KR20010041861A - 이식 가능한 의료 기기의 제조에 적합한 방사선 활성 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 방사선 활성 조성물, 바람직하게는 형상 메모리 특성을 지닌 금속과, 란탄족 계열의 원소 또는 란탄족 계열의 원소들 또는 동위원소들의 혼합물을 포함하는 1 종 이상의 방사선 활성 동위원소를 포함하는 합금 조성물에 관한 것이다. 방사선 활성 동위원소는 특정한 치료 목적을 달성하기 위해 표적 조직에 유효량의 방사선 조사량을 전달하기에 (조성물의 기타 성분에 대해) 충분한 농도로 존재한다. 이러한 조성물의 더욱 유리하고 유용한 용도 중 하나는 관상 동맥 질환의 치료 및 암 세포의 증식을 완화시키기기 위해 상기 의료 기기를 형성시키는 것이다. 본 발명의 바람직한 한 실시상태에서는, 방사선 활성 동위원소를 동위원소적으로 유리한 조합으로 니켈/티타늄 합금(예, 니티놀 합금)과 같은 매트릭스 재료와 함께 혼입하거나 동위원소적으로 유리한 조합으로 생분해성 유기 천연 또는 합성 중합체와 함께 혼입하여 고용체를 형성하고, 얻어진 합금 또는 고용체를 이후, 방사선(주로, β입자)의 낮은 투여 형태의 치료 유효량을 인체내 특정 부위 또는 조직에 선택적으로 표적 전달하기 위한 스텐트 또는 기타 적당한 형태로 형성시킨다.

Description

이식 가능한 의료 기기의 제조에 적합한 방사선 활성 조성물{RADIOACTIVABLE COMPOSITION SUITABLE FOR FABRICATION OF IMPLANTABLE MEDICAL DEVICES}

질환을 완화 또는 예방하기 위한 약물 및 의료 기기의 표적 특이적인 전달은 투여 및 전달과 관련하여 특정 제한 및 문제가 없는 것은 아니지만 이러한 시대가 도래되었다. 현재 이러한 표적 특이적인 접근법을 사용하는 의료 과정 중, 약물 중재 개입, 기구 혈관성형술 및 더욱 최근에는 내부 동맥 방사선 요법에 의해 관상 동맥 질환을 치료하는 과정이 있다. 폐색된 관상 동맥이 기구 혈관성형술에 의해 확장된 후 6 개월내로 재폐쇄되는 재발협착증은 환자의 40% 이상에서 대개는 6개월 미만내에 발생되며, 이는 기구 혈관성형술의 장기적인 성공에 심각한 제한을 지속적으로 남긴다.

본 발명자들의 심혈관용 표적 방사선 요법은 재발협착증의 치료용으로 방사선 액체 충전 기구(예컨대, 레늄-186 함유)을 사용하는 것이다. 방사선 용액, 예컨대 레늄-188을 함유하는 기구를 제조하고 충전하는 것은 이러한 기기의 제조에 여러 가지 단계가 수반된다는 사실 및 기존의 파열용 전위로 인해 복잡하게 된다. 얻어진 기구는 혈관성형술 과정에 현재 사용되는 기구의 동일한 단점 및 약함을 지닌다.

심혈관용 또 다른 표적 방사선 요법은 방사선 과정을 병용하는 스텐트의 사용이다.

질환 증상의 치료 및 완화를 위해 표적 조직에 치료 복용량의 방사선을 사용하고 전달하는 것과 관련한 다수의 미해결 문제가 남아 있다.

종래 기술은 임상적 세팅에 유용한 효능 및 안전성 모두를 지닌 치료 방사선 기기에 대한 미충족된 요구를 갖는 방사선 요법의 표적 전달과 관련한 하나 이상의 재료 특징이 결핍되어 있다.

본 발명은 특정 조성물, 이 조성물로부터 형성된 유용한 제품에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로, 본 발명은 방사선 활성 조성물 및 이것으로 제조된 이식 가능한 의료 기기에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 의료 기기의 제조에 방사선 활성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 이식 가능한 내부 동맥 스텐트를 비롯한 생체 의료 기기의 제조에 적합한 방사선 활성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 표적 조직에 순간 치료 및 연장 치료를 제공하기 위해 방사선 요법 및 기타 동반 요법의 조합을 전달하기 위한 의료 기기에 방사선 활성 조성물을 사용하는 방법이다.

본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 생체혼화성 의료 기기의 제조에 적합한 물성 및 핵 성질을 모두 지닌 방사선 활성 조성물에 의해, 그리고 그것을 관상동맥 질환, 구체적으로는, (기구 혈관성형술 후의) 재발협착증 및 인-스텐트 재발협착증의 치료에서 방사선 요법의 표적 전달에 사용함으로써 달성된다.

메모리 금속 합금을 적용하는 데 있어서, 합금 성분의 상대적인 화학량론은 가공의 역사로서, 이는 제조된 제품의 물성을 조절하는 데 매우 중요하다. 따라서, 방사선 활성 동위원소를 혼입시킴으로써 매트릭스 재료, 예컨대 합금의 효과적인 변형은 상기 성질이 매트릭스 재료의 주 성분의 정확한 비율에 따라 좌우되는 것으로 인식되기 때문에 예측할 수 없으므로, 과도한 주의를 기울여야 하였다. 또한, 동위원소의 핵 성질(예, 안정성)은 그 조합에 요구되는 가공 조건하에서 어느 정도까지는 조성물의 기타 (주) 성분에 좌우되기도 하므로 예상 및 예측할 수 없는 결과를 낳기도 한다.

각각의 예에서, 이후, 얻어진 기기 및/또는 품목은 사용전 방사선 활성 물질을 상기 조성물 내에서 에너지화하기 위해, N-감마에 의한 핵반응기내에서 노출시키거나, 핵 반응기와 같은 중성자 공급원으로부터의 기타 반응에 의하거나 또는 가속기 또는 사이클로트론내에서 양성자 빔에 의해 활성화되며, 이로써 선택하는 구체적인 방사선 활성 물질에 따라 좌우되는 유한 기간(반감기)에 걸쳐 상기 기기 및/또는 품목으로부터 저 농도의 방사선(바람직하게는 β-입자)를 짧은 범위 방출을 야기할 수 있다.

