KR20010090791A - 분광기의 검정 모델을 맞추기 위한 방법들 및 장치 - Google Patents

Abstract

검체의 농도같은, 특히 글루코스(glucose)같은 조직내의 혈액 검체같은 생물학적 특성을 비-침투적(non-invasively)으로 측정하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 이 방법은 개선된 피검자 맞춤형 검정(calibration) 모델과 관련된 분광기 기술을 사용한다. 검정 단계에 있어서, 검정 모델 데이터는 생리학적 편차(variation), 표본 위치, 삽입 편차 및 기구 편차내에 검정 데이터 설정 모델링에 기인하여 피검자-특정 특성을 줄이거나 제거하도록 변형된다. 예측단계에 있어서, 예측 과정은 각각의 피검자로부터 스펙트럼 측정의 최소 수를 사용하는 별도의 각각 목표 피검자에 대해 맞추어졌다.

Description

분광기의 검정 모델을 맞추기 위한 방법들 및 장치{METHODS AND APPARATUS FOR TAILORING SPECTORSCOPIC CALIBRATION MODELS}

공동진행중인 상호관련 출원

본 출원은 1998년 10월 13일 제출된 미국 특허출원 일련번호(Serial No.) 09/170,022의 부분계속 출원이다.

기술분야

본 발명은 분광학 방법을 사용하는 선택된 특성들의 비-침투적 또는 비-파괴적 측정에 대한 일반적으로 다변수의(multivibrate) 검정 및 예측과 그들의 응용에 관한 것이다. 이 발명의 특별한 구현은 다변수 검정과 예측 방법들은 생물학적 조직이 적어도 몇가지의 파장을 가지는 적외선 에너지에 의해 비춰지고, 생물학적 조직 표본에 의한 다른 흡수가 결과적인 스펙트럼 정보에 검정 모델의 응용에 의한 조직의 검체(analyte) 농도 또는 다른 특성을 결정하도록 측정된다.

발명의 배경

조직 또는 혈액내에 조직의 특성들, 다른 생물학적 표본들 또는 검체 농도들을 결정하기 위한 정확하고, 비-침투적인 방법의 필요성 및 요청이 잘 증명된다. 예를 들면, 환자들, 특히 당뇨병 환자들에서 혈액 글루코스 레벨의 정확한 비-침투적인 측정은 치료를 크게 개선하고 있다. 바네스 등등(Barnes et al.)(미국특허 번호 제5,379,764)은 혈액내에 글루코스 수준을 자주 감시하도록 하는 당뇨병 환자들의 필요성을 개시하고 있다. 그 분석을 더 자주 하면 할수록 글루코스 레벨의 큰 변화가 더 적은 것으로 인식된다. 이들 큰 흔들림들은 그 병의 징후 및 합병증과 관련되어 있으며, 장기간의 영향으로는 심장병, 동맥경화증, 실명, 발작, 고혈압, 신장파괴, 및 조기 사망을 포함할 수 있다. 이하 설명된 것처럼, 몇가지 시스템들은 혈액내의 글루코스의 비-침투적인 측정에 대해 제안하고 있다. 그러나, 이들 노력에도 불구하고, 손가락을 자르는 란셋(lancet)이 가정의 글루코스 감시의 모든 현존하는 상업적으로 이용가능한 형태들에 있어서 여전히 필요하다. 이것은 당뇨병 관리의 한 형태의 가장 효과적인 사용이 드물게 이루어지므로 당뇨병 환자들에게 의심을 받을만한 것으로 여겨진다.

혈액 글루코스 레벨을 결정하는 다양한 제안된 비-침투적인 방법들은 분석을 위한 이론적 기초로서 일반적으로 양적인 적외선 분광학을 이용한다. 일반적으로, 이들 방법들은 흡수 또는 감소 총 반사율 모드내에서 적외선 방사를 사용하는 조직을 함유하는 시험 글루코스를 포함한다. 적외선 분광학은 물질이 여러 파장들에서 흡수하는 전자기 방사(0.7-2.5μm)를 측정한다. 분자들은 서로에 대하여 고정된 위치를 유지하지 않고, 평균거리에 대해 전후로 진동한다. 적당한 에너지에서 빛의 흡수는 분자들이 더 높은 변이 레벨로 여기되는 원인이 된다. 여기된 상태로의 이 분자들의 여기는 그 특별한 분자에 특징적인 어떤 이산 에너지 레벨에서만 오직 일어난다. 가장 우선적인 진동 상태들은 중앙-적외선 주파수 영역(즉, 2.5-25μm)내에서 일어난다. 그러나, 이 영역내의 혈액에서 비-침투적인 검체 결정은, 만약 불가능하지 않다면, 물에 의한 빛의 흡수 때문에 문제가 있다. 이 문제는 물에 의해감쇠되지 않는 빛의 더 짧은 파장을 사용하여 해결된다. 우선적인 진동 상태들의 의미는 더 짧은 파장들에서 존재하며 이들 파장들에서 양적 결정을 가능하게 한다.

글루코스는 중간과 근접 적외선 범위 양쪽내에서의 다중 주파수에서 흡수하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이들은 조직내에서의 다른 적외선 활동 검체들이고 혈액은 비슷한 주파수에서 또한 흡수한다. 이들 흡수 밴드들의 겹침 특성들로 인하여 단일의 또는 특정주파수가 신뢰할만한 비-침투적인 글루코스 측정을 위하여 사용될 수 없다. 이렇게 해서 글루코스 측정을 위한 스펙트럼 데이터의 분석은양의 결정을 위한 감도, 정밀도, 정확성, 및 신뢰성을 달성하기 위하여 넓은 스펙트럼 범위에 걸쳐 많은 스펙트럼의 세기들의 평가를 요구한다. 겹치는 흡수 밴드에 더하여, 글루코스의 측정은 또한 글루코스가 혈액과 조직내에서 소수의 무게 성분이라는 것과 광학적 기계사용에 있어서 측정되는 물질의 성질들 및/또는 고유의 비-선형성 두가지에 기인하여 결과 스펙트럼 데이터가 비-선형 응답을 나타낼 수도 있다는 사실에 의해 복잡하게 된다.

비-침투적인 글루코스 측정 기술에 대한 추가적인 보통의 장치는 측정 지점에서의 신체부위와 분석적 기구의 센서 장치사이의 광학적 인터페이스를 위한 필요하다. 일반적으로, 그 센서 장치는 입력 장치 또는 적외선 에너지를 가진 표본 지점을 비추는 수단을 포함해야만 한다. 그 센서 장치는 출력장치 또는 그 입력장치를 통해 복사로부터 나오는 다양한 파장들에서 전달되거나 또는 반사된 에너지를 측정하는 수단을 또한 포함해야만 한다. 그 광학적 인터페이스는 또한 비-침투적인 측정으로의 변화를 소개하고 있다.

로빈슨 등등(미국특허번호 제 4,975,581호)은 알려진 특성 값의 생물학적 표본의 일련의 스펙트럼으로부터 경험적으로 파생된 다변수 모델과 관련한 적외선 분광기를 사용하는 생물학적 표본에 있어서 미지의 값의 특성을 측정하는 방법과 장치를 개시하고 있다. 상기 언급한 성질은 일반적으로 글루코스같은 검체 농도인데, 또한 그 표본의 임의의 화학적 또는 물리적 성질일 수도 있다. 로빈슨 등의 이 방법은 검정과 예측 단계 둘다를 포함하는 이단계 과정을 포함하고 있다. 검정단계에 있어서, 적외선은 알려진 특정값들의 검정 표본들과 연결되고 알려진 특징 값을 가진 표본으로 이루어지는 다양한 성분들과 검체들의 함수로서 적어도 몇가지의 적외선 방사의 파장들의 차별적인(differential) 감쇠가 있다. 적외선은 그 표본을 통과하거나 또는 그 표본으로부터 반사함으로 그 표본과 연결된다. 그 표본에 의한 적외선의 흡수는 그 빛의 파장의 함수로서의 그 빛의 강도 변이의 원인이다. 적어도 몇가지의 파장들에서의 결과적인 강도 변이는 알려진 특징값의 일련의 검정 표본들에 대해 측정된다. 그리고나서 원래의 또는 변형된 강도 변화들은 경험적으로 다변수의 검정 모델을 얻기 위하여 다변수 알고리즘을 사용하는 검정 표본들의 알려진 특징에 관계된다. 예측 단계에 있어서, 적외선은 미지의 특징값의 표본에 연결되고, 검정 모델은 이 미지의 표본으로부터 측정된 빛의 적당한 파장들의 원래의 또는 변형된 강도 변이들에 적용된다. 이 예측 단계의 결과는 미지의 표본들의 특징의 추정값이다. 로빈슨 등의 개시는 참고적으로 결합되었다.

바네스 등등(미국특허번호 제5,379,764호) 글루코스 농도의 분석을 위한 분광학적 방법을 개시하는데, 근접 적외선 방사가 피검자의 한 지점에 투사되며, 그방사는 다수의 파장을 포함하고, 그 피검자의 흡수에 의해 영향을 미치는 것으로서 그 피검자의 한 지점으로부터 방사된 결과적인 방사를 감지하는 것으로 이어진다. 개시된 그 방법은 변형된 그 감지 복사의 크기의 표현을 얻기 위하여 오프셋 및 표류의 영향을 최소화하도록 그 결과 데이터를 사전처리하는 것을 포함한다.

도네 등등(Dahne et al.)(미국특허번호 제4,655,225호)은 피검자의 손가락 또는 귓물을 통하여 근접 적외선 스펙트럼내에서 광학적 에너지의 비-침투적 투과를 위한 근접 적외선 분광기의 이용을 개시한다. 또한 그 조직들내에 깊은 곳으로부터 산만하게 반사된 근접 적외선 에너지의 이용이 논의되었다. 그 피검자내에서 글루코스의 양을 재기 위해 두가지 다른 파장에서 응답들이 얻어졌다. 파장들중 하나는 배경 흡수를 결정하는데 사용되었고, 한편 다른 것은 글루코스 흡수를 결정하는데 사용되었다.

카로(Caro)(미국특허번호 제5,348,003)는 비춰진 빛 에너지로서 다중 파장에서 일시적으로 변형된 전자기 에너지의 사용을 개시하고 있다. 단위 경로길이당 광학적 흡수의 그 파생된 파장 의존은 매개체내에서 하나의 검체의 농도를 얻기위해 검정 모델과 참고된다.

우 등등(Wu et al.)(미국특허번호 제5,452,723호)은 형광(성) 같은 제 2 선택된 스펙트럼 뿐만 아니라 흩어진 반사율 스펙트럼을 측정하는 것과 반사율 스펙트럼을 가진 스펙트럼을 조정하는 것을 포함하는 조직 표본의 스펙트럼 분석 방법을 개시하고 있다.

로빈슨에 의해 개시된 것과 같은 다변수 분석을 포함하여 상기 개시된 것과같은 모델들을 사용하여 의도된 이익은 더싸고 얻기 더 쉬운 다른 간접적인 측정들에 의해 대체될 수도 있는 중요하지만 값비싸고, 시간이 소비되며 또는 얻기가 어려운 직접 측정이라는 것이다. 그러나, 개시된 것과 같은 종래 기술의 모델링 방법들중 어느것도 글루코스 같은 검체의 직접 측정을 위한 대용물 또는 대체물로서 사용될 것이라고 충분히 확고하거나 정확하다고 증명하지 않고 있다.

본 발명의 특히 중요한 점은 다변수 분석의 사용이다. 다변수 분석에 의한 측정은 두-단계과정을 포함하고 있다. 첫 번째 단계에 있어서, 검정, 모델은 다수의 생리학상의 다양성 및 기계적 조건들을 묶는 다수의 상황들내에서 (예를 들면, 글루코스 레벨들에 대한 혈액같은 생리학상의 표본을 비침투적으로 도시하거나 취하거나 분석하는 것에 의하여) 간접 측정들과 직접 측정들을 동시적으로 만들어서 얻어진 데이터집합(dataset)을 사용하여 구성된다. 직접(혈액-글루코스 농도) 및 간접(광학) 측정사이의 관계에 대한 일반적 형태는 G=f(y1,y2,....), 여기서 G는 직접 측정(글루코스)의 원하는 추정값이고, f는 임의 함수(모델), 그리고 y(f의 독립변수)는 간접(광학의) 측정을 나타내거나, 또는 q 파장들에서 변형된 광학 측정을 나타낸다. 이 첫 번째 단계의 목표는 유용한 함수를 개발하는 것이다. 제 2 단계에 있어서, 예측, 이 함수는 광학적 측정들이 대응하는 직접 또는 비침투적인 측정없이 만들어질 때 장래의 어떤 순간에 그 직접 측정(혈액-글루코스 농도)의 추정값을 얻기 위하여 측정된 일련의 간접(광학의) 측정들{y1,...}에서 구해진다.

이상적으로, 사람들은 모든 피검자들에 적용할 수 있는 눈금 모델을 개발하는 것을 더 선호할 것이다. 상기 논의된 바와 같이 많은 시스템들이 제안되었다.그러나 많은 응용들에 대하여 측정된 항목들의 다양성은 그러한 보편적인 검정모델 개발을 어렵게 만든다. 글루코스 응용에 대하여, 그 다양성은 광학적인 구조의 외관에 관한 피검자들에 걸쳐있고 조직내에 검체에 걸쳐 있다.

