KR20010032712A - 정제의 제조방법 및 정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 관한 정제 제조방법은 유효성분과 부형제와 활택제 (L) 를 함유한 정제 제조방법으로, 유효성분과 부형제와 활택제 (L) 일부 (Wc) 를 함유한 성형재료 (m) 를 준비하는 공정과, 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (1s) 에 활택제 (L) 의 잔류량 (We) 을 적당히 도포하는 공정과, 활택제 (L) 가 표면 (3s,4s) 에 도포된 펀치 (3,4) 와 활택제 (L) 가 표면 (1s) 에 도포된 형판 (1) 을 이용하여 성형재료 (m) 를 타정하는 공정을 구비한다.
Description
정제는 휴대 및 복용시에 매우 편리한 제제로, 특히 정제는 캡슐제에 비해 물 등과 함께 복용할 때에 물 등에 뜨는 일이 없기 때문에, 노인이나 환자가 복용하기 쉽고 제조비용을 낮게 억제할 수 있는 등 여러가지 이점이 있어 내복용, 구강용 등으로 가장 범용되고 있는 제형이다.
이러한 정제는 일반적으로 압축 성형법으로 제조되고 있다.
그러나, 압축 성형법으로 정제를 제조하면 타정기의 펀치나 형판에, 성형재료가 부착되어 펀치와 형판 사이에 지나치게 채워지거나 또는 제조되는 정제에 스틱킹 (sticking) 이나 캡핑 (capping) 이나 라미네이션 등이 잘 발생한다는 문제가 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해 종래 타정기의 펀치와 형판을 이용하여 성형재료를 타정하면서 정제를 제조하는 공정에서, 펀치나 형판에 성형재료가 부착되어 펀치와 형판 사이에 삐걱거림이 발생하거나 또는 제조되는 정제에 스틱킹이나 캡핑이나 라미네이션 등이 발생하는 것을 방지하면서 원활하게 타정할 수 있도록 하고, 또한 불량품이 발생하는 것을 방지하는 것을 목적으로 타정될 성형재료 중에는 유효성분이나 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 라우르황산나트륨, 활석 등의 활택제 (滑澤劑) 를 혼합 반죽하고 이것을 압축 성형하도록 하고 있다 (이하 본 명세서에서는 이러한 정제의 제조법을 「내부 활택법」이라고 함).
그런데, 타정기의 펀치나 형판에 타정될 성형재료가 부착되는 것을 방지하기 위해서는 펀치 표면, 형판 표면 또는 성형재료 표면에 충분량의 활택제가 있으면 되고 정제 내부에는 활택제가 함유되어 있을 필요는 없다.
이러한 생각에 의거하여 타정시에 타정기의 펀치나 형판에 타정될 성형재료가 부착되는 것을 방지하면서 제조되는 정제에 스틱킹 등이 발생하는 것을 방지하도록 하는 기술로는, 예컨대 일본 특허공보 소41-11273 호나 일본 공개특허공보 소56-14098 호나 일본 공개특허공보 평7-124231 호에 기재된 이른바 외부 활택법이라고 하는 정제 제조방법이 있다.
도 7 은 일본 특허공보 소41-11273 호에 기재된 종래의 정제 제조방법을 개략적으로 나타낸 공정도이다.
상기 정제 제조방법으로는 먼저 도 7 중의 (a) 에 나타낸 공정에서, 상측 펀치 (53) 표면 (하단면 : 53s) 및 하측 펀치 (54) 표면 (상단면 : 54s) 측에 대해 활택제 분사용 노즐 (55) 로부터 활택제 (L) 를 공기압으로 분사시켜 살포한다. 이어서, 도 7 중의 (b) 에 나타낸 공정에서, 회전테이블 (52) 의 형판 (51) 내에 성형재료 (m) 를 충전한다. 그리고, 도 7 중의 (c) 에 나타낸 공정에서, 성형재료 (m) 를 표면 (하단면 : 53s) 에 활택제 (L) 가 도포된 상측 펀치 (53) 와, 표면 (상단면 : 54s) 측에 활택제 (L) 가 도포된 하측 펀치 (54) 양쪽에서 압축 성형하여 정제를 제조하도록 하고 있다.
또, 도 8 은 일본 공개특허공보 소56-14098 호에 기재된 종래의 정제 제조방법을 개략적으로 나타낸 공정도이다.
상기 정제 제조방법으로는 먼저 도 8 중의 (a) 에 나타낸 공정에서, 회전테이블 (52) 의 소정 위치의 형판 (51) 상측에 설치된 살포기 (56) 내에 활택제 (L) 를 살포한다.
이어서, 상기 활택제 (L) 를 도 8 중의 (b) 에 나타낸 바와 같이 하측 펀치 (54) 표면 (상단면 : 54s) 에 얹어놓는다. 그 후 도 8 중의 (c) 에 나타낸 공정에서, 살포기 (56) 와는 다른 위치에 설치된 살포실 (57) 내에 배치된 노즐 (58) 로부터 하측 펀치 (54) 에 대해 압축공기를 분사시킴으로써 하측 펀치 (54) 상의 활택제 (L) 를 위 쪽으로 불어날려 이산시키고, 이 이산된 활택제 (L) 를 형판 (51) 표면 (내부면 : 51s) 이나 상측 펀치 (53) 표면 (하단면 : 53s) 에 부착시킨다. 그런 후에 형판 (51) 표면 (내부면 : 51s), 상측 펀치 (53) 표면 (하단면 : 53s) 및 하측 펀치 (54) 표면 (상단면 : 54s) 에 활택제 (L) 가 도포된 형판 (51), 상측 펀치 (53) 및 하측 펀치 (54) 를 이용하여 성형재료 (도면생략) 를 압축 성형하여 정제를 제조하도록 하고 있다.
그러나, 상기한 일본 특허공보 소41-11273 호나 일본 공개특허공보 소56-14098 호에 기재된 정제 제조방법으로는 모두 장시간 타정작업하는 동안 형판 (51) 표면 (내부면 : 51s), 상측 펀치 (53) 표면 (하단면 : 53s) 및 하측 펀치 (54) 표면 (상단면 : 54s) 에 활택제 (L) 를 안정된 상태에서 균일하게 도포할 수 없기 때문에, 이러한 정제 제조방법에는 공업적인 정제 제조방법으로 실시할 수 없다는 문제가 있다.
일본 공개특허공보 평7-124231 호에 기재된 정제 제조방법은 이러한 문제를 해결하기 위해 본 발명자들이 이미 제안한 것이다.
도 9 는 일본 공개특허공보 평7-124231 호에 기재된 종래의 정제 제조방법을 개략적으로 나타낸 공정도이다.
상기 정제 제조방법으로는 형판 (51) 내에 성형재료를 충전하는 공정의 전공정에서, 형판 (51) 상측에 공기맥동파 발생장치 (67) 가 접속되고, 또 활택제 (L) 를 분사시키는 분사용 노즐 (59) 이 설치된 살포실 (58) 을 설치한 타정기를 준비한다.
이어서, 도 9 중의 (a) 에 나타낸 바와 같이 회전테이블 (52) 을 회전시킴으로써 살포실 (58) 이 설치된 위치에 온 형판 (51), 상측 펀치 (53) 및 하측 펀치 (54) 에 공기맥동파 발생장치 (67) 를 구동시켜 살포실 (58) 내에 공기맥동파를 발생시킴과 동시에 분사용 노즐 (59) 로부터 활택제 (L) 를 형판 (51) 표면 (내부면 : 51s), 상측 펀치 (53) 표면 (하단면 : 53s) 및 하측 펀치 (54) 표면 (상단면 : 54s) 에 도포한다.
그리고, 도 9 중의 (b) 에 나타낸 바와 같이 형판 (51) 내에 성형재료 (m) 를 충전한다.
