KR20010034291A - 케모카인 수용체 길항제 및 이것을 사용하는 방법 - Google Patents

케모카인 수용체 길항제 및 이것을 사용하는 방법 Download PDF

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제이 알. 룰리
요시수케 나카사토
에츠오 오쉬마
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밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
히라다 다다시
교와 학꼬 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련된 질환을 치료하기 위한 신규 화합물 및 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기 구조식(I)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염의 유효량을 필요한 대상에게 투여함을 포함한다.

Description

케모카인 수용체 길항제 및 이것을 사용하는 방법{CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS OF USE THEREFOR}
본 발명의 배경
화학주성인자 사이토카인 또는 케모카인은 백혈구와 임파구의 다중 접합의 회복과 활성을 촉진시키는 염증 유발 매개체 중의 한 군이다. 이들은 활성화 후에 많은 유형의 조직세포에 의해 방출될 수 있다. 염증 부위에서의 케모카인의 계속적인 방출은 만성적인 염증에서 이펙터 세포의 계속적인 이동을 매개한다. 현재까지 특징이 알려진 케모카인은 1차 구조와 관련되어 있다. 이들은 S-S 결합을 형성하는 4개의 보존된 시스테인을 공유하고 있다. 이러한 보존된 시스테인 모티프에 기초하여, 이 군은 두 가지 주요한 범주로 구분되며, C-X-C 케모카인(α-케모카인) 및 C-C 케모카인(β-케모카인)으로 표기되고, 우선 두 개의 보존된 시스테인은 하나의 개재 잔기에 의해 또는 각각 인접한 잔기에 의해 분리된다[참고문헌 : Baggiolini, M. and Dahinden, C. A., Immunology Today, 15:127-133 (1994)].
C-X-C 케모카인은 인터루킨 8(IL-8), PF4 및 중호성 백혈구-활성 펩티드-2(NAP-2)같은 중호성 백혈구의 많은 잠재적 화학주성인자 및 활성인자를 포함하고 있다. C-C 케모카인은 RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted : 활성화의 조절, 발현되고 분비되는 정상적인 T), 대식세포 염증 단백질 1α와 1β(MIP-1α와 MIP-1β), 에오탁신, 및 단핵세포 또는 림프구의 화학주성인자 및 활성인자이지만 중호성 백혈구에 대해서는 화학주성인자가 아닌 것을 특징으로 하는 인간 단핵세포 화학주성 단백질 1-3(MCP-1, MCP-2, MCP-3)을 포함하고 있다. RANTES 및 MIP-1α와 같은 케모카인은 천식 및 알레르기성 장애와 같은 호흡기 질환을 포함하는 넓은 범위의 인간 급성 및 만성 염증 질환과 관련되어 있다.
케모카인 수용체는 신호 전달 작용의 일반적인 메카니즘을 반영하는 구조적 특징을 공유하고 있는 G 단백질-연관 수용체(GPCR)의 상위 군의 구성원이다[참고문헌 : Gerard, C. and Gerard, N. P., Annu Rev. Immunol., 12:775-808 (1994); Gerard, C. and Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6:140-145 (1994)]. 보존된 특징은 친수성의 세포외 및 세포내 루프에 의해 연결되어 있는 원형질 막을 연결시키는 7개의 소수성 도메인을 포함하고 있다. 주요한 1차 서열 상동성은 좀 더 다양한 친수성 부위와 함께 소수성의 막을 관통하는 부위에서 나타난다. 클로닝되어 발현된 C-C 케모카인에 대한 첫번째 수용체는 케모카인 MIP-1α 및 RANTES와 결합한다. 따라서, 이 MIP-1α/RANTES 수용체를 C-C 케모카인 수용체 1(또한 CCR-1이라고도 부른다[참고문헌 : Neote, K., et al., Cell, 72:415-425 (1993); Horuk, R. et al,. WO 94/11504, May 26, 1994; Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)])로 표기한다. 세 가지 수용체는 RANTES에 반응하여 결합 및/또는 신호를 보낸다: CCR3는 에오탁신, RANTES 및 MCP-3를 포함하는 케모카인의 결합과 신호를 매개하고[참고문헌 : Ponath et al., J. Exp. Med., 183:2437 (1996)], CCR4는 RANTES, MIP-1α 및 MCP-1을 포함하는 케모카인과 결합하고[참고문헌 : Power, et al., J. Biol. Chem., 270:19495 (1995)], CCR5는 MIP-1α, RANTES 및 MIP-1β를 포함하는 케모카인과 결합한다[참고문헌 : Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)]. RANTES는 단핵세포, 호산구 및 T-세포의 부분집합을 포함하는 다양한 유형의 세포에 대한 화학주성 케모카인이다. 이 다양한 세포들의 반응은 모두가 동일한 수용체에 의해 매개되지 않을 수도 있고, 수용체 CCR1, CCR4 및 CCR5가 CCR3의 경우에서 이미 본 바(Ponath et al.)와 같이 백혈구의 유형간에 수용체 배분과 기능에서 어떤 선택성을 나타낼 가능성이 있다. 특히, 단핵 세포의 지향 이동을 유도하는 RANTES의 능력과 순환하는 T-세포의 기억 군집[참고문헌 : Schall, T. et al., Nature, 347:669-71 (1990)]은 만성적인 염증 질환이 T 세포와 단핵 세포의 파괴적인 침투를 특징으로 하기 때문에 케모카인과 이것의 수용체가 만성적인 염증 질환에서 중요한 역할을 할 수도 있다는 것을 암시하는 것이다.
기존의 많은 약품은 예를 들어, 도파민(dopamine)과 히스타민(histamine) 수용체의 길항제로서 바이오제닉 아민에 대한 수용체의 길항제로서 개발되어 왔다. 케모카인과 C5a와 같이 좀 더 거대한 단백질에 대한 수용체를 위해 개발된 성공적인 길항제는 아직 없다. RANTES와 MIP-1α를 포함하는 C-C 케모카인 수용체와 이들의 리간드간의 상호작용의 작은 분자 길항제는 수용체-리간드 상호작용에 의해 "유발된" 유해한 염증 반응을 억제하기 위한 유용한 화합물일 뿐만 아니라 수용체-리간드 상호작용의 연구를 위한 유용한 도구도 제공한다.
본 발명의 요약
현재 작은 유기 분자중 한 군이 케모카인 수용체 기능의 길항제라는 것과 백혈구 활성화 및/또는 회복을 억제할 수 있다는 것이 공지되었다. 케모카인 수용체 기능의 길항제는 백혈구 및/또는 다른 유형의 세포상에 하나 이상의 케모카인 수용체에 대한 RANTES, MIP-1α, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4와 같은 C-C 케모카인을 포함하는 하나 이상의 케모카인의 결합 및/또는 활성화를 억제할 수 있는 분자이다. 그 결과, 케모카인 수용체에 의해 매개되는 과정과 세포 반응은 이들 작은 유기 분자를 사용하여 억제될 수 있다. 이 발견에 기초하여, 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련된 질환을 치료하는 방법 뿐만 아니라 케모카인 수용체 기능에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법도 밝혀진 것이다. 이 방법은 케모카인 수용체 기능의 길항제인 화합물 또는 작은 유기 분자의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 케모카인 수용체 기능의 길항제로서 확인된 화합물 또는 작은 유기분자는 하기에서 자세하게 논의될 것이고 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련된 질병을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련된 질환을 예방하고 치료하는 데에 사용하기 위한 밝혀진 화합물 및 작은 유기 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 케모카인 기능의 길항제 및 적합한 약제학적 캐리어로서 여기에서 확인된 하나 이상의 화합물 또는 작은 유기분자를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 더 나아가 본 발명은 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련된 질환을 가진 개인을 치료하기 위해 사용될 수 있는 신규한 화합물 및 이들의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
도 1은 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 2는 화합물(VI-b)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 3은 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이다.
도 4는 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이고, 여기에서 Z는 구조식(III)으로 표시되고 Z의 고리 A 및/또는 고리 B는 R40으로 치환된 것이다.
도 5는 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주는 계략도이고, 여기에서 Z는 구조식(III)으로 표시되고 Z의 고리 A 및/또는 고리 B는
- (O)u-(CH2)t-COOR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,
- (O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)-(CH2)t-NHC(O)O-R20으로 치환된 것이다.
도 6A-6Z는 본 발명의 바람직한 화합물의 구조를 보여준다.
도 7은 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주고, 여기에서 Z는 화학식(III)으로 표시되고 Z의 고리 A 또는 고리 B는 R40으로 치환된 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 케모카인 수용체 기능의 조절제인 작은 분자 화합물에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 이 작은 분자 화합물은 케모카인 수용체 기능의 길항제이다. 따라서, 수용체에 케모카인이 결합함으로써 매개되는 과정 또는 세포 반응, 예를 들면, 백혈구 이동, 완전 활성화, 세포내 자유 칼슘[Ca++]i의 농도의 일시적 증가, 및/또는 염증 매개체의 과립 방출이 억제(전체적으로 또는 부분적으로 감소 또는 예방)될 수 있다.
더 나아가 본 발명은 RANTES, MIP-1α, MCP-2, MCP-3 및/또는 MCP-4 반응성 T 세포, 단핵세포 및/또는 호산구의 존재를 특징으로 하는 만성적인 염증 장애를 포함하여, 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련되거나 케모카인 또는 케모카인 수용체 기능에 의해 매개되는 질환의 예방과 치료를 포함하는 치료 방법에 관한 것으로서 치료 대상 질병에는 관절염(예를 들면, 류마티즘성 관절염), 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 국소 빈혈/리퍼푸전(reperfusion) 손상, 당뇨병(예를 들면, 당뇨병 타입 I), 건선, 다발성 경화증, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장질환, 이식된 장기와 조직의 거부반응(예를 들면, 급성 타가이식 거부반응, 만성 타가이식 거부반응), 이식조직 대 숙주 질환 뿐만 아니라 알레르기 및 천식이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 기술된 방법을 사용하여 치료될 수 있는(예방치료를 포함하여) 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련된 다른 질환들은 예들 들면, AIDS관련 뇌염, AIDS관련 반점구진성 발진, AIDS관련 간질성 폐렴, AIDS관련 장질환, AIDS관련 문맥주위의 간염, AIDS관련 사구체성 신염 등 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 염증성 질환이다. 그 방법은 치료가 필요한 대상에게 케모카인 수용체 기능을 억제시키고, 케모카인이 백혈구 및/또는 다른 세포 유형에 결합하는 것을 억제하고 염증 부위로의 백혈구 이동 및/또는 염증부위에서의 백혈구 활성화를 억제시키는 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화합물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
더 나아가 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같이 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 CCR1과 같은 케모카인 수용체를 길항시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 케모카인에 대한 수용체를 가진 염증전 상태 세포의 케모카인-매개 화학주성 및/또는 활성화를 억제시킬 수 있다. 케모카인 수용체가 신경세포 및 상피세포와 같은 다른 세포 유형에서 발현될 수 있기 때문에 본 명세서에서 "염증전 세포"는 백혈구에 한정되지 않는다.
어떤 특정 이론 또는 메카니즘에 구애되고 싶지는 않지만, 본 발명의 화합물이 케모카인 수용체 CCR1의 길항제이고, 본 발명의 방법으로부터 유도된 치료상의 이점이 CCR1 기능의 길항작용의 결과인 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 방법 및 화합물은 세포 표면에 CCR1을 발현시키고 CCR1을 통한 신호 전달에 반응하는 세포 뿐만 아니라 상기된 특정 상황을 포함하는 의학적 상황을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
하나의 양태에서, 케모카인 수용체 기능의 길항제는 하기 구조식(I)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이다.
(I)
Z는 한 개, 두 개 또는 그 이상의 방향족 고리와 융합된 시클로알킬 또는 비방향족 헤테로사이클 고리기이고, 여기에서 Z의 각 고리는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이며,
n은 1 내지 약 4의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 2이고, 다른 양태에서, (CH2)n대신 다른 지방족 또는 방향족 스페이서 기(L)들이 사용될 수 있으며,
M은 ＞NR2또는 ＞CR1R2, 바람직하게는 ＞C(OH)R2이고,
R1은 -H, -OH, -N3, 할로겐, 지방족 기, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -SH, -S-(지방족 기), -S-(치환된 지방족 기), -OC(O)-(지방족 기), -O-C(O)-(치환된 지방족 기), -C(O)O-(지방족 기), -C(O)O-(치환된 지방족 기), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4이거나, R1은 M의 고리 원자와 M을 포함하는 고리의 인접한 탄소 원자간의 공유결합일 수 있으며, R1은 바람직하게는 -H 또는 -OH이고,
R2는 -H, -OH, 아실 기, 치환된 아실 기, -NR5R6, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기, 바람직하게 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이고,
R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 -H, 아실 기, 치환된 아실 기, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이고,
R1및 R2, R3및 R4, 또는 R5및 R6는 또한 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
M이 ＞CR1R2이고 R1이 M의 탄소원자와 M을 포함하는 고리의 인접한 탄소원자간의 공유결합인 양태에서, 케모카인 기능의 길항제는 구조식(Ia)의 화합물일 수 있다.
(Ia)
Z, n 및 R2는 구조식(I)의 화합물에서 설명한 바와 같다.
바람직한 양태에서, Z는 6, 7 또는 8개로 구성된 시클로알킬 기 또는 비방향족 헤테로사이클 고리와 융합된 두 개의 카보사이클 방향족을 포함하는 트리사이클 고리 구조이다. 한가지 예에서, Z는 구조식(II)로 나타낼 수 있다.
(II)
"A"와 "B"로 표기된 구조식(II)의 페닐 고리를 본 명세서에서는 각각 "고리 A"와 "고리 B"라고 칭한다. "C"로 표기된 중앙의 고리는 "고리 C"라고 칭하고 예를 들어, 6, 7 또는 8개로 구성된 비방향족 카보사이클 고리(예를 들면, 시클로헵탄 또는 시클로옥탄 고리) 또는 비방향족 헤테로사이클 고리일 수 있다. 고리 C가 비방향족 헤테로사이클 고리일 때, 이것은 질소, 황 또는 산소와 같은 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. Z가 구조식(II)로 표시될 때, 트리사이클 고리 구조는 구조식(I)에서 설명한 바와 같이 Z와 결합된 탄소원자와 고리 C의 탄소원자간에 공유적인 이중 결합에 의해 분자의 나머지 부위에 연결될 수 있다.
구조식(II)의 고리 A 및/또는 고리 B는 치환되지 않을 수 있다. 대신, 고리 A 및/또는 고리 B는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 적합한 치환체는 하기에 설명하는 바와 같다. 하나의 예에서, 고리 A 또는 고리 B는 -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)-(CH2)t-NHC(O)O-R20에 의해 치환된다.