도 1 은 실험하는 동안 피검자들중 및 피검자들내에 둘다에 측정된 스펙트럼 변이의 레벨을 나타내며, 84개의 측정들이 각 8개의 피검자(subject)들로부터 얻어졌다. 하나의 피검자내의 스펙트럼 변이성의 근원들은 조직을 가로지르는 공간 효과들과, 그 실험과정 동안에 조직내의 생리학적 변화들과, 기구 및 조직사이의 상호작용에 관계된 표본 효과들 및 기구적/환경적 효과들을 포함한다. 피검자에 걸쳐있는 스펙트럼 변이는 피검자내의 모든 효과들의 합보다 실질적으로 더 크다. 이 경우에 있어서, 그 피검자들은 상대적으로 균일한 개체군으로부터 나온 것이다. 더 넓은 개체군에 있어서, 피검자들에 걸쳐있는 스펙트럼 변이는 실질적으로 증가될 것으로 기대된다. 이렇게 해서, 보편적인 검정 모델을 만드는 작업은 위압적인 일이다.

피검자에 걸쳐있는 변이성의 출현을 피하기 위하여 한 가지 접근으로서 각 피검자에 대해 완전히 새로운 모델을 만든다. 그런 방법은 각 피검자에 대한 실질적인 관찰 기간을 포함하는데, 이는 알.마벡 등등(R. Marbach et al.)에 의해 "사람의 안쪽 입술(Lip)의 근접 적외선 확산 반사율 분광학에 의한 비침투적인 혈액 글루코스 분석평가" 응용 분광학, 1993년 47, 875-881에서 제안되었다. 이 방법은 각 피검자에 대해 요구될 수 있는 강한 광학적 표본으로 인해 상업적인 글루코스 응용에 대해 비효과적이고 비실용적이 되었다.

케이 워드 등등(K Ward et al.)에 의해 "양적인 중간 적외선 분광학에 의한 식후의 혈액 글루코스 결정" 응용 분광학, 1992년, 46, 959-965에서 제안된 다른 하나의 접근은 전체 혈액 글루코스 레벨에 기초해서 부분적인 적어도 제곱의 다변수 눈금 모델들을 이용한다. 그 모델들은 전체 혈액을 이용하는 시험관에서의 측정들에 기초한 것으로서, 피검자-종속적 농도 치우침은 추가적인 검정이 필요하다고 나타내면서 회고적으로 관찰된 것이다.

할랜드 등등(Haaland et al.)에 의한 논문, " 다변수 눈금 모델을 사용하는 전체 혈액에 있어서의 글루코스의 비시약 근접-적외선 결정", 응용 분광학, 1992, 46, 1575-1578에 있어서, 저자들은 피검자 대 피검자(또는 피검자간에)스펙트럼 차이들을 감소시키기 위하여 유도 스펙트럼들의 사용을 제안한다. 이 방법은 논문에 제출된 데이터에 대해 효과적인 것으로 발견되지 않았다. 제 1 유도체들은 스펙트럼들의 사전처리를 위해 일반적으로 사용된 일반적인 일련의 과처리 방법들의 한 예이다. 이들 사전처리 방법들의 일반적인 그러나 불완전한 목록들은 트리밍(triming), 파장 선택, 중심결정(centering), 스케일링(scaling), 정규화, 최초의 또는 그 이상의 유도체 취합, 다듬기(smoothing), 프리에 변환, 성분 선택원칙, 선형화 및 변형을 포함할 것이다. 처리 방법들의 이러한 일반적인 분류는 발명자들에 의해 검사되었고 의학적 예언 결론들에 대하여 원하는 레벨의 스펙트럼 변이를 효과적으로 감소시키는 것을 발견되지 않았다.

로버 등등(Lorber et al.)에 의한 논문에서, "다변수 검정의 국부 중심결정" 화학계량(chemomerics) 잡지 1996년 10, 215-220, 단일 스펙트럼에 의한 검정 데이터의 국부 중심결정 방법이 설명되어있다. 각각의 미지의 표본에 대하여, 그 검정 데이터 집합을 중심결정하기 위해 사용된 스펙트럼은 그 미지의 스펙트럼에 (마하라노비스(Mahalanobis) 거리에 관하여) 가장 가깝게 일치하는 스펙트럼이 되도록 선택된다. 별도의 부분 최저 넓이 모델은 각 미지의 것에 대해 구성되었다. 이 방법은 전체적으로 검정 데이터 집합에 있어서 분광기 변이를 줄이지 못한다.

따라서, 그 필요성은 직접 측정에 대한 정확한 대체물로서 작용하도록 충분히 확고한 모델을 결합하는 혈액내의 글루코스 농도같은 생물학적 구조의 특성을 비-침투적으로 측정하는 방법 및 장치들에 대하여 존재한다. 그 모델은 바람직하게는 피검자들과 그 피검자내 둘다에 변이성을 설명하는데, 간접 측정은 예보자로서 사용된다. 출원인들이 생각하기에 상업적으로 성공하기 위하여, 그 모델은 특정 피검자의 광범위한 표본을 요구하지 않아야 하고 모델은 글루코스 같은 생물학적 특성을 정확히 예측하기 위하여 적용되도록 한다. 각 피검자의 광범위한 검정은 현재는 바이오콘트롤 회사(BioControl Inc.)에 의해 제안되어있다. 최근의 보도에 있어서, 그 회사는 30일의 평가기간에 이어지는 60일의 검정 진행을 정의하고 있다.

본 발명은 혈액내의 글루코스 농도와 같은 생물학적 표본의 특성을 비-침투적으로 측정하기 위한 방법들에서 사용된 존재하는 모델들과 검정들과 연관된 다른 문제들 뿐만 아니라 이들 요구들을 처리한다. 본 발명은 또한 그들과 연관된 문제들을 해결하고 종래 기술 전반에 더 나은 잇점을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 다변수 검정 모델요구들을 보상하기 위한 스펙트럼 변이를 방해하는 수준을 줄이는 방법이다. 본 발명의 중요한 응용은 인간 조직내의 검체같은 특히 글루코스, 생물학적 표본의 특성의 비-침투적 측정이다. 본 발명은 스펙트럼 데이터의 요구 및 처리를 위한 개선된 프로토콜 및 방법들과 관련하여 분광기 기술들을 사용한다. 본 발명의 특징은 프로토콜과 피검자내의 스펙트럼 효과들을 줄이면서 피검자 내부 스펙트럼 효과들의 명백한 정의를 가능하게 하는 데이터 분석 방법들로 이루어진다. 피검자내의 분광학적 변이를 줄이는 이 결과 데이터는 그 특정 피검자에 대한 사용을 위하여 주어진 피검자 또는 맞추어진(또는 개조된) 것을 위하여 명백한 예측 방법에서 사용될 수 있다. 그 예측 방법은 유효 예언 결과의 산출을 위하여 그 피검자로부터 최소한의 참고 표본들을 사용한다.

혈액내에서의 글루코스 농도같은 조직 특성을 비-침투적으로 측정하는 바람직한 방법은 먼저 조직을 함유하는 검체같은 생물학적 표본에 의한 적외선 흡수를 측정하기 위한 장치를 제공하는 것을 포함한다. 이 장치는 바람직하게는 일반적으로 에너지 자원, 센서 장치 및 스펙트럼 분석기의 세가지 장치들을 포함한다. 그 센서 장치는 입력장치 및 출력장치를 포함한다. 그 입력장치는 적외선 에너지를 전달하기 위한 제 1 수단에 의하여 에너지 자원에 동작적으로 연결된다. 출력장치는 적외선 에너지를 전달하기 위한 제2 수단에 의하여 스펙트럼 분석기에 동작적으로 연결된다.

본 발명의 바람직한 방법을 실시함에 있어서, 조직 영역을 함유하는 검체는 분석의 요점으로 선택된다. 이 영역은 손가락, 귓물, 팔뚝, 또는 임의의 다른 피부 표면상의 피부 표면을 포함할 수 있다. 바람직한 표본 위치는 팔뚝의 아래쪽이다.그리고 입력장치와 출력장치를 포함하는 센서 장치는 피부와 접촉하여 위치한다. 이런 방법으로, 입력장치 및 출력장치는 조직 또는 피부표면을 함유하는 검체에 연결된다.

조직을 함유하는 검체내에 글루코스 농도 같은 생물학적 특성에 대한 분석에 있어서, 에너지 자원으로부터의 빛 에너지는 적외선 에너지를 입력장치로 전달하기 위한 제 1 수단을 경유하여 전달된다. 빛 에너지는 입력장치로부터 피부 표면까지 전달된다. 검체 함유 표본에 접촉하는 빛에너지 일부는 다양한 성분들 및 그 표본내에 다양한 깊이들에서 그 안에 함유된 검체s에 의해 미분적으로 흡수된다. 빛 에너지의 양은 출력장치에 되돌려 반사된다. 그리고 나서 비-흡수된 반사 빛 에너지는 적외선 에너지를 스펙트럼 분석기로 전달하기 위한 제 2 수단을 경유하여 전달된다. 이하 상세히 설명하는 바와 같이, 스펙트럼 분석기는 바람직하게는 컴퓨터와 다변수 알고리즘으로부 파생된 측정된 강도들 및 눈금 모델을 사용하는 예측 결과를 발생하는 관련 메모리를 사용한다.

조직내에서 글루코스 같은 표본내에 생물학적 특성들의 간접 측정을 위한 정확하고 확고한 대체물로서 작용하는 본 발명의 실행가능성은 간접 측정들(스펙트럼들)을 경유하여 직접 측정(예를 들면, 글루코스 레벨)의 정확한 예언들을 생성하는 능력에 있다. 출원인들은 분광학적 수단에 의해 글루코스의 비침투적인 예측의 경우에 있어서, 스펙트럼 데이터에 대한 알려진 다변수 기술들의 응용이 장래의 사용을 위하여 충분히 정확한 예측들을 산출하는 예언적인 모델을 생성하지 않는다는 발견했다. 유용한 예측들을 얻기 위하여, 특별한 검체 또는 관심의 특성으로부터그 스펙트럼 기여는 신호들을 방해하는 복잡하고 변하는 배경으로부터 추출될 것이다. 그 방해 신호들은 피검자들을 가로질러 또는 피검자들내에서 변하고 "피검자내부" 및 "피검자사이" 자원으로 광범위하게 나눠질 수 있다. 이들 몇몇 방해신호들은 농도가 변하게 하는 다른 물질들로부터 기인한다. 누적하는 방해신호들의 순 효과는 알려진 다변수 분석 방법들의 응용이 임상 요구들을 만족시키는 정확성을 가진 예측 결과들을 생성하지 못하는 것이다.

본 발명은 맞춤 과정을 통하여 피검자 내부의 효과들의 모델링을 동시적으로 용이하게 하면서 예측에 대한 피검자-특정 효과의 충격을 줄이는 예측 과정을 포함한다. 맞춤 과정은 주어진 피검자에 대해 정확하게 예측하기 위하여 모델을 적용하는데 사용한다. 필수적인 실험 관찰은 피검자내부 스펙트럼 효과들이 피검자들을 가로질러 일치한다는 것이다. 이렇게 해서, 일련의 피검자들로부터 관찰된 피검자 내부의 스펙트럼 변이는 그 집합내에 포함되지 ??은 개인에대해 사용하는 이어지는 검정을 향상시키고 또는 강화하는데 사용된다. 이것은 주어진 피검자에 대해 사용하기 위한 특정한 예측 과정에서의 결과이다. 다른 피검자들로부터 피검자 내부의 정보가 감시 장치의 성능을 향상시키는 데 사용된다.

여기서 체내 변이를 유지하는 동안 피검자내 분광기 변이를 줄이는 방식으로 획득되고 처리된 분광학적 데이터는 포괄적인 눈금 데이터로서 언급된다. 피검자내 변이의 자료실을 구성하는 이들 포괄적인 데이터는 임의의 특별한 피검자에 대해 시간에 대해 관찰될 수 있는 가능성있는 변이의 대표이다. 효과적으로 하기 위하여, 포괄적 검정 데이터내에 표현된 피검자내의 스펙트럼 변이는 생리학상의 변이,장치 상태들의 변화, 표본 기술들 및 흥미있는 검체와 연관된 분광기 효과들에 기인한 효과들과 같은 장래의 피검자내 스펙트럼 효과들을 표현하는 것이다. 이렇게해서, 이들 피검자내 스펙트럼 효과들의 표현을 제공하도록 적당한 실험적인 프로토콜을 사용하는 것이 중요하다.

본 발명의 각 예측 실시예에 있어서, 다변수 기술들은 직접 측정의 피검자-특정 예보자를 얻기위하여 포괄적인 검정 데이터에 적용된다. 각 예측 실시예는 그 특별한 피검자에 대해 원하는 간접 측정의 정확한 예보자로서의 맞춤 예측 방법을 얻기 까지 특정 피검자로부터 기껏 몇가지의 참고 스펙트럼과 관련하는 어떤 가공하지 않은 또는 변경된 조건에서 포괄적인 검정 데이터를 사용한다. 참고 스펙트럼들은 맞춤 예측 모델의 개발에서 사용된 특정 피검자로부터의 분광학적 측정들이다. 참고 검체값들은 검체 농도(간접 방법을 통해)의 양을 재고, 맞춤 예측 모델의 개발내에서 사용될 수 있다. 출원인들은 상기 개념을 결합하여 몇가지 실시예들을 개발했다.

여기에 설명된 각 맞춤 예측 방법은 포괄적인 검정 데이터를 사용한다. 포괄적인 검정 데이터는 다양한 데이터 획득 및 처리 방법들에 의해 만들어질 수 있다. 제 1의 바람직한 처리 방법으로는, 포괄적 눈금 데이터는 하나 또는 그 이상의 피검자들로부터 일련의 간접 측정들과 각 간접 측정에 대응하는 각 피검자에 대한 직접 측정들을 포착하여 얻어진다. 적당한 실험 프로토콜은 장래에 기대되는(흥미있는 검체와의 관련을 포함하여) 피검자내 효과들의 적당한 표현을 제공하도록 요구된다. 그리고 나서 그 피검자로부터 측정의 수에 기초하는 각 피검자에 대한 평균간접측정 및 평균 직접 측정이 형성된다. 간접 측정들은 그 피검자의 각 간접 측정으로부터 각 피검자의 평균 간접 측정을 감하여 중심이 결정된 평균이다. 직접 측정들은 그 피검자의 각 직접 측정들로부터 각 피검자의 평균 직접 측정들을 감하여 중심이 결정된 평균이다. 즉, 피검자의 특정 평균 직접 측정들과 피검자-특정 평균 간접측정들은 피검자-특정 감수로서 동작한다. 평균 중심을 결정한 측정들의 집합들(간접 및 직접)은 포괄적인 검정 데이터로 이루어진다.