그 후 도 9 중의 (c) 에 나타낸 바와 같이 표면 (하단면 : 53s) 에 활택제 (L) 가 도포된 상측 펀치 (53) 와 표면 (상단면 : 54s) 에 활택제 (L) 가 도포된 하측 펀치 (54) 에 의해 성형재료 (m) 를 압축하여 정제를 제조하도록 하고 있다.
일본 공개특허공보 평7-124231 호에 기재된 정제 제조방법은 형판 (51), 상측 펀치 (53) 및 하측 펀치 (54) 표면에 활택제 (L) 를 도포하는 공정에서, 공기맥동파를 이용하도록 함으로써 일본 특허공보 소41-11273 호나 일본 공개특허공보 소56-14098 호에 기재된 제조방법에 비해, 공기맥동파 작용으로 활택제 (L) 를 균일하게 안정적으로 도포할 수 있어, 펀치 (53,54) 나 형판 (51) 에 성형재료 (m) 가 스틱킹 등 하는 것을 방지하면서 원활하게 장시간 안정적으로 연속 타정할 수 있다.
그러나, 일본 특허공보 소41-11273 호나 일본 공개특허공보 소56-14098 호나 일본 공개특허공보 평7-124231 호에 기재된 정제 제조방법으로는 정제 내부에는 활택제 (L) 를 함유하지 않기 때문에 통상적인 내부 활택법으로 제조되는 정제에 비해 붕괴속도가 빨라지거나 경도가 높아져 물성이 달라지거나 또는 체내로의 유효성분의 흡수속도 등이 변화되어 버린다는 문제가 있다.
본 발명은 이상과 같은 문제를 해결하기 위해 이뤄진 것으로, 타정기의 펀치나 형판에 성형재료가 스틱킹 등을 일으키지 않고 장시간 안정적으로 연속 타정할 수 있어 공업적인 정제 제조방법으로 실시할 수 있음과 동시에 또한 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이 통상적인 내부 활택법으로 제조되는 정제와 거의 다르지 않고 또 체내로의 유효성분의 흡수속도 등도 거의 다르지 않은 정제 제조방법 및 이 정제 제조방법에 따라 제조되는 신규 구조를 갖는 정제를 제공하는 것이다.
본 발명은 정제 제조방법 및 정제에 관한 것으로, 특히 타정 (打錠) 기의 펀치나 형판에 성형재료가 부착 등이 잘 되지 않고 장시간 연속 타정할 수 있음과 동시에 또한 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도가 내부 활택법에 따라 제조되는 정제와 동일한 정제를 제조할 수 있는 정제 제조방법 및 이러한 정제 제조방법에 따라 제조되는 신규 구조를 갖는 정제에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명에 관한 정제 제조방법에서 사용되는 타정기의 일례의 주요부를 개략적으로 나타낸 구성도이다.
도 2 는 도 1 에 나타낸 타정기의 주요부를 개략적으로 나타낸 단면도이다.
도 3 은 도 1 에 나타낸 타정기의 주요부를 확대하여 개략적으로 나타낸 단면도로, 도 3 중의 (a) 는 살포실 구성을 개략적으로 나타낸 설명도이고, 도 3 중의 (b) 는 공기맥동파 발생장치 구성을 개략적으로 나타낸 설명도이다.
도 4 는 공기맥동파의 구체예를 나타낸 설명도로, 도 4 중의 (a) 및 (b) 각각은 부압의 공기맥동파의 구체예를 예시적으로 나타내고 있다.
도 5 는 본 발명에 관한 정제 제조방법을 실시하는 데에 적합한 다른 타정기의 주요부를 확대하여 개략적으로 나타낸 단면도로, 도 5 중의 (a) 는 살포실 구성을 개략적으로 나타낸 설명도이고, 도 5 중의 (b) 는 이 타정기에서 사용되고 있는 공기맥동파 발생장치 구성을 개략적으로 나타낸 설명도이다.
도 6 은 공기맥동파의 구체예를 나타낸 설명도로, 도 6 중의 (a) 및 (b) 각각은 정압의 공기맥동파의 구체예를 예시적으로 나타내고 있다.
도 7 은 일본 특허공보 소41-11273 호에 기재된 종래의 정제 제조방법을 개략적으로 나타낸 공정도이다.
도 8 은 일본 공개특허공보 소56-14098 호에 기재된 종래의 정제 제조방법을 개략적으로 나타낸 공정도이다.
도 9 는 일본 공개특허공보 평7-124231 호에 기재된 종래의 정제 제조방법을 개략적으로 나타낸 공정도이다.
제 1 항에 기재된 정제 제조방법은 펀치와 형판을 구비한 타정기를 이용하여 유효성분과 부형제와 활택제를 함유한 정제 제조방법으로, 유효성분과 부형제와 활택제 일부를 함유한 성형재료를 준비하는 공정과, 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포하는 공정과, 활택제가 표면에 도포된 펀치와 활택제가 표면 에 도포된 형판을 이용하여 성형재료를 타정하는 공정을 구비한다.
여기에서 본 명세서에서 사용되는 용어「부형제」는 활택제를 제외한 의약품 첨가물을 의미한다. 즉, 본 명세서에 사용되는 용어「부형제」는 활택제 이외의 제제의 제형 구성 (형태 부여) 을 위해 사용되는 부형제 (excipient) 이외 필요에 따라 용해보조제나 가용화제나 완충제나 경화제나 결합제 등의 보조제나 항산화제나 보존제나 방향제나 감미제나 향미제나 착색제 등의 첨가제가 포함되어 있어도 되는 것을 의미한다.
본 발명에 관한 정제 제조방법에서 사용되는 활택제로는 여러가지를 사용할 수 있으며 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 스테아르산금속염 (스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘 등), 스테아르산, 라우르황산나트륨, 라우르황산마그네슘, 아라비어고무분말, 카르나우바 왁스, 무수규산, 산화마그네슘, 규산수화물, 전분, 붕산, 지방산나트륨염, 로이신 등 통상 사용되는 활택제이면 모두 사용할 수 있으며, 목적에 따라 단독으로 사용해도 이들 활택제를 2 이상 조합해서 사용해도 된다.
또, 본 발명에 관한 정제 제조방법에서 사용되는 윤활제 사용량은 1 정제당 내부 활택법에서 사용되는 활택제 양에 대략 비슷한 양이 되도록 조정하는 것이 바람직하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어「펀치」는 일반적으로는 세트가 되는 상측 펀치와 하측 펀치를 의미하고,「펀치 표면」은 펀치가 세트가 되는 상측 펀치와 하측 펀치인 경우에는 상측 펀치 표면과 하측 펀치 표면을 의미한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어「형판 표면」은 형판 내에 소정 위치까지 삽입된 하측 펀치 상면에 의해 구획되는 형판 내부면이면서 하측 펀치 상면보다도 윗쪽 내부면을 의미한다.
그리고, 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포하는 장치로는 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대, 일본 특허공보 소41-11273 호나 일본 특허공보 소48-20103 호나 일본 공개특허공보 소56-14098 호나 일본 공개특허공보 소59-205970 호나 일본 공개특허공보 평4-295366 호나 일본 공개특허공보 평7-124231 호에 기재된 장치를 이용할 수 있다.
제 2 항에 기재된 정제 제조방법은 제 1 항에 기재된 정제 제조방법의 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포하는 공정의 바람직한 공정을 구체적으로 제안한다.
즉, 제 2 항에 기재된 정제 제조방법은 제 1 항에 기재된 정제 제조방법의 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포하는 공정이 펀치와 형판을 살포실 내에 수용하는 공정과, 살포실 내로 공기에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정을 구비한다.
여기에서 살포실 크기에 대해 언급하면 살포실은 형판 직경과 비슷하거나 약간 큰 직경을 가지며 또한 형판 상방에 위치한 상측 펀치의 적어도 아래 면을 수용할 수 있는 높이 정도를 갖는다.
