JP2003509334A - リモシトリンおよび５−デスメチルシネンセチンに関連する化合物を用いた腫瘍性疾患を抑制する組成物および方法 - Google Patents

リモシトリンおよび５−デスメチルシネンセチンに関連する化合物を用いた腫瘍性疾患を抑制する組成物および方法

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ガスリー，ナジュラ
マンシー，ジョン，エイ．
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ケージーケー シナガイズ
ユーエスディーエー−エーアールエス−オーティーティー
ガスリー，ナジュラ
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Abstract

(57)【要約】 新生物疾患およびアテローム硬化症を予防および抑制するための組成物および方法を開示する。新生物またはアテローム硬化症を発症または有するリスクが高く、従来の治療を受けている個体は、有効な量のリモシトリン化合物（限定するものではないが、3,5,7,4’-テトラメトキシリモシトリン、リモシトリン3,5,7,4’-トリメチルエーテル5-アセテート、3,5,7,4’-テトラメトキシリモシトリンまたは3,7,4’-トリメトキシリモシトリンなど）および5-デスメチルシネンセチンを用いることにより治療されうる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】１．序文 本発明は、新生物細胞および新生物疾患、特に乳癌を、リモシトリン化合物か
ら誘導した化合物を用いて予防および治療するための組成物および方法に関する
。また、本発明は、アテローム硬化症、血栓症、炎症性疾患、アレルギーまたは
ウイルス性疾患を予防および治療するための組成物および方法に関する。これら
の化合物は、天然および/または合成のフラボノイドの群に属し、限定するもの
ではないが、5-デスメチルシネンセチンおよびリモシトリン誘導体化合物である
3,5,7,4'-テトラメトキシリモシトリン、3,7,4'-トリメトキシリモシトリン、3,
5,7,4'-テトラエトキシリモシトリンまたはリモシトリン-3,5,7,4'-トリメチル
エーテル-5-アセテートが含まれる。
【０００２】２．背景 リモシトリン類似体は、植物中に天然に存在するかまたは化学的に合成される
柑橘類由来のフラボノイドの群に属する。5-デスメトキシシネンセチンは、シネ
ンセチンから化学的に合成されるが(Tatum, J. H.ら、1972, Phytochemistry II
: 2283-2288)、マンダリンの葉にも微量に生じることが報告されている(Sugiyam
a, S.ら、1993, chem. Pharm. Bull. 41: 714-719)。フラボノイドは、植物起源
の食物に偏在するポリフェノール化合物である。フラボノイドの主要な食物供給
源は、野菜、果物ならびに茶および赤ワインなどの飲料である(Hertog, M. G. L
.ら、1993, J. Agric. Food Chem 41: 1242-1246)。
【０００３】 植物は、寄生生物、草食動物、病原体および酸化的細胞障害に対する防御とし
てフラボノイドを進化させた。またフラボノイドは、果実および野菜の色に寄与
する（Cook, N. C. ら、1996, J. Nutr. Biochem. 7: 66-76）。米国における食
物性フラボノイドの平均摂取量は、グリコシドとして表すと一日あたり1gであり
、そのうち約170 mgはアグリコンとして表され、フラボノール類、フラボノン類
およびフラボン類からなる(Kuhnau, J., 1976, World Rev. Nutr. Diet 24: f11
7-191)。従って、フラボノールおよびフラボンの摂取量はβ-カロチン(１日あた
り2〜3 mg)およびビタミンE（１日あたり7〜10 mg）などのその他の食物性抗酸
化剤の摂取量を上回り、ビタミンＣの摂取量（１日あたり70〜100 mg）の約1/3
に等しい(Nutrient intakes. Individuals in 48 states. Year 1977-1978. Rep
ort No. 1-2. Consumer Nutrition Division, Human Nutrition Information Se
rvice. Hyattsville, M. D.: U. S. D. A. 1984)。フラボノイドは、最も効力の
高い食物性抗酸化剤であることが示されており、大量の食物消費を考慮すると、
フラボノイドはヒトの食物の抗酸化可能性に大きく寄与する。フラボノール類お
よびフラボン類の主要な食物供給源は、紅茶、タマネギ、リンゴ、ハーブおよび
香辛料、チョウジまたは黒胡椒である(Hertog, M. G. Lら、1992, J. Agric. Fo
od Chem. 40: 2379-2383)。
【０００４】2.1 疫学的研究 疫学的研究は、果実および野菜の消費量と様々な部位における癌のリスクとの
間の逆の相関、ならびに脂肪および総カロリー摂取量などの食物因子と癌のリス
クとの間の正の相関を確実に示す(Block, G．ら、1992, Nutr. Cancer 17: 1-29
)。上昇し、いまだ上昇している食物関連癌死亡者の数とともに、北アメリカで
は栄養補助食品の使用がますます普及してきた。本明細書で使用する用語「栄養
補助食品（nutraceutical）」は、食物または食物の一部であると考えられ、か
つ疾患の予防および治療を含む医薬上および健康上の利益をもたらす任意の物質
として定義する。最近までは、天然の薬物は主に限定された集団に提供されてい
た。しかし、現在では多くの保健機関が代替療法を新たに考慮している。米国の
栄養補助食品に対する潜在的市場は、2500億ドルと見積もられており、これは従
来の医薬品市場の４倍である。現在のところ、増強剤として使用される栄養補助
食品の売り上げシェアは、3000億ドルと見積もられる米国の加工食品および飲料
産業の0.5％近く、すなわち15億ドルの市場であると考えられる。
【０００５】 平均すると、果実および野菜を最も摂取する協力者は、その摂取量が最も少な