피검자-특정 피감수를 가진 포괄적인 검정 데이터를 창출하기 위한 다른 관련있는 다수의 방법들이 있다. 예를 들면, 간접 및 직접 측정들에 대한 피검자-특정 감수들은 각각 각 피검자의 직접 및 간접 측정들의 어떤 선형 결합이 될 수 있다.

포괄적인 검정 데이터를 창출하기 위한 하나의 다른 특정 방법에 있어서, 직접 및 간접 측정들에 대한 피검자-특정 감수들은 각 피검자의 제 1 S 간접 측정들의 평균 및 각 피검자들의 제 1 S 직접 측정들의 평균을 포함한다. 교대로, 움직이는 창 관련 기술은 감수들이 S 가장 큰(시간) 간접 및 직접 측정들의 피검자-특정 수단들이고, 여기서 S는 특별한 피검자에 대해 만들어진 참고 측정들의 총 수 보다 더 적게 사용될 수 있다. S 값은 랜덤 잡음과 참고 오류에 기인하여 효과를 무시하면서, 특별한 응용의 규제들을 맞추기 위하여 선택될 수 있다.

또 하나의 대안적인 처리 방법에 있어서, 포괄적인 검정 데이터는 라운드-로빈 참고 방식(round-robin reference manner)으로 생성될 수 있는데, 라운드-로빈 방식에 있어서 그 피검자에 대해 만들어진 모든 다른 참고 측정으로부터 환자의 각참고 데이터에서 뺀다.

다수의 피검자들과 연관된 스펙트럼 자료가 있을 때, 특별히 유용한 또 하나의 대안적인 처리 방법에 있어서, 포괄적인 검정 데이터가 피검자-사이의 스펙트럼 특징들을 최소화하기 위하여 스펙트럼 자료 데이터의 몇가지 선형 결합을 감하여 창출된다. 피검자-특정 특징들은 비슷한 스펙트럼의 몇가지 선형 결합을 감하여 감소될 수 있다. 즉, 주어진 피검자에 대한 피검자-특정 감수는 주어진 피검자와는 다른 하나 또는 그 이상의 피검자들로부터 얻어진 스펙트럼의 선형 결합으로 이루어진다. 하나의 실시예에서, 주어진 피검자의 스펙트럼은 다른 피검자들로부터 비슷하게 스펙트럼을 나타나는 결합을 가지고 결합될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 주어진 피검자의 스펙트럼을 다른 피검자들로부터 스펙트럼의 결합을 조화시키는 것으로서, 조화 기준은 나이, 성별, 피부 두께 등등과 같은 측정가능한 변수들을 포함한다.

최종적으로 대안적인 처리 방법에 있어서, 포괄적인 검정 데이터는 피검자-특정 스펙트럼 특성들을 최소화하는 모의실험을 통해 창출된다. 이 방법은 그런 스펙트럼 변이에 대해 모두 기여하는 광학적인 시스템, 샘플러-조직 인터페이스, 및 조직 광학적 특징들의 정확한 모델링 뿐만 아니라 환자 스펙트럼의 정확한 모의실험들을 요구한다. 모의 실험된 피검자 스펙트럼은 이어서 선행하는 다섯가지 처리 방법들중 하나에 의하여 처리될 수 있다. 또 하나의 실시예에 있어서, 그 모의실험된 데이터들은 혼성 포괄적 검정데이터의 창출을 위한 실제 환자 데이터와 결합될 수 있다.

포괄적 검정 데이터가 창출되고, 그 데이터는 생물학적 특성의 장래의 에측에 사용하기 위하여 특별한 피검자에 대한 맞춤 예측 과정을 창출하는데 이용된다. 맞춤 예측 과정은 몇가지 방법으로 달성될 수 있다.

주어진 피검자에 대해 예측과정을 맞추는데 가장 수월하고 직접적인 방법은 다음과 같고 직접 맞춤으로서 명시될 것이다. 우선, 그 포괄적인 검정데이터는 흥미있는 검체에 대한 피검자 내의 검정 모델을 개발하는데 사용된다. 여기서 이 모델은 포괄적인 모델로서 언급된다. 설계에 의하여, 그 포괄적인 모델은 포괄적인 검정 데이터내에서 표현되고 흥미있는 검체와 연관되지 않은 피검자내의 스펙트럼 변이에 의해 본질적으로 영향을 받지 않는 예측을 생성할 것이다. 한편, 그 포괄적인 모델은 흥미있는 검체에 적당하게 감각적인 예측을 생성할 것이다. 그 포괄적인 모델은 간접 측정에 대응하는 것에 대한 목적 피검자로부터 적어도 하나의 간접 측정에 직접적으로 적용될 것이다. 그 포괄적인 모델의 이 결과 예측들을 평균낸다. 직접 측정들의 평균과 평균 예측들사이의 차이가 계산된다. 이 피검자-특정 차이는 목적 피검자로부터 장래 간접 측정들에 직접적으로 인가되는 것처럼 포괄적인 모델의 이어지는 예측에 추가된다. 결과 합들은 목표 피검자로부터 장래 간접 측정들에 대응하는 직접 측정들의 실제 예측으로 이루어진다. 단일 포괄적인 모델은 다수의 목표 피검자들에 대한 맞춤 과정에 있어서 사용될 수 있다는 것이 주목해야할 중요한 점이다.

제 2 맞춤 예측 모델은 특별한 피검자에 대해 사용하기 위하여 특정하는 예측 모델을 창출하도록 적어도 두가지 피검자 참고 스펙트럼, 참고 검체 값과 포괄적인 검정 데이터의 결합을 사용한다. 검정 데이터 및 참고 스펙트럼들이 결합된 그 기술은 흡광도 단위내에서의 데이터의 선형 결합을 사용한다. 검정 데이터 및 참고 데이터의 결합들은 구조화되거나 랜덤한 방법으로 사용될 수 있다. 랜덤 관계들은 효과적으로 움직이고 쉽게 구현된다는 것이 출원인의 관찰이다. 이들 복합 데이터를 창출하는 과정은 확고한 것으로서 언급된다. 겨로가 검정 스펙트럼은 생리학적 변이들, 표본 기술들과 연관된 변이들, 기계 변이 및 흥미있는 검체와 연관된 분광학적 효과들과 연관된 분광학 변이의 자원들을 함유하는 스펙트럼 데이터가 결합된 특별한 환자로부터의 참고 스펙트럼을 포함한다. 복합적인 검정 데이터는 검정 모델을 개발하기 위해 처리될 수 있다. 결과 모델은 이후에 복합 검정 모델로서 언급될 것이다. 결과적인 복합 측정 모델은 특별한 환자에 대해 특정한 것이고 그 특별한 피검자에 대해 검체 예측 결과들을 생성하는데 사용될 수 있다.

맞춤 예측 과정중 하나의 사용에 있어서, 참고 스펙트럼 및 참고 검체 값들이 사용된다. 참고 정보는 특별한 피검자에대해 사용하기 위하여 맞춤 예측 과정을 창출하도록 포괄적인 검정데이터의 결합에서 사용된다. 일반적인 용어에 있어서 피검자 참고 정보는 특별한 피검자에 대해 사용하기 위하여 일반적인 처리 방법을 맞추도록 사용된다. 추가적인 실시예에 있어서, 피검자 참고 스펙트럼은 피검자-조화 스펙트럼 또는 일련의 조화된 스펙트럼의 사용에 의해 대체될 수 있다. 조화된 스펙트럼은 예측될 그 피검자와 유사한 방식에 있어서 검정 모델과 상호작용하는 다른 피검자들 또는 결합된 스펙트럼으로부터의 스펙트럼이다. 사용함에 있어서, 이전에 결코 본적이 없는 피검자는 시험되고 적어도 하나의 스펙트럼이 얻어진다. 결과 스펙트럼은 참고 스펙트럼으로서 예측 결과를 생성하는데 사용된다. 두 가지의 종래 실시예와 참고하여 사용함에 있어서 참고 검체값이 사용되거나 요구되지 않는다. 이 방법의 구현은 다음사항을 요구한다.

1. 참고 스펙트럼의 사용을 통한 조화 스펙트럼의 확인 또는 창출

2. 대응하는 조화된 스펙트럼과 함께 참고 스펙트럼의 대체

3. 비록 참고 검체값들이 이전에 본적이 없는 환자로부터 얻어지지 않았더라도, 대응하는 조화된 스펙트럼들로부터 조화 검체 값들이 참고 검체값들의 종래의 사용과 일치하는 방식으로 처리 방법내에서 사용된다.

4. 맞춤 예측 과정들중 하나를 사용한다.

실제로, 이전에 결코 본적이 없는 피검자로부터 스펙트럼 데이터는 최선의 방법 또는 몇가지 조화된 스펙트럼을 확인하도록 스펙트럼 자료내에서 동등 생물학적 특성 참고 값들을 가지는 스펙트럼 데이터와 참고된다. 조화된 스펙트럼들은 검정 모델에 의하여 처리될 때와 유사하게 나타나는 또 하나의 피검자로부터의 스펙트럼들이다.

출원인들은 분광학 모델 전망으로부터 동일한 쌍들이 잘 조화된다는 것을 관찰했다.

이전에 서술된 바와 같이, 알려진 다변수 분석 기술들의 응용은 화학적으로 관련있는 수준에서 글루코스 예측결과들을 귀착되지 않는다. 서술된 처리 방법은 조화된 스펙트럼을 사용하여 이들 알려진 제한들을 극복한다. 이렇게 해서, 이 방법을 통한 피검자 맞춤은 그 개개인들로부터 실제의 참고 검체 값들 없이 달성된다. 맞춤 예측 처리와 연관된 이 조화된 스펙트럼 방법은 예측되는 피검자 및 적어도 하나의 자료 스펙트럼사이의 적당한 조화를 용이하게 하도록 대량의 스펙트럼 자료를 요구한다. 이 조화 방법의 구현에 있어서, 출원인들은 마하라노비스(Mahalanobis) 거리 및 스펙트럼 잔여 메트리스(residual metrics)같은 변수에 의해 반사된 것처럼 검정 모델과 가장 일치하는 스펙트럼을 찾아 조화된 스펙트럼들을 확인했다. 스펙트럼 조화의 다른 방법들은 또한 조화된 스펙트럼의 결정을 위하여 적용한다.

이들 및 다양한 다른 잇점들과 본 발명을 특징짓는 신규한 특징들은 여기에 첨부된 청구항내에 상세하게 지적되고 여기의 부분을 형성한다. 그러나 이 발명의 더욱 더 나은 이해를 위하여, 본 발명의 잇점과, 그 사용에 의해 얻어진 목적과, 참고는 더 많은 부분을 형성하는 도면과, 본 발명의 바람직한 실시예를 나타내고 설명하는 첨부하는 설명으로 이루어져야 한다.

도면들에 있어서, 몇가지의 도면들을 통하여 본 발명의 바람직한 실시예의 유사한 참조부호는 동일부분들 또는 장치들을 나타낸다.

도 1 은 피검자들내에서 관찰된 스펙트럼 변이의 일예를 나타낸다;

도 2 는 평균중심결정을 통한 포괄적인 검정 데이터를 생성하는 것과 연관된 처리 단계를 나타내는 흐름도이다;

도 3 은 본 발명의 직접 맞춤 예측 과정의 단계들을 나타내는 흐름도이다;

도 4 는 현재 발명의 복합 맞춤 예측 과정의 단계들을 나타내는 흐름도이다;

도 5 는 고정된 참고 방법을 통하여 포괄적인 검정 데이터를 생성하는 것과 연관된 처리 단계를 나타내는 흐름도이다;

도 6 은 라운드 로빈 방법을 통하여 포괄적인 검정 데이터를 생성하는 것과 연관된 처리 단계들을 나타내는 흐름도이다;

도 7 은 현재 발명의 복합 맞춤 예측 처리의 단계들을 나타내는 흐름도이다;

도 8 은 현재 발명의 직접 맞춤 예측 과정과 연관된 조화 스펙트럼 방법의 단계들을 나타내는 흐름도이다;

도 9 는 현재 발명의 복합 맞춤 생성 과정과 연관된 조화된 스펙트럼 방법의 단계들을 나타내는 흐름도이다;

도 10 은 포괄적인 모델 계수들의 스펙트럼을 표시한 것이다;

도 11 은 피검자 1의 직접 맞춤을 통한 평균 중심결정을 사용하는 글루코스를 예측하는 본 발명의 능력을 도식적으로 나타낸 것이다;

도 12 는 피검자 2의 직접 맞춤을 통한 평균 중심결정을 사용하는 글루코스를 예측하는 본 발명의 능력을 도식적으로 나타낸 것이다;

도 13 은 직접 맞춤 예측 과정을 통한 글루코스를 예측하는 본 발명의 능력을 도식적으로 나타낸 것이다;

도 14 는 복합 맞춤 예측 과정을 통한 글루코스를 예측하는 본 발명의 능력을 도식적으로 나타낸 것이다.

본 발명의 바람직한 실시예의 상세한 설명이 여기에 개시된다. 그러나, 개시된 실시예들은 주로 다양한 시스템들내에서 구체화 될 수 있는 본 발명의 단지 실시예이다. 따라서, 여기에 개시된 구체적인 상세들은 제한하는 것으로 해석되지 않고, 다양하게 본 발명을 실시하는 그 분야의 기술중 하나를 가르치는 오히려 청구항에 대한 기초 및 대표적인 기초로서 해석된다.