또, 살포실 내로 활택제를 분무할 때에 사용되는 공기는 정상압공기이거나 공기맥동파여도 된다.
제 3 항에 기재된 정제 제조방법은 제 2 항에 기재된 정제 제조방법의 살포실 내로 공기에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정이 살포실 내로 정압의 정상압공기에 혼화된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정인 것을 특징으로 한다.
여기에서 본 명세서에서 사용되는 용어「정상압공기」는 압력이 거의 변동하지 않는 공기를 의미한다.
제 4 항에 기재된 정제 제조방법은 제 2 항에 기재된 정제 제조방법의 살포실 내로 공기에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정이, 살포실 내로 정압의 공기맥동파에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정인 것을 특징으로 한다.
여기에서 본 명세서에서 사용되는 용어「공기맥동파」는 공기 압력이 시간 경과와 함께 변동하는 공기를 의미한다.
또, 본 명세서에서 사용되는 용어「정압」은 살포실 내의 압력이 살포실 밖의 대기압보다 높아지는 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는「정압의 공기맥동파」에는 공기맥동파의 산과 골 모두 정압의 공기맥동파와, 공기맥동파의 산이 정압이고 골이 대기압의 공기맥동파 쌍방이 포함된다.
제 5 항에 기재된 정제 제조방법은 제 1 항에 기재된 정제 제조방법의 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포하는 공정이 펀치와 형판을 살포실 내에 수용하는 공정과, 살포실 내로 활택제의 잔류량을 적당히 분무함과 동시에 살포실 내에 공기맥동파를 발생시켜 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제를 도포하는 공정을 구비한다.
공기맥동파로는 그 공기압이 정압, 부압 모두 상관없이 살포실 내의 전역에 공기진동을 발생시켜 살포실 내로 분무되는 활택제 입자를 강제적으로 확산시키는 작용을 발휘하는 것이라면 여러 주기, 강도의 공기맥동파를 사용할 수 있다.
여기에서 본 명세서에서 사용되는 용어「부압」은 살포실 내의 압력이 살포실 밖의 대기압보다 낮아지는 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는「부압의 공기맥동파」에는 공기맥동파의 산과 골 모두 부압의 공기맥동파와, 공기맥동파의 산이 대기압이고 골이 부압의 공기맥동파 쌍방이 포함된다.
이러한 공기맥동파는 타정기의 펀치나 형판 크기, 형상, 살포실 크기, 형상, 윤활제의 분무수단, 활택제의 분무수단의 부착방법, 유효성분의 물성 등에 따라서도 달라지기 때문에, 일률적으로는 규정하지 못하고 실험에 의거하여 규정된다.
제 6 항에 기재된 정제 제조방법은 정제 내부에 함유시키는 활택제 양과, 펀치, 형판 표면에 도포되는 활택제 양의 바람직한 비율을 규정하는 것으로, 제 1 항 내지 제 5 항에 기재된 정제 제조방법의 성형재료에 함유시킨 활택제 일부가 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량의 약 60 중량% 이상 내지 약 99.99 중량% 이하이고, 살포실 내로 분무되는 활택제의 잔류량을 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량의 약 0.01 중량% 이상 내지 약 40 중량% 이하가 되도록 조정한다.
여기에서 본 명세서에서 사용되는 용어「정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량」은 내부 활택법으로 정제를 제조할 때에 통상 성형재료 중에 함유시키는 활택제의 정제 1 정당에 사용되는 양 (중량) 을 의미한다.
살포실 내로 분무되는 활택제의 잔류량이 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량의 약 40 중량% 를 초과하면, 타정 공정에서, 펀치나 형판에 성형재료가 부착되어 제조되는 정제에 스틱킹 등이 발생되는 현상은 저하되지만, 제조되는 정제의 물성이나 흡수 등의 동태 (動態) 가 내부 활택법으로 제조되는 정제와 다르기 때문에 바람직하지 않다.
또, 살포실 내로 분무되는 활택제의 잔류량이 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량의 약 0.01 중량% 미만인 경우에는 펀치나 형판로의 성형재료가 부착되어 제조되는 정제에 스틱킹 등이 발생되는 현상이 내부 활택법의 경우와 동일한 발생빈도가 되기 때문에 바람직하지 않다.
제 7 항에 기재된 정제 제조방법은 정제 내부에 함유시키는 활택제 양과, 펀치, 형판 표면에 도포되는 활택제 양의 바람직한 비율을 규정하는 것으로, 제 1 항 내지 제 5 항에 기재된 정제 제조방법의 성형재료에 함유시킨 활택제 일부가 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량의 약 80중량% 이상 내지 약 99.99 중량% 이하이고, 살포실 내로 분무되는 활택제의 잔류량을 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량의 약 0.01 중량% 이상 내지 약 20 중량% 이하가 되도록 조정한다.
활택제의 배합비율을 상기 범위내로 하여 정제를 제조한 경우에는 내부 활택법으로 제조되는 정제와 비교한 경우에 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이나 체내로의 흡수동태 등이 변화하는 일은 없다.
제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 정제 제조방법은 활택제의 바람직한 총 사용량을 규정하는 것이다.
즉, 제 8 항에 기재된 정제 제조방법은 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한항에 기재된 정제 제조방법에서 사용되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총량을 내부 활택법으로 제조되는 정제에 사용되고 있는 정제 1 정당의 활택제의 총량에 대략 일치하는 양으로 하였다.
또, 제 9 항에 기재된 정제 제조방법은 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한항에 기재된 정제 제조방법에서 사용되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총량이 정제 1 정당의 중량의 0.01 중량% 이상 내지 5 중량% 이하이다.
제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 정제 제조방법으로는 1 정제당에 함유된 활택제 양을 내부 활택법으로 제조되는 정제에 사용되고 있는 정제 1 정당의 활택제의 총량에 대략 일치하는 양으로 하고 있다. 그럼으로써 제 7 항 또는 제 8 항에 기재된 정제 제조방법을 이용하면, 내부 활택법으로 제조되는 정제와 비교한 경우에 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이나 체내로의 흡수동태 등이 변화하거나 하는 일이 없는 정제를 효율적으로 제조할 수 있다.
제 10 항에 기재된 정제는 제 1 항 내지 제 9 항에 기재된 정제 제조방법으로 제조되는 정제 구성을 규정한다.
즉, 제 10 항에 기재된 정제는 정제 내부에 활택제를 함유하면서 또한 정제 표면에 정제를 제조할 때에 사용된 펀치와 형판 표면에 도포된 활택제의 적어도 일부가 가압전착 (전사;轉寫) 되어 있다.
종래의 내부 활택법으로는 성형재료 중에 활택제를 첨가하면서 균일하게 혼합되어 있기 때문에, 종래의 내부 활택법에 따라 제조되는 정제는 정제 내부 및 표면에 활택제가 대략 균등하게 분산된 것이 된다.
또, 종래의 외부 활택법으로는 성형재료 중에 활택제를 첨가하지 않고 펀치와 형판 표면에 활택제를 도포하도록 하고 있기 때문에, 종래의 외부 활택법에 따라 제조되는 정제는 정제 내부에 활택제를 함유하지 않고 정제 표면에만 정제를 제조할 때에 펀치와 형판 표면에 도포된 활택제의 적어도 일부가 가압전착 (전사) 된 것이 된다.
이에 대해, 제 10 항에 기재된 정제는 정제 내부에 활택제가 존재하고 있으며, 정제 표면에, 정제 내부에 함유된 활택제 양으로 정제를 제조할 때에 펀치와 형판 표면에 도포된 활택제의 적어도 일부가 가압전착 (전사) 된 양이 더해져 정제 외곽에 정제 내부에 함유된 활택제의 단위체적당에 함유된 양보다 활택제의 단위체적당에 함유된 양이 많은 층이 형성되어 있다.