상기에서, u는 0 또는 1이고, t는 0 내지 약 3의 정수이고, 메틸렌 기 -(CH2)t-는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이며, R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있다.
고리 C는 임의로 하기에서 설명하는 바와 같이 하나 이상의 치환체를 가지고 있다.
적합한 트리사이클 고리 시스템 Z의 예는 구조식(III)에 의해 제공된다 :
(III)
상기식에서,
고리 A와 고리 B는 구조식(II)에서 설명한 바와 같고,
X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-, 바람직하게는 -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이며,
Rc는 수소, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이고, 하나의 예에서, Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고, 여기에서 s는 1 내지 약 3의 정수이며,
R30, R31및 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이고, R30및 R31은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성한다.
Z에 대한 적합한 트리사이클 고리 시스템의 다른 예에는 벤조디아제핀, 벤조옥스아제핀, 벤조옥스아진, 페노티아진 및 다음 구조식으로 표시되는 기가 포함된다 :
또 다른 바람직한 양태에서, Z는 7 또는 8개로 구성된 시클로알킬 기 또는 비방향족 헤테로사이클 고리와 융합된 두 개의 방향족 기를 포함하는 트리사이클 고리 시스템이고, 여기에서 방향족 기 중의 적어도 하나는 헤테로아릴 기이다. 하나의 예에서, Z는 구조식(IV)로 표시된다 :
(IV)
상기식에서,
고리 A는 헤테로아릴 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
고리 B는 방향족 기, 예를 들면, 헤테로아릴 기 또는 카보사이클 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
적합한 치환체는 하기에 설명된 바와 같다. 하나의 예에서, 고리 A 및/또는 고리 B는 상기 기술된 바와 같이
-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20,
-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20로 치환되며, u, t, R20, R21및 R22는 상기 기술된 바와 같다. X1및 Rc는 구조식(III)에 대해 상기 기술된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, Z는 구조식(IV)로 표시되며, 여기에서 고리 A는 피리딜 기이고 고리 B는 방향족 또는 헤테로방향족 기이다. 이 양태에서 고리 A와 고리 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며, 고리 B는 바람직하게 페닐 기이다. X1및 Rc는 구조식(III)에 대해 상기 기술된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 Z는 구조식(V)로 표시된다 :
(V)
고리 A와 고리 B는 구조식(II)에서 상기 기술한 바와 같이 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, X1은 구조식(III)에 대해 상기 기술된 바와 같을 수 있다.
바람직한 양태에서, 구조식(V)의 고리 B는 고리 C의 X1과 결합되어 있는 고리 B의 탄소원자에 대해 파라(para)위치에서 치환된 것이고, Z는 구조식(VI)으로 표시된다 :
(VI)
상기식에서,
X1은 구조식(II)에서 상기 기술된 바와 같을 수 있으며, 바람직하게는 -CH2-O-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-S-이고,
R40은 하기 기술된 바와 같은 치환체이며, 바람직하게는 지방족 기, 치환된 지방족 기, -O-(지방족 기) 또는 -O-(치환된 지방족 기), 더욱 바람직하게는 -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7또는 -O-C4H9와 같은 -O-알킬이다.
또 다른 양태에서, 케모카인 활성의 길항제는 구조식(VII) 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염으로 표시될 수 있다 :
n과 M은 구조식(I)에 기술된 바와 같고,
Z는 상기 기술된 바와 같고, 바람직하게는 구조식(V) 또는 구조식(VI)에서 기술된 바와 같고,
q는 0 내지 약 3의 정수이고, M을 포함하는 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
따라서, 케모카인 기능의 길항제 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 구조식(VIIa)-(VIId)로 표시될 수 있다.
상기식에서, Z, n 및 M은 구조식(VII)에서 기술된 바와 같고, M을 포함하는 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 이들 방법에 사용된 신규한 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물은 E-배치 및 Z-배치 이성질체로서 수득될 수 있다. 본 발명은 Z의 고리 C가 이 분자의 나머지에 연결된 이중 결합 주위에 E-배치 및 Z-배치의 화합물과 E-배치, Z-배치의 화합물 및 이들의 혼합물을 사용하여 대상을 치료하는 방법을 포함함을 명백히 하고자 한다. 이에 따라, 본 명세서의 구조식에서, 기호 :
는 E-배치와 Z-배치 모두를 나타내기 위해 사용하였다. 바람직하게 고리 C와 결합된 고리 A와 알킬렌 사슬은 시스(cis) 배치이다. 예를 들어, 본 화합물은
상기 구조식의 배치를 가질 수 있다.
하나의 배치 형태가 다른 배치 형태보다 월등한 활성을 가질 수 있는 것으로 이해되고 있다. 바람직한 배치 형태는 본 명세서에 기술된 방법을 사용하여 활성에 대해 스크리닝함으로써 결정될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 특정 화합물은 상이한 입체이성질체(예를 들면, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체)로서 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 이성질체 형태와 밝혀진 화합물의 라세믹 혼합물 그리고 순수한 이성질체 및 라세믹 혼합물을 포함하여, 이들의 혼합물 모두를 사용하여 대상을 치료하는 방법을 포함하고 있다는 것을 지적하고자 한다. 또한 하나의 입체이성질체는 다른 입체이성질체보다 더욱 활성이 있을 수 있는 것으로 이해되고 있다. 바람직한 이성질체는 스크리닝에 의해 결정될 수 있다.
또한 본 발명은 구조식(I) 내지 구조식(VIId)로 표시되는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하고 있다. 예를 들어, 아민 또는 다른 염기성 기를 함유하는 화합물의 염이 염화수소, 브롬화수소, 아세트산, 시트르산, 과염소산 등과 같은 적합한 유기 또는 무기산을 사용하여 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 또한 4차 암모늄기를 가진 화합물은 염소, 브롬, 요오다이드, 아세테이트, 과염소산염 등과 같은 대음이온을 포함하고 있다. 카르복실산 또는 다른 산성의 기능기를 가진 화합물의 염은 예를 들어, 수산염과 같은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 산성 기능기의 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 등과 같은 대양이온을 가지고 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 지방족 기는 완전하게 포화되었거나 하나 이상의 불포화 단위를 가지고 있는 직쇄형, 분지형 또는 고리형의 C1-C20탄화수소를 포함하고 있다. 예를 들어, 적합한 지방족 기는 치환되거나 치환되지 않은 선형, 분지형 또는 고리형의 C1-C20알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하고 있다.
방향족 기에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실과 같은 카보사이클 방향족 기, 및 N-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴과 같은 헤테로사이클 방향족 기 또는 헤테로아릴 기가 포함된다. 예를 들어, 이들 고리가 고리 C에 융합된 경우, 지정된 부착 지점은 두 개의 융합된 결합중 어느 한 곳이 될 수 있다.
또한 방향족 기는 카보사이클 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 고리와 융합되어 있는 융합된 폴리사이클 방향족 고리 구조를 포함하고 있다.
이의 예에는 테트라하이드로나프틸, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조옥스아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 아크리디닐, 3-벤즈이속스아졸릴 등이 있다. 또한 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "방향족 기"의 범위내에는 하나 이상의 카보사이클 방향족 고리 및/또는 헤테로아릴 고리가 시클로알킬 또는 비방향족 헤테로사이클 고리, 예를 들어, 벤조시클로펜탄, 벤조시클로헥산과 융합된 기가 포함된다.
비방향족 헤테로사이클 고리는 고리내에 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하고 있는 비방향족 카보사이클 고리이다. 이 고리는 구성원소가 5, 6, 7 또는 8개일 수 있고/있거나 방향족 고리상의 시클로알킬과 같은 또 다른 고리와 융합될 수 있다. 이의 예에는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-1-알킬-벤즈이미다졸-2-온, 3-1-메틸-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴리노, 3-모폴리노, 4-모폴리노, 2-티오모폴리노, 3-티오모폴리노, 4-티오모폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈이미딜, 1-3-알킬-프탈이미딜, 벤즈옥산, 벤조피롤리딘, 벤조피페리딘, 벤즈옥솔란, 벤조티올란, 벤조티안이 포함된다.
예를 들어, 지방족 기, 방향족 기(카보사이클 및 헤테로아릴), 비방향족 헤테로사이클 고리 또는 벤질 기상의 적합한 치환체에는 전자흡인 기, 할로겐, 아지도, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, 구아니디노, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(지방족 기), -Q-(치환된 지방족 기), -Q-(아릴), -Q-(방향족 기), -Q-(치환된 방향족 기), -Q-(CH2)p-(치환되거나 치환되지 않은 방향족 기)(p는 1 내지 5의 정수이다), -Q-(비방향족 헤테로사이클 기) 또는 -Q-(CH2)p-(비방향족 헤테로사이클 기)가 포함된다.
R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 비방향족 헤테로사이클 기, -NHC(O)-O-(지방족 기), -NHC(O)-O-(방향족 기) 또는 -NHC(O)-O-(비방향족 헤테로사이클 기)이고 여기에서, R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있다.
t는 0내지 약 3의 정수이고 메틸렌 기,-(CH2)t-,는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
u는 0 또는 1이다.
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -OS(O)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -N(R23)-, -C(NR23)NHNH-, -NHNHC(NR23)-, -NR24C(O)- 또는 -NR24S(O)2-이다.
R23은 -H, 지방족 기, 벤질 기, 아릴 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이다.
R24및 R25는 독립적으로 -H, -OH, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 벤질 기, 아릴 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이다.
또한 치환된 비방향족 헤테로사이클 고리, 벤질 기 또는 방향족 기는 치환체로서 지방족 기 또는 치환된 지방족 기를 가질 수 있다. 또한 치환된 지방족 기는 치환체로서 옥소 기, 에폭시 기, 비방향족 헤테로사이클 고리, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기를 가질 수 있다. 또한 치환된 비방향족 헤테로사이클 고리는 치환체로서 =O, =S, =NH 또는 =N(지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기)을 가질 수 있다. 치환된 지방족 기, 치환된 방향족 기, 치환된 비방향족 헤테로사이클 고리 또는 치환된 벤질 기는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
아실 기에는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 카보닐, 방향족 카보닐, 지방족 설포닐 및 방향족 설포닐이 포함된다.
예를 들어, 적합한 전자흡인 기에는 알킬이민, 알킬설포닐, 카르복스아미도, 카르복실 알킬 에스테르, -CH=NH, -CN, -NO2및 할로겐이 포함된다.
본 명세서에 기술된 구조식에서, 화학 기 또는 잔기를 분자 또는 화합물의 나머지에 연결시키는 단일 또는 이중결합은 다음 기호로 표기하였다 :
예를 들어, 구조식(II), 구조식(III) 및 구조식(IV)에서 상응하는 기호는 구조식(I)로 표시되는 분자의 나머지에 연결되어 있는 트리사이클 고리시스템의 중앙 고리에 의한 이중 결합을 나타낸다.
"대상"은 바람직하게 조류 또는 인간과 같은 포유류이지만, 수의적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들면, 가축(예를 들면, 개, 고양이 등), 사육동물(예를 들면, 소, 양, 가금, 돼지, 말 등) 및 실험동물(예를 들면, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)이 될 수도 있다.
화합물의 유효량이란 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련된 질환을 가진 대상에서 케모카인이 수용체와 결합함으로써 매개되는 하나 이상의 과정을 억제시키는 양이다. 이러한 과정의 예에는 백혈구의 이동, 완전 활성화, 세포내 자유 칼슘[Ca2+]i의 농도의 일시적 증가 및 염증전 상태 매개체의 과립 방출이 포함된다. 또한, 화합물의 "유효량"이란 비정상적인 백혈구의 회복 및/또는 활성화와 관련된 질환에 대한 증상의 예방 또는 완화를 야기하는 양과 같이 바람직한 치료 및/또는 예방을 수행하기 위해 충분한 양이다.
개인에게 투여된 화합물의 양은 질환의 유형 및 심각한 정도, 그리고 일반적 건강상태, 나이, 성별, 체중 및 약품에 대한 내성과 같은 개인의 특성에 달려있다.이것은 또한 질환의 정도와 심각도 및 유형에 달려있다. 숙련된 기술자는 이것들과 다른 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 전형적으로, 화합물의 유효량은 성인을 기준으로 하루 약 0.1 mg내지 100 mg의 범위일 수 있다. 바람직하게, 투여량은 하루 약 1 mg내지 100 mg이다. 또한 케모카인 수용체 기능의 길항제는 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들면, 테오필린, β-아드레날린 기관지 확장제, 코르티코스테로이드, 항히스티민, 항알레르기제, 면역억제제(예를 들면, 시클로스포린 A, FK-506, 프레드니손, 메틸프레드니솔론) 등과 함께 투여될 수도 있다.
본 화합물은 예를 들어 캡슐, 현탁액 또는 정제를 사용하는 경구투여를 포함하는 어떤 적절한 경로에 의해, 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여법은, 예를 들어, 근육내 주사, 정맥내 주사, 피하주사 또는 복막내 주사와 같은 전신 투여법을 포함할 수 있다. 또한 본 화합물은 질환과 치료되는 조건에 따라 경구(예를 들면, 식이요법), 경피, 국소, 흡입(예를 들면, 기관지내, 비강내, 경구흡입 또는 비강내 적가)에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여법이 바람직한 투여방법이다.
본 화합물은 HIV 감염, 염증성 질환, 또는 상기에서 논의된 다른 질환들의 치료를 위한 약제학적 조성물의 일부분으로서 허용되는 약제학적 또는 생리학적 캐리어와 결합된 형태로 개인에게 투여될 수 있다. 투여되는 화합물의 처방은 선택된 투여 경로(예를 들면, 용액, 유제, 캡슐)에 따라 다양할 것이다. 바람직한 캐리어는 이 화합물과 상호작용하지 않는 불활성 성분을 함유할 것이다. 문헌[참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에 기술된 것과 같은 표준적인 약제학적 처방 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 바람직한 캐리어에는 멸균수, 식염수, 세균 발육 저지제 함유 염수(벤질 알콜 ml당 약 0.9% mg을 함유하는 염수), 인산염-완충 염수, 행크 용액(Hank's solution), 링거의 락테이트 등이 포함된다. 조성물을 캡슐에 넣는 방법(경질 겔라틴 또는 시클로덱스트란으로 코팅하는 것과 같이)은 기술적으로 공지되어 있다[참고문헌 : Baker, et al., "생물학적 활성 제제의 방출 조절(Controlled Release of Biological Active Agents)", John Wiley and Sons, 1986].