본 발명은 분광학을 사용하는 조직 검체 또는 성질들과 같은 생물학적 특성들의 비-침투적인 측정을 위한 방법에 관한 것이다. 그 표본은 굴절지수 및 흡수 특성들의 차이를 가지는 물질의 복잡한 행렬로서 발견되었다. 게다가, 흥미있는 조직 또는 혈액 성분들이 매우 낮은 농도로 존재하기 때문에, 다변수 분석을 사용하여 얻어낸 수학적 모델을 결합하는 것이 필요하다는 것을 발견했다. 그러나 피검자들의 넓은 범위로부터 스펙트럼 데이터에 대해 다변수 분석을 응용하는 알려진 방법들은 충분히 정확하고 확고한 모델을 생성하는데 실패했다. 이런 점에 따라, 이들 실패들은 주로 부적절한 실험 프로토콜들 및 부적절한 데이터 분석 방법들의 결과이다. 본 발명은 이들 결함들을 실험적인 프로토콜들 및 데이터 분석 과정들내에서의 개선들을 통하여 해결한다. 실험적 프로토콜들은 피검자내의 스펙트럼 변이의 광범위한 다양성의 획득이 강조된다는 의미헤서 개선되었다. 개선된 프로토콜과 일치하는 것은 흥미있는 생물학적 특성들을 측정하는 것과 무관한 피검자-특정 스펙트럼 특성들을 감소시키는 검정 데이터를 변형하는 데이터 분석 방법들이다. 이렇게 해서 결과적인 변형된 검정 데이터 집합은 환자 생물학적 변이내에 실제의 존재내에서 잘 수행하는 모델들의 개발을 용이하게 한다. 이 중심 개념을 사용하는 예측 방법론들은 모델과 연관되는 비-침투적인 측정을 위해 사용된 방법과 장치의 설명에 이어서 이하 상세히 설명된다.

본 발명은 분석을 위한 에너지 자원으로서 광학적 스펙트럼의 근접 적외선 영역내에서의 빛 에너지를 사용한다. 물은 그의 강력한 흡수 계수뿐만 아니라 그의 농도 때문에 근접 적외선 영역내의 조직내에서 흡수에 대해 가장 큰 기여자이다. 따라서, 조직의 총 흡수 스펙트럼은 거의 물 스펙트럼과 유사한 것으로 발견되었다. 예를 들면, 빛의 흡수의 0.1 % 이하가 글루코스와 같은 구성이다. 또한 전형적인 조직 표본내에 많은 굴절 지수의 불연속이 있기 때문에 조직은 크게 빛을 산란한다는 것이 발견되었다. 물은 굴절지수 1.33을 가지고 조직을 통해 살포된다. 세포벽들과 다른 조직의 특징들은 1.5 내지 1.6의 굴절지수를 가진다. 이들 굴절 지수 불연속들은 산란의 근원이다. 비록 이들 굴절 지수 불연속들이 자주 일어나지만, 그들은 또한 전형적으로 크기가 작고 일반적으로 산란은 전방을 향하여 강력한 방향성을 가진다.

이 전방 산란은 이방성으로 설명되는데, 평균 산란각의 코사인(cosine)으로서 정의된다. 이렇게해서, 모든 산란 사건들이 광자(photon)가 180도로 진행방향을 전환하는 원인이라는 것을 의미하면서, 완전한 후방 산란에 대하여, 그 이방성 요소는 -1이다. 유사하게, 완전한 전방 산란에 대하여, 이방성 요소는 -1이다. 근접 적외선에 있어서, 조직은 전방 산란으로서 0.9 내지 0.95의 이방성 요소를 가지도록 발견되었다. 예를 들면, 이방성 요소 9는 단지 빛의 평균 광자들이 표본을 통하여 통과할 때 25도 까지의 각을 통해 산란한다.

조직내에서의 검체에 대한 분석에 있어서, 측정들은 적어도 두 가지 다른 모드들내에서 만들어질 수 있다. 조직의 부분을 통하여 전달된 빛을 측정할 수 있거나 또는 조직으로부터 반사되거나 중단된 빛을 측정할 수 있는 것으로 인식된다. 또한 전송은 조직을 통과할 때 빛의 전방산란 때문에 분광학에 있어서 바람직한 분석방법이라고 인식된다. 그러나, 근접 적외선을 통과하는 데 충분한, 특히 더 긴 파장을 가진 광학적으로 얇은 신체의 부분을 찾기란 어렵다. 이렇게 해서, 본 발명에서의 측정을 위한 바람직한 방법은 표본으로부터 빛의 반사율에 대해 초점을 맞추는 것이다. 그런 측정들을 수행하기 위한 바람직한 장치 및 방법들이 참고적으로 여기에 결합된 개시로서 미국특허번호 제 5,830,132호의 로빈슨에 의해 개시되었다.

혈액 검체 농도와 같은 생물학적 특성을 비-침투적으로 측정하는 장치의 바람직한 실시예들에 있어서, 몇 가지의 장치들은 수학적 모델과 관련하여 결합된다. 그 장치는 일반적으로 에너지 자원, 센서 장치, 및 스펙트럼 분석기의 세가지 장치들을 포함한다. 센서 장치는 바람직하게는 예를 들면 광 섬유 다발과 같은 입력 및 출력 빛에너지에 대한 단일 렌즈를 포함할 수 있는 입력장치와 출력장치를 포함한다. 입력장치 및 출력장치들은 검체 함유 조직의 공통 피부 표면과 접촉한다. 대안의 센서 장치 배치가 사용되는 대안적인 실시예로서, 입력장치와 출력장치들은 검체 함유 조직의 반대표면상에 배치된다. 두 실시예는 검체 함유 조직에 의한 적외선 에너지의 흡수의 측정을 제공하는 기능을 한다. 그러나 제 1 실시예는 그 내부의 검체 성분에 의한 검체 함유 조직으로부터 반사된 빛 에너지의 양을 측정하는데 사용된다. 대비하건대, 제 2 실시예는 검체함유 조직을 통하여 빛 에너지의 전송을 측정한다. 다른 실시예에 있어서, 다양한 파장에서의 흡수는 에너지 자원으로부터 빛 에너지의 강도에 참고하여 결정될 수 있다.

에너지 자원은 바람직하게는 광범위한 밴드의 적외선 흑체 자원이다. 에너지 자원으로부터 방사된 광학적 파장은 바람직하게는 1.0 과 2.5 μm사이이다. 그 에너지 자원은 에너지 자원으로부터 입력장치로 적외선 에너지를 전달하기 위한 제 1 수단에 동작적으로 연결된다. 바람직한 실시예들에서, 이 제 1 수단은 입력장치에 가까운 에너지 자원의 배치 또는 광섬유 케이블의 사용에 의해 공기를 통한 입력장치에 빛 에너지의 전송을 간단히 포함할 수 있다.

센서 장치의 입력 장치는 바람직하게는 고 에너지 밀도 흑점에 대해 빛 에너지의 초점을 모으는 광학 렌즈 또는 광섬유이다.

두 가지의 실시예에서, 출력 센서는 검체 함유 조직으로부터 반사되고 전달된 빛 에너지를 받기 위하여 사용된다. 이하 분석 방법과 관련 설명된 것 처럼, 제 1 실시예는 반사된 빛 에너지를 받는 출력센서를 가지며, 제 2 실시예는 검체 함유 조직을 통하여 전달된 빛을 받는 출력 센서를 포함한다. 입력장치에 있어서, 출력장치는 바람직하게는 광학 렌즈 또는 광섬유이다. 다른 광학 집속 수단은 스펙트럼 분석기에 빛 에너지의 방향을 유도하도록 다중 렌즈 시스템, 테이퍼진 광섬유, 도는 다른 빔-집속 수단과 같은 출력 장치와 병합될 수 있다.

적외선 에너지를 전송하기 위한 제 2 수단은 동작적으로 출력장치와 연결된다. 적외선 에너지를 전송하는 제 2 수단을 통하여 전달된 빛은 스펙트럼 분석기에전달된다. 바람직한 실시예에서, 출력장치에의 동작적인 연결은 스펙트럼 분석기로 광섬유 또는 공기를 통해 출력장치에서 나오는 반사되거나 또는 전달된 빛 에너지의 전송을 포함한다. 거울 또는 일련의 거울들이 스펙트럼 분석에 대한 이 빛 에너지를 유도하도록 사용될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 거울같은 제어 장치는 산란적으로 반사된 빛으로부터 거울같은 반사된 빛을 분리하도록 결합되었다. 이 장치는 공동계류중이고 공동으로 양도된 출원으로, 참고자료로 여기에 결합된 개시로서, 현재 1997년 6월 10일 등록된 미국 특허번호 제 5,636,633호의 "개선된 산란 반사율 감시 장치"로 제목붙여진, 1995년 8월에 출원된 일련번호 제 08/513,934호에 개시되었다.

본 발명의 바람직한 방법을 수행함에 있어서, 검체를 함유하는 조직 영역은 분석의 요점으로서 선택되었다. 바람직한 표본 위치는 팔뚝 아래쪽이다. 입력장치와 출력장치를 포함하는 센서 장치는, 표본 영역과 접촉하도록 위치한다.

검체를 함유하는 조직에서의 글루코스 농도에 대한 것과 같은, 생물학적 특성에 대한 분석에 있어서, 에너지 자원으로부터 빛 에너지는 적외선 에너지를 입력 장치로 전달하기 위한 제 1 수단을 통하여 전송된다. 빛 에너지는 입력 장치로부터 피부 표면까지 전달된다. 피부 표면에 접촉하는 빛 에너지는 몸체(즉, 혈관내의 혈액)내에 피부 표면 아래에 함유된 다양한 구성요소 및 검체에 의해 차별적으로 흡수된다. 바람직한 실시예에 있어서, 비 흡수된 빛 에너지는 출력 장치들에 반사된다. 비-흡수된 빛 에너지는 스펙트럼 분석기로 적외선 에너지를 전달하기 위한 제 2 수단을 통해 전달된다.

바람직한 실시예에 있어서, 조직내에서의 글루코스의 농도 같은 생물학적 특성은 우선 출력센서에 의해 접수된 빛 에너지의 측정에 의해 결정된다. 검정 모델과 결합되는 이들 측정된 강도들은 조직내에서 글루코스 농도를 예측하도록 다변수 알고리즘에 의해 사용된다. 바람직한 실시예에서, 그 검정 모델은 그 검정 표본들에 있어서 경험적으로 알려진 생물학적 특징과 관련이 있다. 그 검정 표본으로부터 얻어진 측정된 강도 변이들 바람직하게 본 발명의 스펙트럼 분석기는 피검자의 흥미있는 생물학적 특성을 예측하도록 그런 장치들로부터 그 내부에 저장된 모델까지 접수된 데이터를 응용하도록 컴퓨터와 연관되는 주파수 분산 장치 및 광다이오드 어레이 검출기를 포함한다.

이전에 서술된 것처럼, 컴퓨터는 몇가지의 파장에서 검정 모델로부터 측정된 강도 변이에 대한 일련의 검정 모델에 있어서 글루코스 농도같은 알려진 생물학적 특성들에 경험적으로 관련하는 다변수 검정 모델이 저장된 메모리를 포함한다. 본 발명은 생물학적 특성들의 대체물 예측자로서 실행하는데 충분한 정확성을 가진 예측 방법론들을 포함하여 직접 측정들은 극적으로 감소 또는 제거된 것이다.

일반적으로, 본 발명의 방법은 맞춰진 예측 과정을 창출하는 피검자-특정 데이터와 결합하는 포괄적인 검정 데이터를 결합하고 있다. 결과 피검자-맞춤 예측 과정은 다중 피검자 스펙트럼 변이들과 피검자 참고 스펙트럼의 선택된 부분을 포함한다. 맞춤 예측 과정은 피검자-특정 스펙트럼 데이터의 소수의 양을 결합하여 피검자 특정을 만들고 그 모델이 응용될 개개의 피검자의 비싼 검정 시험을 요구하지 않는다. 이하 설명된 다양한 실시예들은 검정 및 예측 단계에서 응용될 데이터집합과 처리를 요구한다.

검정단계에 있어서, 그 방법들은 일반적으로 그 시험내에서 흥미있는 생물학적 특성과 무관한 피검자-특정 스펙트럼 특성들을 감소 또는 제거하는 식으로 변형된 검정 데이터의 실현을 요구한다. 결과적으로 변형된 검정 데이터는 분광학적 변이의 다른 관련 자원들을 유지하는 동안 피검자 사이의 분광학 변이는 감소한다. 다른 알려진 분광학 변이의 자원들은 피검자 생리학적 변이, 표본 오차들과 연관된 변이, 기계 변이, 및 검체 및 흥미있는 검체와 연관된 분광학적 효과들내에 포함한다. 그런 검정 데이터는 여기서 포괄적인 검정 데이터로 언급된다.

예측 단계에 있어서, 두가지의 일반적인 실시예들이 결합되었다. 제 1 방법은 특징들이 예측된 특별한 개인으로부터 피검자-특정 데이터를 소개하는 것과 포괄적인 모델의 사용을 통하여 피검자 특정 예측을 창출하도록 이 정보를 이용하는 것으로 이어진 포괄적인 검정 데이터로부터 모델을 개발하는데 초점을 맞춘다. 제 2의 일반적인 접근은 포괄적인 검정 데이터를 따라 테스트되는 개개의 피검자로부터 피검자-특정 데이터를 결합하는 것을 포함한다. 결과적인 복합 데이터는 예측 기능을 발생하도록 다변수 분석에 있어서 사용된다. 포괄적인 검정 데이터 및 피검자-특정 데이터의 결합으로부터 나오는 결과적인 예측 기능은 피검자를 특정하는 복합 검정 모델이다.