い協力者に比べて消化管および呼吸器官における癌のリスクが15％低い。果実お
よび野菜の摂取は、癌に罹る率が低いことの原因となるその他のライフスタイル
のマーカーとなりうるが、果実および野菜は、癌を予防するケルセチンなどのフ
ラボノイドを含有しうる(Steinmetz, K. A.ら、1991, Cancer Causes Control 2
: 325-357)。
【０００６】 ケルセチンと心臓血管疾患との関係は、予測疫学および異文化生態学において
研究されてきた。フラボノールおよびフラボン摂取量は、冠状動脈性心疾患によ
る死亡率と逆の相関を有し、最初の心筋梗塞発生率とも程度は劣るが、関係を有
する。これらの効果は、血中コレステロール、ボディマス指数、血圧、喫煙なら
びに抗酸化ビタミン、アルコールおよび脂肪の摂取量など、冠状動脈性心疾患の
公知の危険因子とは無関係である。フラボノールおよびフラボン（主にケルセチ
ン）の摂取量は、発作のリスクとも逆の関係を有する(Hertog, M. G. L. ら、 1
993, Lancet 324 ; 1007-1011 ; Keli, S. O.ら、1996, Arch. Inter. Med. 154
: 637-642)。しかし、4000種もの異なるフラボノイドが記載されており、農業に
有効な影響を及ぼすため、さらに具体的には、これらの栄養補助食品を抗癌剤、
抗血栓症剤、抗冠状動脈性心疾患薬、抗心筋梗塞薬、および/または抗発作薬と
して使用するために、有効な成分を同定することは至難の技である。
【０００７】2.2 癌の増殖および化学療法 癌は、適切でない組織が蓄積する疾患である。化学療法剤は一つの特徴を共有
する。すなわち、化学療法剤は、通常、正常細胞よりも悪性細胞を、より効率的
に殺傷するかまたは損傷を与える。しかし、化学療法剤が正常細胞を害するとい
う事実は、その潜在的毒性を意味する。動物腫瘍研究およびヒト臨床試験から、
薬物の組み合わせが、単一の薬物に比べ、より速い目的応答速度およびより長い
生存期間をもたらすことが示されている。従って、組合せ薬物治療は、現在使用
される化学療法のほとんどにおいて基本となっている(DeVita, V. T. ら、1995, Cancer 35: 98)。
【０００８】 癌治療には、腫瘍細胞増殖、癌細胞の身体のその他の部位への転移性播殖、浸
潤、腫瘍誘導性新生血管形成、ならびに宿主免疫応答および細胞傷害性の増大を
含む種々の因子の阻害が必要とされる。従来の癌化学療法剤は、腫瘍細胞に対す
るその細胞傷害性に基づいて選択されていた。しかし、いくつかの抗癌剤は、患
者の免疫系に不利な影響を及ぼす。従って、腫瘍の進行を導く可能性のある因子
に対して非細胞傷害性の防御をもたらすような、癌の治療法または処置を開発で
きれば、非常に有益であろう。
【０００９】 ホルモン療法ならびに化学療法は、進行した乳癌の制御に有効であるため、原
発性乳癌における乳房切除への補助として使用されてきた。エストロゲン受容体
+ (ER+)またはエストロゲン受容体- (ER-)腫瘍を有する患者は、補助化学療法の
恩恵をうける。しかし、乳癌における乳房切除の補助剤として単独で使用される
タモキシフェンは、疾患とは無関係の総合的な生存の延長において利点を示す(C
ummings, F. J. ら、1985, Ann. Intern. Med. 103; 324)。癌細胞および癌疾患
の治療のための様々な方法が存在する一方で、当技術分野では、特に乳癌などの
疾患状態における新生物細胞の複製を、少なくとも減少させることがなお必要と
されている。また、心臓血管疾患の発症率を低減させる方法も当技術分野で必要
とされている。本発明は、関連技術とは異なり、新生物細胞の処置および心臓血
管疾患の低減において、リモシトリン類似体および5-デスメチルシネンセチンを
使用する方法および組成物を提供する。
【００１０】３．発明の概要 本発明は、新生物疾患を予防および/または治療する方法に関し、該方法はリ
モシトリン類似体および5-デスメチルシネンセチンの組成物を使用して癌に対す
るリスクが高い個体または癌に罹患した個体を治療することを含む。
【００１１】 本発明はまた、乳癌を予防および/または治療する方法に関し、該方法は乳癌
に対するリスクが高い個体においてリモシトリン類似体および5-デスメチルシネ
ンセチンの組成物を使用することを含む。
【００１２】 本発明はまた、アテローム硬化症、心筋梗塞、発作、または血栓症を予防およ
び/または治療する方法に関し、該方法は、リモシトリン類似体および5-デスメ
チルシネンセチンの組成物を、それを必要とする個体に使用することを含む。
【００１３】 本発明はさらに、抗炎症活性、抗アレルギー活性、抗ウイルス活性および/ま
たはエストロゲン様活性を誘導する方法に関し、該方法はリモシトリン類似体お
よび5-デスメチルシネンセチンの組成物を、それを必要とする個体に使用するこ
とを含む。
【００１４】 本発明はまた、乳癌に罹患した個体におけるリモシトリン類似体および5-デス
メチルシネンセチンならびにタモキシフェンの使用に関する。
【００１５】 本発明はまた、新生物疾患を予防および/または治療する方法に関し、該方法
は、癌に罹患した患者において、有効な用量のリモシトリン類似体および5-デス
メチルシネンセチンの１種以上の組み合わせを、単独でまたは従来の化学療法、
ホルモン療法および/もしくは放射線療法または手術と共に、使用することを含
む。
【００１６】 本発明はまた、低密度リポタンパク質の酸化ならびに血小板凝集および粘着を
阻害する方法に関し、該方法は、有効な用量のリモシトリン化合物の組成物の使
用を含む。
【００１７】 本発明はまた、癌細胞に有効量のリモシトリン化合物を投与してin vitroおよ
びin vivoにおける癌細胞の増殖を低減させる方法に関する。
【００１８】４．発明の詳細な説明 本発明の方法は、癌を予防および／または治療するために、癌を発症するリス
クが高いおよび／または癌を有すると同定された個体に、有効量のリモシトリン
類似体および5-デスメチルシネンセチン、タモキシフェンまたは化学療法剤のう
ちの１つまたはこれらを組み合わせて投与することを包含する。
【００１９】 これらの化合物が腫瘍細胞増殖を抑制する能力、腫瘍細胞の転移性拡大を阻害
