KR20010033517A - 불포화화효소 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 서열 1과 서열 2에 보여진 서열을 포함하는 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 cDNA 서열에 관한 것이다.
Description
폴리불포화된 지방산은 특이적인 건강 증진활성과, 특이적인 질병 상태의 치료에 그들의 잠재적인 약학적 사용에 있어서 생체 임상적으로 중요하다.
불포화 지방산은 두그룹의 대사산물에 대한 전구체: 프로스타노이드(프로스타글란딘과 혈소판에서 프로스타글란딘 전구체로부터 유도된 여러 화합물을 포함), 및 류코트리엔(leukotrienes)에 대한 전구체이다. Δ5-지방산 불포화화효소는 각 기질의 상기 Δ5 탄소에 이중결합을 도입함으로써 디호모감마 리놀렌산(DHL)의 아라키돈산(AA)으로의 변환, 에이코사테트라에논산염(ETA)의 에코사펜타에논산염(EPA)로의 변환을 촉매하고, 그것의 고유 상태에서 세포 물질의 합성, 변형, 및 이송에 관계된 세포의 세포질내 세포막 망상조직(endoplasmic reticulum membrane-bound protein)으로 존재한다.
아라키돈산은 4개의 이중결합을 갖는 20개의 탄소사슬을 갖고 그것이 5개의 탄소링을 포함하는 20개의 탄소 사슬 지방산-프로스타글란딘의 합성을 위한 전구체이므로 인간 신진대사에서 매우 중요하다. 프로스타글란딘은 호르몬 작용의 조절기이고, 프로스타글란딘의 잠재적인 효과는 발화 자극, 특별한 장기로의 혈액 흐름의 조절, 몇몇 세포막을 가로지른 이온 운송의 조절, 및 시샙시스의 전송의 조절을 포함한다. 또한 프로스타글란딘은 프로게스테론 분비물(progesterone secretion)을 억제하는 능력으로 인하여 피임기구로서 잠재적으로 유용하다. 따라서, 폴리불포화된 지방산 전구체 합성 발현의 조절된 정도에 의해 프로스타글란딘 합성을 조절하는 능력은 의학적 및 상업적으로 매우 중요하다.
상기 폴리불포화된 지방산의 식품 및 약학 산업에서 중요성 증가는 현재 생산정도를 넘어선 수요증가를 가져오고 고품질, 저비용의 폴리불포화된 지방산이 요구된다.
현재 폴리불포화 지방산의 상업적인 공급원은 선택된 종자식물, 바다물고기, 및 선택된 포유동물을 포함하고 상기 공급원으로부터 폴리불포화된 지방산을 추출하는 전통적인 기술은 용매추출, 윈터리제이션(winterization), 요소-내전 형성, 및 증류를 포함한다. 그러나, 현재의 공급원은 생성정도와 품질면에서 계절 및 기후 변화의 손실, 식물 및 물고기 공급원 유용성의 결여, 및 저급 오일 정제의 고비용과 같은 불편함을 갖는다. 불충분한 산출 정도와 연관된 고비용은 폴리불포화된 지방산의 상업적인 이용가능성의 개발을 지연시켰다.
폴리불포화된 지방산의 선택적인 공급원 개발에 많은 노력이 있었고 생합성의 상기 구성 유전자와 암호화된 단백질을 특정하기 위한 연구가 행해졌다. 폴리불포화된 지방산 생합성의 유지종자로의 처리는 γ-리놀렌염, 디호모-γ-리놀렌산염(DHGLA), 아라키돈산(AA), 에이코사펜타에논산염(EPA), 및 도코사헤자에논산염(docosahezaenoate (DHA))의 대량 생산에 대해 많은 이점을 갖는다. 이것의 실질성은 담배에서 보라고 Δ6 불포화화효소 유전자의 발현에 의해 설명되어 GLA 및 옥타데카테트라논산, 18:4를 생성한다(Soyanova 등(1997), PNAS 94, 9411-9414). 폴리불포화 지방산 합성에 대해 상기 생합성 유전자 이상의 것이 사용될 수 있으므로, 이것은 조합된 지질 형태를 조절할 뿐 아니라, 유지종자에서 적어도 GLA, AA, EPA, 및 DHA를 생성하는 가능성을 나타낸다. 상기 수확물로 부터 얻어지는 이점은 대량으로 바람직한 폴리불포화된 지방산의 저렴하고 지속적인 공급을 포함하여 폴리불포화된 지방산, 특이적인 영양 조건을 충족하도록 맞춰진 폴리불포화된 지방산 프로파일의 저렴하고 지속적인 공급, 및 정밀화학산업에서 불포화의 예정된 정도와 위치를 갖는 특이한 지방산의 생성을 포함한다.
폴리불포화된 지방산의 생산에 대한 연구는 해조류, 박테리아, 균류(조균류에 속하는 균(phycomycetes)을 포함함)와 같은 저급 유기체의 생합성 능력을 이용하는 것으로, 상기 유기체들은 완전한 범위의 폴리불포화된 지방산을 합성할 수 있고 산업상 규모로 성장될 수 있다. 상기 유기체의 유전자 변형은 균주를 과잉생성하는 산업 개발과 효소접촉반응 엔지니어링(pathway engineering)에 의한 폴리불포화된 프로파일의 조작을 가능하게할 것이다.
균주 Δ5와 Δ6 지방산 불포화화효소를 클로닝하고 WO98/46763, WO98/46764, 및 WO98/46765에 그들의 서열이 개시되어 있다.
폴리불포화된 지방산 대사산물은 인간 대사작용에서 가장 중요하다. 에이코사노이드에 의해 상기 산들은 생체 항상성의 적당한 유지기능에 기초하고 중요한 생리적 및 질병관련 기능변화 증후군과 연관된다. 본 발명자들은 기능 Δ-5 지방산 불포화화효소를 암호화하는 지고미셋 부류(zygomycete class) Mortierella alpina의 토양이 운반하는 필라멘트 균류로부터의 DNA 서열을 놀랍게도 분리하고 특징을 알아내었다.
또한, 본 발명자들은 기능 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 Caenorhabdtis elegans, 선충벌레로부터의 DNA 서열을 놀랍게도 분리하고 특징을 알아내었다. 기능 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 상기 DNA 서열은 지금까지 분리된 Δ5-지방산 불포화화효소 지방산 서열중 어느 하나 보다도 인간 Δ5-지방산 불포화화효소와 보다 밀접하게 관련될 것이다.
본 발명의 DNA 서열에 의해 암호화된 폴리펩티드로부터 얻어지는 잠재적인 인간 이득뿐 아니라, 본 발명의 상기 DNA 서열은 균등한 인간 유전자의 클로닝을 가능하게 함으로써 인간 DNA 서열의 과잉생성을 용이하게 하고, 임의의 인간 질병 치료에 생체 임상 개발을 가능하게한다.