모든 실시예들에 있어서, 하나의 모델은 다중 피검자들로부터 분광학적 변이를 사용하는 것으로 개발되며, 맞춤 예측 방법은 예측 과정이 특정 피검자에 대해 피검자가 맞춤어지도록 하기 위하여 특정 환자로부터 하나 또는 그 이상의 참고 분광학 기구를 사용한다. 출원인들은 그 모델은 주어진 개인들에 대해 이어지는 사용을 위한 검정을 향상시키거나 강화시키기 위하여 다른 피검자들로부터의 생리학적 변이를 결합하기 때문에 정확한 예측자이다라는 것을 발견했다. 예측 과정은 특별한 개개인으로부터 스펙트럼 정보와 결합하는 주어진 피검자에 대한 사용을 위한 특정으로서의 방법으로 귀착하며, 정보가 그 피검자로부터가 아닌 예측 정확도를 향상하기 위하여 사용된다.

본 발명의 실시에 있어서, 한 가지 바람직한 방법에서의 제 1 단계는 피검자-특정 효과들로부터 본질적으로 자유로운 포괄적인 검정 데이터를 생성하는 것이다. 이 단계는 하나로부터 많은 피검자들까지 각각의 다양한 생리학적(시간 주기에 걸쳐 글루코스 측정을 가지는 것과 같은) 및 공간적(몸체에 대한 다양한 위치들로부터 글루코스 측정을 가지는 것과 같은) 상태들을 간접적으로 측정하도록 상기 언급된 로빈슨의 특허 번호 제 4,975,581호내에 개시된 것과 같은 장치를 사용하는 것에 의하여 달성될 수도 있다.

포괄적인 검정 데이터를 생성하는 바람직한 방법은 평균중심결정으로 언급되며 도 2 의 흐름도내에 서술되어있다. 여기서, Y_ijk는 i 번째 피검자로부터 j 번째 피검자내의 k 번째 파장의 스펙트럼 측정(예를 들면, 로그(강도))이다. 피검자-특정 효과들은 다음의 수학식 1과 같이 제거된다. 먼저, 각 피검자들에 대해 평균 스펙트럼을 형성한다. i 번째 피검자에 대한 k 번째 파장에서의 평균 스펙트럼은

이다.

여기서, Ji는 I번째 피검자로부터의 스펙트럼의 수이다. 그리고 나서, 적당한 평균 스펙트럼은 각 관찰된 스펙트럼으로부터 제거된다: y_ijk=Y_ijk-M_jk. 이 과정은 피검자에 대하여 스펙트럼의 평균 중심결정으로서 언급될 수 있다.

각 스펙트럼과 연관되어, 참고 혈액-글루코스 농도,G_ij의 직접 측정을 또한 가진다. 글루코스 농도는 또한 g_ij=G_ij-N_i의 결과로서 피검자들에 의해 평균 중심결정된다. 여기서 Ni는 i번째 피검자에 대한 평균 글루코스 농도이고 다음의 수학식 2와 같이 정의된다:

평균중심결정된 글루코스 값들은 피검자에 대한 생체내 혈액-글루코스의 1 mg/dL의 스펙트럼 효과의 상대적인 크기와 동등한 피검자-특정 요소(k)에 의해 봉합(seal)될 수 있다. 이 스케일링은 생체내에서의 글루코스 신호의 표준으로(예를 들면, 경로길이 차이들에 기인하는)피검자에 걸쳐 차이가 있을 수 있는 피검자들에 걸쳐 정규화되도록 제공한다. 이 발명의 사용은 다중 처리 수단을 통하여 포괄적인 검정 데이터의 발생을 포함할 수 있는 인식된다. 피검자-특정 분광학 변이들은 각 피검자의 참고 스펙트럼과 참고 검체 값들의 어떤 선형결합을 빼기(흡수 단위들에 있어서, 또는 임의의 다른 데이터 공간에서 비슷한 동작을 수행하는 것에 있어서)에 의해 감소될 수 있다. 이 점에서, 평균중심이 결정된 스펙트럼과 평균중심이 결정된(그리고 가능한 비율로 축적된) 글루코스 농도들은 다변수 검정 모델 개발내에서 사용된다.

포괄적인 검정 데이터가 창출되며, 그런 데이터는 그리고나서 생물학적 특성의 장래의 에측들에 있어서의 사용을 위한 특별한 피검자에 대해 맞춤 예측 과정을 형성하는데 사용된다. 이것은 직접-맞춤 기술 또는 대안적으로 복합 기술의 사용과 같은 몇가지 방법으로 달성될 수 있다. 두가지 방법에 대한 공통은 검정 모델이다. 선형 다변수 검정 모델(검정 모델의 특정한 형태)의 표현은 ??=b₀+b₁·y₁+b₂·y₂+...+b_q·y_q이다, 여기서 b_k는 모델 변수들이다. 평균중심이 결정된 간접 데이터 y_ijk또는 다른 포괄적인 검정 데이터 및 직접 데이터 g_ij로부터의 ??의 개발은 존 윌리(John Wiley), 키케스터(Chichester), 다변수 검정(1989) 에이치 마틴스 등등(H. Martens et al.)에 의해 소개된 화학계량(chemometrics)내에 익숙한 사람을 위하여 일상적인 방법이다.

이 실시예에 있어서 포괄적인 모델의 개발을 위한 포괄적인 검정 데이터의 사용은 예측동안 분리물(또는 변칙) 스펙트럼을 검출하는 충분한 감도를 보유하기 위하여 중요한 것으로 여겨진다는 것에 주목하라. 스펙트럼에 대한 이 발명의 평균중심결정 동작없이, 마하라노비스(Mahalanobis)-거리 및 다른 분리물 검출 계량(metrics)은 보조적인 피검자 사이의 효과들에 대해 무겁게 기초할 수도 있고 그에 따라, 드문 피검자내의 효과들에 충분히 응답적이지않다.

포괄적 모델이 연구중이며, 그것은 특정 피검자에 대해 맞춰질 것이다(또는 개조된). 이 과정의 두 가지 직접 맞춤 방식은 현재의 실시예에 대해 설명된다. 첫 번째의 방식은 생체내의 혈액-글루코스의 1 mg/L의 스펙트럼 효과의 상대적인 크기에 관련하는 치수 요소, k가 적당한 정밀도를 가진 것으로 알려졌다고 가정된다. 제 2 방식에서 이 치수 요소는 미지이고 추정된다고 가정된다.

방식 1(k가 알려짐)

1. 목표 피검자의 조직의 하나(또는 여러개)스펙트럼 특정을 만들어라(다중 측정들이 거의 동시에 얻어질 때 아마도 공간 위치의 변이). 합성적인 스펙트럼(또는 다중 스펙트럼이 얻어질 때 평균 스펙트럼)을 Y_ref에 의해 표시하라. 여기서. 이 개념은 적응 과정을 위한 매우 정확한 스펙트럼 측정을 얻는 것이다.

2. 스펙트럼(스펙트럼들)의 집합에 관하여 때가 이르면 가능한 가깝게, 생체내에 글루코스 G_ref의 정확한 참고 측정은 그 피검자(예를 들면, 혈액 채취)로부터 얻어진다.

3. 포괄적인 모델을 그 피검자에 적용하는 기초로서 사용될 글루코스 Po의 가공하지 않은 예측을 얻기 위하여 Y_ref와 관련한 포괄적인 모델을 사용하라. 단계 1-3이 완성되었고, 글루코스의 비-침투적인 측정이 다음과 같은 장래에 결정될 것이다.

4. 피검자의 조직의 새로운 스펙트럼 측정을 다음의 수학식 3에서 구하라,

5. 비적용 에측, Pnew를 얻기 위하여 포괄적인 모델을 Ynew에 적용하라.

글루코스(그 피검자에 적용된)의 예측은 다음의 수학식 4를 이용하여 구할 수 있다.

방식 2(k 알려지지 않음)

이 형식에 있어서, 단계들 1-3(방식 1로 부터의)이 적어도 두 번(한번은 그 목표 피검자가 생체내의 글루코스 레벨에서 상대적으로 낮은 것으로 얻어질 때이고, 또 한번은 그 목표 피검자가 생체내의 글루코스 레벨에서 상대적으로 높은 것으로 얻어질 때이다)수행된다.

상대적으로 낮은 레벨에서, 우리가 얻는 것은:

상대적으로 높은 글루코스 레벨에서, 우리가 얻는 것은:

방식 1에 있어서, 부정확한 예측, Pnew를 얻기 위하여 포괄적인 모델은 Ynew에 적용하라. 글루코스의 예측(그 피검자에 적용된)은:

목표 피검자당 하나 또는 두 가지의 표본들 이상을 포함하도록 이 기술을 변형하는 것은 간단하다는 것에 주목하라.

요약하건대, 이 첫 번째 실시예의 제안된 예측 방법은 시간과 공간에 걸쳐 피검자들내에 스펙트럼 변이 뿐만 아니라 피검자 대 피검자의 스펙트럼 변이에 적절하게 응답하는데 필요한 보편적인 눈금 모델을 만드는 것과 관련된 어려움들에 대한 해법을 제공한다. 제안된 방법은 도 3 의 흐름도내에 도시되었고 피검자내에 스펙트럼 변이에 적절하게 민감한 포괄적인 모델에 대해 간단한 피검자-특정 적용을 제공한다. 피검자-특정 모델의 이런 형태의 개발은 각 개개의 피검자의 강한 광학적인 표본을 통해 피검자-특정 모델들의 개발에 비유될 때 실질적인 개선(효과에 관한)이다.

본 발명의 제 2의 예측 기술은 도 4의 흐름도내에 도시된 복합 기술이다. 복합 기술을 가지고, 스펙트럼과 검체 참고 값들 둘다를 포함하는 둘 또는 그 이상의 참고 측정들이 특별한 피검자들에 대해 만들어졌고 이들 데이터는 포괄적인 검정 데이터에 랜덤 방식으로 추가되었다. 이러한 과정은 다음 방정식으로 표현되었다:

여기서,는 피검자 i에 대한 i번째 참고 스펙트럼의 k번째 요소이고,는 피검자 i에 대한 l번째 글루코스 값이고 l의 랜덤 값은 각 i,j쌍에 대해 선택된다.

그리고나서 결과적인 복합 데이터는 그 모델을 생성하기 이전에 참고 스펙트럼 측정들과 참고 검체 측정들의 추가에 기인하여 맞춰진 피검자로서의 검정 모델을 생성하는 다변수 분석 기술과 관련해서 사용된다. 그 결과 피검자-맞춤 모델은 그리고나서 참고 측정들이 만들어진 동일 피검자들로부터 다른 스펙트럼에 적용되었다. 예측들은 그 분야에 익숙한 사람들로 알려진 이어지는 표준 화학계량(chemomertric) 실용성(practices)에 의하여 결과적인 검정 모델을 가지고 만들어졌다.

포괄적인 검정 데이터는 또한 고정된 참고 기술에 의해 창출되었다. 고정된 참고 기술은 도 5의 흐름도로서 묘사되었다. 이 기술은 각각의 피검자의 참고 측정들로부터 최초 S 검정 스펙트럼의 평균과 특별한 피검자들로부터의 참고 값들의 평균을 감하는 것에 의해 검정 데이터를 변형하는데 이용될 수 있는데, 여기서 S는 특별한 피검자에 대해 만들어진 참고 측정들의 총수 미만이다. 이것은 다음의 방정식으로 표현된다:

이다.

또 다른 방법으로서, 움직이는 창 참고 기술이 각 피검자의 눈금 모델 측정들로부터 (때가 이르면) 검정 스펙트럼과 참고 값들의 가장 가까운 S의 평균을 감하는 것으로 이용될 수 있고, 여기서 S는 특별한 피검자에 대해 만들어진 참고 측정들의 총수미만이다. 이 방법은 다음과 같은 방정식으로 표현된다:

여기서 S는 홀수이다.

값 S는 랜덤 노이즈 및 참고 에러에 기인하는 효과들을 무시하면서 특별한 응용의 속박들을 맞추도록 선택될 수 있다.

대안으로, 포괄적인 검정 데이터는 라운드-로빈 방식으로 그 피검자에 대해 만들어진 모든 다른 참고 측정들로부터 각 환자의 참고데이터를 감하는 라운드-로빈 참고 방식으로 발생될 수 있다. 라운드-로빈 방법은 도 6의 흐름도에 묘사된다. 이 방법은 다음의 식에 의해 표현된다:

모든 j, j'에 대해,이다.

포괄적인 검정 데이터를 생성하는 최종 방법은 다수의 사람들이 존재하는 것으로부터 스펙트럼과 참고 값들을 포함하는, 대량의 스펙트럼자료에 특히 유용하다. 이 자료실 데이터는 피검자-특정 스펙트럼 특징들을 교차-피검자 스펙트럼 특징들을 최소화하기 위하여 스펙트럼 자료실 데이터의 어떤 선형 결합의 감산에 의해 감소시키거나 또는 제거하도록 변형된다. 이 실시예의 방법들은 도 7의 흐름도내에 묘사된다. 이렇게 해서 스펙트럼 자료실 데이터의 변형에 있어서, 검정 데이터를 창출하기 위하여, 주어진 피검자의 스펙트럼은 유사한 환자의 스펙트럼의 사용을 통해 변형된다. 유사한 환자 스펙트럼은 모든 피검자들을 가로지르는 평균 차이 미만인 스펙트럼 차이를 가져오는 특정 피검자로부터 감산된 스펙트럼들이다. 이 유사한 스펙트럼은 다른 피검자들로부터 또는 유사한 스펙트럼을 창출하는 몇가지의 피검자들을 결합하여 형성될 수도 있다.