する能力、または化学療法剤により誘発される免疫抑制を与える能力は、新生物
疾患の予防および治療に有効性を付与する可能性がある。これらの可能性ある作
用機構は、本発明の範囲を少しも制限するものではなく、単に説明目的および／
または例示目的で示すものである。
【００２０】 また本発明の方法は、冠状動脈性心疾患を予防および治療するために、有効量
のリモシトリン類似体および5-デスメチルシネンセチンをアテローム硬化症もし
くは血栓症の高いリスクおよび／またはアテローム硬化症、卒中、心筋梗塞もし
くは血栓症への罹患を同定された個体に投与することを含む。
【００２１】 フラボノイドが血小板凝集および粘着を阻害する能力は、アテローム硬化症、
卒中、心筋梗塞および血栓症の予防および治療に有効性を付与する可能性がある
。これらの可能性ある作用機構は、本発明の範囲を少しも制限するものではなく
、単に説明目的および／または例示目的で示すものである。
【００２２】癌 癌は、心疾患に続き、米国における主な死因の第２位であり（Boring, C. C.
ら、1993, CA Cancer J. Clin. 43: 7）、米国人の３人に１人の割合で発症し、
４人のうち１人が癌で亡くなっている。癌は、腫瘍細胞とその周囲（例えば正常
な隣接細胞）との間のコミュニケーションの破壊として考察されうる。増殖刺激
および増殖阻害シグナルはいずれも、組織内の細胞間で日常的に交換されている
。通常、細胞は刺激シグナルの不在下では分裂せず、そして同様に、阻害シグナ
ルの存在下では分裂が中止する。癌性もしくは新生物性状態において、細胞はこ
れらのシグナルを「無効」にする能力および正常細胞が増殖しない条件下で増殖
する能力を獲得する。
【００２３】 妨害されない細胞増殖の他に、細胞は腫瘍成長が起こるためには複数の形質を
獲得しなければならない。例えば、腫瘍発生の初期段階において、細胞は宿主免
疫系を回避しなければならない。さらに腫瘍の嵩が増加するので、腫瘍は栄養を
補給し代謝廃棄物を排除する脈管系を獲得しなければならない。さらにまた、細
胞は隣接組織を侵略する能力を獲得しなければならず、そして最終的に、細胞は
遠位の部位に転移する能力を獲得する場合が多い。
【００２４】 乳癌は、大部分の先進国において主要な健康問題である。1996年には、新たに
184,300の乳癌の侵襲性症例が米国の女性において発生したと見積もられている
。北アメリカの女性において、乳癌のリスクを３〜４倍高めることに関連する特
徴には、（1）乳癌に罹患した一親等の女性の家族のメンバー（母親および姉妹
）、（2）事前（prior）乳癌、（3）未経産、（4）最初の妊娠が30歳以上である
こと、ならびに（5）早い初潮または遅い閉経（Sattin, R. W.ら、1985, JAMA 2
53: 1908）が含まれる。国際的研究によって、一人当たりの脂肪およびアルコー
ルの消費量と乳癌の発生率との間の正の相関が示されている（CarrollおよびSch
atazkin A.ら、1987, N. Engl. J. Med. 316: 1169）。いくつかの研究は、新鮮
な果物と野菜およびビタミンEの消費量と、乳癌を含む癌を発症するリスクの低
減とを関連づけている（Steinmetz, K. A.ら、1991, 癌 Causes Control 2: 427
-442）。一般的にこの防御作用は、上記食品に含まれるビタミンCおよびβカロ
チンの抗酸化能に起因するものであるが、フラボノイドなどの他の光化学成分に
関連する可能性がある。新生物疾患の予防および治療のための、リモシトリンお
よび5-デスメチルシネンセチンの類似体の単独または癌化学療法剤と組み合わせ
た使用は報告されていない。近年、癌の予防および治療に使用される慣用の治療
法は、栄養補助食品とみなされるまたは食品もしくは食品の一部とみなされるが
健康上の利益を提供する物質により補強されることが増えている。食事成分とし
て、メトキシル化フラボンは、細胞毒性が非常に低いと期待されるため、癌の治
療剤および／または予防剤として、メトキシル化およびエトキシ化フラボンはポ
リヒドロキシル化フラボンと比較して毒性がかなり低い。したがって、本発明の
メトキシル化およびエトキシル化リモシトリン類似体および5-デスメチルシネン
セチンはまた、他の食事用抗癌フラボノイド以上の重要な利点を有するだろう。
【００２５】 本発明は、限定するものではないが、２種の天然に存在するメトキシル化リモ
シトリン類似体（3,5,7,4'-テトラメトキシリモシトリンおよび3,7,4'-トリメト
キシリモシトリン）ならびに２種の合成リモシトリン類似体（リモシトリン3,7,
4'-トリメチルエーテル 5 アセテートおよびリモシトリン3,5,7,4'-テトラエチ
ルエーテル）を含む、いくつかの種々のリモシトリン化合物を提供する。
【００２６】 さらに本発明は、構造的に関連する化合物である5-デスメチルシネンセチンを
提供する。
【００２７】 本発明の組成物および方法により予防および／または治療しうる癌には、限定
されるものではないが、ヒト肉腫および癌腫、例えば癌腫としては、大腸癌、膵
癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、繊維癌腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原
性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜
腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞
癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支
原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィル
ムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫
、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細
胞腫、聴神経腫、突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫；白