제 10 항에 기재된 정제는 정제 내부에 활택제를 함유하고 있어, 붕괴특성이나 용출특성이 종래의 내부 활택법에 따라 제조되는 정제의 붕괴특성에 근사하고 있다.
따라서, 제 10 항에 기재된 정제는 내부 활택법으로 제조되는 정제와 비교한 경우에 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이나 체내로의 흡수동태 등이 변화하거나 하지 않고, 또한 상기 정제는 표면의 활택제 농도가 높아서 타정 장해 (스틱킹 등) 가 발생하는 현상을 효율적으로 방지할 수 있다.
이하에 본 발명에 관한 정제 제조방법 및 본 발명에 관한 정제에 대해 도면을 참조하면서 더욱 상세하게 설명한다.
도 1 은 본 발명에 관한 정제 제조방법을 실시하는 데에 적합한 로터리형 타정기의 회전테이블 일부를 확대하여 개략적으로 나타낸 구성도이다.
그리고, 도 2 는 도 1 에 나타낸 회전테이블 일부를 확대하여 개략적으로 나타낸 단면도이다.
상기 타정기 (로터리형 타정기 : A) 는 도 1 및/또는 도 2 에 나타낸 바와 같이 회전 가능하게 설치되어 있고, 또 원주방향으로 복수의 형판 (1) 가 설치된 회전테이블 (2) 과, 회전테이블 (2) 에 설치된 복수의 형판 (1) 에 대응하여 설치된 복수의 상측 펀치 (3) 및 하측 펀치 (4) 를 구비하고 있다. 그리고, 형판 (1) 내에 성형재료를 충전하는 위치 (P2) 의 전단위치 (P1) 에는 살포실 (8) 이 설치되어 있고, 살포실 (8) 에는 공기맥동파 발생장치 (7A) 가 접속되어 있으며 또한 살포실 (8) 내에는 활택제 (L) 를 분사하는 분사용 노즐 (9A) 이 설치된 구성으로 되어 있다.
상측 펀치 (3) 나 하측 펀치 (4) 는 예컨대 캠 (40) 과 캠홈 (41) 의 걸어맞춤에 의한 컴기구 등에 따라 소정의 승강동작을 하면서 회전테이블 (2) 과 함께 회전하고 형판 (1) 내에 충전된 성형재료 (m) 를 압축하도록 구성되어 있다.
또, 살포실 (8) 은 도 1 및/또는 도 2 에 나타낸 바와 같이 형판 (1) 상측 주연부 (1e) 위치로부터 그 상방에 위치한 상측 펀치 (3) 하단부 (3s) 를 둘러싸도록 설치되어 있다. 또한, 살포실 (8) 은 상방에는 개구부 (8a) 가 형성되어 있고, 상측 펀치 (3) 는 개구부 (8a) 에서 살포실 (8) 내의 소정위치까지 들어가도록 되어 있다.
또한, 상기 살포실 (8) 이 설치된 위치에서는 하측 펀치 (4) 가 될 수 있는 한 형판 (1) 내에서 하강하도록 배려되고 바람직하게는 하측 펀치 (4) 가 하부 지지점이 되도록 구성되어 있다.
그리고, 상기 예에서는 분사용 노즐 (9A) 에는 압축공기를 충전한 봄베와 같은 공기원 (10) 이 접속되어 있고, 공기원 (10) 에서 발생시킨 공기에 의해 분사용 노즐 (9A) 로부터 압축공기와 함께 활택제 (L) 가 분무되도록 되어 있다.
한편, 도 2 중 5 로 나타낸 부재 장치는 재료공급슈트를, 6 으로 나타낸 부재장치는 피드슈를, 그리고 6s 로 나타낸 부재장치는 스크레이퍼를 각각 나타내고 있으며, 상기 타정기 (로터리형 타정기 : A) 에서는 회전테이블 (2) 의 회전에 따라 형판 (1) 내에 성형재료 (m) 를 충전하는 위치 (P2) 에 온 형판 (1) 에 재료공급슈트 (5) 및 피드슈 (6) 를 이용하여 성형재료 (m) 를 충전하고 잔여분의 성형재료를 스크레이퍼 (6s) 로 평미레질하도록 되어 있다.
또, 도 2 중 Ra, Rb 로 나타낸 부재장치는 각각 본압 조정용 롤을 나타내고 있으며, Rc, Rd 로 나타낸 부재장치는 각각 예비압 조정용 롤을 나타내고 있다.
그리고, 상기 타정기 (로터리형 타정기 : A) 에서는 이들 각 롤 (Ra ∼ Rd) 의 높이를 조정함으로써 이들 롤 (Ra ∼ Rd) 에 각각 맞닿는 상측 펀치 (3) 와 하측 펀치 (4) 의 높이를 정확히 조정할 수 있도록 되어 있다.
분사용 노즐 (9A) 로는 에어압 공급으로 살포실 (8) 내에 원하는 활택제 (L) 를 분무하는 것이 적용된다. 이러한 분사용 노즐 (9A) 로는 예컨대 카트리지식, 압력탱크식, 미니호퍼식 노즐을 들 수 있다.
또, 활택제 (L) 는 공지된 활택제라면 특별히 한정되는 일은 없다. 그러한 활택제 (L) 로는 예컨대 스테아르산마그네슘이나 스테아르산칼슘 등의 스테아르산금속염, 라우르황산나트륨, 활석 등을 들 수 있다. 또한, 활택제 (L) 종류는 성형재료 (m) 의 재질 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
이어서, 타정기의 펀치나 형판에 성형재료가 스틱킹 등 잘 되지 않고 장시간 연속 타정할 수 있음과 동시에 또한 타정된 정제의 붕괴시간이 변화하거나 경도가 변화하는 일이 없는 정제 제조방법에 대해 설명한다.
먼저, 이미 허가 (예컨대 후생성이나 FDA 등의 제조허가) 를 취득하고 있는 내부 활택법으로 제조된 정제 1 정당에 함유되어 있는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 을 조사한다.
이어서, 성형재료 (m) 중에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 과 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 불어넣은 활택제 (L) 양 (We) 의 비율을 결정한다.
펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 불어넣은 활택제 (L) 양 (We) 은 살포실 (8) 내에서 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되지 않은 활택제 (L) 양이나 정제를 타정하였을 때에 제조되는 정제에 가압전착 (전사) 되지 않고 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 잔류하는 활택제 (L) 양을 추측하여 성형재료 (m) 중에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 과 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 불어넣는 활택제 (L) 양 (We) 의 합계가 내부 활택법으로 제조된 정제 1 정당에 함유되어 있는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 과 비슷하거나 약간 많은 양이 되도록 조정하는 것이 바람직하다 (Wa ≤Wc+We).
실제로는 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 양을 여러가지로 바꿔서 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 활택제 (L) 를 도포하고 표면 (3s,4s) 에 활택제 (L) 가 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 활택제 (L) 가 도포된 형판 (1) 을 사용하면서 성형재료를 실제로 타정하여 제조된 정제에 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 으로부터 가압전착 (전사) 되는 활택제 (L) 양을 측정함으로써 살포실 (8) 내에서 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되지 않은 활택제 (L) 양을 조정한다.
살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 양을 여러가지로 바꾸는 방법으로는 예컨대 공기원 (10) 에서 발생시키는 압축공기의 유량이나 공기맥동파 발생장치 (7A) 의 동작조건을 여러가지로 바꾼다는 조정방법이 있다.
상기 정제 제조방법으로는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 은 타정되는 정제 1 정의 총 중량의 0.01 중량% 이상 내지 5 중량% 이하로 하는 것이 바람직하다.
그것은 내부 활택법으로는 통상 성형재료 중에 활택제 (L) 를 타정되는 정제 1 정의 총 중량의 0.01 중량% 이상 내지 5 중량% 이하가 되도록 배합하고 있기 때문이다.
