等の崩壊剤;並びにベ
ントナイト及びカオリン等の吸着剤が含まれる。着色剤
及び香料を、また、薬理学的組成物に添加してもよい。
次の配合により本発明の薬理学的組成物を説明するが、
本発明はこれらに限定される訳ではない。
用である不活性の薬理学的に許容可能なキャリヤーとし
ては、スターチ、マンニトール、硫酸カルシウム、リン
酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸誘
導体、及び/又はスクロース、ラクトース及びグルコー
スなどの糖が含まれる。バインダー剤としては、カルボ
キシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、ゼラ
チン、アルギン酸ナトリウム等のアルギネートを含む天
然及び合成ガム、ポリエチレングリコール、及びワック
ス等が含まれる。本発明において有用な希釈剤として
は、適切なオイル、生理食塩水、水性デキストロース又
は水性グルコース等の糖溶液、及びポリエチレン又はポ
リプロピレングリコール等のグリコールが含まれる。他
の賦形剤としては、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、安息
香酸ナトリウム、タルク及びステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤;寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウ
ム、スターチ及びキサンタンガム等の崩壊剤;並びにベ
ントナイト及びカオリン等の吸着剤が含まれる。着色剤
及び香料を、また、薬理学的組成物に添加してもよい。
次の配合により本発明の薬理学的組成物を説明するが、
本発明はこれらに限定される訳ではない。
【0026】
【実施例】配合 次の配合1〜4は、SERM及びイソフラボンを含む薬
理学的配合を表すものである。 配合1 ゼラチンカプセル ハードゼラチンカプセルを次の成分を用いて調製した:
SERM0.5〜100mg/カプセル;イソフラボン
0.1〜1000mg/カプセル;スターチ、NF0〜
600mg/カプセル;スターチ流動性パウダー0〜6
00mg/カプセル;シリコーン流体(350センチストー
クス)0〜20mg/カプセル。成分を混合し、篩にか
け、かつ、カプセルに充填した。
理学的配合を表すものである。 配合1 ゼラチンカプセル ハードゼラチンカプセルを次の成分を用いて調製した:
SERM0.5〜100mg/カプセル;イソフラボン
0.1〜1000mg/カプセル;スターチ、NF0〜
600mg/カプセル;スターチ流動性パウダー0〜6
00mg/カプセル;シリコーン流体(350センチストー
クス)0〜20mg/カプセル。成分を混合し、篩にか
け、かつ、カプセルに充填した。
【0027】配合2 タブレット タブレットを次に成分を用いて調製した:SERM0.
5〜100mg/タブレット;イソフラボン0.1〜1
000mg/タブレット;微結晶性セルロース20〜3
00mg/タブレット;スターチ0〜50mg/タブレ
ット;ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸0〜
15mg/タブレット;二酸化ケイ素(ヒュームド)0
〜400mg/タブレット;二酸化ケイ素(コロイド
状)0〜1mg/タブレット;及びラクトース0〜10
0mg/タブレット。成分を混合し、圧縮してタブレッ
トとした。
5〜100mg/タブレット;イソフラボン0.1〜1
000mg/タブレット;微結晶性セルロース20〜3
00mg/タブレット;スターチ0〜50mg/タブレ
ット;ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸0〜
15mg/タブレット;二酸化ケイ素(ヒュームド)0
〜400mg/タブレット;二酸化ケイ素(コロイド
状)0〜1mg/タブレット;及びラクトース0〜10
0mg/タブレット。成分を混合し、圧縮してタブレッ
トとした。
【0028】配合3 サスペンション サスペンションを次の成分を用いて調製した:SERM
0.5〜100mg/5ml;イソフラボン0.1〜1
000mg/5ml;カルボキシメチルセルロースナト
リウム50〜700mg/5ml;安息香酸ナトリウム
0〜10mg/5ml;精製水5ml;及び所望の香料
及び着色剤。
0.5〜100mg/5ml;イソフラボン0.1〜1
000mg/5ml;カルボキシメチルセルロースナト
リウム50〜700mg/5ml;安息香酸ナトリウム
0〜10mg/5ml;精製水5ml;及び所望の香料
及び着色剤。
【0029】配合4 非経口的溶液 非経口組成物を、1.5重量%の活性成分(10:1〜
1:10の重量/重量比のSERM及びイソフラボン)
を10容量%のプロピレングリコール及び水中において
撹拌することにより調製した。溶液を、塩化ナトリウム
を用いて等張性のものとし、無菌化した。上記記載は、
本発明を説明するためのものであって、制限することを
意図するものではない。他の実施態様もまた本発明の範
囲内である。
1:10の重量/重量比のSERM及びイソフラボン)
を10容量%のプロピレングリコール及び水中において
撹拌することにより調製した。溶液を、塩化ナトリウム
を用いて等張性のものとし、無菌化した。上記記載は、
本発明を説明するためのものであって、制限することを
意図するものではない。他の実施態様もまた本発明の範
囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、タモキシフェンの分子を表す。
【図2】図2は、選択的エストロゲンレセプターモジュ
レーター、ドロロキシフェン、トレミフェン、4’−ヨ
ードタモキシフェン及びヨードキシフェンの分子を表
す。
レーター、ドロロキシフェン、トレミフェン、4’−ヨ
ードタモキシフェン及びヨードキシフェンの分子を表
す。
【図3】図3は、選択的エストロゲンレセプターモジュ
レーター、ラロキシフェンの分子を表す。
レーター、ラロキシフェンの分子を表す。
【図4】図4は、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオカニ
ンA及びホルムオノネチンの分子を表す。
ンA及びホルムオノネチンの分子を表す。
【図5】図5は、ゲニステイン及びダイゼインの天然由
来グルコシドの分子を表す。
来グルコシドの分子を表す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成13年3月27日(2001.3.2
7)
7)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 35/00 A61P 35/00 43/00 43/00 (72)発明者 リチャード ビー テイラー アメリカ合衆国 ミズーリー州 63088 ヴァリー パーク センティナリー コー ト 1502 (72)発明者 イー シー ヘンリー アメリカ合衆国 ミズーリー州 63018 セントルイス メリーランド アベニュー 4612 Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 BA08 BC07 BC21 EA04 GA04 GA07 MA02 MA04 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 NA05 NA06 ZB26 ZC41 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA23 MA02 MA04 MA43 MA55 MA57 MA72 MA75 NA05 NA06 ZB26 ZC41 ZC75