식물과 균류의 불포화화효소는 종래 방법에 의하여 정제하고 특징을 알아내기 어려운 주로 필수 세포막 폴리펩티드이다. 따라서, 돌연변이와 트랜스제닉 식물의 사용을 포함하는 분자 기술은 지질 신진대사를 연구하기 위해 채택되어왔다.
본 발명은 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 DNA 서열, 상기 암호화된 Δ-5-지방산 불포화화효소, 및 상기 Δ5- 지방산 불포화화효소에 대한 응용에 대한 것이다.
또한, 도 1은 다양한 Δ6 불포화화효소 및 Δ12 불포화화효소로써 Mortierella alpina Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 유전자의 배열이다.
도 2는 C. elegans Δ6 불포화화효소 및 M.alpina로부터의 균주의 Δ5 불포화화효소로써 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 유전자의 배열이다.
도 3은 상기 Mortierella alpina Δ5-지방산 불포화화효소 유전자로 형질전환된 유도된 효모세포 형질변환체와 유도되지 않은 효모 세포 형질변환체의 지방산 메틸 에스테르의 기체 크로마토그래피 흔적이다.
도 4는 C. elegans Δ5-지방산 불포화화효소 유전자로 형질전환된 유도된 효모 세포 형질변환체와 유도된 효모 세포 형질변환체의 지방산 메틸 에스테르의 기체 크로마토그래피 흔적이다.
본 발명의 제 1 면은 분리된 동물 Δ5-지방산 불포화화효소와 그것의 기능 부위을 제공한다.
본 발명의 제 2 면은 분리된 C. elegans Δ5- 지방산 불포화화효소를 제공한다. 본 발명의 제 3 면은 서열 2에 보여진 서열의 적어도 일부, 상기 서열의 등가물, 또는 상기 서열 일부의 등가물을 포함하는 본 발명의 제 1 면 또는 제 2 면에 따른 DNA 서열을 제공하고, 상기 등가물은 유전자 코드의 변형(degeneracy)에 의한 기능 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화한다. 바람직하게, 상기 DNA 서열은 Caenorhabditis elegans DNA 서열로부터 유도된다.
바람직하게, 상기 클로닝된 유전자에 의해 암호화된 상기 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 유전자는 1341bp길이이다. 상기 단백질은 57kDA의 추정된 분자량을 갖는 447 아미노산 길이이다.
또한, 상기 DNA 서열은 기능 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하고, 서열 1에 보여진 서열의 적어도 일부와 상기 서열의 등가물, 또는 상기 서열의 일부에 대한 등가물을 포함하고, 이때 상기 등가물은 유전자 코드의 퇴보에 의한 기능 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화한다. 바람직하게, 상기 DNA 서열은 Mortierella alpina DNA 서열로부터 유도된다.
바람직하게, 상기 클로닝된 유전자에 의해 암호화된 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 유전자는 1338bp 길이이다. 상기 단백질은 57kDa의 추정된 분자량을 갖는 446 아미노산 길이이다.
바람직하게, 본 발명의 제 3 면에 따른 DNA 서열은 포유동물에서 기능한다.
바람직하게, 상기 DNA 서열은 포유동물에서 발현된다.
바람직하게, 상기 DNA 서열은 인간에서 발현된다.
바람직하게, 상기 DNA 서열은 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 기능 천연 유전자의 변형에 의해 얻어진다.
바람직하게, 상기 변형은 상기 유전자가 암호화하는 효소의 촉매 활성을 멈추지 않으면서 화학, 물리, 또는 생화학 장치에 의한 변형을 포함한다.
바람직하게, 상기 변형은 상기 유전자가 암호화하는 효소의 촉매 활성을 향상시킨다.
바람직하게, 상기 생물학적 변형은 재조합 DNA 방법과 강요된 진화기술(forced evolution techniques)을 포함한다.
바람직하게, 상기 강요된 진화기술은 DNA 셔플링(shuffling)이다.
본 발명의 제 4 면은 본 발명의 제 3 면에 따른 DNA 서열에 의해 암호화된 폴리펩티드를 제공한다.
바람직하게, 상기 폴리펩티드의 적어도 일부는 서열 3에 제시된 서열 또는 상기 서열 또는 서열 일부의 기능 등가물을 갖는다. 또한, 상기 폴리펩티드의 적어도 일부는 서열 4에 제시된 서열 또는 상기 서열 또는 상기 서열 일부의 기능 등가물을 갖는다.
바람직하게, 상기 폴리펩티드는 디호모감마 리놀렌산의 아라키돈 산으로의 변환을 촉매한다.
바람직하게, 상기 폴리펩티드는 상기 암호화된 폴리펩티드의 촉매 활성을 없애지 않으면서 변형된다.
바람직하게, 상기 폴리펩티드는 기질의 특이적 포화 정도를 기질의 분자구조 내 특정한 위치에 도입하도록 하는 방법으로 변형된다.
본 발명의 제 5 면은 본 발명의 제 3 면에 따른 DNA 서열의 임의의 부분의 DNA 서열을 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명의 제 6 면은 기질을 본 발명의 제 1 면 또는 제 2면에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소, 또는 본 발명의 제 4 면에 따른 폴리펩티드와 접촉하는 단계를 포함하는 폴리불포화된 지방산의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제 7 면은 디호모감마리놀렌산을 아라키돈산으로 변형하는 방법을 제공하고 이때 상기 변형은 본 발명의 제 1 면 또는 제 2 면에 따른 Δ5-지방산 또는 본 발명의 제 4 면에 따른 폴리펩티드에 의해 촉매된다.
본 발명의 제 8 면은 본 발명의 제 4면에 따른 폴리펩티드를 높은 정도로 생성하도록 처리된 유기체를 제공한다.
본 발명의 제 9 면은 본 발명의 제 1 면 또는 제 2 면에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소 또는 본 발명의 제 4 면에 따른 폴리펩티드에 의해 촉매된 반응의 산물을 높은 정도로 생성하도록 처리된 유기체를 제공한다.
바람직하게, 상기 유기체는 본 발명의 제 6 면 또는 제 7 면에 따른 방법을 실행하도록 처리된다.
바람직하게, 상기 유기체는 미생물이다.
바람직하게, 상기 미생물은 해조류, 박테리아, 및 균류로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 균류는 조균류에 속하는 균(phycomycete)이다. 또한, 상기 미생물은 효모(yeast)이다.
또한, 상기 미생물은 식물이다. 바람직하게, 상기 식물은 유지종자식물로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 유지종자식물은 유지종자 레이프(oil seed rape), 해바라기, 옥수수를 포함하는 곡물, 담배, 땅콩 및 콩을 포함하는 콩과식물, 잇꽃, 야자나무유, 코코넛, 및 다른 야자나무, 목화, 참깨, 겨자, 아마인, 밤나무, 보라고, 및 달맞이꽃으로부터 선택된다.