본 발명의 화합물의 활성은 수용체 결합 분석법 및 화학 주성 분석법과 같은 적절한 분석법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 실시예에 기술되어 있는 바와 같이, RANTES와 MIP-1α 결합의 작은 분자 길항제는 백혈구 화학주성의 모델로서 RANTES 및 MIP-1α에 반응하여 RANTES와 화학주성 물질을 결합시키는 THP-1 세포를 이용하여 확인되었다. 특히,125I-RANTES 및125I-MIP-1α가 THP-1 세포막에 결합하는 것을 모니터링하는 고 처리율(스루풋;through-put) 수용체 결합 분석법을 사용하여 RANTES와 MIP-1α의 결합을 억제시키는 작은 분자 길항제를 확인하였다. 본 발명의 화합물은 또한 화학 주성, 완전 활성화 및 과립 매개체 방출과 같은 케모카인이 그것의 수용체에 결합함으로써 유발되는 활성화 단계를 억제시키는 이들의 능력에 의해 확인될 수 있다. 이들은 또한 HL-60, T-세포, 말초 혈액 단핵세포 및 호산구 화학주성 반응을 매개하는 RANTES 및 MIP-1α를 차단시키는 이들의 능력에 의해 확인될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 도 1내지 도 5 및 도 7에서 제시된 개략도에 따라 제조될 수 있다. 이 개략도는 하기에서 더욱 상세히 설명한다.
도 1은 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여준다. L1은 PPh3Cl, PPh3Br, PPh3I 또는 (EtO)2P(O)이고, L2는 할로겐, p-톨루엔 설포네이트, 메실레이트, 알콕시 및 페녹시와 같은 적절한 이탈기이고; Pg는 테트라하이드로피라닐과 같은 적절한 보호기이고; 나머지 기호들은 상기에서 정의된 바와 같다.
도 1의 단계 1에서, 비티히 반응은 5분 내지 72시간 동안 0℃내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 수산화 나트륨, n-부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기의 존재하에서 에테르 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 용매중에서 수행된다. 도 1에서 화학식 II로 표시되는 화합물은 본 명세서에 참고로 기재하는 JP 제 61/152673호, 미국특허 제 5089496호, WO 제 89/10369호, WO 제 92/20681호 및 WO 제 93/02081호, 참고로 본 명세서에 기술되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
도 1의 단계 2에서, 탈보호는 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 메탄올과 같은 용매중에서 산을 사용하여 수행되었다. 도 1에서 화학식 V로 표시되는 화합물은 중간생성물을 분리하지 않고 단계 1로부터 직접 제조될 수 있다. 단계 1에 기술된 반응을 마친 후에 수득된 반응 혼합액을 용매에 용해시켜 산과 반응시킬 수 있다.
도 1의 단계 3에서, 하이드록시 기는 공지된 방법에 의해 이탈기로 전환될 수 있다. 도 1에서 화학식 VI으로 표시되는 화합물은 참고문헌[J. Med. Chem., 1992 (35) 2074-2084 및 JP 제 61/152673호]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
도 1의 단계 4에서, 알킬화 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 알칼리 금속 요오다이드와 같은 촉매 및 탄산칼륨 또는 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매중에서 수행된다.
도 2는 화합물(VI-b)로 표시되는 화합물의 제법를 보여준다. 도 2의 단계 1에서, 그리냐드 반응은 에테르, 또는 5분 내지 72시간 동안 0℃내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 화합물 VII은 시판되고 있다.
도 2의 단계 2에서, 브롬화는 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 아세트 산, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매중에서 브롬화수소산, 브로모트리메틸실란 또는 보론 트리브로마이드-메틸 설파이드 복합체와 같은 브롬화제(brominate agent)를 사용하여 수행될 수 있다.
도 3은 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여준다. 도 3에서, 환원 아민화는 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매중에서 나트륨 시아노보로하이드리드, 나트륨 아세트옥시보로하이드리드 또는 나트륨 보로하이드리드와 같은 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
도 4는 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주며, 여기에서 Z는 구조식(III)로 표시되고, Z의 고리 A 및/또는 고리 B는 R40으로 치환된 것이다. 도 4에서, 알킬화 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 알칼리 금속 요오다이드같은 촉매 및 탄산 칼륨 또는 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 (THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
도 5는 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주는 개략도이며, 여기에서 Z는 구조식(III)로 표시되고 Z의 고리 A 및/또는 고리 B는 -(O)u-(CH2)t-COOR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20으로 치환된 것이다. 도 5에서, 가수분해 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 수산화 알칼리 금속 용액 및 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 용매중에서 수행된다. 아실화 반응은 5분 내지 72시간 동안 100℃에서 피리딘 또는 (필요할 때)트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(DEC)를 사용하여 수행될 수 있다.
도 7은 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제법을 보여주며, 여기에서 Z는 구조식(III)으로 표시되고 Z의 고리 A 또는 고리 B는 R40으로 치환된 것이다. L4는 할로겐 또는 트리플루오로메틸설포네이트와 같은 적합한 이탈기이다.
도 7에서, 스틸(Stille) 커플링, 스즈끼 커플링, 헤크(Heck) 반응, 또는 일산화탄소를 사용하는 카르복실화와 같은 팔라듐 커플링 반응은 5분 내지 72시간 동안 실온 내지 사용된 용매에 대한 환류 온도에서 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리에틸아민, 이탄산 나트륨, 테트라에틸아모늄 클로라이드, 또는 리튬 클로아이드와 같은 첨가제(필요할 때)의 존재하에서 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭시드와 같은 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 및 팔라듐 아세테이트과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.
구조식(I)로 표시되는 화합물은 도 1내지 도 5 및 도 7에서 보여주는 개략도의 적절한 변형에 의해 제조될 수 있으며, 여기에서 Z는 구조식(I) 또는 구조식(IV)로 표시되고, X는 -CO-NRc이고 Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이다. 하나의 변형 방법은 도 1에서 보여주는 X가 -CO-NH-인 출발 물질을 사용한다. 그런 후에 아미드는 L3-(CH2)s-COOR30으로 알킬화되며, 여기에서 L3는 상기에 기술된 알킬화 방법을 사용하는 적합한 이탈기이다. 합성의 나머지는 도 1내지 도 5 및 도 7에서 기술된 바와 같다.
도 1내지 도 5 및 도 7이 고리 A와 고리 B가 페닐 고리인 화합물의 제법을 제시하지만, 고리 A와 고리 B에 대해 헤테로아릴 기를 가진 유사 화합물은 상응하는 위치에 헤테로아릴 기를 갖는 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수 있다. 이 출발 물질은 JP 제 61/152673호, 미국특허 제 5089496호, WO 제 89/10369호, WO 제 92/20681호 및 WO 제 93/02081호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의해 설명되며, 결코 이에 한정되지 않는다.
실시예 1 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF(10ml)중의 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(JP 제 48-030064호에 기술된)(200mg)의 용액에 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘(230mg), 탄산 칼륨(360mg) 및 요오다이드화 칼륨(50mg)을 첨가하였다. 이 혼합액을 70℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합액에 첨가하고, 유기층을 분리하고 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3) δ:1.65-2.11(5H,m), 2.32-3.10(8H,m), 3.22-3.67(4H,m), 5.87(1H,t), 7.03-7.44(12H,m).
MS m/z: 444(M+1)
실시예 2 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-2.16(5H,m), 2.37-2.80(8H,m), 5.22(2H,brs), 5.70(0.6x1H,t), 6.03(0.4x1H,t), 6.73-6.90(2H,m) 7.09-7.45(10H,m).
MS m/z: 446(M+1)
실시예 3 - 케모카인 결합 및 결합 분석을 위한 막 제조
THP-1 세포(ATCC #TIB202)로부터 막을 제조하였다. 원심분리에 의해 세포를 수확하였고, PBS(인산염-완충 염수)로 두 번 세척하였으며, 세포 펠렛을 -70 내지 -85℃에서 냉동시켰다. 냉동된 펠렛을 ml 당 1 내지 5 x 107세포 농도에서 pH 7.5인 5 mM HEPES (N-2-하이드록시에틸피페라킨-N'-2-에탄-설폰산), 2 mM EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산), ml 당 5 ㎍ 씩의 아프로티닌, 류펩틴 및 키모스타틴(단백질 분해효소 억제제), 그리고 ml 당 100 ㎍의 PMSF(페닐 메탄 설포닐 플루오라이드 - 역시 단백질 분해효소 억제제)로 구성되어 있는 빙냉 용해 완충액에서 녹였으며 그 결과 세포를 용해시켰다. 이 현탁액을 모든 냉동된 세포 펠렛을 재현탁시키기 위해 잘 혼합시켰다. 핵과 세포 찌꺼기를 4℃에서 10분 동안 400 x g로 원심분리시킴으로써 제거하였다. 상층액을 새로운 튜브로 옮기고 막 단편들을 4℃에서 30분 동안 25,000 x g로 원심분리시킴으로써 수집하였다. 상층액을 흡인하여 제거시키고 펠렛을 pH 7.5인 10 mM HEPES, 300 mM 수크로스, ml 당 1㎍씩의 아프로티닌, 류펩틴 및 키모스타틴, 그리고 ml 당 10 ㎍의 PMSF(대략적으로 각 108세포 당 0.1 ml)로 구성되어 있는 차가운 완충액에 재현탁시켰다. 모든 세균 덩어리를 소형 균질화기를 사용하여 분쇄시켰고, 전체 단백질 농도를 단백질 분석 키트(Bio-Rad, Hercules, CA, cat #500-0002)를 사용하여 결정하였다. 그리고 나서 막 용액을 분취하고 필요시까지 -70 내지 -85℃에서 냉동시켰다.
결합 분석은 상기에 기술된 막을 사용하였다. 막 단백질(2 내지 20㎍ 전체 막 단백질)을 0.1 내지 0.2 nM125I-표지된 RANTES 또는 MIP-1α와 함께, 또는 표지되지 않은 경쟁제(RANTES 또는 MIP-1α) 또는 다양한 농도의 화합물과 함께 또는 이들 없이 배양하였다. 결합 반응을 실온에서 60분 동안 pH 7.2인 10 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2및 0.5% BSA(소 혈청 알부민)으로 구성되어 있는 결합 완충액 60 내지 100 ㎕에서 수행하였다. 결합 반응을 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 침지시킨 유리 섬유 필터(GF/B 또는 GF/C, Packard)를 통해 신속히 여과시켜 막을 수확함으로써 종료시켰다. 0.5 M NaCl을 함유하고 있는 결합 완충액 약 600 ㎕로 필터를 세척하고 건조시켰으며, 결합된 방사능의 양을 탑카운트(Topcount) 베타-플레이트 카운터에서 섬광 계측함으로써 결정하였다.
시험 화합물의 활성을 IC50값 또는 THP-1 세포 막 및 리간드로서125I-RANTES 또는125MIP-1α를 사용하는 수용체 결합 분석에서 특이적 결합의 50% 억제를 위해 요구되는 억제제 농도로서 하기 표에 나타내었다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 감함으로써 정의하였다; 비특이적 결합은 과잉의 표지되지 않은 RANTES 또는125MIP-1α의 존재하에서 여전히 탐지되는 cpm의 양이다.
표
생물학적 자료
실시예 IC50(μM)
생물학적 자료(계속)
실시예 IC50(μM)
생물학적 자료(계속)
실시예 IC50(μM)
생물학적 자료(계속)
실시예 IC50(μM)
실시예 8 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로디벤즈[b,e]티에핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]티에핀을 실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신 6,11-디하이드로디벤즈[b,e]디에핀-11-온을 사용함으로써 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.64(2H,m), 3.36-3.47(3H,m), 4.99(1H,d), 5.94(1H,t), 6.98-7.31(8H,m).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.80(3H,m), 1.95-2.70(10H,m), 3.35(1H,d), 4.98(1H,d), 5.96(1H,t), 7.09-7.43(12H,m).
MS m/z: 462(M+1)
실시예 12 - 1-[3-(5-벤질-6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
DMF(5ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈 [b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(실시예 39) (300mg)의 용액에 수산화 나트륨(오일중 60%, 200mg), 벤질 브로마이드(0.15ml)를 첨가하였고 이 혼합액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합액에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(180mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.67(2H,m), 1.99-2.20(3H,m), 2.33-2.65(8H,m), 5.10(1H,d), 5.75(1H,d), 5.94(1H,t), 7.11-7.42(16H,m), 7.91(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1)
실시예 17 - 1-[3-(5-카복시메틸-6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-5-에톡시카보닐메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 18)(1.0g)을 디에틸 에테르중에 1M 염화수소중에 용해시키고 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수산화 나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 수층을 분리하고 희석 염산을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.61(2H,m), 2.07-2.17(1H,m), 2.35-3.01(9H,m), 4.28(1H,d), 4.59(1H,d), 5.83(1H,t), 7.18-7.71(12H,m).
MS m/z: 517(M+1)
실시예 18 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-5-에톡시카보닐메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 11-(3-브로모프로필리덴)-5-에톡시카보닐메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30(3H,t), 1.64-1.69(2H,m), 1.97-2.10(3H,m), 2.38-2.71(8H,m), 4.27(2H,q), 4.32(1H,d), 4.84(1H,d), 5.88(1H,t), 7.16-7.45(11H,m), 7.88(1H,dd).
MS m/z: 545(M+1)
실시예 19 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 11-(3-브로모프로필리덴)-5-메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-2.06(5H,m), 2.39-2.75(8H,m), 3.53(3H,s), 5.84(1H,t), 7.10-7.44(11H,m), 7.85-7.89(1H,m).
MS m/z: 473(M+1)
실시예 21 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 5-(3-브로모프로필리덴)-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.63(2H,m), 2.00-2.05(2H,m), 2.26-2.46(6H,m), 2.62-2.66(2H,m), 5.55(1H,t), 6.85(2H,s), 7.24-7.40(12H,m).
MS m/z: 442 (M+1).
실시예 22 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-메톡시카보닐디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디하이드로-2-메톡시-카보닐디벤즈[b,e]옥세핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.70(2H,m), 2.01-2.13(3H,m), 2.41-2.80(7H,m), 3.85(3H,s), 5.40(2H,brs), 5.73(0.6x1H,t), 6.09(0.4x1H,t), 6.76(0.6x1H,d), 6.82(0.4x1H,d), 7.21-7.43(8H,m), 7.73(1H,dd), 7.87(0.6x1H,d), 7.97(0.4x1H,d).
MS m/z: 504 (M+1).