방사선 활성 물질은 원소의 주기율표내 란탄족 계열 원소의 동위원소 형태 중에서 선택되며, 가장 바람직하게는 루테튬-177, 사마륨-153, 세륨-137, 141 또는 143, 테르븀-161, 홀뮴-166, 에르븀-166 또는 172, 튤륨-172, 이테르븀-169, 이트륨-90, 악티늄-255, 아스타틴-211, 세륨-137, 다이스포슘-165, 에르븀-169, 가돌리늄-148, 159, 홀뮴-166, 요오드-124, 티타늄-45, 로듐-105, 팔라듐-103, 레늄-186, 188, 스칸듐-47, 사마륨-153, 스트론튬-89, 튤륨-172, 바나듐-48, 이테르븀-169, 이트륨-90, 은-111 및 이들의 혼합물로 실질적으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 전술한 란탄족 중에서, 루테튬-177은 공지된 화학적 다양성 및 치료 가치로 인해 특히 바람직하다.

하나 이상의 방사선 활성 동위원소를 생체혼화성 금속 또는 생체혼화성 중합체(이하, "매트릭스 재료" 또는 "매트릭스"로도 일컬음)와 적당한 비율로 조합할 수 있으며 얻어진 혼합물은 기계적 수단, 예컨대 용융 혼합 또는 쌍 나사 압출 가공하여 조성물을 형성한다. 금속 합금의 경우, 상기 조성물은 전형적으로 진공 아크 용융시킨 후, 점차 냉각(어니일링)시켜서 유용한 모양 및 제품으로 제조될 수 있는 생성물을 형성한다. 유사하게, 중합체인 경우, 상기 조성물은 용융 혼합, 압출 또는 용액 배합할 수 있으며, 이후 화합물로서 다시 커버하거나, 압출하거나, 용매 주조하거나 또는 섬유로서 방적기를 통해 연신할 수 있으며, 이로부터 유용한 모양 및 제품이 제조될 수 있다. 생체혼화성 중합체는 전형적으로, 동위원소를 적당한 농도로 수용하고 또한 그 사용에 부대적으로 동위원소를 에너지화하는 데 요구되는 활성화 에너지를 재개하는 할 수 있는 필수의 물성 및 가공성을 지니는 임의의 가공이 용이한 유기 및/또는 유기 금속 중합성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 재료는 전형적으로 시판하며, 도관삽입 실험실에서 의료 기기내에 사용하는 것과 동일한 증합체 재료, 구체적으로는 폴리우레탄, 폴리아미드, 염화폴리비닐, 메틸메타크릴레이트 및 이들의 다양한 조합물(예, 그래프트 및 블록 공중합체)을 포함한다.

얻어진 생성물은 실제로 침출 또는 박편화 현상(방사선 인-32로 피복된 의료 기기의 경우)을 나타내지 않으며, 방사선 투여량(예, 낮은 방사선 조사량 및 얕은 조직 침투량)을 정확히 제어하므로 포유류 조직에 방사선을 치료용으로 전달하는수다을 실질적으로 개선시킨다. 또한, 의료 기기가 스텐트인 경우, 예비눈금보정(소정의 전달 투여량으로 붕괴되는 높은 농도의 방사선을 생성함)에 의해 수일 또는 수주 전 미리 제조될 수 있으며 사용에 요구될 때까지 선적 및 보관할 수 있다. 수용 시에 및/또는 병원에서 이식하기 전에, 방사선 스텐트는 24 시간 이상 내지 약 10 일간 활성이 있어야 하며, 활성을 보유하여야 한다.

방사성 활성 조성물(및 이 재료로부터 형성된 의료 기기)은 상기 금속 및 중합체 매트릭스 재료 각각의 원래 소정의 물성 및 화학적 성질을 보유하므로, 따라서 이들 금속 및 중합체 조성물은 의료 생성물 및 기기를 제조하는 데 유용한 것으로 알려진 공지의 금속(합금을 포함함) 및 중합체 중에서 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용할 수 있는 방사선핵종은 치료용도로 증요하며 방사선 활성 기기의 활성화, 제조 및 선적에 충분히 긴 반감기를 지닌 α, β 또는 오거(Auger)의 방출물질일 수 있다. 그러므로, 24 시간 이상의 반감기를 지닌 방사선핵종이 바람직하다. 본 발명의 전달 시스템을 이용하는 방사선 원소, 예컨대 칼슘은 잠재적으로 바람직하지 않은데, 왜냐하면 이들은 혈액과 직접 접촉하는 경우 화학적으로 반응하기 때문이다. 유사하게, 장기 조사 시간을 요하는 방사선핵종 또한 부적당하므로 니켈, 티타늄 또는 크롬 매트릭스 내부의 불순물로부터 유래하는 바람직하지 않은 장수 또는 감마 방출 방사선 동위원소를 생성시킬 수 있다. 또한, 비교적 다량의 고농도화 안정한 동위원소가 요구되는 정도(상 분리 및/또는 가공 조건의 재료 변형 없이 매트릭스 내에 효과적으로 "용해"될 수 있는 분량보다 과량으로)까지, 매트릭스 재료 균형에 나쁜 영향을 미쳐서, 허용되지 않는 온도인 전이 온도를 초래하여 따라서, 상기 기기의 내부 동맥 전개에 영향을 미친다. 또한, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소는 소위 용융 온도와 관련하여 매트릭스 재료와 비혼화성이므로, 확실히 사용할 수 없다. 유사하게, 장기 방사선핵종을 생성시키는 고농도화 또는 천연 또는 안정한 동위원소 또한 일반적으로 이 임계 용도에 한계 가치가 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 선택된 방사선핵종은 짧은 핵 반응기 또는 사이클로트론 활성화 시간의 필수의 바람직한 특징, 담체 매트릭스내에 요구되는 소량의 방사선 활성 안정한 동위원소, 이미지화 목적에 사용되는 바람직한 소형 감마 방출을 갖는 β 방출물, 포유류의 조직 및 혈액과의 혼화성, 바람직한 반감기, 예를 들면 24 시간 이상, 60 일 미만을 지닌다.

본 발명의 조성물은 란탄족 원소 계열의 1 종 이상의 동위원소를약 0.01 내지 약 10 중량% 함유하는 금속 또는 니켈과 티타늄의 합금을 포함한다. 조성물 내 니켈과 티타늄의 상대적인 중량비는 이 재료로부터 제조된 소위 "니티놀(Nitinol)" 또는 "메모리 금속" 계열 합금내에 전형적으로 사용되는 것과 동일한 것이 바람직하다. 본 발명의 내용상, 합금은 비율화하여 사용하고자 하는 환경 온도 또는 이 보다 약간 낮은 온도에서 메모리 효과, 예컨대 인체의 관강내 환경에 유용한 33℃에서 메모리 금속 효과를 갖도록 가공된다. 따라서, 형상 메모리 합금, 바람직하게는 3 성분 합금은 활성화되는 경우, 방사선을 방출하고 또 그것의 기타 본래의 바람직한 물성 및 치료성의 조합을 유지하도록 제조된다.