본 발명의 제 10 면은 종자 또는 본 발명의 제 9 면에 따른 유기체로부터 유도된 다른 재생물질을 제공한다.
바람직하게, 상기 유기체는 포유동물이다.
본 발명의 제 11 면은 본 발명의 제 1 면 또는 제 2 면에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소를 포함하는 분리된 다효소 효소접촉반응(isolated multienzyme pathway)을 제공한다.
본 발명의 제 12 면은 기질의 변형에 의해 생성된 화합물을 제공하고 이때 상기 변형은 본 발명의 제 1 또는 제 2 면에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소에 의해 촉매된다.
본 발명의 제 13 면은 본 발명의 제 1 또는 제 2 면에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소에 의해 촉매된 상기 반응에 의해 생성된 중간생성 화합물을 제공한다.
본 발명의 제 14 면은 본 발명의 제 6 면에 따른 방법에 의해 생성된 폴리불포화된 지방산을 포함하는 식료 또는 섭생 보충물을 제공한다.
본 발명의 제 15 면은 본 발명의 제 6 면에 따른 방법에 의해 생성된 폴리불포화된 지방산을 포함하는 약학제조를 제공한다.
본 발명의 제 16 면은 본 발명의 제 1 또는 제 2 면에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소의 촉매 활성을 포함하는 생합성 효소접촉반응에 의해 합성된 프로스타글란딘을 제공한다.
본 발명의 제 17 면은 본 발명의 제 3 면에 따른 DNA 서열의 발현정도의 조절에 의한 프로스타글란딘 합성의 조절방법을 제공한다.
본 발명의 제 18 면은 균등한 RNA 서열 또는 본 발명의 제 3 면에 따른 DNA 서열의 일부 또는 전부를 포함하는 프로브를 제공한다.
본 발명의 제 19 면은 본 발명의 제 4 면에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소 폴리펩티드의 일부 또는 전부를 포함하는 프로브를 제공한다.
본 발명의 제 20 면은 본 발명의 제 19 면에 따른 프로브를 사용하여 Δ5-지방산 불포화화효소를 분리하는 방법을 제공한다.
본 발명의 유전자는 생체내에서 적당한 정도로 유전자 치료기술에 이용될 수 있고 인간세포로 형질변환될 수 있어 환자 신체 내에서 폴리불포화된 지방산으로 지방산을 변형하는 효소의 일정한 공급을 제공할 수 있다. 이것은 예를들면, 불포화된 지방산의 복용이 유익한 질병 예방 효과를 가질 수 있는 과다 콜레스테롤 또는 다른 의학 상태로 고통받는 환자들의 효과적인 예방 치료법일 수 있다.
또한, 본 발명의 DNA 서열의 일부 또는 전체, 또는 본 발명의 폴리펩티드 서열의 일부 또는 전체는 조사 또는 진단 목적을 위한 조사 프로브로 사용될 수 있다.
본 발명은 첨부도면, 서열 1 내지 서열 4, 및 도 1 내지 도 4를 참고로 단지 실시예에 의해서만 현재 설명될 것이다.
서열 1은 Motierella alpina로부터의 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 cDNA서열이고, 서열 2는 C. elegans로부터의 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 cDNA 서열이고, 서열 3은 서열 1의 유전자 서열을 번역함으로써 얻어진 펩티드서열이고, 및, 서열 4는 서열 2의 유전자 서열을 번역함으로써 얻어진 펩티드 서열이다.
Mortierella alpina로부터의 Δ5-지방산 불포화화효소의 클로닝과 시퀀싱
본 발명의 DNA 서열은 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하고 cDNA 리아브러리 주형 및 특이적으로 설계된 프라이머의 결합으로 PCR 기술을 이용하여 클로닝되었다. 상기 DNA 서열의 기능, 즉, 디하노감마 리놀렌산(DHL)의 아라키돈산(AA)으로의 변형, 에이코스테트라에논산(ETA)의 에코사펜타에논산염(EPA)의 변형은 효모에서 해당하는 cDNA 들을 발현함으로써 입증되었다.
Shanklin(Shanklin, J, Whittle, EJ＆ Fox, BG. Biochemistry. 33, 12787-12794(1994))에 의해 이미 확인된 식물 Δ12 와 Δ15 불포화화효소의 제 1 및 제 3 히스티딘 염기를 기초로한, 하기에 제시된 특이적으로 설계된 변형(degenerate) 올리고뉴클레오티드 프라이머(DP), 및 주형으로 Mortierella alpina로부터의 cDNA를 사용하는 중합체효소 사슬 반응(PCR) 기술에 의해 Mortierella alpina로부터의 Δ5-지방산 불포화화효소 유전자를 클로닝하였다.
변형 올리고뉴클레오티드 프라이머(DP)
5'-GCGAATTA(A/T)TIGGICA(T/C)GA(T/C)TG(T/C)GICA-3'
5'-GCGAATTCATIT(G/T)IGG(A/G)AAIA(G/A)(A/G)TG(A/G)TG-3'
이때, 상기 I는 이노신(inosine)을 의미하고, 상기 EcoRI 부위는 밑줄이 그어져 있다.
상기 PCR 증폭은 94℃에서 2분, 94℃에서 45초, 55℃에서 1분, 및 32 순환 동안 72℃에서 1분의 프로그램한 후 추가 10분 동안 72℃에서 연장함으로써 얻어진 열 사이클리스트(thermal cycler)에 대해 종래 완벽하게 행해졌다. PCR 증폭 생성물을 1% 아가로스 겔상에서 분리하였다.
Mortierella alpina cDNA 주형으로부터 증폭된 상기 PCR 생성물의 범주는 겔정제되고, pGEM-T(Promega RTM)으로 클로닝되며, Escherichia coli 발현 숙주, DH5α로 형질전환된 660bp 생성물을 포함했다.
프라이머(P)는 660bp 생성물 서열에 기초한 서열-특이적인 프라이머(P) 및 주형으로 상기 클로닝된 660bp 단편을 사용하는 PCR에 의해 수행된 단편 증폭 및 상기 660bp 생성물 서열에 대항하여 설계되었다.
하기에 대한 델타 B
5'-GATGCGTCTCACTTTTCA-3'
델타 B rev.