血病、例えば、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨
髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒
球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；ならびに真性赤血球増加症、リンパ
腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマ
クログロブリン血症、ならびにＨ鎖病などが挙げられる。かかる癌の特定の例に
関しては以下の節に記載する。
【００２８】4.1. アテローム硬化症血栓症および卒中 米国において、アテローム硬化症の合併症は、全死因の約1/2および35〜65歳
の人の死因の約1/3を占める。アテローム硬化症または動脈における大きなおよ
び中程度のサイズのじゅく状斑の発達は、硬化症の最も一般的な形態である。根
本的な原発性の病原性変化、例えば、年齢、血漿コレステロールレベルの上昇、
動脈高血圧、タバコの喫煙、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールレベ
ルの減少、または早発性冠状動脈疾患の家族歴に関係なく、多くの因子がアテロ
ーム硬化症の加速現象に関与している。
【００２９】 冠状動脈疾患に起因する死のリスクは、総血清コレステロールレベルが180 mg
/dl以上であることと連続的かつ段階的に関連している（Stamler、J.ら、1986,
JAMA 256: 2823）。米国の成人のうち約1/3は、該レベルが240 mg/dlを上回り、
それゆえ、コレステロールレベルが180mg/dlより低い人が冠状動脈疾患を発症す
るリスクの２倍のリスクを負っている。アテローム硬化症の加速現象は、主にLD
Lの上昇、またはβ画分（コレステロール中に多く存在し、トリグリセリド中に
ほとんど存在しない）の上昇と相関する。HDLまたはα画分の上昇は、アテロー
ム硬化症と負の相関にある（Castelli, W. P.ら、1986, JAMA 256: 2835）。HDL
は防御作用を発揮し、HDLコレステロールに対する総コレステロールの比率は、
いずれか単独のレベルよりも冠状動脈疾患のより良い予測因子となる。総コレス
テロールレベルは、「望ましい」（＞200 mg/dl）、「ボーダーラインより高い
」（200〜239 mg/dl）、または「高い」（＞240 mg/dl）に分類される（Report
of the National Education Program Expert Panel on Detection、Evaluation
、and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 1988, Arch. Intern.
Med. 148: 36）。
【００３０】 コレステロール代謝と冠状動脈疾患の研究における進展は、予防療法の重要性
をますます強調し始めている。成人における高血中コレステロールの検出および
治療のための新たなガイドラインは、高コレステロールレベルまたはボーダーラ
インより高いレベルを有し、かつ２つ以上のさらなるリスク因子を有する患者は
LDLの測定を行うべきであることを推奨している。次に、LDLコレステロールレベ
ルは、「ボーダーラインより高い」（130〜159 mg/dl）または「高リスク」（＞
160 mg/dl）に分類する。食事療法は、LDLが高リスクのレベルである患者および
ボーダーラインより高いリスクのレベルを有しかつ２つ以上のさらなるリスク因
子を有する患者に対し推奨される。薬物療法は、LDLレベルが189 mg/dl以上であ
る患者全員、およびLDLコレステロールレベルが159〜189 mg/dlであり、さらに
２以上のリスク因子を有する患者に推奨される。血清コレステロールレベルを低
減させるために使用されてきた多くの薬物には、コレスチラミン、コレスチポー
ル、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびロバスタチンがある。高コレス
テロール症(hypercholestrolemia)の治療に関して、リモシトリンまたは5-デス
メチルシネンセチンの単独またはコレステロール低下薬と組み合わせた使用は報
告されていない。
【００３１】 血小板-血管相互作用は、血栓症の発症に関与している。フラボノイドは血小
板凝集および粘着を阻害する（Frankel, E. N.ら、1993, Lancet 341:1103-1104
）。フラボノイドは、トロンボキサン形成と拮抗し、血小板サイクリックAMPレ
ベルを上昇させる。このことは、さらにフラボノイドが遊離ラジカルを捕捉し、
それらの抗酸化作用が抗血栓作用に関与するため重要である（Gryglewski, R. J
.ら、1987, Biochem. Pharmacol. 36: 317-322）。薬物療法は、血栓症および虚
血性心疾患を患う患者に推奨される。医薬療法には、限定するものではないが、
アスピリン、ならびにアスピリンとβアドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノ
ノール、ナドロール、チモロールなど）、硝酸塩（例えば、ニトログリセリン）
およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチ
アゼムなど）とを組み合わせた使用が含まれる。
【００３２】 本発明において、レモンフラボノイドリモシトリン3',8-ジメトキシ-3,5,7,4'
-テトラヒドロキシフラボンから４種の化合物を合成した。リモシトリンは、リ
モシトリン-3-0-グルコシドとしてレモンの皮中に存在し、3-グルコシドから酵
素加水分解により（Horwitz R. M.ら、1960, J. Org. Chem. 25: 21885-21887）
、またはDryer D. L.ら（1964, Tetrahedron 20: 2977-2983）が報告している化
学合成法により製造しうる。
【００３３】 ２種のリモシトリン類似体（4,3,7-トリメトキシリモシトリンおよび3,5,6,4'
-テトラメトキシリモシトリン）もまた、オレンジの皮中に存在する（Tatum J.