Claims (23)
- 【請求項1】 ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ト
レミフェン、4−ヨードタモキシフェン又はヨードキシ
フェンから選ばれた少なくとも1種の選択的エストロゲ
ンレセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダイゼ
イン、ビオカニンA、ホルムオノネチン、又はそれらの
各天然由来グルコシド又はグルコシド複合体から選ばれ
た少なくとも1種のイソフラボンとの組み合せを含む、
乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退させるため
の組成物。 - 【請求項2】 前記SERMが、該化合物をヒトに投与
した際に乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退さ
せるのに充分な量で存在する請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 前記SERMが約0.5〜500mg存
在する請求項1記載の組成物。 - 【請求項4】 前記SERMが約5〜100mg存在す
る請求項3記載の組成物。 - 【請求項5】 前記イソフラボンが、前記組成物をヒト
に投与した際に前記SERMによりもたらされる乳癌の
発達又は成長の防止又は最小化を高めるのに充分な量で
存在する請求項1記載の組成物。 - 【請求項6】 前記イソフラボンが約1〜1000mg
存在する請求項1記載の組成物。 - 【請求項7】 前記イソフラボンが約10〜200mg
存在する請求項6記載の組成物。 - 【請求項8】 生物学的活性成分の重量で約1〜99%
のSERM、及び生物学的活性成分の重量で約1〜99
重量%のイソフラボンを含む請求項1記載の組成物。 - 【請求項9】 更に賦形剤を含む請求項1記載の組成
物。 - 【請求項10】 前記SERM、前記イソフラボン及び
前記賦形剤を組み合せて医薬品とした請求項9記載の組
成物。 - 【請求項11】 ラロキシフェン、ドロロキシフェン、
トレミフェン、4’−ヨードタモキシフェン又はヨード
キシフェンから選ばれた少なくとも1種の選択的エスト
ロゲンレセプターモジュレーターと、ゲニステイン、ダ
イゼイン、ビオカニンA、ホルムオノネチン、又はそれ
らの天然由来グルコシド又はグルコシド複合体から選ば
れた少なくとも1種のイソフラボンとをヒトに対して共
投与して、乳癌の発達又は成長を防止、最小化又は後退
させることを含む、ヒトの乳癌の発達又は成長を防止、
最小化又は後退させるための方法。 - 【請求項12】 前記SERM及び前記イソフラボンを
同時に共投与する請求項11記載の方法。 - 【請求項13】 前記SERM及び前記イソフラボンを
連続的に共投与する請求項11記載の方法。 - 【請求項14】 前記SERMをヒトに対して1日当た
り約0.5〜500mg投与する請求項11記載の方
法。 - 【請求項15】 前記SERMをヒトに対して1日当た
り約5〜100mg投与する請求項14記載の方法。 - 【請求項16】 前記イソフラボンをヒトに対して1日
当たり約1〜1000mg投与する請求項11記載の方
法。 - 【請求項17】 前記イソフラボンをヒトに対して1日
当たり約10〜200mg投与する請求項16記載の方
法。 - 【請求項18】 前記SERMを、ヒトに対して、乳癌
の発達又は成長を防止、最小化又は後退させるのに充分
な量で投与する請求項11記載の方法。 - 【請求項19】 前記イソフラボンを、ヒトに対し対し
て、前記SERMによりもたらされる乳癌の発達又は成
長の防止、最小化又は後退を高めるのに充分な量で投与
する請求項11記載の方法。 - 【請求項20】 前記イソフラボンを、ヒトに対して、
SERMによりもたらされる子宮栄養作用を防止又は最
小化するのに充分な量で投与する請求項11記載の方
法。 - 【請求項21】 前記イソフラボンをヒトに投与して、
子宮内膜癌の発達を防止又は最小化する請求項20記載
の方法。 - 【請求項22】 前記SERM及び前記イソフラボンを
医薬品形態で投与する請求項11記載の方法。 - 【請求項23】 前記医薬品が、タブレット、カプセ
ル、パウダー、サスペンション又は溶液である請求項2
2記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000195301A JP2001335484A (ja) | 2000-05-25 | 2000-05-25 | 乳癌を予防又は治療するための組成物又はその方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000195301A JP2001335484A (ja) | 2000-05-25 | 2000-05-25 | 乳癌を予防又は治療するための組成物又はその方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001335484A true JP2001335484A (ja) | 2001-12-04 |
Family
ID=18693985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000195301A Pending JP2001335484A (ja) | 2000-05-25 | 2000-05-25 | 乳癌を予防又は治療するための組成物又はその方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2001335484A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006112330A1 (ja) * | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Genomembrane Co., Ltd. | エストロン3硫酸トランスポーター活性阻害剤 |
-
2000
- 2000-05-25 JP JP2000195301A patent/JP2001335484A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006112330A1 (ja) * | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Genomembrane Co., Ltd. | エストロン3硫酸トランスポーター活性阻害剤 |
JP2006298781A (ja) * | 2005-04-15 | 2006-11-02 | Geno Membrane:Kk | エストロン3硫酸トランスポーター活性阻害剤 |
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