5'-GTGGTGCACAGCCTGGTAGTT-3'
상기 PCR 증폭의 생성물은 겔정제되었고 Mortierella alpina cDNA 라이브러리를 스크리닝하기 위해 프로브로 사용되었다. 상기 절편 프로브는 스크리닝된 3.5×105파지 클론중 25로 하이브리디제이션되었고 하나의 클론은 제한 분석에 의하여 예측된 1.5kb크기를 갖도록 보여졌다. L11로 지칭된 상기 클론을 다른 분석을 위해 선택하였다. L11의 서열 분석은 446개의 아미노산의 폴리펩티드를 암호화하는 길이 1,338bp의 개방 판독 프레임을 나타내었다. 상기 GCG 8 프로그램(Devereux J. et al. Nucleic Acids Res.. 12, 387-395(1984))을 사용하는 게놈 데이터베이스와 단백질에 대해 분석될 때, L11은 Synechocystis sp. PCC6803(도 1)의 Δ6 불포화화효소에 대해 20% 정도의 낮은 동일성을 나타내었다.
도 1에서, 정렬 서열은 다음의 등록번호를 갖는다:
S54259 Δ12 Spirulina 등록번호: X86736
S54809 Δ6 Spirulina 등록번호: X8709
S68358
스핀고리피드 불포화화효소
(Putative Sphingolipid desaturase) 등록번호: X87143
S35157 Δ6 Synechocystis 등록번호: L11421
PBOR6 Δ6 Borage 등록번호: U79010
FU2 Δ5 불포화화효소 등록번호: AF054824
또한, 불포화화효소의 모든 세개의 히스티딘 박스의 특징이 번역된 서열에 존재함에도 불구하고, 상기 서열의 위치 1159bp에 위치된 제 3 히스티딘 박스는 변형체 QXXHH를 포함한다. 또한 상기 번역된 서열은 EHPGG 모티프(motif)를 포함하는 N-말단에 시토크롬 b5-와 같은 헴-결합 도메인을 포함하는 반면, 이전에 상기 특징은 다른 균류의 불포화화효소의 C-말단에서만 유일하게 관찰되었다.
게놈 DNA의 서던 블롯팅
L11의 히스티딘 박스 1과 3 사이의 L11 서열에 대해 설계된 서열 특이적인 프라이머(P)는 PCR 반응에서 사용되어 L11 서열의 660bp 범위를 증폭한다. 상기 660bp PCR 생성물은 겔정제되었고 제한된 Mortierella alpina 및 Mucor circinelloides 게놈의 DNA의 서던 블롯은 프로브로 660bp 단편을 사용하여 실행했다. 상기 결과는 본 발명의 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 유전자가 Mortierella alpina의 단일 복사에 존재하고 Mucor circinelloides에 없는 것처럼 나타낸다. 또한 Mucor circinelloides에서 검출가능한 Δ5-지방산 불포화화효소 활성은 없다.
Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 클로닝된 Mortierella alpina의 발현
L11서열이 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화했음을 확인하기 위해, cDNA는 플라스미드 pTES2/L11을 수득하도록 GAL4 중합체효소 프로모터의 조절 하에 인비트로겐(InvitrogenTM)에 의해 공급된 효모 발현 벡터, pYES2로 서브클로닝되었다. L11의 발현은 프로메가(PromegaTM) 결합된 전사 및 번역 시스템을 사용하여 pYES2/L11의 생치외 전사-번역에 의해 조사되었다. SDS PAGE 상에 유지되어 방사선사진 필름에 노출함으로써 가시화된35S 메티오닌-표지된 번역 생성물이 발생하였다. 상기 생성물의 추정된 분자량은 55 내지 60kD이고 삽입물이 없는 pYES2는 임의의 표지된 번역 생성물을 얻는 것에 실패하였다.
제조물, pYES2/L11을 효모 Saccharomyces cerveisiae로 형질변형하였고 우라실이 결핍된 YCA 배지에서 성장시켰다. 형질변형체는 pYES2/L11에 의해 운반된 URA3 선택가능한 마커의 존재에 의해 선택되었고 L11의 발현은 1% mM의 최종 농도에 갈락토스를 참가하여 유도되었다. 상기 배양물을 0.5mM 디호모 감마리논레이트산염, 세제(1% 테르지톨(tergitol)-NP-40), 및 2% 라피노스(raffinose)의 존재하에 밤새 성장시켰다. 분별물(aliquot)을 t=0, t=4시간, 및 t=16시간에 얻었다. 효모 전체 지방산은 메틸 에스테르의 GC에 의해 분석되었다. 상기 유도되고 유도되지 않은 대조 샘플들로부터의 지질들은 1시간 동안 80℃에서 메탄올의 1M HCl로 트랜스메틸레이션되었다. 지방산 메틸 에스테르(FAMES)는 헥산에서 추출되었다. FAMES의 GC 분석은 25M×0.32㎜ RSL-500BP 결합된 모세관 컬럼과 연소 이온화 검출기가 장착된 휴렛 패커드 58804 시리즈 기체 크로마토그래프를 사용하여 수행되었다.
플라스미드 pYes2/L11을 운반하는 효모로부터 분리되고 갈락토스와 디호모 감마 리놀렌산의 존재하에 성장된 전체 지방산의 메틸 에스테르는 GC에 의해 분석될 때 추가적인 피크가 관찰되었다(도 3 참고). 상기 추가 피크는 트랜스제닉 효모가 Δ5 위치에서 디호모 감마 리놀렌산을 불포화할 수 있음을 나타내는 실제 아라키돈산 표준(시그마)과 동일한 보존시간을 가졌다. 대조 샘플(pYes2로 형질변형) 도 3중 임의의 것에서 상기 피크가 관찰되지 않았다. 상기 화합물을 아라키돈산으로 확실하게 확인하는 GCMS(500-40 달톤(daltons)의 스캔범위를 갖고 70eV의 이온화 전압에서 작동하는 Kratos MX80RFA)에 의해 상기 추가 피크의 동일성을 확인하였다.
이것은 Mortierella alpina로부터의 DNA 서열은 갈락토스와 디호모 감마 리놀렌산염의 존재하에 아라키돈산의 합성과 연관된 기능 폴리펩티드를 암호화함을 설명한다.
상기 C.elegan Δ5-지방산 불포화화효소 유전자의 클로닝과 시퀀싱
이전에, 본 발명자들은 이전에 확인된 마이크로솜 불포화화효소와 구별되는 식물과 동물종으로부터의 균류 Δ5 및 Δ6-지방산을 확인하였다. 상기 차이는 전자 주개 프로테인 시토크롬 b5와 동족성(homology)을 나타내는 N-말단 연장의 존재로 인함이다.
상기 균류(Mortierella alpina) Δ5-지방산 불포화화효소와 C. elegans Δ6-불포화화효소(코스미드 W08D2(등록번호 Z70271)상에 존재)의 특징동안, 본 발명자들은 지방산 불포화화효소를 암호화할 C. elegans DNA를 함유하는 코스미드 T13F2.1(등록번호 Z81122)상의 종래 서열을 확인했다.