H.ら、1972, Phytochemistry 11: 2283-2288）。
【００３４】 本発明は、いくつかの異なるリモシトリン類似体、3,5,7,4'-テトラメトキシ
リモシトリン（3,5,7,8,3', 4'ヘキサメトキシフラボンまたはリモシトリン3,5,
7,4'-テトラメチルエーテル）、3,7,4'-トリメトキシリモシトリン（すなわちリ
モシトリン-3,7,4' トリメチルエーテル）、3,5,7,4'-テトラエトキシリモシト
リン（すなわちリモシトリン 3,5,7,4'-テトラエチルエーテル）、リモシトリン
-3,7,4' トリメチルエーテル 5-アセテート、3,7,4' トリメトキシリモシトリン
（すなわち5-ヒドロ-3,7,8,3',4'ペンタメトキシフラボン）；ならびに5-デスメ
チルシネンセチン（すなわち5-ヒドロキシ-6,7,3',4'-テトラメトキシフラボン
）を提供する。
【００３５】 フラボノイドは、例えば中心部においてヘテロ環ピランまたはピロン環Cを介
して連結された２つのベンゼン環AおよびBである、ジフェニルピランの共通骨格
を有している。この基本構造によって、種々の環における多数の置換パターンお
よび変形が可能となり、フラボノール、フラボン、カテキン、フラバノン、アン
トシアニジンおよびイソフラボノイドを生じる（Kuhnau, J., 1976, World Rev.
Nutr. Diet 24: 117-191）。
【００３６】
【００３７】 リモシトリン類似体および 5-デスメチルシネンセチンの基本構造は、上記フ
ラボノイド構造と類似している。特定の類似体を下記に示す。
【００３８】
【００３９】4.2. 用量および製剤 リモシトリンおよび5-デスメチルシネンセチンと構造的に関連する化合物を、
新生物疾患および／または心血管疾患、アテローム硬化症、血栓症、心筋梗塞も
しくは卒中の予防および治療のためにヒトに投与する医薬製剤に製剤化しうる。
【００４０】 リモシトリンおよび5-デスメチルシネンセチン化合物の多くは、薬学的に適合
性のある対イオンと共に化合物として、可溶性でありうる形態で提供されうる。
【００４１】 治療用化合物または医薬組成物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋内、髄腔内、経
口、直腸経由、局所的に、またはエーロゾルにより投与しうる。
【００４２】 経口投与に適した製剤には、有効化合物を食塩水、水もしくはPEG 400などの
希釈剤に溶解した液体溶剤；予め定めた量の有効剤を固体、顆粒もしくはゼラチ
ンとして含有するカプセル剤または錠剤；適切な媒質中の懸濁剤；ならびにエマ
ルジョンが挙げられる。
【００４３】 非経口投与に適した製剤には、緩衝剤、抗酸化剤および保存剤を含有する水性
および非水性の等張性滅菌水が挙げられる。製剤は、単位用量または複数回用量
の密閉容器中に配合しうる。
【００４４】 リモシトリンの経口投与のための患者の用量は、1〜1000 mg/日、一般的には1
〜500 mg/日、そして典型的には1〜100 mg/日である。体重が70 kgの患者に関し
て、通常の用量は、0.01〜15 mg/kg/日、一般的には0.01〜7.0 mg/kg/日、典型
的には0.01〜2.0 mg/kg/日である。
【００４５】 合成リモシトリン類似体の経口投与のための患者の用量は、200〜5000 mg/日
、一般的には1000〜2000 mg/日、そして典型的には500〜1500 mg/日である。患
者の体重に関しては、通常の用量は3〜70 mg/kg/日、一般的には14〜30 mg/kg/
日、典型的には7〜21 mg/kg/日である。
【００４６】 投与量および投与間隔は、抗増殖性、抗酸化性および抗転移性効果を維持する
のに十分な活性部分の血漿レベルをもたらすように個々に調整しうる。
【００４７】 あるいは、経口経路ではなく、例えば、化合物を直接腫瘍に注射することによ
り、多くの場合デポー製剤もしくは除放性製剤の形態で局所に化合物を投与して
もよい。
【００４８】 医薬化合物のための種々の送達系を使用することができ、それには限定するも
のではないが、リポソームおよびエマルジョンが含まれる。また医薬組成物は、
適切な固体状もしくはゲル状相の担体または賦形剤を含んでもよい。かかる担体
または賦形剤の例としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリ
エチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【００４９】 更に、標的化薬物送達系、例えば、腫瘍特異的抗体でコーティングしたリポソ
ームの形態で薬物を投与しうる。該リポソームは、腫瘍にターゲティングされて
腫瘍によって選択的に取り込まれ得る。
【００５０】 局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度とは
関係ない場合もあり得る。
【００５１】５．実施例：MDA-MB-435細胞およびMCF-7エストロゲン受容体（ER）陽性ヒト乳
癌細胞におけるカンキツ類リモシトリンの作用 リモシトリン類似体がMDA-MB-435エストロゲン受容体陰性ヒト乳癌細胞の増殖
および成長に及ぼす作用を、[3H]チミジンの取り込みを測定してin vitroで研究
した。
【００５２】材料 Horowitz, R. M.ら（J. Org. Chem. 26: 2899-2902）に記載の方法に従って、
レモンフラボノイドリモシトリンから以下の化合物を合成した：4'3,7-トリメト
キシリモシトリン （5-ヒドロキシ-3,7,8,3'4'-ペンタメトキシフラボン）；3,5
,7,4'-テトラメトキシリモシトリン（3,5,7,8,3', 4'-ヘキサメトキシフラボン
）；3,5,7,4'-テトラ-O-エチルリモシトリン；およびリモシトリン-3,7,4'-トリ
メチルエーテル-5-アセテート。23個の化合物すべてを、MDA-MB-435 ER-veおよ
びMCF-7 ER+ve細胞において試験した（表1参照）。組織培養培地およびウシ胎児
血清をGibco, Burlington, ONから購入した。[3H]チミジンはICN, Irvine, CAか
ら購入した。
【００５３】細胞培養 MDA-MB-435エストロゲン受容体陰性ヒト乳癌細胞を、10%（v/v）ウシ胎児血清
を補充した最少必須培地中で37℃に維持した。該培地を5% CO2の加湿雰囲気で平
衡化した。
【００５４】 保存培養液を2×104細胞/mlの濃度で接種し、48〜72時間増殖させた。MCF-7エ
ストロゲン受容体陽性ヒト乳癌細胞を、10%（v/v）ウシ胎児血清、1 mMピルビン
酸ナトリウム、10μg/mlウシインシュリンおよび1%（v/v）抗生物質-抗真菌剤（
0.85%食塩水中の10,000ユニット/mlペニシリンGナトリウム、10,000μg/ml硫酸
ストレプトマイシンおよび25μg/mlアンフォテリシンB）を補充した最少必須培
地中で慣例的に維持した。細胞を集密的状態になるまで37℃にて空気中に5% CO2 を含有する加湿雰囲気において増殖させ、クエン酸塩水中の2%トリプシンを用い
て毎週継代した。
【００５５】DNAへの[ 3 H]チミジンの取り込み MDA-MB-435細胞を、2×104個の細胞/ウエルで、96ウエル平底培養プレート中
の総容量200μlの培地において平板培養し、試験化合物と共にまたは試験化合物
なしで37℃で48時間インキュベートした。次に[3H]チミジン（0.5μCi/ウエル）
を添加し、その４時間後に、セミオートマチック12ウエル細胞回収機を用いて細
胞をガラスファイバー製濾紙上に回収した。濾紙上の放射性活性を液体シンチレ
ーションカウンター中のScintiverseを用いて計数した。MCF-7細胞を、96ウエル