추가적인 실시예에 있어서, 환자 스펙트럼은 피검자-특정 스펙트럼 특징들??르 최소화하는 방식으로 모의실험을 통해 창출된다. 이러한 방법론은 광학 시스템, 표본-조직 인터페이스, 및 그런 스펙트럼 변이에 대해 기여하는 모든 조직 광학적 성질들의 고도의 정확한 모델링을 포함하는 환자 스펙트럼의 정확한 모의실험들을 요구한다. 그런 모의실험된 자료는 측정된 검정 데이터로부터 환자-특정 특징들을 감소시키도록 발생되고 제거될 수 있다. 이 변형된 검정 모델 데이터는 그리고 나서 상기 방법들과 함께 그 환자의 생물학적 특징을 예측하는데 이용하기 위한 특정환자로부터 그 모델을 맞추기 까지의 데이터에 관련하여 이용될 수 있다.

포괄적인 검정 데이터가 창출되고, 그런 데이터는 생물학적 특징의 장래의 예측에 사용하기 위하여 특별한 피검자에 대해 맞춤 예측 과정을 형성하는데 이용된다. 이것은 여러 가지 방식으로 달성될 수 있는데 이를 테면 직접 맞춤 기술 또는 대안으로서 이전에 서술된 복합 기술의 사용을 통해서이다.

이전에 서술한 바와 같은 직접 맞춤 예측 방법 또는 복합 맞춤 예측 방법중 하나를 가지고 참고 스펙트럼은 조화된 스펙트럼에 의해 대체될 수 있다. 도 8 및 도 9의 흐름도는 각각 맞춤 예측 및 복합 맞춤 예측의 양방향을 가진 조화된 스펙트럼 방법들을 묘사한다.

이 방법을 통해, 그리고나서 이전에 본적이 없는 피검자가 시험되고 적어도 하나의 목표 스펙트럼 또는 일련의 데이터가 얻어진다. 그러나 검체 또는 직접 측정은 환자로부터 요구되지 않는다. 오히려, 이전에 본적이 없는 환자의 스펙트럼 데이터는 이전에 본적이 없는 환자의 목표 스펙트럼에 대응하는 가장 훌륭한 참고 스펙트럼 또는 스펙트럼들을 확인하는 스펙트럼 자료실내에 생물학적 특성 참고 값들에 대응하는 것으로서 스펙트럼 데이터와 참고된다. 이 참고 스펙트럼은 조화 레벨을 결정하는 목표 스펙트럼과 참고될 수 있다. 이렇게 해서, 이 방법의 피검자 맞춤은 실제의 참고 검체값없이 달성된다. 이 방법은 목표 스펙트럼과 단일 스펙트럼 자료실 입구 및 몇가지 자료실 입구들사이에 적당한 조화를 용이하게 하도록 대량의 스펙트럼 자료실에 의존한다.

직접 맞춤 예측 방법에 있어서 그 조화된 스펙트럼과 대응하는 참고 검체 값들은 실제 참고 스펙트럼과 예측된 피검자로부터의 검체값 대신 사용된다. 다음 방정식들은 대체와 예측 단계들을 정의한다:

P_new는 포괄적인 모델을 사용하는 새로운 스펙트럼 Ynew의 미가공한 예측이다,

는 스펙트럼 자료실내에서 확인된 유사한 스펙트럼 Y 의 미가공한 예측이다.

는 스펙트럼 자료값내에 확인된 유사 스펙트럼과 관련한 참고값이다.

이 방법의 하나의 요구는 스펙트럼 자료실내에 적당한 조화를 발견하는 능력이다. 만약 단일 피검자가 적당한 조화가 없다면, 조화된 스펙트럼은 다른 환자로부터의 스펙트럼의 결합에 의해 창출될 수 있다. 실제로 그 조화된 스펙트럼, 스펙트럼과 그 스펙트럼 자료실내에 피검자로부터의 추론 값의 결합은 흡수 스펙트럼의 가중된 선형 결합을 통해 창출된다. 개인의 자료실 스펙트럼에 적용된 이 다양한 계수들은 가장가능한 조화가 얻어지는 것과 같이 조정될 수 있다. 다른 피검자 결합들을 통해 창출된 조화된 스펙트럼은 다음 방정식들에 의해 창출된다.

여기서는 스펙트럼 자료실로부터 선택된 j번째 스펙트럼의 k번째 요소이고, G_j는 대응하는 참고값이고 계수들 c는 Y_new를 가진 그 스펙트럼 유사성을 최적화하도록 선택된다.

이러한 결과적으로 조화된 스펙트럼과 참고 값은 단일 환자로부터 얻어진 조화된 스펙트럼과 일치하는 방식으로 사용된다.

복잡한 맞춤 예측 과정의 사용에 있어서 포괄적인 검정 데이터는 검정 모델의 생성을 위해 연속적으로 사용된 데이터 집합을 창출하도록 하나 또는 그 이상의 참고 스펙트럼과 참고 값들로 결합된다. 실제로 피검자 자료실로부터의 고정된 수의 가장 잘 조화된 스펙트럼은 참고 스펙트럼으로서 사용될 수 있다. 대안적인 방법으로서 조화의 소정 레벨을 맞추는 임의의 스펙트럼이 참고 스펙트럼으로서 사용될 수도 있다. 실제로, 조화 레벨은 목표 스펙트럼과 가능한 조화된 스펙트럼사이의 차이를 우선 계산하는 것에 의해 결정되었다. 결과적인 차이 스펙트럼은 마하라노비스(Mahalanobis) 거리 및 스펙트럼 잔여 계량(residual metrics)와 같은 변수들을 결정하도록 검정 모델과 관련해서 사용된다.

하나의 적당한 조화된 스펙트럼들은 예측된 실제 피검자들로부터의 참고 스펙트럼들을 사용하는 복합 맞춤 예측 방법과 일치하는 방식으로 이들 스펙트럼들이 사용되는 것으로 결정된다.

상기 이익들외에 더하여, 단일 기계 장치(예를 들면, 분광기)가 단일 피검자와 쌍을 이루는 가정에서 비-침투적으로 혈액/글루코스 레벨들을 감시하는 것과 같은 여기에 개시된 방법들의 응용은 검정 전달과 유지에 관한 어떤 실질적인 이익들을 제공한다. 검정 전달은 특정 단위에 대해 주된 검정 모델이 이동하는 과정에 대해 언급한다. 장치들을 가로지는 변이를 만드는 것 때문에, 각 장치는 동일 피검자가 장치들(예를 들면 분광기의 경우에 약간 다른 스펙트럼들을 가져오는)을 가로질러 약간 다른 것을 나타내는 민감한 방법으로 차이가 있다. 검정 유지는 다른 기계 상태들(예를 들면, 이산 성분들의 변형에 의해 유도된)을 가로지르는 기능적인 모델을 유지하는 과정을 언급한다. 이 포괄적인 피검자 모델(피검자 변이내에서 제거된 데이터에 기초하여)은 포괄적인 기계/피검자 모델이다. 즉, 기계의 특별한 효과는 또한 데이터 집합을 변형하도록 사용된 과정을 통하여 제거된다. 바람직하게는, 포괄적인 기계/피검자 모델은 장치들을 가로지르는 데이터 및 장치내에 피검자들을 결합하여 개발되었다. 다른 경우에(포괄적인 모델을 개발하기 위하여 단일 장치 또는 다중 장치들을 사용하는)에 있어서, 피검자에 적용되어진 일련의 측정들이 동시적으로 암시적으로 특정 기계 및 현재 기계 상태에 대한 적응을 제공하는 것을 알 수 있다. 이렇게해서, 단일의 포괄적인 모델은 기계의 전체적인 생산 작동으로부터 임의의 장치에 대해 측정된 임의의 피검자에 대해 적응가능하다. 게다가 이 방법은 예측동안 피검자 및 기계에 관한 이례적인 조건의 검출을 용이하게 할 것이다.

방법의 실시예

본 명세서에 개시된 상술한 몇 개의 피검자맞춤 예측방법에 대한 성능을 평가하기 위한 몇 번의 임상연구가 최근에 행해졌다. 그러한 하나의 연구에서, 7주에 걸쳐 반복해서 측정한 18명의 당뇨병 환자(피검자)들로부터 총괄 검정데이터가 얻어졌다. 그같이 오랜 시간에 걸쳐서 피검자를 관찰하는 목적은 (한정하는 것은 아니지만 포도당 변이를 포함하는)선천적인 내부-지배 생리적인 요인 및 샘플링한 변이를 측정한 현저한 레벨의 검정데이터를 개발하기 위함이다. 부가하여, 연구 프로토콜은 총괄 검정데이터에서의 기계적인/환경적인 영향을 유발하는 분광계의 계획적인 요동 및 그의 국부적인 환경을 포함한다. 이들 요동은 기구의 예측되는 장기 작동조건을 측정하도록 신중하게 선택되었다. 이들의 활동은 미래의 유효한 예측값을 조장하게 되는 총괄 검정데이터를 개발하기 위해서 상당히 중요하다.

대부분의 피검자들로부터 일주일에 2번씩 분광 및 참고 데이터가 얻어졌다. 몇 명의 피검자들은 분광 및 참고 데이터를 제공하기 위한 그들의 모든 약속을 지킬 수가 없었다. 각각의 약속 중에, 팔뚝 아래의 서로 다른 곳의 위치에서 (390불연속 파장이 내포된) 총 4200-7200파장수로부터 샘플링한 반사율을 이용하는 15분 동안에 걸쳐서 5개의 분리된 분광 측정값이 얻어졌다. 부가하여, 각각의 데이터가 얻어지는 기간 동안에, 각 피검자로부터 혈액채취를 통해서 2개의 모세관 포도당 참고 측정값이 얻어졌다. 혈액채취는 분광 데이터의 획득 전후에 즉시 행해졌다. 각 분광에 대한 적절한 모세관 포도당 참고값을 선정하기 위해서 시간을 기초로한 보간법이 사용되었다. 총 1161스펙트럼(획득한 몇 개의 스펙트럼은 영외 거주자 것으로 여겨서 폐기함) 및 관련된 참고 포도당 값은 검정데이터를 포함한다.

스펙트럼 및 모세관 포도당 참고 데이터는 총괄 검정데이터를 형성하도록 피검자에 의해서 평균 중심이 정해졌다. 총괄 측정 모델은 인터셉트없이 주요성분 회귀를 사용하는 검정데이터에 맞춰진다. 총괄 검정데이터의 본질로 인해서(평균 중심 스펙트럼 및 참고값은 평균 0을 가짐), 인터셉트는 불필요하다. 이 모델에서 분광 데이터란 용어는 ?? =b_1 ·y_1 +b_2 ·y_2 +…+b_q ·y_q · 의 형태이다. 모델계수, (b ₁ , b ₂ , …b _q )는 도 10에 도시되어 있다. 이 모델은 포도당이 4300 및 4400의 흡수대역을 지니므로, 포도당에 대해서 확실히 민감하다.

피검자맞춤 예측방법의 효과를 시험하기 위해서, 그들의 데이터가 총괄 검정데이터/모델을 개발하기 위해 사용되는 18명의 피검자들과는 다른 2명의 추가 당뇨병환자에 맞게 총괄적인 모델이 만들어졌다. 이들 2명의 추가 피검자에 대한 관찰기간은 원래 18명 피검자의 초기 측정값으로 시작하여 6개월 이상 지속되었다. 그러므로, 2명의 추가 피검자는 총괄 검정데이터의 획득을 따라 4개월 이상동안 관찰되었다. 검정데이터를 획득하는 경우에, 팔뚝 아래의 서로 다른 곳의 위치에서 5개의 분리된 분광 측정값이 각 데이터 획득기간 동안에 15분 이상 얻어졌다. 부가하여, 모세관 포도당 참고 측정값은 상술한 프로토콜에 따라서 각 데이터 획득기간 동안에 2명의 피검자로부터 얻어졌다.

원래 18명 피검자들의 측정값과 일치하는 첫 7주의 관찰기간 동안, 2명의 추가 피검자는 (한번을 제외하고)주당 2번 관찰되었다. 추가 측정값은 초기 7주기간을 지나서 대략 2 내지 4개월간 만들어졌다. 제 1데이터 획득기간 동안에 얻어진 분광 및 참고값은 각 피검자에 대한 총괄적인 모델을 맞추기 위해서 사용된다. 이들 맞춤 모델은 이후에 얻어지는 분광에 연관된 포도당의 레벨을 예측하기 위해서 사용된다. 도 11과 12는 각 피검자에 대한 (데이터 획득 기간 내에서 평균한)참고 측정값과 함께 (데이터 획득기간 내에서 평균한)이들 예측값을 참고하였다.

각 도면의 하반부는 참고 포도당과 예측된 포도당의 직접적인 대비를 가능케 한다. 각 도면의 상반부는 시간에 대한 예측성능의 시각화를 제공한다. 다음 사항들은 2개의 도면 모두에서 사용된다. 실선은 전체 측정기간에 걸친 참고 포도당 값을 연결한 선이다. 'x'표시는 맞춤 기간동안의 예측값(이 경우에 정의에 의하면 평균 예측은 평균 참고와 동일함)을 나타낸다. '*'표시는 초기 7주간의 잔여 기간 동안의 예측값을 나타낸다. 여기에서 주목할 점은 이들 예측값이 맞춤기간을 따라 각피검자에 의해서 만들어진 균일 분광의 변이에 대해서 정확하게 예측되었다는 것이다. 'o'표시는 초기 7주 기간 후에 만들어진 예측값을 나타낸다. 이들 예측값은 각 피검자 및 맞춤기간을 따르는 기계/환경에 의해서 만들어진 균일한 분광의 변이에 대해서 정확하게 예측된다. 이들 도면으로부터 분명한 점은 혈액-포도당의 임상 유효 예측값이 제안된 방법을 사용하여 만들어질 수 있다는 것이다.