상기 서열의 분석(Genefinder program(Wilson, R. 등(1994) Nature, 368, 32-38을 사용)은 코스미드 W08D2와 T13F2가 일치하는 범위를 갖는 것을 나타내었다. 또한, 코스미드 T13F2는 모든 마이크로솜 불포화화효소의 세개의 '히스티딘 박스' 특징 뿐 아니라 개방판독 프레임(ORF)를 N-말단 시토크롬 b5도메인(진단 His-Pro-Gly-Gly 모티프에 의해 정의됨)을 함유하는 명명된 T13F2.1을 포함함을 발견했다. 또한, 상기 추정 불포화화효소는 상기 His-X-X-His-His 모티프에 제 1 히스티딘에 대한 H→Q 치환과 함께 변형체 제 3 히스티딘 박스를 함유했다. 상기 글루타메이트 치환은 식물 및 동물 Δ6-지방산 불포화화효소 모두에, 및 M.alpina로부터의 균류 Δ5-지방산 불포화화효소에 존재한다.
코스미드 T13F2와 W08D2 사이의 겹침 부분은 Δ6-지방산 불포화화효소에 대한 추정 불포화화효소 ORF, T13F2.1의 근접결정을 가능하게하여 두개 서열은 Δ6-지방산 불포화화효소의 초기 메티오닌 트리플렛에 대해 T13F2.1의 예측된 정지코돈으로부터 990염기들에 의해 분리된 크로모좀 Ⅳ에 대해 일렬로 배열되었다.
서열 분석은 상기 T13F2.1 ORF가 다수의 인트론으로 변화되었다는 것을 예측하므로, 게놈 DNA의 이종 기능 발현은 실시하기 어렵다. 따라서, 상기 중합체효소 사슬 반응은 다음의 프라이머, CEFOR 및 CEREV를 사용하여 T13F2.1 ORF의 5' 단부에서 (PCR) 큰 예측된 엑손에 해당하는 부분 cDNA 클론을 증폭하도록 사용되었다.
즉, CEFOR:
5'-ATGGTATTACGAGAGCAAGA-3'
CEREV:
5'-TCTGGGATCTCTGGTTCTTG-3'
2분 동안 94℃에서 초기 변성한 후, 94℃에서 45초, 및 72℃에서 1분 한 후 추가 10분 동안 72℃에서 최종 연장한 32 사이클에서 증폭이 실행되었다.
옳바르게 예측된 크기의 DNA 단편을 증폭하고(1% 아가로스 겔상에서 가시화되는 것같이), 겔 밴드를 절단하고, 상기 DNA는 정제되고 pGEM-T와 직접 연결되어, E.coli DH5α세포로 형질변형된 결과적인 플라스미드는 Qiagen QIAprep miniprep 키트를 사용하여 시퀸싱에 대해 정되었고, 삽입물의 뉴클레오티드 서열은 ABI-377 DNA 서열자를 사용하여 자동 서열화됨으로써 결정되었다. ORF T13F2.1에 해당하는 주형 코딩 범위를 분리하기 위해, 상기 분리된 233bp PCR-증폭된 사용하여 절편을 일본, 유지 코하라-미시마 교수(Prof Yuji Kohara-Mishima)에 의한 λZapⅡ에서 제조된 혼합된 단계 C.elegans cDNA 라이브러리를 스크리닝하였다. 상기 스크리닝은 큰로닝된 PCR 생성물을 프로브로 사용한 표준 기술(Sambrook 등(1989) 분자 클로닝, Laboratory Manual)을 사용하여 실행되었다. 상기 DNA 단편은 Go DNA-표지 반응 혼합에 대해 레디(Ready)를 사용하여 [32P]d CTP로 표지되었다. 233bp 절편으로 하이브리디제이션을 위해 스크리닝된 1.4×105pfu 중, 5 플라크는 양성신호를 주었고 아가 플레이트로부터 코어링되고 SM 완충액으로 추출되었다(eluted). 결과적인 파지 부유물은 T13F2.1의 존재에 대해 CEFOR 및 CEREV를 사용한 PCR 증폭에 의해 스크리닝되었다. L4로 지칭된 하나의 클론은 PCR에 의해 분리된 233bp 단편을 사용하여 65℃에서 플레이팅과 하이브리디제이션 스크리닝의 추가적인 2개의 라운드에 의해 정제되었다. 플라스미드 L4는 삭제함으로써 α클론 L14로부터 방출되었고 cDNA 주입물은 퍼클린 엘머(Perkin Elmer) AB1-377 DNA 서열자를 사용하는 스트랜드 상에 시퀀싱되었다.
상기 결과적인 DNA 서열은 서열 2에 나타나있고 예측된 아미노산 서열은 서열 4에 나타내있다.
효모에서 L4-의 기능 분석
L4의 주형 코딩 범위(447 아미노산에 대한 코딩)는 측면의 HindⅢ와 BamHI 제한부위를 도입하는 하기 제시된 TCEDRev와 YCEDFor을 사용하여 PCR에 의해 증폭되었다.
즉, YCEDFor:
5'-GCGAAGCTTAAAATGGTATTACGAGAGCAAGAGC-3'
(초기 메티오닌에 대한 어닐링은 볼드체에 의해 나타내져있고 상기 HindⅢ 제한부위는 밑줄그어져있다)
YCEDRev:
5'-GCGGGATCCAATCTAGGCAATCTTTTTAGTCAA-3'
(정지코돈의 보충물에 대한 어닐링은 볼드체에 의해 나타내져있고 상기 BamHI 제한부위는 밑줄그어져있다)
L4의 주형 코딩 범위를 포함하는 증폭된 PCR 생성물을 HindⅢ와 BamⅢ 제한부위(Boehringer Mannheim에 의해 공급된 효소)를 사용하여 효모 발현 벡터, pYES2(인비트로겐)와 GAL1 프로모터의 아래방향으로 연결했다. pYES2/L4로 명명된, 결과적인 구조물은 E.Coli로 형질변형되었고 플라스미드 pYES2/L에 PCR-발생된 주입물의 정확성은 TNT 시스템(프로메가)을 사용하여 결합된 전사/번역에 의해 생체외에서 확인되었다. 상기 결과적인 번역 생성물을35S 메티오닌으로 표지했고 SDS-PAGE에 의해 분리했으며 방사선 사진법(autoradiography)에 의해 가시화되었다.
pYES2/L4로부터 얻어진 번역 생성물은 대략 M 57,000의 분자량을 가지는 반면, 주입불이 없는 pYES2, 대조 벡터는 번역 생성물을 얻지못했다.