상기 조성물은 초탄성 재료(예, 니켈/티타늄 합금)로부터 형성되는 것이 바람직하며, 방사선 와이어, 관 또는 메쉬의 제조에 사용되고, 이와 같이 심혈관 또는 종양학적 질환의 치료에 사용되는 다양한 디자인의 의료 이식물에 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 조성물의 제조 방법은 안정하거나 또는 고농도화한 동위원소 및 니켈/티타늄 합금의 방사선 활성 첨가물을 유사 화학량론적 니켈 티타늄 또는 니켈 크롬 합금에 결합시켜서 Ti와 Al 또는 Ni와 Cr의 원자비(%)를 효과적인 합금에서 발견되는 원자비로 변형시키는 것을 포함한다. 한 실시형태에서는, 루테튬-176과 같은 안정한 동위원소 등의 혼입을 임의로 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소 또는 이들 안정한 동위원소들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 기타 방사선 활성 도판트 또는 도판트들의 조합물 첨가와 커플링시킬 수 있는데, 이러한 혼입은 대략 0.0025 내지 10의 원자%의 농도에서 이루어진다.

전술한 초탄성 조성물의 바람직한 조성은 하기 식에 의해 어림될 수 있는데, 여기서 매트릭스(예, 합금) 성분의 비율/비는 내부에 존재하는 동위원소의 양에 대해 조절될 수 있다:

Ti--i Ni(48--51)Lu(.0025--10)

Ni--i Cr(48--51)Lu(.0025--10)

Ti(x)Ni(y)Me(z)-(x+y+z)

여기서, Me는 방사선 동위원소를 생성하는 경우, 0.0025 내지 10 원자%의 대략적인 농도로 존재할 때 1종 이상의 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소가다.

상기 "Me"는 실질적인 표준 및 의도한 사용 환경에 의해 지시되는 기능적인 제한 모두에 기초하여 선택된다. 예컨대, 일반적으로 24 시간 이상 10일 미만의 바람직한 파라미터내에 반감기를 갖는 대응하는 방사선 동족체를 형성하기 위해서는 비교적 적은 활성화 에너지를 요하는 방사선 활성 동위원소를 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 낮은 활성화 에너지에 대한 바람직한 방사선 활성 동위원소의 핵 응답은 핵성질이 감마 방사선을 방출하거나 연장된 수명 시간을 갖는 기타 동위원소 발생 없이 일반적으로 일차 β입자 방출을 하는 단일 동위원소의 형성을 선호한다. 루테튬은 바람직한 방사선 동위원소의 모델이다. 더욱 구체적으로, 루테튬은 낮은 에너지 베타 방출, 짧은 반감기 및 매우 넓은 Barns내 단면적으로 인한 핵 반응기내에서 낮은 동력(중성자 플럿스 속도)에서 화성화의 용이성에 특징이 있다. 이 고농도화 안정한 동위원소를 금속 또는 형상 메모리 합금내에 매우 낮은 %로 혼입시키는 것은 형상 메모리 특성에 적절한 영향을 미치지 않으며, 또 핵 반응기내에서 이것의 활성화에 충분하다. 비록 장관내 루테튬 원자가 더 큰 크기(Z = 71)을 가지며 이론적으로 격자 구조 니티놀 합금을 변경시킬 수는 있으나, 실험 데이타는 합금 탄성율 및 최적 루테튬 농도의 분산성에 거의 변화를 나타내지 않는 것으로 보이므로 원 니티놀 합금의 성질 및 이 신규한 3원 합금으로 제조된 스텐트를 보유한다. 약 0.01 내지 약 0.1 중량%로 본 명세서에 기술한 농도에서는, 상기 루테튬 도핑처리된 니켈/티타늄 합금은 활성화 가능하여 방사선 제조될 수 있음과 동시에 광범위한 산 세기에서 혈액내 내부식성 또는 내반응성이 있는, 용융성, 주조성, 용접성, 결합성, 자기 또는 비자기 응집 조성물을 형성한다.

그 넓은 단면적내에서, 루테튬은 낮은 플럭스 속도로서 짧은 조사 시간을 갖는 저 동력 핵 반응기에서 빠른 활성화를 일으킨다. 비교적 낮은 플럭스 속도에서 짧은 조사 시간을 사용할 수 있으므로, 제조 단가가 감소된다. 또한, 루테튬-176의 천연 또는 고 농도화한 안정한 동위원소 형태를 이용하는 경우, 바람직하지 않은 장기 동위원소, 예컨대 고 에너지 β-방출물 또는 깊이 침투하는 γ-바출물의 형성을 피한다. 따라서, 루테튬-176 도핑 처리된 조성물의 잇점은 실제로 중요하며 예측불가능하다. 고농도화한 안정한 동위원소의 단 10% 미만을 기기의 일부로서 요구하기 때문에(및 일부 동위원소, 예를 들면 루테튬-176의 경우, 바람직하게는 0.10%로 낮은 농도), 중성자 페날티는 낮으며, 반응기내 조사 시간은 간단할 수 있고, 단축된 조사 시간은 무기 불순물로부터 유래할 수 있는 바람직하지 않은 장기 방사선 동위원소를 발생시킬 확률을 감소시키고, 반응기 코어 사이즈를 최소화할 수 있고, 조사 플럭스 요건을 감소시킬 수 있으며, 핵 폐기 처리물 부피를 적게 할 것이다. 또 다른 잇점은 1 종 이상의 동위원소가 풍부한 원소 일정량을 첨가함으로써 일어난다. 반응기내에서 조사시키는 경우, 이러한 재료는 사전성형 또는 사후성형되고, 단지 짧은 반감기의 방사선 동위원소를 생성한다. 이러한 방사선 재료의 또 다른 잇점은 훨씬 짧은 분리 시간 및 감쇄 요건으로 인해 핵 폐기물 처리 문제를 감소시킨다는 것이다. β-방출 방사선 동위원소가 단지 짧은 거리를 이동함에 따라, 이 유형의 방사선핵종이 가장 바람직하며, 특히 기기 가시화 및 눈금보정을 용이하게 하는 단지 약한 γ선이 존재하는 경우에 바람직하다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서는, 짧은 수명의 루테튬-177(6.67일 반감기)의 최대 연성 조직 투과는 0.15이다.