여기에서 흥미있는 점은 맞춤에 따르는 6개월의 관찰기간에 걸쳐서 첫 번째 피검자에 대한 예측성능의 명백한 저하가 없었다는 것이다(도 11참조). (도 12를 참조하면)제 2피검자에 대해서는 대조적으로, 예측 성능은 시간의 경과에 따라서 악화되었다. 이 경우에, 맞춤모델은 마지막 몇 개의 데이터 획득기간에 걸친 포도당이 (약 40㎎/dL에 의해)시종일관 예측 부족이었다. 이들 규칙적인 예측 에러를 고치기 위한 하나의 방법은 규칙을 토대로 피검자에게 총괄적인 모델을 재-맞춤(또는 재-개조)하는 것이다. 필요하다면, 일주일을 토대로한 재-맞춤은 단지 이 기술의 사용자에 대해 대수롭지 않은 불편으로 보일뿐이다.

시험하게될 피검자의 맞춤 예측방법을 가능케 하는 부가적인 시험이 실행되었다. 분광 측정에 사용된 시험 데이터는 전체 16주 기간동안에 걸쳐서 20명의 피검자들로부터 얻어졌다. 각 피검자에게서 필요한 연구에 대한 프로토콜은 15주 동안의 연구기간을 소요하면서 8주에 대해 매주 2 또는 3일간 분광 측정이 행해졌다. 연구"참가"를 위해서 온 피검자의 매시간동안, 모세관 포도당 참고측정뿐만 아니라, 분광 회수를 경계짖는 팔뚝 아래의 서로 다른 곳의 위치에서 4개의 분리된 분광측정이 15분간에 걸쳐서 필요로 하였다. (4200-7200파장수(390불연속 파장이 내포된) 총 1248스펙트럼 및 연관된 참고 포도당 값이 검정데이터를 개발하기 위해 사용되었다. 평균 중심방법 및 총괄 검정데이터를 통해서 진행되는 결과 데이터 세트가 얻어졌다. 방법의 정확한 예측 측정을 적절히 시험하기 위해서, 테스트할 피검자를 총괄 검정데이터를 개발하기 위해 사용된 데이터로부터 배제하였다. 수반되는 그들의 성능 평가와 함께 검정데이터로부터 한명의 피검자를 배제하는 것을 피검자-배제 교차인증이라 부른다. 교차 인증된 포괄 검정데이터는 16명의 당뇨병환자(4명의 환자는 임상연구에 불참함)의 각자에 대해서 적용되었으며, 피검자들의 데이터 중 최종 2일을 예측하게 되었다. 각 피검자에 대한 적응이 5명의 분리된 참가피검자로부터의 데이터를 사용하여 실행되었으며, 이중 4명의 참가는 데이터 수집의 첫 2주간으로부터, 그리고 5번째 참가는 제 1인증일보다 2일 앞서는 날로부터 행해졌다. 제 2인증일은 제 1 인증일 후에 2일째에 일어났다. 도 13과 도 14는 피검자와 연관된 예측된 (시간에 따른)예측 결과를 제공한다. 이들 도면은 측정된 16명의 모든 피검자에 대한 모세관 흡인으로 얻어진 포도당 참고값과 상응하는 2개의 인증일에 대한 예측된 포도당 값을 나타낸다. 도 13은 이 명세서의 상세한 설명에서 논의한 직접적인 맞춤방법을 사용한 결과를 나타낸다. 도 14역시, 이 명세서의 상세한 설명에서 논의한 합성 맞춤방법을 사용한 결과를 나타낸다. 이들 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, 혈중 포도당의 유효한 임상예측은 제안한 방법을 사용하여 만들어질 수 있음이 명백하다.

상술한 특정 실시예는 단지 본 발명의 특정한 예를 예시하기 위해 언급되었다. 여기에서, 본 발명의 사용은 다양한 변수의 측정을 위한 방법 및 환경에서 선택한 변수의 비침투나 비파괴 분광기 측정에 대한 예측 및 그들의 응용 에 적용할 수 있음을 주목해야 한다. 비록, 혈중 포도당(변수) 및 인간(환경)이 본 명세서의 초점이지만, 혈중 알콜 레벨과 같은 다른 변수나, 다른 피검자들, 배경에 대한 정보가 결정되는 물리적인 배경의 스캔도 고려할 수 있다. 예를 들면, 스캔장비로 오염에 대해 측정하는 경우에, 사이트(지구 물리학 환경)의 공중 스캔이 정보를 제공함으로써, 스펙트럼의 다양한 변수의 분석은 사이트(환경)에서의 오염물질(변수)의 양을 결정할 수 있다. 이 경우에, 오염 레벨의 예측은 특정 사이트에 대해 맞춰질 수 있다. 다른 예에 있어서, 스펙트럼 방법을 사용하여 화학 반응기(환경)에서 어떤 화학 종(변수)의 레벨을 예측하는데 관심을 가질 수 있다. 만일, 내부-반응기의 스펙트럼 변이가 다른 반응기에 걸쳐서도 일정하다면, 총괄 검정데이터는 반응기-특수 감수(減數)의 사용으로 얻을 수 있다. 예측은 각 반응기에 대해 맞출 수 있다.

또한, 본 발명은 단일 측정장치의 측정방법에 관해서 개시하였으나, 평균 중심한 데이터를 동일 피검자 및 다른 피검자 모두에게서 측정하는 다수의 유닛으로부터 얻어질 수 있는 것으로 간주된다. 최근에, 여러명의 피검자들이 충분향 양의 내부-피검자 변이 데이터가 짧은 시간내에 얻어지는 것이 가능하므로, 한명의 피검자에 대해서 보다 상술한 총괄 측정을 행하는 것이 바람직하다. 그러나, 단일 화학공정의 관찰과 같이, 많은 피검자가 없는 곳에서, 검정데이터는 연장된 시간에 걸쳐서 하나의 사이트로부터 얻어질 수 있다. 본 발명의 범위는 첨부한 특허청구범위에 의해서 한정된다.

본 명세서에 의한 본 발명의 새로운 특징 및 이익은 상세한 설명에서 이미 언급하였다. 그러나, 이러한 설명들은 많은 관점에서 단지 예시적인 것으로 이해하여야 한다. 본 발명의 범위를 넘지 않고도 특히, 물품의 형상, 크기, 배열의 미세한 변경이 가능하다. 본 발명의 범위는 물론, 첨부 및 기재된 특허청구범위의 용어로 한정된다.

Claims (66)

1. 생물학적 특성의 직접적인 측정을 위해서 대리 간접 측정으로서 분광기를 사용하는 피검자의 생물학적 특성을 예측하기 위한 특수피검자용 예측결과 생성방법에 있어서, 상기 방법은:

   (a) 피검자의 특수한 특성으로 인한 스펙트럼 변이를 줄이는 방법으로 수정된 검정데이터 세트를 사용하는 단계와;

   (b) 다변수(多變數) 분석을 상기 수정된 검정데이터에 적용하여 모델을 생성하는 단계; 및

   (c) 하나 또는 그 이상의 참고 측정값과 함께 상기 모델을 이용하는 타겟 분광기 측정으로 상기 생물학적 특성의 알려지지 않은 양을 예측하기 위해 예측 프로세스를 이용하는 단계를 포함하는 방법.
2. 제 1항에 있어서,

   상기 참고측정값은 분광측정값인 방법.
3. 제 1항에 있어서,

   상기 참고측정값은 분광측정값과 상기 특수피검자로부터의 직접 측정값 모두를 포함하는 방법.
4. 제 3항에 있어서,

   상기 직접 측정값은 혈액분석 측정인 방법.
5. 제 1항에 있어서,

   상기 검정데이터는 상기 생물학적 특성의 직접 측정값에 상응하는 다수의 피검자들에 대한 일련의 분광측정값으로부터 얻어지는 방법.
6. 제 5항에 있어서,

   상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 각 간접 측정값에서 각 피검자로부터의 평균 간접 측정값을 빼서 피검자에 의한 간접 측정값에 대한 평균 중심을 구함으로써 얻어진 피검자로부터의 측정 횟수에 의거한 각 피검자에 대한 평균 직접 측정값 및 평균 간접 측정값을 형성하는 단계와, 각 피검자에 대한 각 직접 측정값으로부터 평균 직접 측정값을 빼서 직접 측정값에 대한 평균 중심을 구하는 단계를 포함하는 방법.
7. 제 5항에 있어서,

   상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 각 피검자의 간접 측정값에서 특정 피검자로부터의 제 1 S간접 측정값과 직접 측정값을 빼는 단계를 포함하며, 여기에서 S는 검정데이터 세트에서 피검자에 대해 만들어진 간접 및 직접 측정값의 총수(total number)보다 작은 방법.
8. 제 5항에 있어서,

   상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 각 피검자의 간접 및 직접 측정값에서 피검자로부터의 간접 및 직접 측정값에 시간적으로 가장 가까운 S의 평균을 빼는 단계를 포함하며, 여기에서 S는 검정데이터 세트를 형성하는데 사용한 간접 측정값의 총수보다도 작은 방법.
9. 제 5항에 있어서,

   상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 라운드-로빙(round-robin)방식으로 피검자에게서 만들어진 모든 다른 직접 및 간접 측정값에서 각 피검자들의 직접 및 간접 측정값을 빼는 단계를 방법.
10. 제 5항에 있어서,

    상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 피검자의 간접 측정값과 상기 분광 자료실에 저장된 측정값의 조합을 기초로한 저장 분광 자료실에서 분광 데이터의 합을 빼는 단계를 방법.
11. 제 5항에 있어서,

    상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 간접 측정값에서 시뮬레이션된 데이터를 빼는 단계를 포함하며, 상기 시뮬레이션된 데이터는 분광특성의 이전 모델링으로부터 얻어지는 방법.
12. 제 3항에 있어서,

    상기 예측 프로세스는 직접 측정값의 예측을 계산하기 위해 상기 모델 및 상기 참고 측정값을 이용하고, 정확한 계수를 산출하기 위해서 상기 생물학적 특성의 직접 측정값과 간접 측정값 간의 차를 이용하는 방법.
13. 제 1항에 있어서,

    상기 참고 측정값은 조합 측정값으로 교체되는 방법.
14. 제 13항에 있어서,

    상기 조합 측정값은 상기 생물학적 특성값에 상응하는 분광 자료실을 사용하여 얻어지는 방법.
15. 제 13항에 있어서,

    상기 조합값은 상기 타겟 분광기 측정과 상기 자료실 스펙트럼 간의 차의 측정값을 계산하는 것에 의해서 상기 분광 자료실로부터 선택되는 방법.
16. (a) 다수의 피검자로부터 일련의 간접 측정값을 얻고, 각 간접 측정값에 상응하는 각 피검자에 대한 직접 측정값을 얻는 단계와;

    (b) 다수의 피검자로부터의 측정값을 기초로한 각 피검자에 대한 평균 간접 측정값과 평균 직접 측정값을 형성하는 단계와;

    (c) 각 간접 측정값에서 각 피검자로부터의 평균 간접 측정값을 빼서 피검자에 의한 간접 측정값에 대한 평균 중심을 구하고, 각 피검자에 대한 각 직접 측정값에서 평균 직접 측정값을 빼서 직접 측정값에 대한 평균 중심을 구하는 단계와;

    (d) 평균 중심의 직접 및 간접 측정값으로부터 총괄 측정모델을 형성하는 단계에 의해 총괄모델을 만드는 것을 포함하는 피검자의 특수 효과로부터 근본적으로 자유로운 측정모델을 생성하는 방법.
17. 제 16항에 있어서,

    상기 간접 측정값은 분광 측정값인 방법.
18. 제 16항에 있어서,

    측정값은 신호 측정장치에 의해서 만들어지고, 측정 모델은 그 장치에 대한것인 방법.
19. 제 16항에 있어서,

    상기 직접 측정값은 원하는 혈액성분이고 상기 혈액성분은 피검자로부터 혈액을 채취하여 원하는 성분에 대한 혈액을 분석하는 것에 의해 측정되는 방법.
20. 제 19항에 있어서,

    원하는 성분은 포도당인 방법.
21. 제 16항에 있어서,

    총괄 측정모델을 특수피검자에게 맞추는 단계를 추가로 포함하는 방법.
22. 제 21항에 있어서,

    상기 맞춤단계는:

    (a) 특수피검자의 직접 측정값 G_ref, 및 간접 측정값 Y_ref를 만드는 단계와;

    (b) 신체적인 특성의 초벌예측을 얻기 위해 Y_ref를 갖는 총괄 측정모델을 이용하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
23. 제 22항에 있어서,

    특수피검자의 다수의 간접 측정값, Y_new를 만드는 단계와;

    맞춤하지 않은 예측을 얻기 위해서 Y_new를 갖는 총괄 계산모델, P_new, P_o, 및 G_ref를 예측하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
24. 제 23항에 있어서,

    G_new도 알려진 비례 계수(scale factor)의 함수인 방법.
25. 제 22항에 있어서,

    맞춤단계는:

    한번은 신체적인 특성이 참고적 높은 레벨에서 특수피검자를, 한번은 신체적인 특성이 참고적 낮은 레벨에서 특수피검자를 제 22항의 방법에 따라 P_o및 G_ref를 결정하는 단계와,

    높은레벨과 낮은레벨에서 P_o및 G_ref를 기초로한 비례계수를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
26. 제 22항에 있어서,

    측정법은 단일 측정장치에서 만들어지며, 측정모델은 그 장치에 대한 것인 방법.
27. 생물학적 특성의 직접적인 측정을 위해서 대리 간접 측정으로서 분광기를 사용하는 피검자의 생물학적 특성을 예측하기 위한 특수피검자용 예측결과 생성방법에 있어서, 상기 방법은:

    (a) 피검자의 특수한 특성으로 인한 분광의 변이를 줄이는 방식으로 미리 처리되는 수정된 검정데이터를 사용하는 단계와;

    (b) 수정된 검정데이터와 2개 또는 그 이상의 참고 측정값을 결합함으로써 형성되는 합성 검정데이터 세트를 사용하는 다변수의 알고리즘의 응용을 통해서 측정모델을 생성하는 단계와;