L4 코딩 범위의 기능 분석에 대해, 재조합 플라스미드는 리튬 아세트산염 방법(Elble R.(1992) Bio Techniques 23 18-20)에 의해 S.cerevisiae DBY746으로 형질변형되었다. 세포들은 탄소공급원으로서 라피노스를 함유하는 배지에서 밤새 배양되었고 1%의 테르지톨(Napier et al(1998) Biochem. J.330 611-614에 의해 설명됨)의 존재 하에 리놀렌산(18:2Δ9,12) 또는 디-호모-γ-리놀렌산(C20:3 Δ8,11,14)를 첨가함으로써 보충되었다. 이러한 지방산들은 S.cerevisiae에 존재하지 않지만 Δ5 또는 Δ6- 불포화화효소에 대한 특이적인 기질로서 역할한다. 벡터의 GALI 프로모터로부터 L4 코딩 범위의 발현은 갈락토스를 1%까지 첨가함으로써 유도되었다. 16시간 동안 배양물을 성장시킨후 GC 분석에 의해 지방산 분석을 위해 분별물을 제거한다. 효모 배양물로부터 추출된 전체 지방산을 메틸 에스테르의 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 분석했다. 메탄올의 1M HCl로 1시간 동안 80℃에서 지질을 트랜스메틸레이션한 후, 지방산 메틸 에스테르(FAMEs)를 헥산에서 추출하였다. 25M×0.32mm RSL-500BP 결합된 모세관 컬럼과 연소 이온화 검출기가 장착된 휴렛 패커드 5880A 시리즈 기체 크로마토그래프를 이용하여 FAMEs의 GC 분석을 행했다. FAME 표준(시그마)의 지연시간과 비교하여 지방산을 확인했다. 지방산의 상대적인 퍼센티지는 피크 면적으로부터 추정되었다. 500-40 달톤의 스캔 범위와 70eV의 이온화 전압에서 작동하는 Krats MS80RFA를 사용하는 GC-MS에 의해 아라키돈산을 확인했다. 도 4는 형질변형된 효모 균주의 지방산 메틸 에스테르의 GC 분석의 결과를 보여준다. 추가 피크는 빈-벡터 대조군과 비교하여 디-호모-γ-리놀렌산의 존재하에 성장된 유도된 pTES2/L4로부터 얻어진 흔적임이 분명하다. 또한 상기 피크는 디-호모-γ-리놀렌산에서 성장된 유도되지 않은 배양물에 없고 리놀렌산의 존재에서 성장된 pTES2/L4가 이러한 지방산이 C.elegans cDNA에 의해 암호화된 효소를 위한 기질이 아님을 지적하는 임의의 신규한 피크를 축적하는 것에 실패했음에 주목하는 것이 중요하다. 상기 추가 피크의 지연 시간은 확실한 메틸-아라키돈산 표준의 것과 동일하다. 디-호모-γ-리놀렌산으로부터 생성된 지방산은 GCMS(Gas Chromatography Mass Spectrometry)에 의해 특징지워졌고 아라키돈산으로 확인되었다. 따라서, 이 결과는 플라스미드 pTES2/L4로 형질변형된 효모 세포가 기능 Δ5-불포화화효소 활성을 얻었고 기질 디-호모-γ-리놀렌산로부터 아라키돈산을 합성할 수 있음을 보여준다. 형질변형된 효모에서의 상기 Δ5-불포화화효소는 효과적인 촉매인 것으로 보였다.
이것은 C.elegans로부터의 DNA 서열은 디-호모-γ-리놀렌산염과 갈락토스의 존재하에 아라키돈산의 합성과 관련된 기능 폴리펩티드를 암호화한다.
본 발명은 특이적인 건강 증진활성과, 특이적인 질병 상태의 치료에 그들의 잠재적인 약학적 사용에 있어서 생체 임상적으로 중요한 폴리불포화된 지방산과 관련한 불포화화효소에 관한 것이다.
〈110〉 NAPIER, JOHNATHAN. A
University of Bristol
〈120〉 Desaturase
〈150〉 GB 9727256.1
〈151〉 1997-12-23
〈150〉 GB 9814034.6
〈151〉 1998-06-29
〈160〉 4
〈170〉 KopatentIn 1.55
〈210〉 1
〈400〉 1
000
〈210〉 2
〈211〉 1344
〈212〉 DNA
〈213〉 Caenorhabditis elegans
〈400〉 2
atggtattac gagagcaaga gcatgagcca ttcttcatta aaattgatgg aaaatggtgt 60
caaattgacg atgctgtcct gagatcacat ccaggtggta gtgcaattac tacctataaa 120
aatatggatg ccactaccgt attccacaca ttccatactg gttctaaaga agcgtatcaa 180
tggctgacag aattgaaaaa agagtgccct acacaagaac cagagatccc agatattaag 240
gatgacccaa tcaaaggaat tgatgatgtg aacatgggaa ctttcaatat ttctgagaaa 300
cgatctgccc aaataaataa aagtttcact gatctacgta tgcgagttcg tgcagaagga 360
cttatggatg gatctccttt gttctacatt agaaaaattc ttgaaacaat cttcacaatt 420
ctttttgcat tctaccttca ataccacaca tattatcttc catcagctat tctaatggga 480
gttgcgtggc aacaattggg atggttaatc catgaattcg cacatcatca gttgttcaaa 540
aacagatact acaatgattt ggccagctat ttcgttggaa actttttaca aggattctca 600
tctggtggtt ggaaagagca gcacaatgtg catcacgcag ccacaaatgt tgttggacga 660
gacggagatc ttgatttagt cccattctat gctacagtgg cagaacatct caacaattat 720
tctcaggatt catgggttat gactctattc agatggcaac atgttcattg gacattcatg 780
ttaccattcc tccgtctctc gtggcttctt cagtcaatca tttttgttag tcagatgcca 840
actcattatt atgactatta cagaaatact gcgatttatg aacaggttgg tctctctttg 900
cactgggctt ggtcattggg tcaattgtat ttcctacccg attggtcaac tagaataatg 960
ttcttccttg tttctcatct tgttggaggt ttcctgctct ctcatgtagt tactttcaat 1020
cattattcag tggagaagtt tgcattgagc tcgaacatca tgtcaaatta cgcttgtctt 1080
caaatcatga ccacaagaaa tatgagacct ggaagattca ttgactggct ttggggaggt 1140
cttaactatc agattgagca ccatcttttc ccaacgatgc cacgacacaa cttgaacact 1200
gttatgccac ttgttaagga gtttgcagca gcaaatggtt taccatacat ggtcgacgat 1260
tatttcacag gattctggct tgaaattgag caattccgaa atattgcaaa tgttgctgct 1320
aaattgacta aaaagattgc ctag 1344
〈210〉 3
〈211〉 446
〈212〉 PRT
〈213〉 Mortierella alpina
〈400〉 3
Met Gly Thr Asp Gln Gly Lys Thr Phe Thr Trp Glu Glu Leu Ala Ala
1 5 10 15
His Asn Thr Lys Gly Asp Leu Phe Leu Ala Ile Arg Gly Arg Val Tyr
20 25 30
Asp Val Thr Lys Phe Leu Ser Arg His Pro Gly Gly Val Asp Thr Leu
35 40 45
Leu Leu Gly Ala Gly Arg Asp Val Thr Pro Val Phe Glu Met Tyr His
50 55 60
Ala Phe Gly Ala Ala Asp Ala Ile Met Lys Lys Tyr Tyr Val Gly Thr
65 70 75 80
Leu Val Ser Asn Glu Leu Pro Val Phe Pro Glu Pro Thr Val Phe His