또, 정제 내부에 함유시키는 활택제 (L) 양 (Wc) 과, 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 활택제 (L) 양 (We) 의 비율은 성형재료 (m) 에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 이 제조되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 중량 (Wa) 의 60 중량% 이상 내지 99.99 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직하고, 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 양 (We) 은 제조되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 의 0.01 중량% 이상 내지 40 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직하다.
또한, 정제 내부에 함유시키는 활택제 (L) 양 (Wc) 과, 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 활택제 (L) 양 (We) 의 비율은 성형재료 (m) 에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 이 제조되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 중량 (Wa) 의 80 중량% 이상 내지 99.99 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 더 바람직하고, 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 양 (We) 은 제조되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 의 0.01 중량% 이상 내지 20 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 더 바람직하다.
이어서, 성형재료 (m) 중에 활택제 (L) 를 성형재료 (m) 중에 함유시킨 양 (Wc) 만큼 혼합시킨다.
이상 준비가 종료되면 먼저 회전테이블 (2) 을 소정 속도로 회전시킨다.
이어서, 회전테이블 (2) 회전에 따라 살포실 (8) 이 설치된 위치 (P1) 에 온 형판 (1) 에 공기맥동파 발생장치 (7A) 를 구동시켜 살포실 (8) 내에 공기맥동파를 발생시킴과 동시에 분사용 노즐 (9A) 에서 활택제 (L) 를 분무하여 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s), 상측 펀치 표면 (하단면 : 3s) 및 하측 펀치 표면 (상단면 : 4s) 에 활택제 (L) 를 도포시킨다.
계속해서, 회전테이블 (2) 회전에 따라 형판 (1) 내에 성형재료 (m) 를 충전한 위치 (P2) 에 온 형판 (1) 에 성형재료 (이 성형재료는 1 정제당, 활택제 (L) 가 양 (Wc) 만큼 혼합되어 있다 : m) 을 충전하여 여분의 성형재료 (m) 를 평미레질한다.
그 후, 성형재료 (이 성형재료는 1 정제당, 활택제 (L) 가 양 (Wc) 만큼 혼합되어 있다 : m) 가 충전된 형판 (1) 가 성형재료 (m) 를 압축하여 정제를 제조하는 위치 (P3) 에 왔을 때에 표면 (하단면 : 3s) 에 활택제 (L) 가 도포된 상측 펀치 (3) 와, 표면 (상단면 : 4s) 에 활택제 (L) 가 도포된 하측 펀치 (4) 에 의해 성형재료 (이 성형재료는 1 정제당, 활택제 (L) 가 양 (Wc) 만큼 혼합되어 있다 : m) 를 압축하여 정제를 제조하고, 그리고 형판 (1) 가 위치 (P4) 에 왔을 때에 형판 (1) 내에서 정제 (T) 를 배출하는 공정에 의해 순서대로 연속적으로 정제 (T) 를 제조한다.
도 3 은 타정기 (A) 의 주요부를 확대하여 개략적으로 나타낸 단면도로, 도 3 중의 (a) 는 살포실 (8) 구성을 개략적으로 나타낸 설명도이고, 도 3 중의 (b) 는 공기맥동파 발생장치 (7A) 구성을 개략적으로 나타낸 설명도이다.
상기 예에서는 공기맥동파 발생장치 (7A) 는 도 3 중의 (a) 에 나타낸 바와 같이 도관 (13A) 을 통해 살포실 (8) 에 접속되어 있다.
또한, 도 3 중의 (b) 중 71 은 브로어를, 72 는 원통형 통체를, 73 은 통체 (72) 내에 회전축 (74) 를 중심으로 하여 회전 가능하게 또한 통체 (72) 내를 2 분할하도록 설치된 밸브체를 각각 나타낸다. 통체 (72) 의 측벽에는 소정 위치에 도관 (13A) 과 브로어 (71) 에 연결된 도관 (14A) 이 접속되어 있다.
그리고, 밸브체 (73) 는 밸브회전제어장치 (도면 생략) 에 의해 원하는 회전속도로 회전시킬 수 있도록 되어 있다.
또, 브로어 (71) 를 소정의 회전수로 회전시키면 도관 (14A) 내에 통체 (72) 에서 브로어 (71) 로 향한 기류를 발생시킬 수 있도록 되어 있다.
또한, 브로어 (71) 를 소정의 회전수로 회전시키면서 밸브체 (73) 를 소정 회전속도로 회전시키면 도 3 중의 (b) 에 나타낸 바와 같이 밸브체 (73) 가 실선으로 나타낸 위치에 있을 때에는 살포실 (8) 과 브로어 (71) 가 연결된 상태가 되며, 또 밸브체 (73) 가 점선으로 나타낸 위치에 있을 때에는 살포실 (8) 과 브로어 (71) 사이가 밸브체 (73) 에 의해 차단된 상태가 되고, 예컨대 도 4 의 (a) 에 나타낸 바와 같은 산이 대기압이고 골이 부압의 공기맥동파를 살포실 (8) 내에 발생시키거나 또는 도 4 의 (b) 에 나타낸 바와 같은 산과 골이 모두 부압의 공기맥동파를 살포실 (8) 내에 발생시킬 수 있도록 되어 있다.
여기에서 「부압」이란 살포실 (8) 내의 압력이 살포실 (8) 밖의 압력 (대기압) 보다 낮아짐을 의미한다.
살포실 (8) 내에 도 4 중의 (a) 또는 (b) 에 나타낸 바와 같은 공기맥동파를 발생시킨 상태에서 분사용 노즐 (9A) 보다 활택제 (L) 를 분무하면 분무된 활택제 (L) 는 부압의 공기맥동파에 의해 확산된다.
또, 살포실 (8) 내의 여분의 활택제 (L) 는 부압의 공기맥동파에 의해 살포실 (8) 밖으로 배출되도록 되어 있다.
그 결과 살포실 (8) 내에 수용된 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s), 살포실 (8) 내에 수용된 형판 (1) 에 대응하여 설치된 상측 펀치 (3) 표면 (하단면 : 3s) 및 하측 펀치 (4) 표면 (상단면 ; 4s) 에 균일하게 도포된다.
또한, 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s), 상측 펀치 (3) 표면 (하단면 : 3s) 및 하측 펀치 (4) 표면 (상단면 ; 4s) 에 균일하게 활택제 (L) 를 도포할 수 있기 때문에, 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 의 분무량은 유효성분 종류, 부형제 종류, 활택제 (L) 종류에 관계없이 매우 미량이어도 성형재료 (m) 가 타정기 (A) 의 형판 (1), 상측 펀치 (3) 및 하측 펀치 (4) 에 스틱킹 등 되는 것을 방지할 수 있다. 그 결과 일회 타정에 사용되는 활택제 (L) 의 분무량을 매우 적게 할 수 있게 된다.
한편, 실험에 의해 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 의 잔류량 (We) 을 제조되는 정제 1 정당에 부착되는 활택제 (L) 양이 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 사용량 (중량) 의 20 중량% 를 초과하도록 한 경우에는, 타정 공정에서, 펀치 (3,4) 나 형판 (1) 에 대한 성형재료 (이 성형재료는 1 정제당, 활택제 (L) 가 양 (Wc) 만큼 혼합되어 있다 : m) 가 부착되어 제조되는 정제에 스틱킹 등의 현상이 발생되는 빈도는 저하되지만, 제조되는 정제 물성이나 흡수 등의 동태가 내부 활택법으로 제조되는 정제와 달리 바람직하지 않음을 알 수 있었다.
또한, 실험에 의해 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 의 잔류량 (We) 을 제조되는 정제 1 정당에 부착되는 활택제 (L) 양이 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 사용량 (중량) 의 0.01 중량% 미만이 되도록 한 경우에는, 펀치 (3,4) 나 형판 (1) 에 대한 성형재료 (이 성형재료는 1 정제당, 활택제 (L) 가 양 (Wc) 만큼 혼합되어 있다 : m) 가 부착되어 제조되는 정제에 스틱킹 등의 현상이 발생되는 빈도가 내부 활택법의 경우와 동일한 발생 빈도가 됨이 밝혀졌다.