실시예 23 - 1-[3-(2-부톡시카보닐-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 11-(3-브로모프로필리덴)-2-부톡시-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96(3H,t), 1.53(2H,q), 1.70-1.77(3H,m), 2.02-2.14(3H,m), 2.39-2.78(5H,m), 4.27(2H,t),5.27(2H,brs), 5.75(0.8x1H,t), 6.10(0.2x1H,t), 6.78(1H,d), 7.27-7.43(8H,m), 7.76(1H,dd), 7.89(0.8x1H,d), 7.98(0.2x1H,d).
MS m/z: 546 (M+1).
실시예 24 - 1-[3-(2-카르복실-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
에탄올(3ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-메톡시카보닐디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 22)(100mg)의 용액에 15% 수산화 나트륨 수용액(0.6ml)을 첨가하였고 이 혼합액을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 수층을 분리하고 희석 염산을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물(80mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.73-1.79(2H,m), 2.14-2.19(2H,m), 2.80-2.93(3H,m), 3.02-3.11(3H,m), 3.24-3.29(2H,m), 5.25(2H,brs), 5.61(0.7x1H,t), 6.05(0.3x1H, t), 6.72(1H,d), 7.22-7.40(8H,m), 7.52-7.65(1H,m), 7.75(0.7x1H,d), 7.80 (0.3x1H,d).
MS m/z: 490 (M+1).
실시예 25 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-디메틸아미노카보닐디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 11-(3-브로모프로필리덴)-2-디메틸아미노카보닐-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.67(2H,m), 2.00-2.12(2H,m), 2.37-2.47(8H,m), 2.89(6H,s), 5.25(2H,brs), 5.68(0.7x1H,t), 6.03(0.3x1H,t), 6.71(0.3x1H,d), 6.78(0.7x1H,d), 7.13-7.40(10H,m).
MS m/z: 517 (M+1).
실시예 26 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-하이드록시메틸디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
THF(8ml)중의 (4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로메녹시카보닐디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(110mg)의 용액에 0℃에서 리튬 알미늄 수산화물(1.0M, 0.42ml)을 적가하였고, 이 혼합액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수산화 나트륨 수용액(1M)을 이 반응 혼합액에 첨가하고 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 함수를 이 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올(10:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(90mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.66(2H,m), 1.98-2.03(2H,m), 2.39-2.48(3H,m), 2.57-2.79(6H,m), 4.52(2H,s), 5.20(2H,brs), 5.66(0.8x1H,t), 6.01(0.2x1H,t), 6.67(0.2x1H,d), 6.79(0.8x1H,d), 7.06(1H,dd), 7.15-7.37(9H,m).
MS m/z: 476 (M+1)
실시예 27 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-(1-하이드록시-1-메틸)에틸디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
THF(6ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-메톡시카보닐디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(60mg)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 클로라이드(3.0M, 0.16ml)를 적가하였고, 이 혼합액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰으며, 이 반응 혼합액을 포화 수성 암모늄에 의해 급냉시킨 다음에, 에틸 아세테이트 및 물을 이 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올(95:5)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(20mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54(0.7x6H,s), 1.62(0.3x6H,s), 1.63-1.70(2H,m), 2.03-2.10(3H,m), 2.38-2.49(3H,m), 2.62-2.82(4H,m), 5.17(2H,brs), 5.68(0.7x1H,t), 6.05(0.3x1H,t), 6.75(0.3x1H,d), 6.83(0.7x1H,d), 7.18-7.43(10H,m).
MS m/z: 504 (M+1).
실시예 28 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(2-시아노-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 11-(3-브로모프로필리덴)-2-시아노-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67-1.72(2H,m), 2.02-2,13(2H,m), 2.37-2.77(8H,m), 5.35(2H,brs), 5.75(0.7x1H,t), 6.07(0.3x1H,t), 6.78(0.3x1H,d), 6.82(0.7x1H,d), 7.25-7.51(10H,m).
MS m/z: 471 (M+1).
실시예 29 - 1-[3-(2-아미노메틸-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-1-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
EtOH(20ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(2-시아노-6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(380mg)의 용액에 라니 니켈(물중의 50% 현탁액,60mg)을 첨가하였고, 이 혼합액을 2시간 동안 15 psi에서 수소화시켰다. 이 혼합액을 셀라이트를 통해 여과하였고 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올-수성 암모늄(95:5:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(130mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76-1.94(3H,m), 2.18-2.34(2H,m), 2.85-3.10(8H,m), 3.88(2H,s), 5.30(2H,brs), 5.59(1H,t), 6.78(1H,d), 7.13-7.40(10H,m).
MS m/z: 475 (M+1).
실시예 30 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-니트로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 1의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디하이드로-2-니트로디벤즈[b,e]옥세핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.67(2H,m), 1.80-2.12(3H,m), 2.28-2.78(8H,m), 5.05(0.3x2H,brs), 5.40(0.7x2H,brs), 5.90(0.7x1H,t),6.17(0.3x1H,t), 6.82 (0.3x1H,d), 6.92(0.7x1H), 7.28-7.41(8H,m), 7.82(1H,dd), 8.15(0.7x1H,d), 8.22(0.3x1H,d).
MS m/z: 491 (M+1).
실시예 31 - 1-[3-(2-아미노-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
EtOH(15ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-니트로디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(120mg)의 용액에 틴(II) 클로라이드 (190mg)를 첨가하였고, 이 혼합액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합액을 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올(95:5)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(70mg)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.54-1.60(2H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.30-2.80(8H,m), 3.88(2H,s), 5.07(2H,brs), 5.66(1H,t), 6.41-6.46(2H,m), 6.59(1H,d), 7.24-7.49(8H,m).
MS m/z: 461 (M+1).
실시예 32 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-하이드록시디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신 6,11-디하이드로-2-하이드록시디벤즈[b,e]옥세핀-11-온을 사용함으로써 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디하이드로-2-하이드록시디벤즈 [b,e]옥세핀을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.69(2H,q), 3.39(2H,t), 5.20(2H,brs), 5.92(1H,t), 6.50-6.81(4H,m), 7.17-7.37(4H,m).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10-11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.75(3H,m), 1.95-2.10(2H,m), 2.35-2.80(8H,m), 5.10(2H,brs), 5.93(1H,t), 6.56(2H,brs), 6.71(1H,brs), 7.11-7.35(8H,m).
MS m/z: 462(M+1)
실시예 33 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신 6,11-디하이드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-온을 사용함으로써 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디하이드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) d: 2.74(2H,q), 3.43(2H,t), 3.77(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.21-7.38(4H,m).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.65(2H,m), 1.95-2.66(11H,m), 3.75(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.69(2H,brs), 6.82(1H,brs), 7.20-7.40(8H,m).
MS m/z: 476 (M+1).
실시예 34 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-에톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF(5ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-하이드록시디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 32)(200mg)의 용액에 수산화 나트륨(오일중 60%, 25mg), 에틸 요오다이드(0.052ml)을 첨가하였고 이 혼합액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 이 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(170mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H,t), 1.60-1.65(2H,m), 1.95-2.08(3H,m), 2.28-75(8H,m), 3.96(2H,q), 5.15(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.68(2H,brs), 6.82(1H,brs), 7.19-7.42(8H,m).
MS m/z: 490 (M+1)
실시예 35 - 1-[3-(3-브로모-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신 3-브로모-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-온을 사용함으로써 3-브로모-11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.74(2H,q), 3.43(2H,t), 3.77(3H,s), 5.10(2H,brs), 6.02(1H,t), 6.70-6.83(3H,m), 7.21-7.38(4H,m).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.70(3H,m), 1.96-2.10(2H,m), 2.32-2.69(8H,m), 5.20(2H,brs), 6.00(1H,t), 6.92-7.00(2H,m), 7.11-7.14(1H,m), 7.24-7.42(8H,m).
MS m/z: 524, 526 (M+1).
실시예 36 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]-4-메톡시피페리딘
DMF(5ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리텐)프로필]피페리딘-4-올(실시예 2)(400mg)의 용액에 수산화 나트륨 (오일중 60%, 50mg), 메틸 요오다이드(0.07ml)를 첨가하였고 이 혼합액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 이 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(100mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.04(4H,m), 2.34-2.62(8H,m), 2.93(3H,s), 5.25(2H,brs), 6,04(1H,t), 6.75-6.91(3H,m), 7.09-7.37(9H,m).
MS m/z: 460 (M+1)
실시예 37 - 4-아세톡시-4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘
디클로로메탄(5ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 2)(200mg)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.06ml) 및 트리에틸아민(0.19ml)을 첨가하였고 이 혼합액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수성 이탄산 나트륨 및 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(190mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98-2.85(12H,m), 2.02(3H,s), 2.93(3H,s), 5.23(2H,brs), 6.01(1H,t), 6.73-6.90(3H,m), 7.11-7.40(9H,m).
MS m/z: 488 (M+1)
실시예 38 - 1-[3-(8-브로모-4,10-디하이드로티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-10-일리덴)프로필]피페리딘-4-(4-클로로페닐)-4-올
단계 1
실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신 4,10-디하이드로티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-10-온을 사용함으로써 8-브로모-10-(3-브로모프로필리덴)-4,10-디하이드로티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84(2H,q), 3.45(2H,t), 5.10(2H,s), 6.11(1H,t), 6.65(1H,d), 7.03-7.08(2H,m), 7.38-7.43(2H,m).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.75(3H,m), 2.03-2.16(2H,m), 2.40-2.86(8H,m), 5.09(0.7x2H,s), 5.14(0.3x2H,s), 5.90(0.3x1H,t), 6.10(0.7x1H,t), 6.64(0.7x1H,d), 6.75(0.3x1H,d), 6.90(0.3x1H,d), 7.03-7.09(2H,m), 7.21-7.45(6H,m).
MS m/z: 532 (M+1)
실시예 39 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈 [b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀-5-온 대신 6,11-디하이드로-6-5H-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온을 사용함으로써 11-(3-브로모프로필리덴)-6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈 [b,e]아제핀을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70-2.92(2H,m), 3.45(2H,t), 5.92(1H,t), 7.08-7.58(7H,m), 8.05(1H,dd), 9.00(1H,brs).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.66(2H,m), 1.97-2.20(3H,m), 2.35-2.68(8H,m), 5.80(1H,t), 7.03-7.53(11H,m), 8.02(1H,dd), 9.27(1H,brs).
MS m/z: 459 (M+1)
실시예 40 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-5-에틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 12의 제법에 따르되, 벤질 브로마이드 대신 에틸 요오다이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.28(3H,m), 1.63-1.69(2H,m), 1.99-2.16(3H,m), 2.37-2.70(8H,m), 3.77-3.85(1H,m), 4.40-4.48(1H,m), 5.85(1H,t), 7.12-7.45(11H,m), 7.85(1H,dd).
MS m/z: 487 (M+1)
실시예 41 - 1-[3-(5-n-부틸-6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
실시예 12의 제법에 따르되, 벤질 브로마이드 대신 n-부틸 요오다이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-0.98(3H,m), 1.25-2.20(9H,m), 2.40-2.87(8H,m), 3.62-3.72(1H,m), 4.52-4.64(1H,m), 5.85(1H,t), 7.16-7.45(11H,m),7.88(1H,dd).
MS m/z: 515 (M+1)
실시예 42 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-5-(3-하이드록시프로필)-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
DMF(8ml)중의 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈 [b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 하이드로 클로라이드(실시예39) (500mg)의 용액에 수산화 나트륨(오일중 60%, 200mg), 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란(0.5ml)을 첨가하였고 이 혼합액을 6시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 1M 염화 수소중에 용해시켰고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수성 이탄산 나트륨과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(250mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-2.87(15H,m), 3.51-3.56(2H,m), 3.76-3.82(1H,m), 4.81-4.87(1H,m), 5.86(1H,t), 7.16-7.45(11H,m), 7.82(1H,dd)
MS m/z: 517 (M+1)
실시예 43 - 1-[3-(5-3차-부톡시카보닐메틸-6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈 [b,e]아제핀-11-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올
실시예 12의 제법에 따르되, 벤질 브로마이드 대신 3차-부틸 브로모아세테이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50(9H,s), 1.65-1.70(2H,m), 1.95-2.10(3H,m), 2.42-2.75(8H,m), 4.24(1H,d), 4.75(1H,d), 5.88(1H,t), 7.16-7.46(11H,m), 7.90(1H,dd).
MS m/z: 573 (M+1)
실시예 44 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-하이드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
디클로로에탄(100ml)중의 실시예 45의 단계 1의 생성물(4.3g)의 용액에 보론 트리브로마이드-메틸 설파이드 복합체(19.3g)을 첨가하였고 이 혼합액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 물과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고 희석 NaOH를 사용하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:2)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디하이드로-7-하이드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘(3.2g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.72(2H,q), 3.45(2H,t), 5.28(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.66-6.80(3H,m), 7.26(1H,dd), 7.58(1H,dd), 8.51(1H,dd).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모피로필리덴)-5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.51(2H,m), 1.74-1.85(2H,m), 2.29-2.51(8H,m), 5.15(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.61-6.70(3H,m), 7.33-7.48(5H,m), 7.73(1H,dd), 8.47(1H,dd), 9.06(1H,s).
MS m/z: 463 (M+1)
실시예 45 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
THF(50ml)중의 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 (5.0g)의 용액에 0℃에서 1.1M 시클로프로필마그네슘 브로마이드 THF 용액(25ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 데우고, 30분 동안 교반시켰다. 수성 염화 암모늄 및 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 여과하고 에틸 아세테이트-헥산(1:2)을 사용하여 세척함으로써 5-시클로프로필-5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-올(5.0g)을 수득하였다.
단계 2
아세트산(30ml)중의 단계 1의 생성물(4.3g)의 용액에 10℃에서 48% HBr 수용액(25ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온으로 되게 데웠으며, 12시간 동안 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합액에 첨가하고 희석 NaOH 용액을 사용하여 중화시켰다. 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3 -b]피리딘(5.6g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.74(2H,q), 3.46(2H,t), 3.78(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.72-6.82(3H,m), 7.21-7.42(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.45(1H,dd).
단계 3
DMF(15ml)중의 단계 2의 생성물(1.1g)의 용액에 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘(0.81g) 및 탄산 칼륨(0.53g)을 첨가하였고 이 혼합액을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리하고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올(10:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 다량의 위치이성질체(0.86g) 및 소량의 위치이성질체(0.05g)로서 수득하였다.
다량 이성질체
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.69(2H,m), 1.91-2.08(3H,m), 2.34-2.69(8H,m), 3.77(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.72-6.82(3H,m), 7.21-7.42(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.45(1H,dd).
MS m/z: 477 (M+1)
소량 이성질체
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.79(3H,m), 2.01-2.13(2H,m), 2.35-2.76(8H,m), 3.76(3H,s), 5.22(2H,brs), 5.95(1H,t), 6.72-6.80(2H,m), 7.06(1H,d), 7.16(1H,dd), 7.28(2H,d), 7.42(2H,d), 7.66(1H,dd), 8.39(1H,dd).