따라서, 동위원소적으로 고농도화 또는 천연 루테튬을 활성화시키는 경우, 단지 짧은 반응기 조사 시간이, 바람직한 수준의 방사선 활성, 바람직하게는 20 마이크로퀴리 내지 50 밀리퀴리를 달성하기 위한 본 발명의 바람직한 루테튬 도핑처리된 조성물에 요구된다. 반면, 니켈 티타늄 또는 크롬 니켈이 활성화되어 소위 바나듐-22을 생성하는 경우에는, 장기 방사선 불순물 및 고 에너지 γ방출이 일어나는 것으로 알려져 왔다. 대부분의 기타 방사선 동위원소와는 달리, 이트륨-89로부터 형성되는 이트륨-90와 같이, 바람직하지 않은 방사선 동위원소를 생성하지 않으면서 루테튬-177을 이용하여 훨씬 더 높은 특정 활성을 달성할 수 있다.

본 발명은 방사선 활성 조성물용으로 고유한 범위의 방사선 합금을 제공하는데, 천연 또는 동위원소적으로 고농도화한 원소 형태로 존재할 수 있는 텔루륨, 게르마늄, 요오드, 단일동위원소성 이트륨 또는 기타 원소를 비롯한 단일의 고농도화한 안정한 동위원소 또는 고농도 안정한 동위원소 또는 동위원소들의 조합이 제공된다. 예컨대, 합금은 임의로 유익한 안정한 동위원소, 바람직하게는 루테튬-176, 사마륨-152, 스트론튬-88, 이트륨 또는 기타 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소를 비롯한 조합물로 임의 도핑처리될 수 있다. 동위원소의 상대적인 농도 및 예측된 용도에 의해 부과된 환경적인 제한에 따라, 상기 조성물은 동위원소적으로 고농도화 또는 천연 루테튬을 함유하는 고유의 합금을 활성화시키는 경우, 소정 수준의 방사선 활성, 바람직하게는 20 마이크로퀴리 내지 50 밀리퀴리를 달성하기 위해, 낮은 중성자 플럭스 속도에서도 비교적 짧은 핵 바응기 조사 시간만을 요할 것이다.

합금에서 발견되는 불순물로 인해, 유기 중합체를 주성분으로 하는 조성물은 특정의 잇점을 가질 수 있으며, 상기 중합체 재료에 "메모리"를 가공처리할 수 있는 정도까지 선택적인 시스템이 될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 중합체 조성물은 생체혼화성 수지 및 고농도화 안정한 동위원소, 또는 동위원소의 조합물, 바람직하게는 루테튬-176의 혼합물에 의해 제조될 수 있으므로, 방사선 루테튬-176(반감기 6.71)을 생성한다. 이는 중성자 포획 조사법으로 동위원소적으로 고농도화(70 내지 75%)한 루테튬-176으로부터 제조된다. 전술한 바를 또 다시 강조하면, 대부분의 에너지 침착물은 단지 몇 ㎜, 즉 약 0.15 ㎜로 접합 조직을 침투하며(497.3 keV에서 78.2%; 176 keV에서 12/2% 및 384.3 keV에서 9.5%), 약한 감마선(208.4 keV에서 11%; 112.9 keV에서 6.5%)을 나타낸다. 방사선 루테튬-177은 준안정화한 하프늄-177로 감쇄된다. 또한, 루테튬-177을 중합체내로 혼입하는 것은 중합체 밀봉된 루테튬-177을 혼입시킴으로써 짧은 수명의 낮은 투여량 β방사선 방출물의 고유한 안정상의 잇점을 이용한다. 이 동위원소는 약하지만 측정 가능한 γ을 방출하므로 투여량 눈금화 문제를 극복한다.

본 발명의 또 다른 실시태양에서는, 고유의 안정한 동위원소, 바람직하게는 루테튬(이는 전형적으로 주어진 일련의 가공 조건하에서 자발 침투성을 보임)은 루의 자발 침투성에 응답하기 위한 동위원소의 물리적 형태 또는 친화도를 갖는 매트릭스 금속과 결합 또는 접촉시키는 경우, 금속 또는 합금에 침투하도록 유도될 수 있다. 예컨대, 침투 강화제 및/또는 침투 강화제 전구체 및/또는 침투 대기가 충전제 재료와 유통하고, 상기 과정 중 일부 지점 이상에서 예비성형되고, 그리고 공정 조건하에서 통상 동일한 가공 조건하에서 자발 침투 행태를 보이지 않는 금속이 매트릭스와 결합(예, 혼합 및/또는 노출)하는 경우, 그 금속 조합은 충전재 재료를 자발적으로 침투하거나 또는 예비성형시킨다.

본 발명의 재료 및 방법은 몸체 온도에서 또는 그 근방에서 전이하는 방사선 형상 메모리 합금의 제조에 특히 유용하며, 이것으로부터 생체혼화성 이식 가능한 스텐트를 형성하기 위한 신규의 의학적으로 유용한 방사선 유리한 조성물의 형성 및 제조 방법에 관한 것이다. 사용시, 기기는 균일한 단수명의 저농도 방사선 투여량의 편재되고 조절된 방출을 제공한다. 감마선 방출과 달리, 방사선은 매우 제한된 방사선을 건강한 조직에 전달하도록 정합한다. 따라서, 본 발명의 방사선 스텐트는 혈관성형술 및 특정 암의 치료 후 재발협착증을 막기 위한 임상학적으로 실용적인 신규의 방법을 제공한다. 루테튬-177은 또한 방사선비투과성을 제공하며, 또한 단일 양자 방출 계산 단층조영술, 감마 카메라, 섬광조영술, PET, 또는 별법으로 자기방사기록법, X선 투시검사 또는 X선을 비롯한 다양한 핵 의약 종류를 사용하여 이미지화할 수 있다.

방사선 활성 조성물은 관, 와이어 또는 메쉬로 전환시킬 수 있으며 땋거나, 직조하거나, 편직화하거나, 함께 권취하거나 또는 적층시킬 수 있는데, 이러한 고농도화 안정한 동위원소는 의료 기기(예, 스텐트)의 방사선 전달 성분을 통해 균일하게 분산 또는 혼입될 수 있다. 의료 기기가 스텐트이면, 그 기기는 내동맥 또는 장관내에서 비방사선 상태로 이용될 수 있다. 방사선 활성 조성물은 혈관 질환, 암, 양성 전립선 비대증 및 기타 질환의 치료에 사용함에 있어서, 용이하게 취급될 수 있는 방사선 활성 스텐트 및 방사선 메쉬의 제조에 특히 적합하다. 본 발명의 조성물로 제조된 기기는 핵 반응기에서 조사/중성자 충격에 의해 활성화될 수 있거나 또는 사이클로트론 또는 가속화기에서 양성자 또는 전자빔에 의해 활성화되어 방사선 스텐트를 만든다.