이상 정제 제조방법에 따라 제조되는 정제는 정제 표면에 정제를 제조할 때에 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 과 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포된 활택제 (L) 의 적어도 일부가 가압전착 (전사) 되어 있다.
즉, 이상 정제 제조방법에 따라 제조되는 정제는 정제 내부에 활택제 (L) 가 존재하고 있으며, 정제 표면에 정제 내부에 함유된 활택제 (L) 양에 정제를 제조할 때에 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 과 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포된 활택제 (L) 의 적어도 일부가 가압전착 (전사) 된 양이 더해져 정제 외곽에 정제 내부에 함유된 활택제의 단위체적당 함유된 양보다 활택제의 단위체적당에 함유된 양이 많은 층이 형성된 구조룰 갖고 있다.
상기 정제 구조는 성형재료 (m) 중에 활택제 (L) 를 첨가하고 균일하게 혼합하여 활택제 (L) 를 함유한 성형재료 (m) 를 압축 성형한다는 종래의 내부 활택법에 따라 제조되는 정제 내부 및 표면에 활택제가 대략 균등하게 분산된 정제와는 다른 구조를 갖고 있다.
또, 성형재료 (m) 중에 활택제 (L) 를 첨가하지 않고 펀치 (53, 54) 표면 (53s, 54s) 과 형판 (51) 표면 (51s) 에 활택제 (L) 를 도포한다는 종래의 외부 활택법에 따라 제조되는 정제 내부에 활택제를 함유하지 않고 정제 표면에만 정제를 제조할 때에 펀치와 형판 표면에 도포된 활택제의 적어도 일부가 가압전착 (전사) 된 정제와도 다른 구조를 갖고 있다.
또한, 상기 정제는 정제 내부에 활택제 (L) 를 함유하고 있어 붕괴특성이나 용출특성이 종래의 내부 활택법에 따라 제조되는 정제의 붕괴특성이나 용출특성이 근사하고 있다.
그리고, 정제 표면에 그다지 활택제 (L) 를 부착시키지 않게 함으로써도 붕괴특성이나 용출특성이 종래의 내부 활택법에 따라 제조되는 정제의 붕괴특성이나 용출특성에 근사하도록 되어 있다.
따라서, 상기 정제는 내부 활택법으로 제조되는 정제와 비교한 경우에 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이나 체내로의 흡수동태 등이 변화되거나 하지 않는다.
또한, 도 3 중의 (a) 중 15A 로 나타낸 부재장치는 활택제 (L) 의 분말을 저장하는 저장실을 나타내고 있다.
또, 상기 예에서는 도 4 의 (a) 또는 (b) 에 나타낸 바와 같은 부압의 공기맥동파를 살포실 (8) 내에 발생시키는 경우에 대해 설명하였으나, 본 발명은 이것에 한정되지는 않는다.
도 5 는 본 발명에 관한 정제 제조방법을 실시하는 데에 적합한 다른 타정기의 주요부를 확대하여 개략적으로 나타낸 단면도로, 도 5 중의 (a) 는 살포실 (8) 구성을 개략적으로 나타낸 설명도이고, 도 5 중의 (b) 는 상기 타정기에서 사용되고 있는 공기맥동파 발생장치 (7B) 구성을 개략적으로 나타낸 설명도이다.
상기 타정기 (로터리형 타정기 :B) 는 아래 구성을 제외하면 도 1 에 나타낸 타정기 (로터리형 타정기 :A) 와 동일하기 때문에, 상당하는 부재장치에는 상당하는 참조부호를 붙여 그 설명을 생략한다.
상기 타정기 (로터리형 타정기 :B) 에서는 공기맥동파 발생장치 (7B) 는 도 5 중의 (a) 에 나타낸 바와 같이 도관 (13B) 을 통해 살포실 (8) 에 접속되어 있다.
또한, 도 5 의 (b) 중 71 은 브로어를, 72 는 원통형 통체를, 73 은 통체 (72) 내에 회전축 (74) 을 중심으로 하여 회전 가능하게 또한 통체 (72) 내를 2 분할하도록 설치된 밸브체를 각각 나타낸다. 통체 (72) 측면에는 소정 위치에 도관 (13B) 과 브로어 (71) 에 연결된 도관 (14B) 이 접속되어 있다. 그리고, 밸브체 (73) 는 밸브회전제어장치 (도면 생략) 에 의해 원하는 회전속도로 회전시킬 수 있게 되어 있다.
또, 브로어 (71) 를 소정의 회전수로 회전시키면 도관 (14B) 내에 브로어 (71) 에서 통체 (72) 로 향하는 기류를 발생시킬 수 있게 되어 있다.
또한, 브로어 (71) 를 소정 회전수로 회전시킴과 동시에 밸브체 (73) 를 소정 회전속도로 회전시키면 도 5 의 (b) 중 밸브체 (73) 가 실선으로 나타낸 위치에 있을 때에는 살포실 (8) 과 브로어 (71) 가 연결 상태가 되고, 또 밸브체 (73) 가 점선으로 나타낸 위치에 있을 때에는 살포실 (8) 과 브로어 (71) 사이가 밸브체 (73) 에 의해 차단된 상태가 되며 예컨대 도 6 의 (a) 에 나타낸 바와 같은 산이 정압이고 골이 대기압의 공기맥동파를 살포실 (8) 내에 발생시키거나 또는 도 6 의 (b) 에 나타낸 바와 같은 산과 골 모두 정압의 공기맥동파를 살포실 (8) 내에 발생시킬 수 있게 되어 있다.
여기에서 「정압」이란 살포실 (8) 내의 압력이 살포실 (8) 밖의 압력 (대기압) 보다 높아짐을 의미한다.
도관 (13B) 의 선단부에는 분사용 노즐 (9B) 이 접속되어 있다.
그리고, 도관 (13B) 도중에 (분사용 노즐 (9B) 과 공기맥동파 발생장치 (7B) 사이) 에는 호퍼 (15B) 가 접속되어 있다.
호퍼 (15B) 내에는 활택제 (L) 분말을 저장하게 되어 있다.
그리고, 도관 (13B) 내에 도 6 중 (a) 또는 (b) 에 나타낸 바와 같은 정압의 공기맥동파를 발생시키면 호퍼 (15B) 에서 도관 (13B) 으로 활택제 (L) 분말이 배출되어 도관 (13B) 내에서 정압의 공기맥동파에 혼화되며 분산되고, 분사용 노즐 (9B) 에 기압 수송되고 분사용 노즐 (9B) 에서 살포실 (8) 내로 활택제 (L) 가 정압의 공기맥동파와 함께 분무된다.
살포실 (8) 내로 분무된 활택제 (L) 는 정압의 공기맥동파에 의해 확산되고 살포실 (8) 내에 수용된 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s), 살포실 (8) 내에 수용된 형판 (1) 에 대응하여 설치된 상측 펀치 (3) 표면 (하단면 : 3s) 및 하측 펀치 (4) 표면 (상단면 : 4s) 에 균일하게 도포된다.
또, 살포실 (8) 에는 브로어 등의 공기흡인 수단 (17) 이 도관 (16) 을 통해 접속되어 있고, 공기흡인 수단 (17) 을 구동시키면 살포실 (8) 내의 잔여분의 활택제 (L) 를 살포실 (8) 밖으로 배출할 수 있게 되어 있다.
그 결과 살포실 (8) 내에는 수용된 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s), 살포실 (8) 내에 수용된 형판 (1) 에 대응하여 설치된 상측 펀치 (3) 표면 (하단면 : 3s) 및 하측 펀치 (4) 표면 (상단면 : 4s) 에 균일하게 도포된다.