MS m/z: 477 (M+1)
실시예 46 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-에톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 34의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-하이드록시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 대신 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-하이드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올(실시예 44)을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H,t), 1.67-1.72(3H,m), 2.05-2.16(2H,m), 2.40-2,80(8H,m), 3.99(2H,q), 5.26(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.71-6.82(3H,m), 7.23-7.43(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 491 (M+1)
실시예 47 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-이소프로폭시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 이소프로필 브로마이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30(6H,d), 1.60-1.70(3H,m), 1.99-2.09(2H,m), 2.33-2.69(8H,m), 4.37-4.48(1H,m), 5.26(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.73-6.82(3H,m), 7.21-7.43(5H,m), 7.55(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 505 (M+1)
실시예 48 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-에톡시카보닐메틸옥시 [1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 에틸 브로모아세테이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H,t), 1.63-1.68(2H,m), 1.97-2.02(3H,m), 2.33-2.68(8H,m), 4.24(2H,q), 4.55(2H,s), 5.26(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.73-6.88(3H,m), 7.21-7.42(5H,m), 7.55(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 549 (M+1)
실시예 49 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-시아노메틸옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 브로모아세토니트릴을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) d: 1.62-1.67(2H,m), 1.94-2.06(2H,m), 2.21(1H,brs), 2.34-2.66(8H,m), 4.70(2H,s), 5.26(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.80(2H,brs), 6.92(1H,brs), 7.22-7.41(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 502 (M+1)
실시예 50 - 1-[3-(7-(2-아세톡시에틸)옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 2-브로모에틸 아세테이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.72(3H,m), 1.97-2.09(5H,m), 2.37-2.70(8H,m), 4.11-4.14(2H,m), 4.37-4.41(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.75-6.84(3H,m), 7.23-7.43(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 549 (M+1)
실시예 51 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(2-하이드록시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올(5ml)중의 1-[3-(7-(2-아세톡시에틸)옥시-5,11-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올(실시예 50)(140mg)의 용액에 15% 수산화 나트륨 수용액(2ml)을 첨가하였고 이 혼합액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 물과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올(10:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(120mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.69(2H,m), 1.98-2.10(3H,m), 2.36-2.79(8H,m), 3.89-3.94(2H,m), 3.99-4.04(2H,m), 5.24(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.71-6.84(3H,m), 7.23-7.41(5H,m), 7.54(1H,dd), 8.43(1H,dd).
MS m/z: 507 (M+1)
실시예 52 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(2-모폴리노에틸)옥시 [1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.67(2H,m), 1.95-2.08(2H,m), 2.20-2.67(13H,m), 2.74(2H,t), 3.67-3.71(4H,m), 4.04(2H,t), 5.23(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.73-6.82(3H,m), 7.20-741(5H,m), 7.53(1H,dd), 8.42(1H,dd).
MS m/z: 576 (M+1)
실시예 53 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시 [1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71(2H,q), 3.46(2H,t), 5.33(2H,brs), 6.04(1H,t), 7.01-7.17(3H,m), 7.29(1H,dd), 7.56(1H,dd), 8.53(1H,dd).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.71(2H,m), 2.00-2.20(3H,m),2.36-2.69(8H,m), 5.34(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.83-6.96(3H,m), 7.17-7.44(6H,m), 7.60(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z: 447 (M+1)
실시예 54 - 1-[3-(8-브로모-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
단계 1
실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시 [1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 8-브로모-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 8-브로모-5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75(2H,q), 3.50(2H,t), 5.38(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.85-6.98(2H,m), 7.18-7.35(3H,m), 7.59(1H,dd), 8.54(1H,dd).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.69(2H,m), 1.90-2.07(3H,m), 2.30-2.67(8H,m), 5.30(2H,brs), 6.08(1H,t), 7.00-7.07(2H,m), 7.13(1H,d), 7.25-7.42(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.47(1H,dd).
MS m/z: 525, 527 (M+1)
실시예 55 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(10,11-디하이드로-10-옥소-5H-피리도 [2,3-c][2]벤즈아제핀-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 45의 단계 1 및 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시 [1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 10,11-디하이드로-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀-5,10-디온을 사용함으로써 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-옥소-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75-2.90(2H,m), 3.45(2H,t), 5.92(1H,t), 7.04-7.70(5H,m), 8.10(1H,dd), 8.48(1H,dd), 10.00(1h,brs).
단계 2
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐 대신 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.69(3H,m), 2.00-2.12(2H,m), 2.35-2.70(8H,m), 5.82(1H,t), 7.08(1H,dd), 7.23-7.62(8H,m), 8.04(1H,dd), 8.32(1H,dd), 8.76(1H,brs).
MS m/z: 460 (M+1)
실시예 56 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(10,11-디하이드로-11-메틸-10-옥소-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 36의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 대신 5-(3-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-옥소-5H-피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.70(3H,m), 2.00-2,10(2H,m)2.41-2.69(8H,m), 3.62(3H,s), 5.82(1H,t), 7.07(1H,dd), 7.25-7.54(8H,m), 7.91(1H,dd), 8.34(1H,dd).
MS m/z: 474 (M+1)
실시예 57 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)에틸]피페리딘-4-올
단계 1
THF(20ml)중의 메틸트리페닐포스포니움 브로마이드(2.2g)의 용액에 30분 동안 0℃에서 1.6M n-부틸 리튬 헥산 용액(2.9ml)을 첨가하였다. 0℃로 냉각된 반응 혼합액에 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온(1.0g)을 THF 용액(5ml)으로서 적가하였고, 이 혼합액을 실온으로 되게 데웠으며, 3시간 동안 교반시켰다. 수성 염화 암모늄 및 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 5,11-디하이드로-7-메톡시-5-메틸렌피리도[2,3-c][1]벤즈옥세핀 (0.14g)을 수득하였다.
단계 2
DMF의 용액(0.54ml)에 인 옥시클로라이드(0.41ml)을 10분 동안 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 사염화탄소중의 단계 1의 생성물(210mg)을 첨가하였고 이 혼합액을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 수성 이탄산 나트륨과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:4)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)아세트알데하이드(130mg)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77(0.7x3H,s), 3.79(0.3x3H,s), 5.31(2H,s), 6.46(0.7x1H,d), 6.52(0.3x1H,d), 6.78-7.40(4H,m), 7.68(0.3x1H,dd), 7.78(0.7x1H,dd), 8.55(0.7x1H,dd), 8.64(0.3x1H,dd), 9.62(0.3x1H,d), 9.79(0.7x1H,d).
단계 3
실시예 58의 단계 2의 제법에 따르되, 3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로판알데하이드 대신 단계 2의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.82(2H,m), 1.92-2.22(3H,m), 2.43-2.58(2H,m), 2.79-3.45(6H,m), 3.68(0.3x3H,s), 3.70(0.7x3H,s), 5.24(2H,brs), 6.18(0.7x1H,t), 6.21(0.3x1H,t), 6.72-7.42(8H,m), 7.78(0.3x1H,dd), 7.85(0.7x1H,dd), 8.42(0.7x1H,dd), 8.46(0.3x1H,dd).
MS m/z: 463 (M+1)
실시예 58 - 4-(4-클로로페닐)-1-[4-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)부틸]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 57의 단계 2의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시-5-메틸렌 [1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 대신 5,11-디하이드로-7-메톡시-5-(프로필-1-엔)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘(실시예 45의 단계 3의 부산물)을 사용함으로써 3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로펜알데하이드를 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(0.3x3H,s), 3.80(0.7x3H,s), 5.32(2H,brs), 6.34-6.39(1H,m), 6.72-7.38(6H,m), 7.58(0.7x1H,dd), 7.77(0.3x1H,dd), 8.49(0.3x1H,dd), 8.60(0.7x1H,dd), 9.51(0.7x1H,d), 9.54(0.3x1H,d).
단계 2
디클로로메탄(6ml)중의 단계 1의 생성물(90mg)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(170mg), 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘(70mg) 및 아세트산(0.02ml)을 첨가하였고 이 혼합액을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올(95:5)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 4-(4-클로로페닐)-1-[4-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)부텐-2-일]피페리딘-4-올(110mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.73(2H,m), 2.04-2.16(2H,m), 2.43-2.72(3H,m), 2.77-2.81(2H,m), 3.08-3.13(2H,m), 3.73(0.3x3H,s), 3.77(0.7x3H,s), 5.20(2H,brs), 5.98-6.05(1H,m), 6.23-7.43(10H,m), 7.58(0.7x1H,dd), 7.65(0.3x1H,dd), 8.37(0.3x1H,dd), 8.45(0.7x1H,dd).
MS m/z: 489 (M+1).
단계 3
에탄올(2ml)중의 단계 2의 생성물(8mg)의 용액에 10% Pd-C(2mg)를 첨가하였고 1시간 동안 실온에서 수소하에서(풍선형 플라스크하에서) 교반시켰다. 이 혼합액을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압하에 증류시킴으로써 표제 화합물(6mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-3.00(15H,m), 3.77(3H,s), 5.18-5.35(2H,m), 5.94(0.4H,t, E 이성질체), 6.06(0.6H,t, Z 이성질체), 6.65-6.88(3H,m), 7.05-7.73(6H,m), 8.30-8.56(1H,m).
MS m/z: 491 (M+1)
실시예 59 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-페닐-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-페닐-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) d: 1.68-1.73(2H,m), 2.02-2.15(3h,m), 2.38-2.72(8H,m), 3.77(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.21-7.36(4H,m), 7.46-7.49(2H,m), 7.58(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z: 443 (M+1).
실시예 60 - 4-(4-브로모페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법을 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.69(2H,m), 2.00-2.10(3H,m), 2.37-2.71(8H,m), 3.76(3H,s), 5.24(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.70-6.82(3H,m), 7.24(1H,dd), 7.38(2H,d), 7.44(2H,s), 7.52(1H,dd), 8.44(1H,dd).
MS m/z: 521, 523 (M+1).
실시예 61 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.60(2H,m), 1.80-1.98(2H,m), 2.00-2.18(3H,m), 2.34-2.48(4H,m), 2.63-2.76(2H,m), 3.64-3.73(1H,m), 3.70(3H,s), 5.35(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.74-6.84(3H,m), 7.25(1H,dd), 7.60(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 367 (M+1).
실시예 62 - 4-벤질-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-벤질-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.57(3H,m), 1.62-1.75(2H,m), 2.22-2.70(8H,m), 2.79(2H,s), 3.80(3H,s), 5.25(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.73-6.84(3H,m), 7.18-7.24(6H,m), 7.57(1H,dd), 8.50(1H,dd).
MS m/z: 457 (M+1).
실시예 63 - 4-시아노-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-페닐피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-시아노-4-페닐피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97-2.06(4H,m), 2.37-2.60(6H,m), 2.85-2.90(2H,m), 3.79(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.84(3H,m), 7.24-7.58(7H,m), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 452 (M+1).
실시예 64 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-페닐피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-페닐피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.79(4H,m), 1.96-2.03(2H,m), 2.37-2.52(5H,m), 2.86-2.94(2H,m), 3.77(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.17-7.31(6H,m), 7.56(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 426 (M+1).
실시예 65 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-클로로페닐)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.74(4H,m), 1.96-2.03(2H,m), 2.36-2.48(5H,m), 2.89-2.94(2H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.73-6.83(3H,m), 7.10-7.27(5H,m), 7.57(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 461 (M+1).
실시예 66 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-피페리디노피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-피페리디노피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-2.00(12H,m), 2.15-2.60(9H,m), 2.80-2.92(2H,m), 3.80(3H,s), 5.28(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.75-6.86(3H,m), 7.30(1H,dd), 7.55(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z: 434 (M+1).
실시예 67 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(2-케토-1-벤즈이다졸리닐)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-1.79(2H,m), 2.03-2.15(2H,m), 2.38-2.52(6H,m), 2.93-2.98(2H,m), 3.78(3H,s), 4.30-4.38(1H,m), 5.30(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.73-6.84(3H,m), 7.01-7.03(3H,m), 7.21-7.28(2H,m), 7.59(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 483 (M+1).
실시예 68 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-케토-3-메틸-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘
실시예 36의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(6,11-디하이드로-2-메톡시디벤즈[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로필]피페리딘-4-올 대신 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-1.76(2H,m), 2.09-2.14(2H,m), 2.23-2.54(6H,m), 2.91-2.96(2H,m), 3.38(3H,s), 3.77(3H,s), 4.30-4.37(1H,m), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.71-6.83(3H,m), 6.93-7.06(3H,m), 7.23-7.60(2H,m), 8.08(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 497 (M+1).
실시예 69 - 8-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.70(2H,m), 2.36-2.41(2H,m), 2.53-2.79(8H,m), 3.76(3H,s), 4.70(2H,s), 5.25(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.71-6.88(6H,m), 7.21-7.27(3H,m), 7.58-7.61(2H,m), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 497 (M+1).
실시예 70 - 4-아닐리노-4-카바밀-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-아닐리노-4-카바밀피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85-1.90(2H,m), 2.03-2.08(2H,m), 2.19-2.46(6H,m), 2.62-2.67(2H,m), 3.75(3H,s), 3.97(1H,brs), 5.27(2H,brs), 5.53(1H,brs), 6.03(1H,t), 6.60(2H,d), 6.70-6.85(4H,m), 7.12-7.25(4H,m), 7.53(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z: 485 (M+1).
실시예 71 - 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-(4-클로로페닐)피레라진을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.36-2.53(8H,m), 3.07-3.09(4H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.72-6.81(5H,m), 7.16-7.28(3H,m), 7.56(1H,dd), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 462 (M+1).
실시예 72 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]4-(2-피리미딜)피페라진
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-(2-피리미딜)피페라진을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.53(8H,m), 3.74-3.83(7H,m), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.45(1H,t), 6.72-6.83(3H,m), 7.25(1H,dd), 7.56(1H,dd), 8.27(2H,d), 8.49(1H,dd).
MS m/z: 430 (M+1).
실시예 73 - 1-시클로헥실-4-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-시클로헥실피페라진을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.27(6H,m), 1.74-1.86(6H,m), 2.18-2.52(11H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.04(1H,t), 6.74-6.81(3H,m), 7.23(1H,dd), 7.55(1H,dd), 8.48(1H,dd).
MS m/z: 434 (M+1).