전술한 바와 같이, 방사선핵종을 선택하는 표준은 방사선핵종의 반감기에 주어지는 실용적인 고찰과 함께 무제한적으로 저장될 수 있으며 용이하게 처분될 수 있는 방사선 스텐트를 제조하게 한다. 보관을 요하는 기간은 실제로 방사선 동위원소의 반감기에 의해 제한된다. Lu-177의 경우, 예컨대 소정의 보관 기간은 0일 내지 약 20일 범위이다. 따라서, 방사선 스텐트는 제품의 최종 사용자에게 수송될 수 있고 종래의 비방사는 스텐트에 비해 매우 적은 추가 제조 시간 또는 노력으로 이식될 수 있다.

방사선 활성 스텐트는 필요에 따라 기타의 성분(이하, "동반 물질"로 칭함)을 포함하거나 또는 피복될 수 있다. 스텐트와 관련될 수 있으므로, 조절된 방출 속도로 전달될 수 있는 유용한 치료 화합물로는 항증식성 약물, 예를 들면 GP IIb 내지 IIIa 혈소판 저해제, 양성 전립선 비대증 저해제, 화학적 안정화제(예, 아스코르브산, 겐티신산 및 항 텔로머라제 화합물의 확산을 위한 안정화제) 및 항종양 약물, 예를 들면 시타르라빈, 독소루비신 빈크리스틴 및 시스플라틴을 들 수 있다. 동맥 또는 체관 포장 재료 또는 피복용으로 유용한, 방사선 분해에 안정한 생체혼화성 방사선 중합체 겔 또한 본 발명의 제품과 함께 사용하기 위한 것으로 고려된다. 이들 동반 물질은 방사선핵종과 함께 조합 또는 조보 요법에 사용되는 방사선 활성 물질을 함유하는 생체흡수성 중합체 매트릭스, 예를 들면 하이드로겔, 락타이드, 폴리글리콜산, 폴리(β-히드록시부티르산), 폴리-DL 락트산 내에 혼입된다. 따라서, 이들 재료로 된 스텐트 또는 이들 물질로 피복된 스텐트는 방사선을 방출하고 치료용 물질을 현장에서 즉시 전달함으로써 병합 요법을 제공한다. 이러한 요법을 동시에 적용하면 초기의 방사선 치료가 바람직하지 못한 생리학적 과정에 쇼크를 주거나 또는 이를 멈추게하고, 이후, 치료용으로 구체적인 표적 부위에 억제 요법(가능한한 낮은 투여량으로)을 전달함으로써 단순 증가가 아닌, 생리학적 상태 또는 질환 증상을 더 효과적으로 치료할 수 있다.

원칙적으로, 생분해성 방사선 활성 스텐트는 하기 중합체 또는 공중합체 중 어느 하나로 구성된다: 락타이드, 글리코시드, 카프롤락톤, 옥시알칸, 폴리우레탄 및 초고분자량 폴리에틸렌. 이들 화합물 또는 하이드로겔은 방사선 방출물, 예컨대 루테튬-177, 사마륨-153, 세륨-137, 141 또는 143, 테르븀-161, 홀뮴-166, 에르븀-166 또는 172, 튤륨-172, 이테르븀-169, 이트륨-90, 악티늄-255, 아스타틴-211, 세륨-137, 다이스포슘-165, 에르븀-169, 가돌리늄-148, 159, 홀뮴-166, 요오드-124, 티타늄-45, 로듐-105, 팔라듐-103, 레늄-186, 188, 스칸듐-47, 사마륨-153, 스트론튬-89, 튤륨-172, 바나듐-48, 이테르븀-169, 이트륨-90, 은-111 또는 이들의 조합물 또는 2달 미만의 반감기를 갖는 기타 방사선 동위원소, 바람직하게는 주로 짧은 수명의 α선을 방출하는 것, 바람직하게는 β방출물 또는 오거(Auger) 전자를 방출하는 것을 함유한다.

생분해성 방사선 활성 스텐트는 혈류내에서 수주 또는 수개월에 걸쳐 안전하게 분해된다. 방사선 활성 생분해성 스텐트는 무해 재료로 점진적인 부식 및/또는 분해를 진행하여 단수명의 방사선 동위원소의 방사선 성분은 초저의, 안전한 농도로 감쇠되므로 금속 스텐트와 관련한 의료적 제한 및 영속성을 극복한다. 따라서, 이 기기는 용기를 재모델링하기 위한 "골격"을 제공할 뿐아니라 조절된 국소 편재 약물 전달용 약물반응론적으로 허용 가능한 부형제를 제공하므로, 이것은 재발협착증 및 급성 외장 후기 PTCA를 막기 위한 대안을 제공할 수 있다.

방사선 활성 중합체로 된, 이식 가능하고 변형 가능한 중합체 스텐트는 활성화에 의한 중합체 변형에 응답하는 강화된 기계적 특성 및 가공성을 제공하므로, 유기 및 무기 방사선 활성 성분의 강화된 연결을 위한 가공 보조제로서 유기금속(예, 유기티타네이트, 유기지르코네이트 또는 유기바나데이트) 첨가제를 혼입을 가능하게 함과 동시에 표적 조직에 균일하고 선택적인 방사선 전달을 제공한다.