平底組織培養プレート中に2×104個の細胞/ウエルの濃度で接種し、37℃にて５
日間インキュベートした。続いて化合物を種々の濃度で添加した。プレートを37
℃にて2日間インキュベートした。次にトリチウム標識チミジン（0.5μCi）を各
ウエルに添加して、各濃度において分裂している細胞数を測定した。４時間後、
培地および過剰の放射性標識を除去した。トリプシン含有クエン酸塩水を添加し
、細胞をガラスファイバー製濾紙上に回収し、放射性活性を計数した。分裂細胞
の割合（％）は、対照細胞のcpm数に対して処理細胞のcpm数を比較して決定した
。
【００５６】細胞の生存率 MTTアッセイ（Hansen, M.B.ら、J, Imm. Meth., 119, 203-210）により細胞の
生存率を測定した。このアッセイにおいて、テトラゾリウム塩であるMTTは、生
存細胞において活性なデヒドロゲナーゼにより青色ホルマザン生成物に変換され
る。生じた青色の強度が細胞生存率の尺度である。MDA-MB-435細胞（8×104個の
細胞/ウエル）を、96ウエルプレート中の総容量200μlの培地中に種々の濃度の
化合物と共に接種した。MTT（5 mg/mlで25μl）を各ウエルに添加した。３時間
後、100μlの抽出バッファー（DMF（1/1）水溶液に溶解した20% SDS（pH4.0）か
らなる）を添加した。生成した青色をDynatech MRXマイクロプレートリーダーに
おいて590 nmにて測定した。MCF-7 細胞系についても同様のアッセイ手法を使用
する。細胞生存の割合（％）は、対照の吸光度と処理細胞の吸光度とを比較して
決定した。
【００５７】結果 結果は３回行った実験の平均である。２種類の合成類似体、リモシトリン3,5,
7,4'-テトラエチルエーテルおよびリモシトリン 3,7,4'-トリメチルエーテル5-
アセテートが最も有効であった。これらの化合物はそれぞれ、エストロゲン受容
体陰性（ER-）ヒト乳癌細胞においてIC50が0.5および0.9ppmであり、エストロゲ
ン受容体陽性（ER+）ヒト乳癌細胞においてIC50が0.08および0.05ppmであった。
3,5,7,4'-テトラメトキシリモシトリンは、ER-細胞において匹敵する程度の活性
を有したが、ER+細胞においてはそれほど有効ではなかった（それぞれIC50が0.8
および0.2ppm）。3,7,4'トリメトキシリモシトリンは、ER-細胞においてIC50が3
.1ppmで最も有効でなく、ER+細胞においては0.5であった（表1）。ER+腫瘍の治
療に幅広く使用されている薬物であるタモキシフェンは、ER+細胞においてIC50
が0.04ppmであるが、ER-細胞においては有効ではなかった（IC50＝90ppm）。タ
モキシフェンは、患者によっては重篤な副作用を有し、毒性を有することが見出
されている。これらの結果は、リモシトリン化合物がER-細胞およびER+細胞両方
の強力な阻害剤であり、タモキシフェンが有する毒性および副作用の問題を有す
ることはないだろうということを示すものである。
【００５８】
【表１】 本発明は、本発明の１つの態様の例示を意図する実施例に開示した実施形態に
より範囲を限定されるものではなく、機能的に等価な方法はいずれも本発明の範
囲内に入る。
【００５９】 実際に、当業者であれば、本明細書の記載から本明細書に説明および記載した
もの以外の本発明の種々の変更が明らかだろう。かかる変更は本発明の特許請求
の範囲内に入ることを意図する。
【００６０】 本明細書において種々の刊行物を引用したが、これらの開示はその全文を参照
により本明細書に組み入れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 35/00 35/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 311/30 Ｃ０７Ｄ 311/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，Ｄ Ｅ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ， ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ガスリー，ナジュラ カナダ国 エヌ６ビー ３エル５ オンタ リオ ロンドン，ダンダス ストリート 389，スイート 2401 (72)発明者 ガスリー，ナジュラ カナダ国 エヌ６ビー ３エル５ オンタ リオ ロンドン，ダンダス ストリート 389，スイート 2401 (72)発明者 マンシー，ジョン，エイ． アメリカ合衆国 33823 フロリダ州 オ ーバーンデール，グレゴリー サークル 104 (72)発明者 ホロウィッツ，ロバート，エム． アメリカ合衆国 91106−3906 カリフォ ルニア州 パサデナ，フェアフィールド サークル 800 Ｆターム(参考） 4C062 EE49 4C086 BA08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA52 MA56 MA66 NA14 ZA45 ZA54 ZB11 ZB13 ZB26 ZB27 ZB33

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療上有効な量のリモシトリンを含む組成物を必要とされる
    個体に投与することを含んでなる、個体において癌の増殖を予防または抑制する
    方法。
  2. 【請求項２】 前記リモシトリンが、3,5,7,4'-テトラメトキシリモシトリ
    ン、リモシトリン-3,5,7,4'-トリメチルエーテル-5-アセテート、3,5,7,4'テト
    ラメトキシリモシトリンまたは3,7,4'-トリメトキシリモシトリンを含む、請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 １種以上のリモシトリンをさらに含んでなる、請求項１に記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 有効量の化学療法剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 有効量のタモキシフェンをさらに含んでなる、請求項１に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 有効量の化学療法剤をさらに含んでなる、請求項３に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 癌が、大腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、繊維癌腫、
    粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リ
    ンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫
    、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳
    頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨
    毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小
    細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、
    脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、突起神経膠腫、髄膜腫、
    黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫；白血病、例えば、急性リンパ性白血病および
    急性骨髄性白血病；慢性白血病；真性赤血球増加症、リンパ腫、多発性骨髄腫、
    ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、およびＨ鎖病からなる群より選択
    される、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記組成物を経口、静脈内、腹腔内、皮下または筋内に投与
    する、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 癌の予防または治療のためにヒト被検者へ投与するために、
    少なくとも２種の柑橘類リモシトリンを含む組成物。
  10. 【請求項１０】 治療上有効な量のリモシトリンを含む組成物を、必要とさ
    れる個体に投与することを含んでなる、個体のアテローム硬化症を予防または抑
    制する方法。
  11. 【請求項１１】 前記リモシトリンが、リモシトリン3,5,7,4'-テトラエチ
    ルエーテル、リモシトリン-3,7,4'-トリメチルエーテル-5-アセテート、3,5,7,4
    '-テトラメトキシリモシトリンまたは3,7,4'-トリメトキシリモシトリンを含む
    、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 治療上有効な量の少なくとも２種のリモシトリンを投与す
    ることをさらに含んでなる、請求項１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 治療上有効な量のコレステロール低下薬を投与することを
    さらに含んでなる、請求項１０に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 治療上有効な量のコレステロール低下薬を投与することを
    さらに含んでなる、請求項１２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 治療上有効な量のリモシトリンを含む組成物を、必要とさ
    れる個体に投与することを含んでなる、個体の血栓症を予防または抑制する方法
    。
  16. 【請求項１６】 柑橘類リモシトリンが、3,5,7,4'-テトラメトキシリモシ
    トリン、リモシトリン-3,5,7,4'-トリメチルエーテル-5-アセテート、3,5,7,4'-
    テトラメトキシリモシトリンまたは3,7,4'-トリメトキシリモシトリンを含む、
    請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 治療上有効な量の少なくとも２種のリモシトリンを投与す
    ることをさらに含んでなる、請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 治療上有効な量の抗血栓症薬を投与することをさらに含ん
    でなる、請求項１５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 治療上有効な量の抗血栓症薬を投与することをさらに含ん
    でなる、請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 癌の予防または治療のためにヒト被検者へ投与するための
    、少なくとも２種のリモシトリンを含む組成物。
  21. 【請求項２１】 治療上有効な量のリモシトリンを含む組成物を、必要とさ
    れる個体に投与することを含んでなる、個体の冠状動脈性心疾患を予防または抑
    制する方法。
  22. 【請求項２２】 柑橘類リモシトリンが、3,5,7,4'-テトラメトキシリモシ
    トリン、リモシトリン-3,5,7,4'-トリメチルエーテル-5-アセテート、3,5,7,4'-
    テトラメトキシリモシトリンまたは3,7,4'-トリメトキシリモシトリンを含む、
    請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 治療上有効な量の少なくとも２種のリモシトリンを投与す
    ることをさらに含んでなる、請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 治療上有効な量のコレステロール低下薬を投与することを
    さらに含んでなる、請求項２１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 治療上有効な量のコレステロール低下薬を投与することを
    さらに含んでなる、請求項２３に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 冠状動脈性心疾患の予防または治療のためにヒト被検者へ
    投与するための、少なくとも２種のリモシトリンを含む組成物。
  27. 【請求項２７】 血栓症の予防または治療のためにヒト被検者へ投与するた
    めの、少なくとも２種のリモシトリンを含む組成物。
  28. 【請求項２８】 癌細胞に有効量のリモシトリン化合物を投与して癌細胞の
    増殖を抑制することを含んでなる方法。
  29. 【請求項２９】 リモシトリン化合物が、3,5,7,4'-テトラメトキシリモシ
    トリン、リモシトリン-3,5,7,4'-トリメチルエーテル-5-アセテート、3,5,7,4'-
    テトラメトキシリモシトリンまたは3,7,4'-トリメトキシリモシトリンおよびこ
    れらの混合物からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 in vitroで投与する、請求項２８に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 5-デスメチルシネンセチンをさらに含んでなる請求項１に
    記載の方法。
  32. 【請求項３２】 有効量の化学療法剤をさらに含んでなる、請求項３１に記
    載の方法。
  33. 【請求項３３】 有効量のタモキシフェンをさらに含んでなる、請求項３１
    に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ２種以上の有効量のリモシトリンをさらに含んでなる、請
    求項３１に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 癌が、ヒト肉腫および癌腫、例えば癌腫としては、大腸癌
    、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、繊維癌腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、
    骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、
    骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底
    細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気
    管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウ
    ィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経
    膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管