실시예 74 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(2-푸로일)피페라진
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-(2-푸로일)피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34-2.48(8H,m), 3.71-3.74(7H,s), 5.24(2H,brs), 6.05(1H,t), 6.42(1H,dd), 6.70-6.80(3H,m), 6.93(1H,d), 7.23(1H,dd), 7.42(1H,d), 7.53(1H,dd), 8.46(1H,dd).
MS m/z: 446 (M+1).
실시예 75 - 4-(3-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(3-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.75(2H,m), 1.98(1H,brs), 1.99(2H,dt), 2.25(3H,s), 2.30-2.76(8H,m), 3.73(3H,s), 5.22(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 이성질체), 6.04(0.9H, t, Z 이성질체), 6.71-6.89(3H,m), 6.95(1H,dd), 7.15-7.20(0.3H,m E 이성질체), 7.21-7.35(2.7H,m, Z 이성질체), 7.53(0.9H,dd, Z 이성질체), 7.65(0.1H,dd, E 이성질체), 8.35(0.1H,dd, E 이성질체), 8.45(0.9H, dd, Z 이성질체).
MS m/z: 477 (M+1)
실시예 76 - 4-(2-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98-2.08(2H,m), 2.24(2H,dt), 2.38-2.78(9H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.08(1H,t), 6.82-6.75(3H,m), 7.28-7.19(3H,m), 7.33(1H,dd), 7.49(1H, dd), 7.58(1H,dd), 8.40(0.1H,dd, Z 이성질체), 8.47(0.9H,dd, E 이성질체).
MS m/z: 477 (M+1)
실시예 77 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.72(2H,m), 2.04(2H,dt), 2.22-2.78(9H,m), 3.75(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.09(1H,t), 6.70-6.88(3H,m), 7.00(2H,dd), 7.23(1H,dd), 7.42(2H,dd), 7.56(1H,dd), 8.41(1H,dd).
MS m/z: 461 (M+1)
실시예 78 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(p-톨릴)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(p-톨릴)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 79 - 4-(3,4-디클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.72(2H,m), 1.84(1H,brs), 2.02(2H,td), 2.32-2.72(8H,m), 3.76(3H,s), 5.27(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 이성질체), 6.07(0.9H,t, Z 이성질체), 6.72-6.85(3H,M), 7.12-7.20(0.2H,m, E 이성질체), 7.21-7.32(0.18H, m, Z 이성질체), 7.32-7.45(1H,m), 7.52-7.56(2H,m), 8.37(0.9H,dd, E 이성질체), 8.45(0.1H,dd, Z 이성질체).
MS m/z: 512 (M+1)
실시예 83 - 4-(5-클로로피리딘-2-일)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(5-클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85 - 4-(5-클로로-2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(5-클로로-2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.72(2H,m), 2.03-2.60(8H,m), 2.90-3.02(2H,m), 3.78(3H,s), 4.32-4.21(1H,m), 5.29(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 이성질체), 6.08(0.9H,t, Z 이성질체), 6.70-6.92(3H,m), 7.02(1H,dd), 7.08-7.20(1H,m), 7.26(1H,dd), 7.58(0.9H,dd, Z 이성질체), 7.70(0.1H,dd, E 이성질체), 8.42(0.1H,dd, E 이성질체), 8.48(0.9H,dd, Z 이성질체), 10.5(1H,s). (NH는 스펙트럼에서 관찰되지 않았음)
MS m/z: 517 (M+1)
실시예 86 - 4-(p-클로로아닐리노)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법을 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(p-클로로아닐리노)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.54(2H,m), 1.85-2.20(4H,m), 2.24-2.60(4H,m), 2.73(2H,m), 3.18(1H,m), 3.77(3H,s), 5.27(2H,brs), 6.06(1H,t), 6.47(2H,m), 6.68-6.90(3H,m), 7.07(2H,m), 7.24(1H,dd), 7.57(1H,m), 8.48(1H,dd). NH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 476 (M+1)
실시예 89 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(p-토실)피페라진
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-(p-토실)피페라진을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 90 - 1'-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 91 - 5-클로로-1'-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 5-클로로스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 111 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 114 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-8-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로-8-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 115 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로-7-메틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 117 - 1-[3-(7-클로로-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 7-클로로-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 118 - 1-[3-(7-카복시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸설폭사이드(10ml)중의 실시예 169의 생성물(500mg), 아세트산 칼륨(330mg), 팔라듐(II) 디아세테이트(10mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (93mg)을 5분 동안 일산화탄소를 사용하여 퍼징시키고 3시간 동안 60℃의 풍선형 플라스크에서 일산화탄소하에 교반시켰다. 이 반응 혼합액에 물을 첨가하였고, 침전물을 여과시켰다. 이 고형물을 에틸 아세테이트와 희석 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 용해시켰다. 수층을 분리시키고 희석 염소산을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과시킴으로써 표제 화합물(250mg)을 수득하였다.
실시예 128 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-프로폭시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 프로필 요오다이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 130 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-시클로프로필메틸옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 시클로프로필메틸 브로마이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 131 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(2-디메틸아미노에틸)옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시에 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 132 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(테트라졸-5-일)메틸옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
단계 1
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 (2-트리페닐메틸테트라졸 -5-일)메틸 클로라이드를 사용함으로써 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(2-트리페닐메틸테트라졸-5-일)메틸옥시)[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올을 제조하였다.
단계 2
아세톤(2.5ml), 아세트산(2.5ml) 및 물(2.5ml)중의 단계 1의 생성물의 용액을 30분 동안 55℃에서 교반시켰다. 이 반응 혼합액을 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 메탄올을 사용하여 세척함으로써 표제 화합물(280mg)을 수득하였다.
실시예 133 - 1-[3-(7-카복시메틸옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
메탄올(50ml)중의 실시예 48의 생성물(3.0g)의 용액에 1N 수산화 나트륨 용액(8ml)을 첨가하였고 이 혼합액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 반응 혼합액을 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 물을 사용하여 용해시키고 1N 염소산을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과시키고 물을 사용하여 세척함으로써 표제 화합물(2.6g)을 수득하였다.
실시예 134 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-디메틸아미노카보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
디메틸포름아미드(17ml)중의 실시예 133의 생성물(420mg)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(250mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(310mg), 디메틸아민 하이드로클로라이드(270mg) 및 트리에틸아민(0.45ml)을 첨가하였고, 이 혼합액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물과 클로로포름을 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시킴으로써 표제 화합물(380mg)을 수득하였다.
실시예 135 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-모폴리노카보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 134의 제법에 따르되, 디메틸아민 하이드로클로라이드 대신 모폴린을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 138 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(1-에톡시카보닐-1-메틸에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 에틸 2-브로모이소부틸레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 139 - 1-[3-(7-(1-카복시-1-메틸에틸)옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 133의 제법에 따르되, 실시예 48의 생성물 대신 실시예 138의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 140 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 141 - 4-(4-시아노페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-시아노페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.70(2H,m), 2.03(2H,t), 2.31-2.64(7H,m), 2.65-2.78(2H,m), 3.75(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 이성질체), 6.05(0.9H,t, Z 이성질체), 6.70-6.80(3H,m), 7.22(1H,dd), 7.54-7.68(5H,m), 8.31(0.1H,dd, E 이성질체), 8.39(0.9H,dd, Z 이성질체).
MS m/z: 468 (M+1)
실시예 142 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-하이드록시페닐)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-하이드록시페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76-1.88(2H,m), 2.08-2.22(2H,m), 2.45-2.95(9H,m), 3.76(3H,s), 5.28(2H,brs), 5.95(0.3H,t, E 이성질체), 6.04(0.7H,t, Z 이성질체), 6.69-6.72(3H,m), 6.90(2H,d), 7.20-7.30(3H,m), 7.56(0.7H,dd, Z 이성질체), 7.67(0.3H,dd, E 이성질체), 8.46(0.7H,dd, Z 이성질체), 8.47(0.3H,dd, E 이성질체). OH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 473 (M+1)
실시예 143 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b] 피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.75(2H,m), 2.05(1H,brs), 2.09(2H,dt), 2.25(3H,s), 2.30-2.76(8H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.96(0.1H,t, E 이성질체), 6.07(0.9H,t, Z 이성질체), 6.75-6.89(3H,m), 6.93(1H,t), 7.11-7.20(0.3H,m, E 이성질체), 7.21-7.35(0.24H,m, Z 이성질체), 7.56(0.9H,dd, E 이성질체), 7.67(0.1H, dd, E 이성질체), 8.38(0.1H,dd, E 이성질체), 8.45(0.9H,dd, Z 이성질체).
MS m/z: 475 (M+1)
실시예 144 - 4-(3,4-디플루오로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(3,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.72(2H,m), 1.96(2H,dt), 2.33-2.71(8H,m), 3.73(3H,s), 5.23(2H,brs), 5.94(0.1H,t, E 이성질체), 6.04(0.9H,t, Z 이성질체), 8.38-8.36(0.9H,m, Z 이성질체), 6.68-6.79(3H,m), 6.98-7.38(4H,m), 7.50-7.62(0.9H,m, Z 이성질체), 7.63-7.68(0.1H,m, E 이성질체), 8.29-8.32(0.1H,m, E 이성질체), 8.32-8.44(0.9H,m, Z 이성질체), OH신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 479 (M+1)
실시예 145 - 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.74(2H,m), 2.10(2H,dt), 2.35-2.80(8H,m), 2.42(1H,brs), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 6.07(0.9H,t, Z 이성질체), 6.03(0.1H,t, E 이성질체), 6.82-6.71(3H,m), 7.24(1H,dd), 7.43(1H,d), 7.56(1.8H,dd, Z 이성질체), 7.65(0.2H,dd, E 이성질체), 7.83(1H,d), 8.36(0.1H,dd, E isomer), 8.44(0.9,dd, Z 이성질체).
MS m/z: 545 (M+1)
실시예 146 - 4-(3,5-디클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(3,5-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-2.22(5H,m), 2.38-2.77(8H,m), 3.76(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.92(0.1H,t, E 이성질체), 6.07(0.9H,t, Z 이성질체), 6.83-6.71(3H,m), 7.19-7.42(4H,m), 7.56(0.9H,dd, Z 이성질체), 7.68(0.1H,dd, E 이성질체), 8.38(0.1H,dd, E 이성질체), 8.45(0.9H,dd, Z 이성질체).
MS m/z: 512 (M+1)
실시예 147 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 -5-일리덴)프로필]-4-(2-피리딜)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(2-피리딜)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 444 (M+1)
실시예 148 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b] 피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(3-피리딜)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(3-피리딜)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.78(2H,m), 2.08(2H,dt), 2.37-2.88(7H,m), 2.63-2.79(2H,m), 3.78(3H,s), 5.28(2H,brs), 6.02(0.1H,t, E 이성질체), 6.07(0.9H,t, Z 이성질체), 6.70-6.84(3H,m), 7.22-7.32(3H,m), 7.56(1H,dd), 7.77(1H,dd), 8.46(0.9H,d), 8.57(0.1H,dd, E 이성질체), 8.73(1H,dd).
MS m/z: 444 (M+1)
실시예 149 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘 -5-일리덴)프로필]-4-(4-피리딜)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-피리딜)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 150 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-4-올
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 151 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-하이드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 44의 단계 2의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-클로로페닐)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.92(4H,m), 1.94-2.18(2H,m), 2.28-2.64(5H,m), 2.99(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.00(1H,t), 6.60-6.82(3H,m), 7.02-7.36(5H,m), 7.50(1H,dd), 8.47(1H,dd). OH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 447 (M+1)
실시예 152 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-에톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 46의 제법에 따르되, 실시예 44의 생성물 대신 실시예 151의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 153 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-에톡시카보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 48의 제법에 따르되, 실시예 44의 생성물 대신 실시예 151의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 154 - 1-[3-(7-카복시메틸옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘
실시예 133의 제법에 따르되, 실시예 48의 생성물 대신 실시예 153의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.82-2.17(4H,m), 2.69(2H,m), 2.86(1H,m), 3.07(2H,m), 3.30(2H,m), 3.57(2H,m), 4.57(2H,s), 5.21(2H,brs), 6.10(1H,t), 6.70-7.04(3H,m), 7.16-7.38(4H,m), 7.44(1H,m), 7.77(1H,m), 8.47(1H,m). COOH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 505 (M+1)
실시예 155 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-디메틸아미노카보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 134의 제법에 따르되, 실시예 133의 생성물 대신 실시예 154의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 156 - 1-[3-(7-2-아세톡시에틸)옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 50의 제법에 따르되, 실시예 44의 생성물 대신 실시예 151의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 157 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(2-하이드록시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 51의 제법에 따르되, 실시예 50의 생성물 대신 실시예 156의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.66-1.98(4H,m), 2.40-2.73(5H,m), 2.82-2.94(2H,m), 3.22(2H,m), 3.84(2H,dd), 4.01(2H,dd), 5.23(2H,brs), 6.13(1H,t), 6.64-6.98(3H,m), 7.13-7.34(4H,m), 7.45(1H,m), 7.77(1H,m), 8.47(1H,m). OH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 491 (M+1)
실시예 158 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(1-에톡시카보닐-1-메틸에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 138의 제법을 따르되, 실시예 44의 생성물 대신 실시예 151의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 159 - 1-[3-(7-(1-카복시-1-메틸에틸)옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘
실시예 133의 제법에 따르되, 실시예 48의 생성물 대신 실시예 158의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.50(6H,s), 1.82-2.18(4H,m), 2.70(2H,m), 2.87(1H,m), 3.12(2H,m), 3.30(2H,m), 3.60(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.07(1H,t), 6.67-7.04(3H,m), 7.16-7.38(4H,m), 7.58(1H,m), 7.96(1H,m), 8.52(1H,m). COOH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 533 (M+1)
실시예 160 - 1-[3-(8-브로모-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘
실시예 65의 제법에 따르되, 실시예 45의 단계 2의 생성물 대신 실시예 54의 단계 1의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 161 - 1-[3-(8-카복시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘
THF(1.0ml)중의 1-[3-(8-브로모-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘(실시예 161)(130mg)의 용액에 1.6M n-부틸리튬 헥산 용액(0.17ml)을 -78℃에서 첨가하였다. 동일 온도에서 10분 교반시킨 후에, CO2(드라이 아이스)를 이 혼합액에 첨가하였다. 주위의 온도가 되게 데운 후에, 이 혼합액을 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합액을 진공속에서 농축시켰다. 그 결과 수득한 오일을 디클로로메탄-메탄올(5:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.55-1.95(4H,m), 2.17(2H,dt), 2.32-2.78(5H,m), 3.00(2H,m), 5.30(2H,brs), 6.19(1H,t), 7.08-7.54(8H,m), 7.76(1H,dd), 8.45(1H,dd), COOH 신호는 관찰되지 않았음(50mg).