짧은 수명의 방사선 동위원소를 함유하는 생분해성 삼원 공중합체 또는 하이드로겔은 경시적으로 무해 재료로 분해되는 조절된 생분해성 및 생체흡수성을 보여준다. 이들 중합체, 삼원 공중합체, 단독중합체, 공중합체, 올리고머 또는 이들의 배합물, 예컨대 폴리 (DL-락타이드와 글리콜라이드의 공중합체) 및 선택된 단량체, 올리고머 또는 삼원 공중합체를 사용하여 억제된 부위 특이적인 보조 약물을 전달하는 부위 표적 방사선 활성 스텐트를 형성할 수 있다. 이 방사선 중합체의 군으로는 선택된 락타이드 및 형상 메모리 플라스틱을 들 수 있다. 이 목적에 유용한 기타 방사선 생체흡수성 중합체로는 락타이드 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르(피임용 스테로이드의 억제된 방출에 사용됨), 글리코사이드, 폴리무수물, 포스파진, 카프롤락톤, 옥시알칸, 트리메틸렌 카르보네이트, 파라디옥사논, 폴리아크릴 전분, 트리에틸렌글리콜 모노메틸아크릴레이트, 하이드로겔, 폴리우레탄, 및 폴리글리콜산, 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리 L-락트산, 폴리(e. 카프롤락탐), 폴리 (DL-락타이드와 글리콜라이드의 공중합체), 고분자량 폴리-L-락트산 폴리 L-락타이드, 폴리글리콜산/폴리-L-락트산, 폴리갈락틴, 폴리디옥사논, 폴리글리코네이트, e-카프롤락톤, 폴리히드록시부티레이트 발레레이트, 공유 결합에 의해 고정된 폴리(2-히드로에틸메타크릴레이트)-젤라틴 복합 중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET 폴리무수물), 락트산의 에틸 말단화된 올리고머, 이작용성 폴리우레탄 및 전술한 재료들의 임의 조합으로 된 방사선 공중합체, 예컨대 50/50 (폴리)D,L-락타이드와 글리코사이드의 공중합체를 들 수 있다.

본 발명의 조성물은 방사선 관, 나선, 섬유, 실, 메쉬, 필름, 코일 또는 중합체 피복된 와이어로 전환될 수 있으며, 땋거나, 직조하거나, 편직화하거나, 코바늘 뜨개하거나, 권취하거나(또는 전술한 과정들의 조합, 바람직하게는 편직화하고, 땋고 직조함), 다층화하거나, 성형하거나, 압출하거나, 주조하거나, 용접하거나, 결합하거나, 아교로 접착하거나, 고주파수 또는 초음파 용접하거나 또는 열 밀봉하여 스텐트를 이루는 소정의 형상으로 전환시킬 수 있다. 여기서, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소는 입자 형태로 균일하게 분산되며, 스텐트 재료에 혼입된다. 압착 방사선 활성 스텐트는 생체 안정하거나 생분해성 중합체 섬유, 필라멘트 또는 중합체 섬유 또는 필라멘트와 와이어의 조합을 편직하거나, 위빙하거나, 땋거나 또는 이들의 조합함으로써 제조할 수 있다.

스텐트는, 네오인티마(neointima)의 증식을 추가로 억제하기 위한 약물 전달용 플랫폼으로서 혈전분해내성 또는 항증식제를 활성화시키는 최소 혈소판을 함유할 수 있는 방사선/방사선 활성 하이드로겔로 피복할 수 있다. 혈관내 방사선 스텐트를 하이드로겔로 피복하는 것은 억제된 생물학적 반감기를 갖는, 정확히 표적화된 고투여량의 약물 전달 수단이다. 조절된 방출 속도로 전달될 수 있는 치료 약물은 항 증식 약물, 예를 들면 GP IIb-IIIa 혈소판 저해제, 항 종양제, 양성 전립선 비대증 저해제, 화학적 안정화제(예, 아스코르브산, 겐티스산 및 항 텔로머라아제 화합물의 확산을 위한 안정화제) 및 항종양 약물(예, 시타르빈, 독소루비신 빈크리스틴 및 시스플라틴)을 들 수 있다. 동맥 또는 체강 포장 재료 또는 피복물로서 사용하기 위한 방사선 분해적으로 안정한 생체혼화성 방사선 중합체 겔 또한 본 발명의 범위이다.

또한, 바람직한 실시 형태에서, 스텐트는 아질소 산화물 공여체와 같은 항 혈전분해 또는 항증식성 시약을 활성화시키는 최소 혈소판을 함유하는 전술한 겔을로 피복하거나, 또는 네오인티마의 증식을 추가로 저해하기 위한 약물 전달용 플랫폼일 수 있다. 따라서, 방사선 스텐트는 헤파린, 쿠마딘, 덱사메타손, 티코플리딘, 아질소산화물, 기타 약학적 시약 또는 생물학적 활성 물질로 피복하여 약학적 화합물 또는 재조합 화합물을 지연 방출시킬 수 있으며 또한 내동맥 단거리 요법과 함께 혈전증의 위험을 추가로 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 상기 중합체는 완성된 형태를 이루기 전에 상기 시약을 중합체 내에 혼합시킴으로써 전술한 시약중 임의의 것을 함유할 수도 있다.

유기 금속 킬레이트는, 다양한 기타 물질을, 상기 동위원소에 연결하여 병합 요법을 제공하는 동위원소와 함께 사용할 수 있다. 전형적으로 이것은 전술한 적용 가능한 중합체(예, 치환 가능한 기타 중합체는 폴리무수물 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리우레탄, 폴리노르보르넨 또는 플루오르 아크릴-스티렌-우레탄-실리콘, 2-[2'-요오도벤조일]-에틸메틸아크릴레이트 및 하이드로겔 함유 아조방향족 부위)로 구성된 첨가제 성분들의 개선된 분산성 및 응집 결합성을 갖는 중합체의 제조를 수반하며, 상이한 생분해성 중합체들을 방사선 동위원소와 결합시킬 수 있는 수용액 또는 분말(예, 유기 티타네이트)형태의 티타늄, 지르코늄, 바나듐 또는 요오드 유기금속 커플링 및 가공 시약의 사용을 수반한다. 전술한 킬레이트, 또는 이들의 혼합물은 방사선 동위원소, 예를 들면 루테튬, 사마륨 또는 기타 활성화 가능한 동위원소 및/또는 물질 또는 약물을 일정 범위의 중합체에 연결시키는 데 사용되어 가교 및 분산성 및 건조성을 강화시키고, 유기 및 무기 성분간의 접착을 개선시키고, 유동성을 개선시키고 전구체내 공극을 감소시킬 수 있다. 가교 반응은 유기 티타네이트 또는 기타 유기 금속과 방사선 입자 또는 섬유의 완전한 분산을 야기하는 중합체간의 가교 반응으로 인해 단분자 유기 복합층을 형성시킴으로써 가교 반응무기 표면을 변형시킨다. 유기금속은 폴리테트라플루오로에틸렌을 표면 처리하여 약물 화합물에 대한 결합성을 개선시키는 데 사용될 수 있다.

이하 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.

실시예 1

평량 50 4의, 니켈 53.1 중량%, 루테튬 0.1 중량%, 및 티타늄 44.8 중량%를 포함하는 방사선 활성 삼원 합금 전하를 도가니에 넣었다. 용융 전, 지르코늄 게터 공급원 위의 이동식 아크를 때림으로써 탈산소화를 수행하였다. 그 합금 전하를 1750℃에서 진공 아크 용융 및 플립처리를 3회 수행하여 버튼을 형성하였다. 얻어진 합금을 제2 구리 도가니에서 비활성 대기하에 동일한 온도 및 유사한 온도에서 5/8 in 직경의 막대로 주조하였다.