85 90 95
Lys Thr Ile Lys Thr Arg Val Glu Gly Tyr Phe Thr Asp Arg Asp Ile
100 105 110
Asp Pro Lys Asn Arg Pro Glu Ile Trp Gly Arg Tyr Ala Leu Ile Phe
115 120 125
Gly Ser Leu Ile Ala Ser Tyr Tyr Ala Gln Leu Phe Val Pro Phe Val
130 135 140
Val Glu Arg Thr Trp Leu Gln Val Val Phe Ala Ile Ile Met Gly Phe
145 150 155 160
Ala Cys Ala Gln Val Gly Leu Asn Pro Leu His Asp Ala Ser His Phe
165 170 175
Ser Val Thr His Asn Pro Thr Val Trp Lys Ile Leu Gly Ala Thr His
180 185 190
Asp Phe Phe Asn Gly Ala Ser Tyr Leu Val Trp Met Tyr Gln His Met
195 200 205
Leu Gly His His Pro Tyr Thr Asn Ile Ala Gly Ala Asp Pro Asp Val
210 215 220
Ser Thr Phe Glu Pro Asp Val Arg Arg Ile Lys Pro Asn Gln Lys Trp
225 230 235 240
Phe Val Asn His Ile Asn Gln Asp Met Phe Val Pro Phe Leu Tyr Gly
245 250 255
Leu Leu Ala Phe Lys Val Arg Ile Gln Asp Ile Asn Ile Leu Tyr Phe
260 265 270
Val Lys Thr Asn Asp Ala Ile Arg Val Asn Pro Ile Ser Thr Trp His
275 280 285
Thr Val Met Phe Trp Gly Gly Lys Ala Phe Phe Val Trp Tyr Arg Leu
290 295 300
Ile Val Pro Leu Gln Tyr Leu Pro Leu Gly Lys Val Leu Leu Leu Phe
305 310 315 320
Thr Val Ala Asp Met Val Ser Ser Tyr Trp Leu Ala Leu Thr Phe Gln
325 330 335
Ala Asn His Val Val Glu Glu Val Gln Trp Pro Leu Pro Asp Glu Asn
340 345 350
Gly Ile Ile Gln Lys Asp Trp Ala Ala Met Gln Val Glu Thr Thr Gln
355 360 365
Asp Tyr Ala His Asp Ser His Leu Trp Thr Ser Ile Thr Gly Ser Leu
370 375 380
Asn Tyr Gln Ala Val His His Leu Phe Pro Asn Val Ser Gln His His
385 390 395 400
Tyr Pro Asp Ile Leu Ala Ile Ile Lys Asn Thr Cys Ser Glu Tyr Lys
405 410 415
Val Pro Tyr Leu Val Lys Asp Thr Phe Trp Gln Ala Phe Ala Ser His
420 425 430
Leu Glu His Leu Arg Val Leu Gly Leu Arg Pro Lys Glu Glu
435 440 445
〈210〉 4
〈211〉 447
〈212〉 PRT
〈213〉 Caenorhabditis elegans
〈400〉 4
Met Val Leu Arg Glu Gln Glu His Glu Pro Phe Phe Ile Lys Ile Asp
1 5 10 15
Gly Lys Trp Cys Gln Ile Asp Asp Ala Val Leu Arg Ser His Pro Gly
20 25 30
Gly Ser Ala Ile Thr Thr Tyr Lys Asn Met Asp Ala Thr Thr Val Phe
35 40 45
His Thr Phe His Thr Gly Ser Lys Glu Ala Tyr Gln Trp Leu Thr Glu
50 55 60
Leu Lys Lys Glu Cys Pro Thr Gln Glu Pro Glu Ile Pro Asp Ile Lys
65 70 75 80
Asp Asp Pro Ile Lys Gly Ile Asp Asp Val Asn Met Gly Thr Phe Asn
85 90 95
Ile Ser Glu Lys Arg Ser Ala Gln Ile Asn Lys Ser Phe Thr Asp Leu
100 105 110
Arg Met Arg Val Arg Ala Glu Gly Leu Met Asp Gly Ser Pro Leu Phe
115 120 125
Tyr Ile Arg Lys Ile Leu Glu Thr Ile Phe Thr Ile Leu Phe Ala Phe
130 135 140
Tyr Leu Gln Tyr His Thr Tyr Tyr Leu Pro Ser Ala Ile Leu Met Gly
145 150 155 160
Val Ala Trp Gln Gln Leu Gly Trp Leu Ile His Glu Phe Ala His His
165 170 175
Gln Leu Phe Lys Asn Arg Tyr Tyr Asn Asp Leu Ala Ser Tyr Phe Val
180 185 190
Gly Asn Phe Leu Gln Gly Phe Ser Ser Gly Gly Trp Lys Glu Gln His
195 200 205
Asn Val His His Ala Ala Thr Asn Val Val Gly Arg Asp Gly Asp Leu
210 215 220
Asp Leu Val Pro Phe Tyr Ala Thr Val Ala Glu His Leu Asn Asn Tyr
225 230 235 240
Ser Gln Asp Ser Trp Val Met Thr Leu Phe Arg Trp Gln His Val His
245 250 255
Trp Thr Phe Met Leu Pro Phe Leu Arg Leu Ser Trp Leu Leu Gln Ser
260 265 270
Ile Ile Phe Val Ser Gln Met Pro Thr His Tyr Tyr Asp Tyr Tyr Arg
275 280 285
Asn Thr Ala Ile Tyr Glu Gln Val Gly Leu Ser Leu His Trp Ala Trp
290 295 300
Ser Leu Gly Gln Leu Tyr Phe Leu Pro Asp Trp Ser Thr Arg Ile Met
305 310 315 320
Phe Phe Leu Val Ser His Leu Val Gly Gly Phe Leu Leu Ser His Val
325 330 335
Val Thr Phe Asn His Tyr Ser Val Glu Lys Phe Ala Leu Ser Ser Asn
340 345 350
Ile Met Ser Asn Tyr Ala Cys Leu Gln Ile Met Thr Thr Arg Asn Met
355 360 365
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370 375 380
Ile Glu His His Leu Phe Pro Thr Met Pro Arg His Asn Leu Asn Thr
385 390 395 400
Val Met Pro Leu Val Lys Glu Phe Ala Ala Ala Asn Gly Leu Pro Tyr
405 410 415
Met Val Asp Asp Tyr Phe Thr Gly Phe Trp Leu Glu Ile Glu Gln Phe
420 425 430
Arg Asn Ile Ala Asn Val Ala Ala Lys Leu Thr Lys Lys Ile Ala
435 440 445
Claims (46)
- 분리된 동물 Δ5-지방산 불포화화효소 및 그것의 기능 부위.