MS m/z: 475(M+1)
실시예 162 - 1-[3-(7-브로모-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 8-브로모-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 163 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로-7-에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 475 (M+1)
실시예 164 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-8-비닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b)피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로-8-비닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 165 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-8-에틸[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
에탄올(2ml)중의 실시예 164의 생성물(100mg) 및 Pd-C(20mg)을 1시간 동안 실온에서 풍선모양의 플라스크에서 수소하에서 교반시켰다. 이 혼합액을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(15:1)을 용리액으로 사용하는 제조용 박막 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(50mg)을 수득하였다.
실시예 166 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-9-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로-9-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 167 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[4,3-c]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[4,3-c]피리딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z: 447 (M+1)
실시예 168 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[4,3-d]피리미딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 45의 제법에 따르되, 5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-온 대신 5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[4,3-d]피리미딘-5-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 169 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-트리플루오로메탄설포닐옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
피리딘(10ml)중의 실시예 44의 생성물(1.0g)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.55ml)을 0℃에서 첨가하였고, 이 혼합액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물과 디에틸 에테르를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰으며, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(1.1g)을 수득하였다.
실시예 170 - 1-[3-(7-알릴-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸포름아미드(3ml)중의 실시예 169의 생성물(240mg), 알릴트리부틸틴 (0.19ml), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(30mg) 및 리튬 클로라이드 (76mg)의 혼합액을 2시간 동안 120℃에서 아르곤하에서 처리하였다. 수성 암모늄 플루오라이드 용액 및 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰으며, 잔류물을 클로로포름-메탄올(10:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(180mg)을 수득하였다.
실시예 171 - 1-[3-(7-(2-t-부톡시카복시)에테닐-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
디메틸포름아미드(3ml)중의 실시예 169의 생성물(1.7g), t-부틸 아크릴레이트(0.85ml), 트리에틸아민(2.5ml), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(250mg) 및 팔라듐(II) 디아세테이트(33mg)의 혼합액을 24시간 동안 90℃에서 아르곤하에서 처리하였다. 물과 에틸 아세테이트를 이 반응 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (30:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(780mg)을 수득하였다.
실시예 172 - 1-[3-(7-(2-카복시)에테닐-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 171의 생성물(330mg)을 4N 염소산 1,4-디옥산 용액(4ml)을 사용하여 용해시켰고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물에 물을 첨가하였고, 수산화 나트륨 용액을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과시킴으로써 표제 화합물(190mg)을 수득하였다.
실시예 173 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-프로파길옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 프로파길 클로라이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 174 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(7-시클로펜톡시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 시클로펜틸 브로마이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 175 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(2-메톡시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 2-메톡시에틸 클로라이드를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 176 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(1-디메틸아미노카보닐-1-메틸에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 134의 제법에 따르되, 실시예 133의 생성물 대신 실시예 139의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 177 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(1-에톡시카보닐에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 178 - 1-[3-(7-(1-카복시에틸)옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 133의 제법에 따르되, 실시예 48의 생성물 대신 실시예 177의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 179 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(1-에톡시카보닐)시클로부톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 46의 제법에 따르되, 에틸 요오다이드 대신 에틸 2-브로모시클로부탄카복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 180 - 1-[3-(7-(1-카복시)시클로부톡시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 133의 제법에 따르되, 실시예 48의 생성물 대신 실시예 179의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 181 - 1-[3-(7-카르바모일메틸옥시-5,11-디하이드로[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올
실시예 134의 제법에 따르되, 디메틸아민 하이드로클로라이드 대신 수산화 암모늄을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 182 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메틸아미노카보닐메틸옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 134의 제법에 따르되, 디메틸아민 하이드로클로라이드 대신 메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 183 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-3-c][1]벤즈옥세피에핀-5-일리덴)프로필]-4-(4-하이드록시페닐)피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-하이드록시페닐)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 184 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-3-c][1]벤즈옥세피에핀-5-일리덴)프로필]-4-(2-하이드록시페닐)피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되,4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(2-하이드록시페닐)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.92(4H,m), 2.12-2.25(2H,m), 2.32-2.70(4H,m), 2.80-2.97(1H,m), 3.01-3.15(2H,m), 3.77(3H,s), 3.78(1h,brs), 5.28(2H,brs), 6.03(1H,t), 6.74-6.86(4H,m), 7.05(1H,dd), 7.11(1H,dd), 7.23-7.28(2H,m), 7.56(1H,dd), 8.48(1H,dd), OH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 443 (M+1)
실시예 185 - 4-(7-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈오제피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(7-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 피페리딘은 문헌[참고:J. Med. Chem. 28:761-769 (1985)]에 기술되어 있는 것과 동일한 방법에 의해 제조되었다.
실시예 186 - 4-(7-클로로인돌-3-일)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(7-클로로인돌-3-일)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 피페리딘은 문헌[참고:J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993)]에 기술되어 있는 방법 및 실시예 58의 단계 3에 기술되어 있는 수소화와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 187 - 4-아지도-4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시 [1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-아지도-4-(4-클로로페닐)피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 188 - 메틸 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-페닐피페리딘-4-카복실레이트
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 메틸 4-페닐피페리딘-4-카복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82-2.15(4H,m), 2.28-2.60(6H,m), 2.78-2.82(2H,m), 3.62(3H,s), 3.68(3H,s), 5.26(2H,brs), 5.95(0.1H,t, E 이성질체), 6.05(0.9H,t, Z 이성질체), 6.82-6.70(3H,m), 7.33-7.22(6H,m), 7.65(0.1H,dd, Z 이성질체), 7.55(0.9H,dd, Z 이성질체), 8.39(0.1H, E 이성질체), 8.48(0.9H,dd, Z 이성질체).
MS m/z: 485 (M+1)
실시예 189 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노 [2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-4-페닐피페리딘-4-카르복실산
실시예 133의 제법에 따르되, 실시예 48의 생성물 대신 실시예 188의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 190 - 1-(2-클로로페닐설포닐)-4-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-(2-클로로페닐설포닐)피페라진을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 191 - 1-(3-클로로페닐설포닐)-4-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-(3-클로로페닐설포닐)피페라진을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 192 - 1-(4-클로로페닐설포닐)-4-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페라진
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 1-(4-클로로페닐설포닐)피페라진을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 193 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-하이드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
실시예 44의 단계 2의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.72(8H,m), 3.07(2H,m), 5.25(2H,brs), 6.00(1H,m), 6.07(1H,t), 6.60-6.78(3H,m), 7.18-7.47(5H,m), 7.56(1H,dd), 8.50(1H,dd). OH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 445 (M+1)
실시예 194 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 195 - 4-(7-클로로인돌-3-일)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(7-클로로인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 피페리딘은 문헌[참고: J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993)]에 기술되어 있는 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 196 - 5-클로로-1'-[3-(5,11-디하이드로-7-하이드록시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]
실시예 44의 단계 2의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 5-클로로스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 197 - 5-클로로-1'-[3-(5,11-디하이드로-7-(2-메톡시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,4-b]피리딘-5-일리덴)프로필]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]
실시예 175의 제법에 따르되, 실시예 44의 생성물 대신 실시예 196의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 198 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-디메틸아미노카보닐[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
실시예 134의 제법에 따르되, 실시예 133의 생성물 대신 실시예 118의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 199 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
메탄올(5ml)중의 실시예 138의 생성물(500mg)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(330mg)를 첨가하였고 이 혼합액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합액을 감압하에 증류시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(10:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(440mg)을 수득하였다.
MS m/z: 535 (M+1)
실시예 200 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(2,2-디메틸-2-하이드록시에틸)옥시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)프로필]피페리딘-4-올
테트라하이드로푸란(5ml)중의 실시예 48의 생성물(500mg)의 용액에 0.95M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라하이드로푸란 용액(3.8ml)을 0℃에서 첨가하였고, 이 혼합액을 20분 동안 실온에서 교반시켰다. 수성 염화 암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 이 혼합액에 첨가하였고, 유기층을 분리시키고 포화 수성 염화 나트륨을 사용하여 세척하였으며, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이 용매를 감압하에 증류시켰으며 잔류물을 클로로포름-메탄올(10:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물(360mg)을 수득하였다.
실시예 234 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b] 피리딘-5-일리딘)프로필]-4-(인돌-3-일)-피페리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(인돌-3-일)-피페리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 피페리딘은 문헌[참고: J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993)]에 기술되어 있는 방법 및 실시예 58의 단계 3에 기술되어 있는 수소화와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 235 - 1-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b] 피리딘-5-일리딘)프로필]-4-(인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 4-(인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 피페리딘은 문헌[참고: J. Med. Chem. 36:4006-4014 (1993)]에 기술되어 있는 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 236 - 4-(4-클로로페닐)-1-[3-(5,11-디하이드로-7-(3-(에톡시카보닐)프로필옥시[1]벤즈옥시피노[2,3-b]피리딘-5-일리딘)프로필]피페리딘
실시예 153의 제법에 따르되, 에틸 브로모아세테이트 대신 에틸 4-브로모부티레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 237 - 1-[3-(7-(3-카복시프로필)옥시-5,11-디하이드로-[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리딘)프로필]-4-(4-클로로페닐)-피페리딘
실시예 133의 제법을 따르되, 실시예 48의 생성물 대신 실시예 236의 생성물을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.92-2.20(6H,m), 2.48(2H,t), 2.70-3.02(3H,m), 3.06-3.45(4H,m), 3.66(2H,m), 4.01(2H,t), 5.48(2H,brs), 6.36(1H,t), 6.85(2H,s), 7.00(1H,s), 7.20-7.40(4H,m), 8.11(1H,dd), 8.64(1H,d), 8.81(1H,d). COOH 신호는 관찰되지 않았음.
MS m/z: 533 (M+1)
실시예 248 - 1'-[3-(5,11-디하이드로-7-메톡시[1]벤즈옥세피노[2,3-b]피리딘-5-일리딘)프로필]-6-메틸스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
실시예 45의 단계 3의 제법에 따르되, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘 대신 6-메틸스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 사용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
도 6에서 제시된 실시예 4-7, 9-11, 13-16, 20, 80-82, 84, 87-88, 92-110, 112-113, 116, 119-127, 129, 136-137, 189, 193-195, 201-233, 236, 238-247은 도 1 내지 도 5 및 도 7에서의 개략도 및 상기에 기술된 제법에 의해 제조될 수 있다.
기술적으로 숙련된 이들은, 단지 일반적인 실험방법만을 사용하여, 본 명세서에 기술된 발명의 특정 양태에 대한 많은 동등물들을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등물들을 다음의 청구항에 포함시키고자 한다.

Claims (111)

  1. 유효량의 하기 구조식으로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 이들을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하여, 비정상적인 백혈구 회복 및/또는 활성화와 관련된 질환을 치료하는 방법.
    상기식에서,
    Z는 하나 이상의 방향족 고리와 융합된 시클로알킬 또는 비방향족 헤테로사이클 고리기이고, 여기에서 Z의 각 고리는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이며,
    n은 1 내지 약 4의 정수이고,
    M은 ＞NR2또는 ＞CR1R2이고,
    R1은 -H, -OH, -N3, 지방족 기, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -SH, -S-(지방족 기), -S-(치환된 지방족 기), -OC(O)-(지방족 기), -O-C(O)-(치환된 지방족 기), -C(O)O-(지방족 기), -C(O)O-(치환된 지방족 기), -CN, -COOH, -CO-NR3R4또는 -NR3R4이거나, R1은 M의 고리 원자와 M을 포함하는 고리의 인접한 탄소 원자간의 공유결합이고,
    R2는 -H, -OH, 아실 기, 치환된 아실 기, -NR5R6, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이고,
    R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 -H, 아실 기, 치환된 아실 기, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이고,
    R1및 R2, R3및 R4, 또는 R5및 R6는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, Z가 하기 구조식으로 표시되는 방법.
    상기식에서,
    고리 C는 치환되거나 치환되지 않은 C6, C7또는 C8비방향족 카보사이클 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로사이클 고리이고, 고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
  3. 제 2항에 있어서, Z가 하기 구조식으로 표시되는 방법.
    상기식에서,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고, 여기에서,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    고리 A 또는 고리 B가 -OH, 할로겐, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20로 치환되고,
    R20, R21및 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수인 방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    Rc가 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    s는 1 내지 약 3의 정수이고,
    R30, R31및 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하는 방법.
  6. 제 3항에 있어서, R1이 -H 또는 -OH인 방법.
  7. 제 3항에 있어서, M이 ＞C(OH)R2이고, n이 2인 방법.
  8. 제 7항에 있어서, R2가 방향족 기 또는 치환된 방향족 기인 방법.
  9. 제 7항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 방법.
  11. 제 1항에 있어서, Z가 하기 구조식으로 표시되는 방법.
    상기식에서,
    고리 A는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기이고,
    고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 카보사이클 또는 헤테로아릴 기이고,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고, 여기에서,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이다.
  12. 제 11항에 있어서,
    고리 A 또는 고리 B가 -OH, 할로겐, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이고, 여기에서,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수인 방법.
  13. 제 11항에 있어서,
    X1은 -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    s는 1 내지 약 3의 정수이고,
    R30, R31및 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하는 방법.
  14. 제 11항에 있어서, 고리 B가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기인 방법.
  15. 제 11항에 있어서, 고리 A가 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 기이고 고리 B가 치환되거나 치환되지 않은 방향족 카보사이클 기인 방법.
  16. 제 11항에 있어서, 고리 A가 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 기이고 고리 B가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기인 방법.
  17. 제 11항에 있어서, R1이 -H 또는 -OH인 방법.
  18. 제 11항에 있어서, M이 ＞C(OH)R2이고, n이 2인 방법.
  19. 제 18항에 있어서, R2가 방향족 기 또는 치환된 방향족 기인 방법.
  20. 제 18항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 방법.
  21. 제 20항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 방법.
  22. 제 11항에 있어서, 고리 A가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기이고 고리 B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, M이 ＞C(OH)R2이고, n이 2인 방법.
  24. 제 23항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기인 방법.
  25. 제 23항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 방법.
  26. 제 25항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 방법.
  27. 제 22항에 있어서, 고리 A가 피리딜 기이고, n이 2이고, M이 ＞C(OH)R2이고, R2가 4-클로로페닐 기인 방법.
  28. 제 27항에 있어서, X1이 -CH2-S- 또는 -CH2-CH2-인 방법.
  29. 제 27항에 있어서, X1이 -CH2-O-인 방법.
  30. 제 1항에 있어서, Z가 하기 구조식으로 표시되는 방법.