    芽細胞腫、聴神経腫、突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫
    ；白血病、例えば、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病；慢性白血病；
    真性赤血球増加症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロ
    ブリン血症、およびＨ鎖病からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法
    。
  36. 【請求項３６】 前記組成物を経口、静脈内、腹腔内、皮下または筋内に投
    与する、請求項３１に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 治療上有効な量のリモシトリンおよび5-デスメチルシネン
    セチンを含む組成物を、必要とされる個体に投与することを含んでなる、個体の
    アテローム硬化症を予防および抑制する方法。
  38. 【請求項３８】 治療上有効な量のコレステロール低下薬を投与することを
    さらに含んでなる、請求項３８に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 治療上有効な量のリモシトリンおよび5-デスメチルシネン
    セチンを含む組成物を必要とされる個体に投与することを含んでなる、個体の血
    栓症を予防および抑制する方法。
  40. 【請求項４０】 治療上有効な量の抗血栓症薬を投与することをさらに含ん
    でなる、請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 癌の予防または治療のためにヒト被検者へ投与するための
    、少なくとも１種のリモシトリンおよび5-デスメチルシネンセチンを含む組成物
    。
  42. 【請求項４２】 治療上有効な量のリモシトリンおよび5-デスメチルシネン
    セチンを含む組成物を必要とされる個体に投与することを含んでなる、個体の冠
    状動脈性心疾患を予防および抑制する方法。
  43. 【請求項４３】 治療上有効な量のコレステロール低下薬を投与することを
    さらに含んでなる、請求項４３に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 冠状動脈性心疾患の予防または治療のためにヒト被検者へ
    投与するための、リモシトリンおよび5-デスメチルシネンセチンを含む組成物。
  45. 【請求項４５】 血栓症の予防または治療のためにヒト被検者へ投与するた
    めの、リモシトリンおよび5-デスメチルシネンセチンを含む組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513350A (ja) * 2005-05-24 2008-05-01 ケージーケー シナジャイズ インコーポレイテッド フラボノイドとトコトリエノールを含む組成物及びその方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413533B1 (en) * 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6987125B1 (en) 1998-10-06 2006-01-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Compositions and methods of treating, reducing and preventing cardiovascular diseases and disorders with polymethoxyflavones
US20060135445A1 (en) * 2003-02-04 2006-06-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Breast cancer-resistant protein inhibitor
WO2008035208A2 (en) * 2006-05-19 2008-03-27 Kgk Synergize Inc The use of flavonoids for the inhibition of cellular growth
CN102731459B (zh) * 2012-06-15 2014-05-28 南京中医药大学 灯盏乙素苷元Mannich衍生物及其制备方法和应用
US9132117B2 (en) 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
KR20230161639A (ko) * 2022-05-19 2023-11-28 제주대학교 산학협력단 제주쑥 추출물을 함유하는 항암용 조성물
CN115813991A (zh) * 2022-11-29 2023-03-21 三峡大学 一种柑橘属果实提取物在制备治疗乳腺癌内分泌药物中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903266A (en) * 1972-05-03 1975-09-02 Ralph C Robbins Compositions and methods for disaggregating blood cells
US3867541A (en) * 1972-05-03 1975-02-18 Ralph C Robbins Compositions and methods for disaggregating blood cells
JPH0617304B2 (ja) * 1982-09-09 1994-03-09 理化学研究所 制癌剤
JPH06116164A (ja) * 1992-10-07 1994-04-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 癌の併用化学療法剤
ZA941290B (en) * 1993-02-26 1995-08-25 Res Dev Foundation Combination cisplatin/tamoxifen therapy for human cancers
US5336685A (en) * 1993-04-12 1994-08-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Use of flavonoids to treat multidrug resistant cancer cells
JPH08310952A (ja) * 1995-03-16 1996-11-26 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
EP0773217A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-14 Eli Lilly And Company Benzothiphene derivatives for treating resistant tumors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513350A (ja) * 2005-05-24 2008-05-01 ケージーケー シナジャイズ インコーポレイテッド フラボノイドとトコトリエノールを含む組成物及びその方法

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