    (c) 상기 측정모델을 이용하는 타겟 분광기 측정으로 상기 생물학적 특성의 알려지지 않은 양을 예측하는 단계를 포함하는 방법.
28. 제 27항에 있어서,

    상기 검정데이터는 상기 생물학적 특성의 직접 측정값에 상응하는 다수의 피검자에 대한 일련의 분광기 측정값으로부터 얻어지는 방법.
29. 제 28항에 있어서,

    상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 각 간접 측정값에서 각 피검자로부터의 평균 간접 측정값을 빼서 피검자에 의한 간접 측정값에 대한 평균 중심을구함으로써 얻어진 피검자로부터의 측정 횟수에 의거한 각 피검자에 대한 평균 직접 측정값 및 평균 간접 측정값을 형성하는 단계와, 각 피검자에 대한 각 직접 측정값으로부터 평균 직접 측정값을 빼서 직접 측정값에 대한 평균 중심을 구하는 단계를 포함하는 방법.
30. 제 28항에 있어서,

    각 피검자에 대한 감소된 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 갖는 상기 검정데이터는 각 피검자의 간접 측정값에서 특정 피검자로부터의 제 1 S간접 측정값과 직접 측정값을 빼는 것에 의해서 수정되며, 여기에서 S는 검정데이터 세트에서 피검자에 대해 만들어진 간접 및 직접 측정값의 총수보다 작은 방법.
31. 제 28항에 있어서,

    각 피검자에 대한 감소된 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 갖는 상기 검정데이터는 각 피검자의 간접 및 직접 측정값에서 피검자로부터의 간접 및 직접 측정값에 시간적으로 가장 가까운 S의 평균을 빼는 것에 의해서 수정되며, 여기에서 S는 검정데이터 세트를 형성하는데 사용한 간접 측정값의 총수보다도 작은 방법.
32. 제 28항에 있어서,

    각 피검자에 대한 감소된 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 갖는 상기 검정데이터는 라운드-로빙 방식으로 피검자에게서 만들어진 모든 다른 직접 및 간접 측정값에서 각 피검자들의 직접 및 간접 측정값을 빼는 것에 의해서 수정되는 방법.
33. 제 28항에 있어서,

    각 피검자에 대한 감소된 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 갖는 상기 검정데이터는 피검자의 간접 측정값과 상기 분광 자료실에 저장된 측정값의 조합을 기초로한 저장 분광 자료실에서 분광 데이터의 합을 빼는 것에 의해서 수정되는 방법.
34. 제 28항에 있어서,

    상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 간접 측정값에서 시뮬레이션된 데이터를 빼는 단계를 포함하며, 상기 시뮬레이션된 데이터는 분광특성의 이전 모델링으로부터 얻어지는 방법.
35. 제 27항에 있어서,

    상기 합성 검정데이터는 선형방식 참고 측정값에 상기 검정데이터를 결합함으로써 생성되고, 결합공정은 참고 스펙트럼과 참고 분석측정값을 포함하는 방법.
36. 제 27항에 있어서,

    상기 참고 측정값은 조합 측정값으로 교체되는 방법.
37. 제 36항에 있어서,

    상기 조합 측정값은 상기 생물학적 특성값에 상응하는 분광 자료실을 사용하여 얻어지는 방법.
38. 제 37항에 있어서,

    상기 조합값은 상기 타겟 분광기 측정과 상기 자료실 분광 간의 차의 측정값을 계산하는 것에 의해서 상기 분광 자료실로부터 선택되는 방법.
39. (a) 다수의 측정 피검자들로부터 생물학적 특성의 직접 및 간접측정값의 검정데이터를 얻는 단계와;

    (b) 특수피검자에 대한 적어도 하나의 생물학적 특성의 참고 측정값을 갖는 특수피검자에 대해 맞춤된 상기 수정 검정데이터로부터 피검자의 특수한 측정모델을 개발하는 단계와;

    (c) 특수피검자에 대한 적어도 하나의 생물학적 특성의 간접 측정값을 얻는 단계와;

    (d) 상기 피검자의 특수한 측정모델과, 특수피검자에게서의 생물학적 특성의 측정을 예측하기 위해 특수피검자에 대한 생물학적 특성의 상기 "적어도 하나"의 간접 측정값을 사용하는 단계를 포함하는 특수피검자에 대한 생물학적 특성의 측정을 예측하는 방법.
40. 제 39항에 있어서,

    검정데이터 세트는 각 피검자에 대한 피검자의 특수한 특성으로 인한 생물학적 특성의 직접 측정에서의 변이를 줄이기 위해 수정되는 방법.
41. 제 39항에 있어서,

    검정데이터 세트는 각 측정 피검자에 대한 피검자의 특수한 특성으로 인한 생물학적 특성의 간접 측정에서의 변이를 줄이기 위해 수정되는 방법.
42. 제 39항에 있어서,

    각 피검자에 대한 생물학적 특성의 직접 및 간접측정값으로부터 예측모델을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
43. 제 39항에 있어서,

    특수피검자는 측정 피검자들 중의 한명이 아닌 방법.
44. 제 39항에 있어서,

    상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 각 측정 피검자에 대한 각 직접 측정값에서 평균 직접 측정값을 빼서 피검자에 의한 간접 측정값에 대한 평균 중심을 구함으로써 얻어진 측정 피검자로부터의 측정 횟수에 의거한 각 측정 피검자에대한 평균 간접 측정값 및 평균 직접 측정값을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
45. 제 39항에 있어서,

    각 피검자에 대한 감소된 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 갖는 상기 검정데이터는 각 피검자의 간접 측정값에서 특정 피검자로부터의 제 1 S간접 측정값과 직접 측정값을 빼는 것에 의해서 수정되며, 여기에서 S는 검정데이터 세트에서 피검자에 대해 만들어진 간접 및 직접 측정값의 총수보다 작은 방법.
46. 제 39항에 있어서,

    각 피검자에 대한 감소된 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 갖는 상기 검정데이터는 각 피검자의 간접 및 직접 측정값에서 피검자로부터의 간접 및 직접 측정값에 시간적으로 가장 가까운 S의 평균을 빼는 것에 의해서 수정되며, 여기에서 S는 검정데이터 세트를 형성하는데 사용한 간접 측정값의 총수보다도 작은 방법.
47. 제 39항에 있어서,

    각 피검자에 대한 감소된 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 갖는 상기 검정데이터는 라운드-로빙 방식으로 피검자에게서 만들어진 모든 다른 직접 및 간접 측정값에서 각 피검자들의 직접 및 간접 측정값을 빼는 것에 의해서 수정되는 방법.
48. 제 39항에 있어서,

    각 피검자에 대한 감소된 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 갖는 상기 검정데이터는 피검자의 간접 측정값과 상기 분광 자료실에 저장된 측정값의 조합을 기초로한 저장 분광 자료실에서 분광 데이터의 합을 빼는 것에 의해서 수정되는 방법.
49. 제 39항에 있어서,

    상기 검정데이터 세트에서 각 피검자에 대한 피검자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이기 위한 상기 검정데이터 세트의 수정단계는 간접 측정값에서 시뮬레이션된 데이터를 빼는 단계를 포함하며, 상기 시뮬레이션된 데이터는 분광특성의 이전 모델링으로부터 얻어지는 방법.
50. (a) 적외선 흡수를 측정하기 위한 장치를 제공하는 단계로, 상기 장치는 입력요소에 작동적으로 연결된 다중 파장에서 적외선 에너지를 방사하는 에너지원을 포함하고, 상기 장치는 스펙트럼 분석기에 작동적으로 연결된 출력요소를 포함하며;

    (b) 상기 입력 및 출력요소를 상기 인간 조직에 결합하는 단계와;

    (c) 적외선 에너지의 다중 파장으로 상기 입력요소를 통해서 상기 조직을 조사하여 적어도 약간의 상기 파장의 차동 흡수가 존재하는 단계와;

    (d) 비흡수된 적외선 에너지의 상기 파장의 강도를 결정함으로써 상기 출력 요소와 함께 적어도 비흡수된 적외선 에너지의 일부를 모으는 단계와;

    (e) 모델을 이용하여 상기 특수피검자의 생물학적 특성을 예측하는 단계로,상기 피검자의 측수 예측방법은 다수의 피검자들로부터의 분광기 변이 및 상기 특수피검자에 대한 하나 또는 그 이상의 참고 측정값을 사용하고, 상기 참고 측정값은 상기 생물학적 특성의 분광기 및 상응하는 직접 측정값을 포함하는 특수피검자의 인간조직내에서 생물학적 특성을 측정하는 비침투방법.
51. 특수피검자의 인간 조직내에서 생물학적 특성의 비침투 측정용 양의 분석장치에 있어서, 상기 장치는:

    (a) 적외선 에너지의 다중 파장원과:

    (b) 상기 조직으로 적외선 에너지의 상기 파장을 유도하기 위한 입력센서요소 및 상기 조직으로부터 비흡수된 산만하게 반사된 적외선 에너지의 적어도 일부를 모으기 위한 출력센서요소와;

    (c) 상기 출력센서요소에 의해 모아진 상기 파장의 적어도 일부의 강도를 측정하기 위한 적어도 하나의 검출기와;

    (d) 상기 측정된 강도를 프로세싱하여 상기 생물학적 특성에 대한 값을 지지하기 위한 일렉트로닉스(electronics)를 포함하고, 상기 일렉트로닉스는 그내에 협동하는 프로세싱 방법을 구비하고, 상기 방법은 호나자의 특수 스펙트럼 특성을 줄이는 방식으로 개발된 검정데이터를 이용하고 상기 방법은 상기 특수피검자로부터의 하나 또는 그 이상의 참고 측정값을 이용하는 장치.
52. 제 51항에 있어서,

    다수의 피검자는 검정데이터의 개발을 위해서 사용되는 장치.
53. 제 52항에 있어서,

    다수의 피검자 스펙트럼은 피검자의 특수한 특성을 줄이기 위해 처리되는 장치.
54. 제 53항에 있어서,

    감소된 피검자의 특수한 특성을 갖는 다중 피검자 스펙트럼은 동 피검자의 스펙트럼으로부터 각 피검자의 스펙트럼의 약간의 선형 조합을 빼는 것에 으해서 생성되는 방법.
55. 제 51항에 있어서,

    상기 특수피검자들로부터 하나 또는 그 이상의 참고 측정값을 처리하기 위한 일렉트로닉스는 상기 측정 강도로부터 특수피검자의 특성을 제거하기 위해 상기 참고 측정값을 사용하는 장치.
56. 제 51항에 있어서,

    상기 특수피검자에 대한 하나 또는 그 이상의 참고 측정값을 처리하기 위한 일렉트로닉스는 피검자의 특수한 모델을 만들기 위해 상기 참고 측정값과 상기 검정데이터를 조합하는 프로세서를 사용하는 장치.
57. (a) 다수의 측정 피검자들로부터 얻은 생물학적 특성의 직접 및 간접 측정값의 검정데이터 세트를 저장하도록 적용된 메모리와;

    (b) 특수피검자로부터 얻은 생물학적 특성의 적어도 하나의 참고 측정값을 갖는 특수피검자에 대하 맞춤된 상기 수정한 검정데이터로부터 피검자의 특수한 측정모델을 개발하기 위한 수단과;

    (c) 특수피검자로부터 얻은 생물학적 특성의 적어도 하나의 간접 측정값을 얻기 위한 수단과;

    (d) 특수피검자에 대한 생물학적 특성의 적어도 하나의 간접 측정값으로부터 피검자의 특수한 측정모델에 대한 생물학적 특성의 측정값을 얻기 위한 수단을 포함하는 특수피검자에 대한 생물학적 특성의 비침투 측정용 장치.
58. 제 57항에 있어서,

    참고 측정값은 특수피검자에 대한 생물학적 특성의 직접 측정값인 방법.
59. 제 57항에 있어서,

    검정데이터는 생물학적 특성의 분광기 측정값을 포함하는 방법.
60. 제 57항에 있어서,

    피검자의 특수한 특성에서 변이가 감소된 측정 데이터 세트는 동 피검자의스펙트럼에서 각 피검자의 스펙트럼의 선형 조합을 빼는 것에 의해서 생성되는 장치.
61. 제 57항에 있어서,

    상기 특수피검자로부터 하나 또는 그 이상의 참고 측정값을 처리하기 위한 일렉트로닉스는 상기 측정된 강도로부터 예측결과를 생성하기 위해서 참고 측정값과 상기 검정데이터 모두와 통합되는 프로세스를 사용하는 장치.
62. 제 57항에 있어서,

    상기 특수피검자로부터 하나 또는 그 이상의 참고 측정값을 처리하기 위한 일렉트로닉스는 예측결과의 생성을 위해서 참고 측정값과 상기 측정강도 모두와 통합되는 프로세스를 사용하는 장치.
63. (a) 다수의 환경으로부터 변수의 직접 측정값과 간접 스펙트럼 측정값의 검정데이터를 얻는 단계와;

    (b) 특수환경으로부터 적어도 하나의 변수의 참고측정값을 갖는 특수한 환경에 대해 맞춤된 상기 수정 검정데이터로부터 환경의 특수한 측정모델을 개발하는 단계와,

    (c) 특수환경에 대한 적어도 하나의 변수의 간접 측정값을 얻는 단계와;

    (d) 상기 환경의 특수한 측정모델과, 특수환경에서의 변수의 측정을 예측하기 위해 특수환경에 대한 변수의 상기 "적어도 하나"의 간접 측정값을 사용하는 단계를 포함하는 변수 예측방법.
64. 제 63항에 있어서,

    변수는 화학이나 생물학적 오염물질인 방법.
65. 제 63항에 있어서,

    환경은 화학적 반응기인 방법.
66. 제 63항에 있어서,

    환경은 기하학적 환경인 방법.