    상기식에서,
    고리 C는 치환되거나 치환되지 않은 C6, C7또는 C8비방향족 카보사이클 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로사이클 고리이고,
    고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
  31. 제 30항에 있어서, Z가 하기 구조식로 표시되는 방법.
    상기식에서,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc이고, 여기에서,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질기이고
    고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
  32. 제 31항에 있어서, 고리 B가 -OH, 할로겐, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20으로 치환되고, 여기에서,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수인 방법.
  33. 제 31항에 있어서,
    X1은 -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -NRc-CO- 또는 -CONRc-이고,
    Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    s는 1 내지 약 3의 정수이고,
    R30, R31또는 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나
    R31및 R32는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하는 방법.
  34. 제 32항에 있어서, Z가 하기 구조식로 표시되는 방법.
    상기식에서,
    R40은 -OH, 할로겐, 지방족 기, 치환된 지방족 기, -NR24,R25, Q-(지방족 기), Q-(치환된 지방족 기), -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이고,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    Q는 -NR24C(O)- 또는 -NR24S(O)2-이고,
    R24및 R25는 독립적으로 -H, -OH, 지방족 기 또는 치환된 지방족 기이고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수이다.
  35. 제 34항에 있어서,
    X1은 -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    R30, R31또는 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    s는 1 내지 약 3의 정수인 방법.
  36. 제 34항에 있어서, R40이 -O-CH3인 방법.
  37. 제 36항에 있어서, R1이 -OH인 방법.
  38. 제 36항에 있어서, M이 ＞C(OH)R2이고 n이 2인 방법.
  39. 제 38항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기인 방법.
  40. 제 38항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 방법.
  41. 제 40항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 방법.
  42. 제 41항에 있어서, X1이 -CH2-O-인 방법.
  43. 제 41항에 있어서, X1이 -CH2-S- 또는 -CH2-CH2-인 방법.
  44. 제 1항에 있어서, Z가 하기 구조식로 표시되는 방법.
    상기식에서,
    고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 카보사이클 기 또는 헤테로아릴 기이고,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고, 여기에서,
    Rc는 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이다.
  45. 제 44항에 있어서, 고리 B가 -OH, 할로겐, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이고, 여기에서,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수인 방법.
  46. 제 44항에 있어서,
    X1이 -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    R30, R31또는 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    s는 1 내지 약 3의 정수인 방법.
  47. 제 44항에 있어서, R1이 -OH인 방법.
  48. 제 44항에 있어서, M이 ＞C(OH)R31이고 n이 2인 방법.
  49. 제 48항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기인 방법.
  50. 제 48항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 방법.
  51. 제 50항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 방법.
  52. 유효량의 하기 구조식으로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 이들을 필요로 하는 대상에게 투여하는 방법을 포함하여, 비정상적인 백혈구 회복 및/또는 활성화와 관련된 질환을 치료하는 방법.
    상기식에서,
    n은 1 내지 약 4의 정수이고,
    M은 ＞NR2또는 ＞CR2이고,
    R1은 -H, -OH, -N3, 지방족 기, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -SH, -S-(지방족 기), -S-(치환된 지방족 기), -OC(O)-(지방족 기), -O-C(O)-(치환된 지방족 기), -C(O)O-(지방족기), -C(O)O-(치환된 지방족기), -CN, -COOH, -CO-NR3R4또는 -NR3R4이거나, R1은 M의 고리 원자와 M을 포함하는 고리에 있는 인접 탄소 원자 사이의 공유결합이고,
    R2는 -H, -OH, 아실 기, 치환된 아실 기, -NR5R6, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이고, 여기에서,
    R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 -H, 아실 기, 치환된 아실 기, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R1및 R2, R3및 R4, 또는 R5및 R6는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    q는 0 내지 3이고,
    M을 가진 고리는 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
    Z는 하기 구조식로 표시되며,
    상기식에서,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    여기에서,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이고,
    고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
  53. 제 52항에 있어서, n은 2이고, M은 CR1R2이고, R2는 치환된 방향족 기인 방법.
  54. 제 53항에 있어서, Z가 하기 구조식로 표시되는 방법으로서,
    상기식에서,
    R40은 -OH, 할로겐, 지방족 기, 치환된 지방족 기, -NR24R25, Q-(지방족 기), Q-(치환된 지방족 기), -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이고,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나, R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    Q는 -NR24C(O)- 또는 -NR24S(O)2-이고,
    R24및 R25는 독립적으로 -H, -OH, 지방족 기 또는 치환된 지방족 기이고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수이다.
  55. 제 54항에 있어서, R40은 -O-지방족 기이고, R1은 -OH인 방법.
  56. 제 55항에 있어서, X1이 -CH2-O-인 방법.
  57. 하기 구조식로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
    상기식에서,
    n은 1 내지 약 4의 정수이고,
    M은 ＞NR2또는 ＞CR1R2이고,
    R1은 -H, -OH, -N3, 지방족 기, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -SH, -S-(지방족 기), -S-(치환된 지방족 기), -OC(O)-(지방족 기), -O-C(O)-(치환된 지방족 기), -C(O)O-(지방족 기), -C(O)O-(치환된 지방족 기), -CN, -COOH, -CO-NR3R4또는 -NR3R4이거나, R1은 M의 고리 원자와 M을 포함하는 고리의 인접한 탄소 원자간의 공유결합이고,
    R2는 -H, -OH, 아실 기, 치환된 아실 기, -NR5R6, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이고, 여기에서,
    R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 -H, 아실 기, 치환된 아실 기, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R1및 R2, R3및 R4, 또는 R5및 R6는 또한 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    Z는 하기 구조식로 표시되며,
    상기식에서,
    고리 A는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기이고,
    고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 카보사이클 또는 헤테로아릴 기이고,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이며, 여기에서,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이다.
  58. 제 57항에 있어서,
    고리 A 또는 고리 B가 -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이고,
    R20, R21및 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수인 화합물.
  59. 제 57항에 있어서,
    Rc가 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    R30, R31및 R32가 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    s가 1 내지 약 3의 정수인 화합물.
  60. 제 57항에 있어서, 고리 B가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기인 화합물.
  61. 제 57항에 있어서, 고리 A가 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 기이고 고리 B가 치환되거나 치환되지 않은 방향족 카보사이클 기인 화합물.
  62. 제 57항에 있어서, 고리 A가 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 기이고 고리 B가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기인 화합물.
  63. 제 57항에 있어서, R1이 -H 또는 -OH인 화합물.
  64. 제 57항에 있어서, M이 ＞C(OH)R2이고 n이 2인 화합물.
  65. 제 64항에 있어서, R2가 방향족 기 또는 치환된 방향족 기인 화합물.
  66. 제 64항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 화합물.
  67. 제 66항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 화합물.
  68. 제 57항에 있어서, 고리 A가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기이고 고리 B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기인 화합물.
  69. 제 68항에 있어서,
    n이 2이고,
    M이 ＞C(OH)R2인 화합물.
  70. 제 69항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 방향족인 화합물.
  71. 제 69항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 화합물.
  72. 제 71항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 화합물.
  73. 제 68항에 있어서, 고리 A가 피리딜 기이고, n이 2이고, M이 ＞C(OH)R2이고, R2가 4-클로로페닐 기인 화합물.
  74. 제 73항에 있어서, X1이 -CH2-S- 또는 -CH2-CH2-인 화합물.
  75. 제 73항에 있어서, X1이 -CH2-O-인 화합물.
  76. 하기 구조식로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
    상기식에서,
    n은 1 내지 약 4의 정수이고,
    M은 ＞NR2또는 ＞CR1R2이고,
    R1은 -H, -OH, -N3, 지방족 기, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -SH, -S-(지방족 기), -S-(치환된 지방족 기), -OC(O)-(지방족 기), -O-C(O)-(치환된 지방족 기), -C(O)O-(지방족 기), -C(O)O-(치환된 지방족 기), -CN, -COOH, -CO-NR3R4또는 -NR3R4이거나, R1은 M의 고리 원자와 M을 포함하는 고리의 인접한 탄소 원자간의 공유결합이고,
    R2는 -H, -OH, 아실 기, 치환된 아실 기, -NR5R6, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이고, 여기에서,
    R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 -H, 아실 기, 치환된 아실 기, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R1및 R2, R3및 R4, 또는 R5및 R6는 또한 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    Z는 하기 구조식로 표시되며,
    상기식에서,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이며, 여기에서,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이고,
    고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
  77. 제 76항에 있어서,
    고리 B가 -OH, 할로겐, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이고, 여기에서,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수인 화합물.
  78. 제 76항에 있어서,
    X1이 -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    R30, R31또는 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    s는 1 내지 약 3의 정수인 화합물.
  79. 제 76항에 있어서, Z가 하기 구조식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    R40은 -OH, 할로겐, 지방족 기, 치환된 지방족 기, -NR24R25, Q-(지방족 기), Q-(치환된 지방족 기), -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이고,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    Q는 -NR24C(O)- 또는 -NR24S(O)2-이고,
    R24및 R25는 독립적으로 -H, -OH, 지방족 기 또는 치환된 지방족 기이고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수이다.
  80. 제 79항에 있어서,
    X1이 -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    R30, R31또는 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    s는 1 내지 약 3의 정수인 화합물.
  81. 제 80항에 있어서, R40이 -O-CH3인 화합물.
  82. 제 81항에 있어서, R1이 -OH인 화합물.
  83. 제 81항에 있어서, M이 ＞C(OH)R2이고 n이 2인 화합물.
  84. 제 83항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기인 화합물.
  85. 제 83항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 화합물.
  86. 제 85항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 화합물.
  87. 제 86항에 있어서, X1이 -CH2-O-인 화합물.
  88. 제 86항에 있어서, X1이 -CH2-S- 또는 -CH2-CH2-인 화합물.
  89. 제 57항에 있어서, Z가 하기 구조식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 카보사이클 기 또는 헤테로아릴 기이고,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이며, 여기에서,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이다.
  90. 제 89항에 있어서,
    고리 B가 -OH, 할로겐, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20로 치환되고, 여기에서,
    R20, R21및 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수인 화합물.
  91. 제 89항에 있어서,
    X1은 -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    R30, R31및 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    s는 1 내지 약 3의 정수인 화합물.
  92. 제 89항에 있어서, R1이 -OH인 화합물.
  93. 제 89항에 있어서, M이 ＞C(OH)R2이고 n이 2인 화합물.
  94. 제 93항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기인 화합물.
  95. 제 93항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 화합물.
  96. 제 95항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 화합물.
  97. 하기 구조식로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
    상기식에서,
    n은 1 내지 약 4의 정수이고,
    M은 ＞NR2또는 ＞CR1R2이고,
    R1은 -H, -OH, -N3, 지방족 기, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -SH, -S-(지방족 기), -S-(치환된 지방족 기), -OC(O)-(지방족 기), -O-C(O)-(치환된 지방족 기), -C(O)O-(지방족 기), -C(O)O-(치환된 지방족 기), -CN, -COOH, -CO-NR3R4또는 -NR3R4이거나, R1은 M의 고리 원자와 M을 포함하는 고리의 인접한 탄소 원자간의 공유결합이고,
    R2는 -H, -OH, 아실 기, 치환된 아실 기, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이고,
    Z는 하기 구조식로 표시되며,
    상기식에서,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이며,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이고,
    고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
  98. 제 97항에 있어서, 고리 A 또는 고리 B가 최소한 2개의 치환체를 가지는 화합물.
  99. 제 97항에 있어서, 고리 A 또는 고리 B가 -OH, 할로겐, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20으로 치환되고, 여기에서,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수인 화합물.
  100. 제 97항에 있어서,
    X1이 -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    Rc는 -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32또는 -(CH2)s-NHC(O)-O-R30이고,
    R30, R31또는 R32는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R31및 R32는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    s는 1 내지 약 3의 정수인 화합물.
  101. 제 97항에 있어서, n이 2이고, M이 ＞C(OH)R2이고, R2가 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기인 화합물.
  102. 제 101항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 방향족 기인 화합물.
  103. 제 102항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 기인 화합물.
  104. 제 103항에 있어서, X1이 -CH2-S- 또는 -CH2-CH2-인 화합물.
  105. 제 103항에 있어서, X1이 -CH2-O-인 화합물.
  106. 하기 구조식으로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
    상기식에서,
    n은 1 내지 약 4의 정수이고,
    M은 ＞NR2또는 ＞CR1R2이고,
    R1은 -H, -OH, -N3, 지방족 기, -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -SH, -S-(지방족 기), -S-(치환된 지방족 기), -OC(O)-(지방족 기), -O-C(O)-(치환된 지방족 기), -C(O)O-(지방족기), -C(O)O-(치환된 지방족기), -CN, -COOH, -CO-NR3R4또는 -NR3R4이거나, R1은 M의 고리 원자와 M을 포함하는 고리에 있는 인접 탄소 원자 사이의 공유결합이고,
    R2는 -H, -OH, 아실 기, 치환된 아실 기, -NR5R6, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이고, 여기에서,
    R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 -H, 아실 기, 치환된 아실 기, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 비방향족 헤테로사이클 기 또는 치환된 비방향족 헤테로사이클 기이거나,
    R1및 R2, R3및 R4, 또는 R5및 R6는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    q는 0 내지 3이고,
    M을 가진 고리는 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
    Z는 하기 구조식로 표시되며,
    상기식에서,
    X1은 -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- 또는 -CO-NRc-이고,
    여기에서,
    Rc는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이고,
    고리 A 및 고리 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
  107. 제 106항에 있어서, n이 2이고, M이 CR1R2이고, R2가 치환된 방향족 기인 화합물.
  108. 제 107항에 있어서, Z가 하기 구조식로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    R40은 -OH, 할로겐, 지방족 기, 치환된 지방족 기, -NR24R25, Q-(지방족 기), Q-(치환된 지방족 기), -O-(지방족 기), -O-(치환된 지방족 기), -O-(방향족 기), -O-(치환된 방향족 기), 전자흡인 기, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22또는 -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20이고,
    R20, R21또는 R22는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기 또는 비방향족 헤테로사이클 기이거나, R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비방향족 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    Q는 -NR24C(O)- 또는 -NR24S(O)2-이고,
    R24및 R25는 독립적으로 -H, -OH, 지방족 기 또는 치환된 지방족 기이고,
    u는 0 또는 1이고,
    t는 0 내지 약 3의 정수이다.
  109. 제 108항에 있어서, R40이 -O-지방족 기이고, R1이 -OH인 화합물.
  110. 제 109항에 있어서 X1이 -CH2-O-인 화합물.
  111. 제 52항의 화합물을 투여함을 포함하여 이들을 필요로 하는 포유 동물에게서 케모카인 수용체를 길항시키는 방법.
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