뿐만아니라 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s), 상측 펀치 (3) 표면 (하단면 : 3s) 및 하측 펀치 (4) 표면 (상단면 : 4s) 에 균일하게 도관 (13B) 를 도포하기 때문에, 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 의 분무량은 유효성분 종류, 부형제 종류, 활택제 (L) 종류에 관계없이 매우 미량이어도 성형재료 (m) 가 타정기 (A) 의 형판 (1), 상측 펀치 (3) 및 하측 펀치 (4) 에 스틱킹 등 되는 것을 방지할 수 있다. 그 결과 일회 타정에 사용되는 활택제 (L) 의 분무량을 매우 적게 할 수 있게 된다.
한편, 도 5 중 20 으로 나타낸 부재장치는 호퍼 (15B) 에서 도관 (13B) 내로 공급되는 활택제 (L) 분말 양을 조정하기 위한 압축공기공급 수단을 나타내고 있다.
상기 타정기 (B) 를 사용한 경우에도 도 1 에 나타낸 타정기 (A) 를 사용한 경우와 마찬가지로 하측 펀치 (4) 표면 (상단면 : 4s), 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 및 상측 펀치 (3) 표면 (하단면 : 3s) 의 각 곳에 대해 적당량의 활택제 (L) 를 균일한 상태로 살포시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 살포실 (8) 내로 공급시키는 공기맥동파는 정압, 부압 어느것이어도 된다.
이어서, 구체적인 실험데이터를 의거하여 본 발명을 설명한다.
(실험예 1)
통상적인 유동층 조립 (造粒) 법으로 글리브졸과 만니톨을 7:3 비율로 혼합하고 폴리비닐알콜을 분무하여 소정의 입경 및 소정의 입도 분포를 갖는 과립을 제조한 후, 28 호 체를 사용하여 얻은 과립을 정립한다.
이어서, 상기 과립에 활택제 (L) 로서 스테아르산마그네슘 (분말, 니뽄약교꾸호힝; 日本藥局方品 ) 을 0.97 중량% 첨가하고 V 형 혼합기를 이용하여 잘 혼합한 후 도 1 에 나타낸 바와 같은 타정기 (A) 를 사용하며 성형재료 200 ㎎/정제를, 직경이 8 ㎜ 인 펀치ㆍ형판을 세팅하여 1 분간 회전테이블을 30 회 회전시키는 속도로서 연속적으로 정제를 타정한다.
정제를 타정할 때에는 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (분말, 니뽄약교꾸호힝) 이 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘 (분말, 니뽄약교꾸호힝) 이 도포된 형판 (1) 을 사용한다.
또, 펀치 (3) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘 (분말, 일본약국방품) 을 도포하기 위해, 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 (분말, 니뽄약교꾸호힝) 의 사용량은 제조되는 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.03 중량% 가 되도록 조정한다.
한편, 유동층 조립기로는 그래트샤 제조 WSG15 형을 사용하며 타정기의 본체로는 하따께세이사꾸쇼샤 제조 HATA HT-X20 을 사용한다.
또, 실험예 1 에서는 공기맥동파로는 주파수가 10 Hz 의 도 4 중의 (b) 에 나타낸 바와 같은, 항상 부압의 것을 사용하였으나, 공기맥동파로는 이것에 한정되지 않는다.
(비교예1)
실험예와 동일한 방법으로 제조한 과립에 활택제 (L) 로서 스테아르산마그네슘을 사용하며 1 정제의 총 중량에 대해 스테아르산마그네슘이 1.0 중량% 가 되도록 첨가하고 V 형 혼합기를 사용하여 잘 혼합한 후, 이 성형재료 200 ㎎/정제를 취하고 실험예와 동일한 직경이 8 ㎜ 인 펀치ㆍ형판을 세팅하여 1 분간 회전테이블을 30 회 회전시키는 속도로서 연속적으로 정제를 타정한다.
타정기로는 하따께세이사꾸쇼샤 제조 HATA HT-X20 을 사용한다.
실험예 1 및 비교예 1 의 정제에 대해 5 시간 타정기를 연속 운전하면서 시간 경과에 따라 얻은 정제를 샘플링하여 정제 표면의 매끄럼으로부터 스틱킹을 발생시킨 시간을 판정한다.
결과를 표 1 에 나타낸다.
| 타정압(t/㎤) | 경도 (㎏) | 스틱킹의 발생 시간(시간) | |
| 실험예1 | 1 | 6 | 5 이상 |
| 비교예1 | 1 | 6 | 1 |
표 1 에서 실험예 1 은 5 시간 후에도 스틱킹 현상이 일어나지 않은 반면에 비교예 1 은 1 시간 후에 스틱킹 현상을 발생시켜 외관 불량품이 발생됨이 명확해졌다.
또한, 표 1 결과에서 동일한 타정으로 타정하면 본 발명에 따라 제조되는 정제와 종래의 내부 활택법으로 제조되는 정제는 동일한 경도를 갖는 것이 분명해졌다.
그리고, 실험예 1 에서 제조된 정제 및 비교예 1 에서 제조된 정제 각각에 대해 붕괴시험 (니뽄약교꾸호힝ㆍ일반시험법) 과 용출시험 (니뽄약교꾸호힝ㆍ일반시험법) 을 한 부분, 실험예 1 에서 제조된 정제와 비교예 1 에서 제조된 정제는 모두 동일한 붕괴속도를 나타냄과 동시에 동일한 용출곡선을 나타낸다. 그럼으로써 본 발명에 따라 제조되는 정제를 복용하면 종래의 내부 활택법으로 제조되는 정제와 동일한 혈중 농도를 나타내고, 또 동일한 바이오어베일러빌리티를 나타내는 것이 명확해졌다.
(실험예 2)
유동층 조립건조기 (그래트샤 제조 WSG-15 형) 에 의해 아스코르브산 8000g, 유당 (DMV샤 제조) 3200g, 옥수수전분 1440g 을 혼합하고, 부분 비누화 폴리비닐알코올 (닛뽕고오세이가가꾸샤 제조 고세놀EG-05) 10W/W% 1600g 을 분무하면서 조립하고 그 후에 건조시킨다.
이어서, 얻은 조립물을 28 호 체로서 정립시킨다.
계속해서 이렇게 해서 정립하여 얻은 과립에 활택제 (L) 로서 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 을 0.4 중량% 첨가하고 V 형 혼합기를 이용하여 3 분 혼합한다.
이어서, 이상과 같이 하여 얻은 혼합물을 도 1 에 나타낸 바와 같은 타정기 (A) (하따께데꼬소샤 제조 HATA HT-X20) 를 사용하며 성형재료 200 ㎎/정제를 직경이 8 ㎜ 인 펀치ㆍ형판을 세팅하여 1 분간 회전테이블이 30 회 회전시키는 속도로서 연속적으로 정제를 타정한다.
정제를 타정할 때에는 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸 제조) 가 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용한다.
더 상세하게 설명하면 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘을 도포하기 위해서 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 사용량은 제조되는 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.1 중량% 가 되도록 조정하고, 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸 제조) 이 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용하여 혼합물을 타정한다.
또한, 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 양은 과립중에 스테아르산마그네슘을 첨가하지 않는 것을 사용하여 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 조건을 여러가지로 바꿔서 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 스테아르산마그네슘 양을 여러가지로 바꾼 것을 사용하여 정제를 타정하고, 이와 같이하여 제조된 정제를 분쇄하고 정제에 부착된 스테아르산마그네슘 양을 측정하고, 그 후에 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.1 중량% 가 된 조건으로 한다.
실험예 2 에서도 공기맥동파로는 주파수가 10 Hz 의 도 4 의 b 에 나타낸 바와 같은 항상 부압의 것을 사용하였으나, 공기맥동파로는 이것에 한정되는 것은 아니다.