- 분리된 C.elegans Δ5-지방산 불포화화효소.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 DNA 서열.
- 제 3 항에 있어서,서열 2에 보여진 서열의 적어도 일부, 및 상기 서열의 등가물, 또는 상기 서열 일부의 등가물을 포함하고, 상기 등가물은 유전자 코드의 변형에 의한 기능 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화함을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 4 항에 있어서,상기 DNA 서열은 Caenorhabditis elegans DNA 서열로부터 유도됨을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 3 항에 있어서,서열 1에 보여진 서열의 적어도 일부, 및 상기 서열의 등가물, 또는 상기 서열 일부의 등가물을 포함하고, 상기 등가물은 유전자 코드의 변형에 의한 기능 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화함을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 6 항에 있어서,상기 DNA 서열은 Mortierella alpina DNA 서열로부터 유도됨을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 DNA 서열은 포유동물에서 기능함을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 8 항에 있어서,상기 DNA 서열은 포유동물에서 발현됨을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 9 항에 있어서,상기 DNA 서열은 인간에게서 발현됨을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소를 암호화하는 기능 천연 유전자의 변형에 의해 얻어진 DNA 서열.
- 제 11 항에 있어서, 상기 변형은 상기 유전자가 암호화하는 효소의 촉매 활성을 없애지 않으면서 화학, 물리, 또는 생물학적인 수단의 변형을 포함함을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 12 항에 있어서,상기 변형은 상기 유전자가 암호화하는 효소의 촉매 활성을 향상시킴을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,상기 생물학적 변형은 재조합 DNA 방법과 강요된 진화기술을 포함함을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 14 항에 있어서,상기 강요된 진화기술은 DNA 셔플링임을 특징으로 하는 DNA 서열.
- 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 DNA 서열에 의해 암호화된 폴리펩티드.
- 제 16 항에 있어서,상기 폴리펩티드의 적어도 일부는 서열 3에 보여진 서열 또는 상기 서열의 기능 등가물 또는 상기 서열 일부의 기능 등가물을 가짐을 특징으로 하는 폴리펩티드.
- 제 16 항에 있어서,상기 폴리펩티드의 적어도 일부는 서열 4에 보여진 서열 또는 상기 서열에 대한 기능 등가물 또는 상기 서열 일부에 대한 기능 등가물을 가짐을 특징으로 하는 폴리펩티드.
- 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 폴리펩티드는 디호모감마 리놀렌산을 아라키돈산으로 변형하는 것을 촉매함을 특징으로 하는 폴리펩티드.
- 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 폴리펩티드는 암호화된 폴리펩티드의 촉매 활성을 없애지 않으면서 변형됨을 특징으로 하는 폴리펩티드.
- 제 20 항에 있어서,상기 폴리펩티드는 기질의 분자 구조내 특이적인 위치에서 기질의 특이적인 포화정도를 도입하도록 변형됨을 특징으로 하는 폴리펩티드.
- 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 DNA 서열 또는 DNA 서열의 일부를 포함하는 벡터.
- 적당한 기질을 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드와 접촉하는 단계를 포함하는 폴리불포화된 지방산의 제조방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 변형된 폴리펩티드에 의해 촉매되는 디호모감마 리놀렌산의 아라키돈산 변형방법.
- 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 높은 정도의 폴리펩티드를 생성하도록 처리된 유기체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 Δ5-지방산 불포화화효소, 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 변형된 폴리펩티드에 의해 촉매된 반응의 높은 정도의 반응 생성물을 생성하도록 처리된 유기체.
- 제 23 항 또는 제 24 항의 방법을 수행하도록 처리된 유기체.
- 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,상기 유기체는 미생물임을 특징으로 하는 유기체.
- 제 28 항에 있어서,상기 미생물은 해조류, 박테리아, 및 균류로부터 선택됨을 특징으로 하는 유기체.
- 제 29 항에 있어서, 상기 균류는 조균류에 속하는 균(phycomycete)임을 특징으로 하는 유기체.
- 제 28 항에 있어서,상기 미생물은 효모(yeast)임을 특징으로 하는 유기체.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 미생물은 식물임을 특징으로 하는 유기체.
- 제 32 항에 있어서,상기 식물은 유지종자식물 및 담배로부터 선택됨을 특징으로 하는 유기체.
- 제 33 항에 있어서,상기 유지종자식물은 유지종자 레이프(oil seed rape), 해바라기, 옥수수를 포함하는 곡물, 담배, 땅콩 및 콩을 포함하는 콩과식물, 잇꽃, 야자나무유, 코코넛, 및 다른 야자나무, 목화, 참깨, 겨자, 아마인, 밤나무, 보라고, 및 달맞이꽃으로부터 선택됨을 특징으로 하는 유기체.
- 제 33 항 또는 제 34 항에 따른 유기체로부터 유도된 종자 또는 다른 재생물질.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유기체는 포유동물임을 특징으로 하는 유기체.
- 효소접촉반응은 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 Δ5 불포화화효소, 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드를 포함함을 특징으로 하는 분리된 다효소 효소접촉반응.
- 변형이 제 1 항 또는 제 2 항의 Δ5 불포화화효소 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드에 의해 촉매되는 기질의 변형에 의해 생성된 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항의 Δ5 불포화화효소 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드에 의해 촉매된 반응에 의해 생성된 중간생성 화합물.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 따른 방법으로 생성된 폴리불포화된 지방산을 포함하는 섭생보충물 또는 식료.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 따른 방법에 의해 생성된 폴리불포화된 지방산을 포함하는 약학제조.
- 제 1 항 또는 제 2 항의 Δ5 불포화화효소의 촉매 활성을 포함하는 생합성 효소접촉반응 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드에 의해 합성된 프로스타글란딘.
- 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 DNA 서열의 발현정도 조적에 의한 프로스타글란딘 합성의 조절방법.
- 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 DNA 서열의 일부 또는 전부 또는 등가 RNA 서열을 포함하는 프로브.
- 제 1 항 또는 제 2 항의 Δ5 불포화화효소의 일부 또는 전부, 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드의 일부 또는 전부를 포함하는 진단 또는 조사 프로브.
- 제 44 항 또는 제 45 항에 따른 프로브를 사용하는 Δ5 불포화화효소의 분리방법.
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