실시예 2

얻어진 실시예 1의 0.480" x 2.75 "의 거친 막대를 라테(lathe)상에서 기계처리하여 매끄러운 깨끗한 표면을 얻었으며, 이를 스텐레스 강 관에 삽입하였다. 스텐레스 강 관의 단부를 용접 폐쇄하였다. 그 조립체를 500℃에서 점진적인 강철 다이를 사용하여 고온 형을 떠서, 시료를 1/8" 막대로 전환시켰다. 여기서 상기 스텐레스 강을 Ni-Ti-Lu 시료로 박리하였다. 그 막대 및 얻어진 와이어를 연성으로 하기 위해, 와이어를 약 500℃로 가열하여야 한다. 최종 어니일링 온도는 이 주어진 조성물의 방사선 활성 합금에 대한 전이 온도의 이동을 야기한다. 이어서, 상기 막대를 20개의 점진적인 탄화텅스텐 및 다이아몬드 다이를 사용하여 와이어로 고온 연신하지 않았으며 각 통과 후, 30분간 어니일링하였다. 와이어는 직경이 0.015 in까지 감소하였으며 이송 길이를 450 내지 600℃ 범위의 온도에서 어니일링하였다.

실시예 3

실시예 2에 따라 형성된 와이어를 이후 어니일링하였다. 방사선 활성 합금의 어니일링을 Af 훨씬 위 고온에서 수행하였다. 냉각 시, 상기 재료는 Ms 온도에 도달할 때까지 오스테나이트(austenite) 상태로 방치하였다. 추가로 냉각하면, 오스테나이트 상태가 변형하여 마르텐사이트(martensite)로 변형되는데, Mf에서 완정히 변헝된다. 가열 시, 마르텐사이트는 As에 도달할 때까지 안정하였다. 추가로 가열하여 마르텐사이트 상태를 Af에서 완전히 변형되도록 변형시켰다. 방사선 활성 합금의 가열 또는 냉각을 변형이 완결되기 전에 중단하면, 존재하는 각 상의 양은 안정하게 될 것이다. Ms와 As간 방사선 활성 합금은 열 처리 과정에 따라 상 또는 상들의 조합으로 존재할 수 있다. 따라서, 잉곳 온도는 Mf = 2℃, Ms = 27℃, As = 46℃, Af = 75℃이다.

방사선 활성 형상 메모리 니티놀 와이어를 제조하기 위해서는, 상기 와이어는 100% 오스테나이트상인 것이 바람직하다(이 경우, 편직 또는 땋은 관 스텐트로 형성될 수 있음). 따라서, 상기 와이어는 Af 위로 가열하고 관형 모양이 얻어질 때까지 Ms 위의 온도를 유지한다. 이후, 기기를 Mf 이하의 온도로 냉각하고 형성을 위해 Af 이하의 온도에서 유지시킨다.

방사선 스텐트를 As 내지 Af 위의 온도로 가열함에 따라, 원래의 편직 또는 땋은 형상이 없어질 것이다. Af는 포유류의 체온 근방(37℃)이다. 90 내지 95% 변형은 허용할 수 있을 것으로 생각된다. 그러나, As는 삽입 완료 전 약 5 내지 10% 변형이 일어난 상태에서 삽입이 완료되기 전 가능한한 높아야 한다. 변형은 시이팅에 의해 제한될 수 있다. 변형 온도, (Af)는 합금용 원소를 조절함으로써 조절될 수 있지만, Af - As는 고정되는 경향이 있다.

실시예 4

실시예 2의 0.019 " 직경의 방사선 활성 NiTiLu 와이어를 520℃에서 어니일링하고, 그것의 메모리 응답을 물 중의 36.1℃에서 완료하였다(열전쌍을 사용하여 측정함). 따라서, 방사선 활성 합금을 체온(전이 온도 범위 위)으로 가온하고, 그것을 팽창시킨 뒤, 그것의 영구적 형상을 다시 얻었다. 그리고, 방사선 이식 가능한 의료 기기, 예를 들면 스텐트의 경우, 공정내 주위 조직을 대체하였다.

실시예 5

평량 27.8 ㎎인 실시예 1의 방사선 활성 합금으로 된 0.0058"(260 ㎜ 길이)와이어 시료(니켈 53.1 중량%, 루테튬 0.1 중량% 및 티타늄 44.8 중량%)-루테튬 약 0.0278 ㎎를 함유함-를 알루미늄 호일로 보호한 석영 유리에 넣었다. 그 관을 알루미늄 캡슐 홀더에 넣고, 비활성 가스를 사용하여 가압 밀봉한 뒤, 용접 폐쇄하였다. 그 캡슐을 수압 수단에 의해 반응기 채널 위치에 삽입하고, 10 mW 핵 반응기내에서 중성자 활성화에 의해 활성화하였다. 활성화된 시료를 회복시켜서 다음 결과를 얻었다.

결과

눈금 보정시 : 82.0 마이크로퀴리

Lu-177의 방사선핵종 순도 98.2%, E - 208 keV

중성자 플럭스 속도: 5 x 10¹²n/㎠.sec

위치 : 19-5X

조사 시간: 11 시간

허용된 감쇠 시간: 48 시간

와이어를 따르는 방사선 전달 균일도는 자기방사기록법으로 입증되었다.

실시예 6

평량 33.4 ㎎인 실시예 1의 방사선 활성 합금으로 된 0.0058"(314 ㎜ 길이)와이어 시료(니켈 53.1 중량%, 루테튬 0.1 중량% 및 티타늄 44.8 중량%)-루테튬 약 0.0334 ㎎를 함유함-를 알루미늄 호일로 보호한 석영 유리에 넣었다. 그 관을 알루미늄 캡슐 홀더에 넣고, 비활성 가스를 사용하여 가압 밀봉한 뒤, 용접 폐쇄하였다. 그 캡슐을 수압 수단에 의해 반응기 채널 위치에 삽입하고, 10 mW 핵 반응기내에서 중성자 활성화에 의해 활성화하였다. 활성화된 시료를 회복시켜서 다음 결과를 얻었다.

결과

눈금 보정시의 활성 : 1,620 마이크로퀴리

Lu-177의 방사선핵종 순도 91.68%, E - 208 keV

중성자 플럭스 속도: 5 x 10¹³n/㎠.sec

위치 : 1-4-6

조사 시간: 6 시간

허용된 감쇠 시간: 16 시간

와이어를 따르는 방사선 전달 균일도는 자기방사기록법으로 입증되었다.

실시예 7

평량 38.0 ㎎인 실시예 1의 방사선 활성 합금으로 된 0.0058"(365 ㎜ 길이)와이어 시료(니켈 53.1 중량%, 루테튬 0.1 중량% 및 티타늄 44.8 중량%)-루테튬 〈 0.038 ㎎를 함유함-를 알루미늄 호일로 보호한 석영 유리에 넣었다. 그 관을 알루미늄 캡슐 홀더에 넣고, 비활성 가스를 사용하여 가압 밀봉한 뒤, 용접 폐쇄하였다. 그 캡슐을 수압 수단에 의해 반응기 채널 위치에 삽입하고, 10 mW 핵 반응기내에서 중성자 활성화에 의해 활성화하였다. 활성화된 시료를 회복시켜서 다음 결과를 얻었다.

결과

눈금 보정시의 활성 : 809 마이크로퀴리

Lu-177의 방사선핵종 순도 93.07%, E - 208 keV

중성자 플럭스 속도: 2.63 x 10¹³n/㎠.sec

위치 : B3-8Y

조사 시간: 9.5 시간

허용된 감쇠 시간: 48 시간

전술한 데이타는 RP10 또는 기타 핵 반응기내에서 더 높은 플럭스 속도의 반응기 위치에서 상기 활성(10, 20, 50, 100 마이크로퀴리) 또는 더 높은 활성이 달성됨을 확인하였다. 등방사선량은 자기방사기록법으로 측정하였으며, 이는 중성자 활성법으로 조사한 결과 활성화된 NiTiLu 와이어 시료의 길이를 따라 균일한 것으로 고찰된다.

Claims (8)

1. (a) 금속, 유기금속 재료, 유기 재료 및 이들의 혼합물로 실질적으로 이루어지는 군 중에서 선택된 매트릭스 재료와,

   (b) 상기 매트릭스 재료내에 동위원소적으로 분포된 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소

   를 포함하며, 상기 매트릭스 재료내에 동위원소적으로 분포된 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소를 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량% 포함하고, 면역 또는 독성 응답없이 인체 조직과 접촉 배치될 수 있는 구조적인 형상 및 제품으로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 방사선 활성 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소는 루테튬-177, 사마륨-153, 세륨-137, 141 또는 143, 테르븀-161, 홀뮴-166, 에르븀-166 또는 172, 튤륨-172, 이테르븀-169, 이트륨-90, 악티늄-255, 아스타틴-211, 세륨-137, 다이스포슘-165, 에르븀-169, 가돌리늄-148, 159, 홀뮴-166, 요오드-124, 티타늄-45, 로듐-105, 팔라듐-103, 레늄-186, 188, 스칸듐-47, 사마륨-153, 스트론튬-89, 튤륨-172, 바나듐-48, 이테르븀-169, 이트륨-90, 은-111 및 이들의 조합물로 실질적으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방사선 활성 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소는 주로 β입자 방사체로서 약 24 시간 이상, 약 60 일 미만의 반감기를 갖는데, 이것이 조성물내에서 활성화되는 경우, 상기 조성물은 상기 내부 동위원소의 분포에 기초하여 치료 유효량의 방사선을 방출하는 것을 특징으로 하는 방사선 활성 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 매트릭스 재료는 니켈 및 티타늄을 함유하는 합금이고, 형상 메모리 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 방사선 활성 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 매트릭스 재료는 유기금속 재료 또는 유기 재료이고, 구조적 중합체 및 생분해성 중합체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방사선 활성 조성물.
6. 하기 (a) 및 (b) 단계를 포함하는 방사선 요법의 표적 전달용 의료 기기의 제조 방법:

   (a) (i) 금속, 유기금속 재료, 유기 재료 및 이들의 혼합물로 실질적으로 이루어지는 군 중에서 선택된 매트릭스 재료와,

   (ii) 상기 매트릭스 재료내에 동위원소적으로 분포된 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소

   를 포함하며, 상기 매트릭스 재료내에 동위원소적으로 분포된 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소를 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량% 포함하고, 면역 또는 독성 응답없이 인체 조직과 접촉 배치될 수 있는 구조적인 형상 및 제품으로 형성할 수 있는 방사선 활성 조성물을 준비하는 단계와,

   (b) 상기 방사선 활성 조성물을 활성화 에너지 유효량의 방사선으로 처리함으로써 상기 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소를 방사선 활성으로 만들고 이로써 상기 동위원소의 반감기에 의해 정해진 기간동안 방사선을 방출시키는 단계.
7. 하기 (a) 및 (b)를 포함하는, 방사선 요법에 응답하는 조직 부위에 대한 방사선 요법의 표적 특이적인 전달용 의료 기기:

   (a) (i) 금속, 유기금속 재료, 유기 재료 및 이들의 혼합물로 실질적으로 이루어지는 군 중에서 선택된 매트릭스 재료와,

   (ii) 상기 매트릭스 재료내에 동위원소적으로 분포된 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소

   를 포함하며, 상기 매트릭스 재료내에 동위원소적으로 분포된 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소를 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량% 포함하고, 면역 또는 독성 응답 없이 인체 조직과 접촉 배치될 수 있는 구조적인 형상 및 제품으로 형성할 수 있는 방사선 활성 조성물로부터 제조된 형상화된 부재와,

   (b) 상기 형상화된 부재를 사용하여 상기 방사능 표적 부위에 상기 방사능 요법을 적용하도록 표적 부위에 상기 형상화된 부재를 배치시키기 위한 전달 시스템에 상기 형상화된 부재를 적용하는 수단.
8. 관상 동맥 질환, 구체적으로는 동맥협착증 및 재발협착증의 방사선 치료에 유용한 스텐트의 제조에 적합한 물성과 핵성질을 모두 지닌 방사선 활성 조성물에 있어서,

   상기 조성물은 상기 매트릭스 재료내에 동위원소적으로 분포된 방사선 활성의, 천연 또는 고농도화한 안정한 동위원소를 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량% 포함하고,

   상기 동위원소는 주로 β입자 방사체로서 약 24 시간 이상, 약 60 일 미만의 반감기를 가지며,

   단, 활성화되는 경우, 상기 조성물은 상기 내부 동위원소의 분포에 기초하여 치료 유효량의 방사선을 방출하는 것을 특징으로 하는 방사선 활성 조성물.