(실험예 3)
실험예 2 와 동일한 방법으로 얻은 조립물에 대해 활택제 (L) 로서 스테아르산마그네슘을 0.3 중량% 첨가하고 V 형 혼합기를 사용하여 3 분 혼합한다.
이어서, 이상과 같이 해서 얻은 혼합물을 도 1 에 나타낸 바와 같은 타정기 (A) (하따께데꼬소샤 제조 HATA HT-X20) 를 사용하며 성형재료 200 ㎎/정제를 직경이 8 ㎜ 인 펀치ㆍ형판을 세팅하여 1 분간 회전테이블이 30 회 회전시키는 속도로서 연속적으로 정제를 타정한다.
정제를 타정할 때에는 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 가 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용한다.
더 상세하게 설명하면 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘을 도포하기 위해서 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 사용량은 제조되는 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.2 중량% 가 되도록 조정하고, 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 이 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용하여 혼합물을 타정한다.
또한, 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 양은 과립중에 스테아르산마그네슘을 첨가하지 않는 것을 사용하며 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 조건을 여러가지로 바꿔서 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 스테아르산마그네슘 양을 여러가지로 바꾼 것을 사용하여 정제를 타정하고 이렇게 해서 제조된 정제를 분쇄하고 정제에 부착된 스테아르산마그네슘 양을 측정하고, 그 후에 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.2 중량% 가 된 조건으로 한다.
실험예 3 에서도 공기맥동파로는 주파수가 10 Hz 의 도 4 의 b 에 나타낸 바와 같은 항상 부압의 것을 사용하였으나, 공기맥동파로는 이것에 한정되는 것은 아니다.
(비교예 2)
실험예 2 와 동일한 방법으로 얻은 조립물에 대해 활택제 (L) 로서 스테아르산마그네슘을 0.2 중량% 첨가하고 V 형 혼합기를 사용하여 3 분 혼합한다.
이어서, 이상과 같이 해서 얻은 혼합물을 도 1 에 나타낸 바와 같은 타정기 (A) (하따께데꼬소샤 제조 HATA HT-X20) 를 사용하며 성형재료 200 ㎎/정제를 직경이 8 ㎜ 인 펀치ㆍ형판을 세팅하여 1 분간 회전테이블이 30 회 회전시키는 속도로서 연속적으로 정제를 타정한다.
정제를 타정할 때에는 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 가 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용한다.
더 상세하게 설명하면 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘을 도포하기 위해서 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 사용량은 제조되는 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.3 중량% 가 되도록 조정하고, 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 이 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용하여 혼합물을 타정한다.
또한, 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 양은 과립중에 스테아르산마그네슘을 첨가하지 않는 것을 사용하며 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 조건을 여러가지로 바꿔서 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 스테아르산마그네슘 양을 여러가지로 바꾼 것을 사용하여 정제를 타정하고 이렇게 해서 제조된 정제를 분쇄하고 정제에 부착된 스테아르산마그네슘 양을 측정하고, 그 후에 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.3 중량% 가 된 조건으로 한다.
비교예 2 에서도 공기맥동파로는 주파수가 10 Hz 의 도 4 의 b 에 나타낸 바와 같은 항상 부압의 것을 사용하였으나, 공기맥동파로는 이것에 한정되는 것은 아니다.
한편, 비교예 2 에서 얻은 정제의 스테아르산마그네슘은 1 정제의 총 중량에 대해 0.45 중량% 내지 0.55 중량% 범위에서 함유되어 있다.
(비교예 3)
실험예 2 와 동일한 방법으로 얻은 조립물에 대해 활택제 (L) 로서 스테아르산마그네슘을 0.499 중량% 첨가하고 V 형 혼합기를 사용하여 3 분 혼합한다.
이어서, 이상과 같이 해서 얻은 혼합물을 도 1 에 나타낸 바와 같은 타정기 (A) (하따께데꼬소샤 제조 HATA HT-X20) 를 사용하며 성형재료 200 ㎎/정제를 직경이 8 ㎜ 인 펀치ㆍ형판을 세팅하여 1 분간 회전테이블이 30 회, 회전시키는 속도로서 연속적으로 정제를 타정한다.
정제를 타정할 때에는 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 가 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용한다.
더 상세하게 설명하면 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘을 도포하기 위해서 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 사용량은 제조되는 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.001 중량% 가 되도록 조정하고, 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 이 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용하여 혼합물을 타정한다.
또한, 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 양은 과립중에 스테아르산마그네슘을 첨가하지 않는 것을 사용하며 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 조건을 여러가지로 바꿔서 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 스테아르산마그네슘 양을 여러가지로 바꾼 것을 사용하여 정제를 타정하고 이렇게 해서 제조된 정제를 분쇄하고 정제에 부착된 스테아르산마그네슘 양을 측정하고, 그 후에 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.001 중량% 가 된 조건으로 한다.
비교예 3 에서도 공기맥동파로는 주파수가 10 Hz 의 도 4 의 b 에 나타낸 바와 같은 항상 부압의 것을 사용하였으나, 공기맥동파로는 이것에 한정되는 것은 아니다.
(비교예 4)
비교예 4 는 종래의 내부 활택법에 따라 정제를 제조한 예를 나타내고 있다.
실험예 2 와 동일한 방법으로 얻은 조립물에 대해 활택제 (L) 로서 스테아르산마그네슘을 0.50 중량% 첨가하고 V 형 혼합기를 사용하여 3 분 혼합한다. 그 혼합물을 성형재료 200 ㎎/정제를 직경이 8 ㎜ 인 펀치ㆍ형판을 세팅하여 1 분간 회전테이블이 30 회, 회전시키는 속도로서 타정한다.
(비교예 5)
비교예 5 는 성형재료 중에 활택제 (L) 를 첨가하지 않고 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 활택제 (L) 를 도포하고 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 이 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용하여 활택제 (L) 를 함유하지 않는 성형재료를 연속적으로 타정한 예를 나타내고 있다.
즉, 실험예 2 와 동일한 방법으로 얻은 조립물 중에 스테아르산마그네슘을 혼합하지 않고 도 1 에 나타낸 바와 같은 타정기 (A) (하따께데꼬소샤 제조 HATA HT-X20) 를 사용하며 성형재료 200 ㎎/정제를 직경이 8 ㎜ 인 펀치ㆍ형판을 세팅하여 1 분간분간이블이 30 회, 회전시키는 속도로서 연속적으로 정제를 타정한다.
정제를 타정할 때에는 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 가 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용한다.
더 상세하게 설명하면 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘을 도포하기 위해서 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 사용량은 제조되는 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.1 중량% 가 되도록 조정하고, 표면 (3s,4s) 에 스테아르산마그네슘 (사까이가가꾸샤 제조) 이 도포된 펀치 (3,4) 및 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘이 도포된 형판 (1) 을 사용하여 혼합물을 타정한다.
또한, 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 양은 과립중에 스테아르산마그네슘을 첨가하지 않는 것을 사용하며 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘 조건을 여러가지로 바꿔서 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 스테아르산마그네슘 양을 여러가지로 바꾼 것을 사용하여 정제를 타정하고 이렇게 해서 제조된 정제를 분쇄하고 정제에 부착된 스테아르산마그네슘 양을 측정하고, 그 후에 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 1 정제의 총 중량에 대해 0.1 중량% 가 된 조건으로 한다.
비교예 5 에서도 공기맥동파로는 주파수가 10 Hz 의 도 4 의 b 에 나타낸 바와 같은 항상 부압의 것을 사용하였으나, 공기맥동파로는 이것에 한정되는 것은 아니다.
또한, 비교예 5 에서 얻은 정제는 0.15 중량% 내지 0.25 중량% 범위에서 스테아르산마그네슘이 함유되어 있다.
(평가시험)
실험예 2, 3 및 비교예 2 내지 5 에 대해 이하에 나타낸 평가시험을 한다.
1. 스틱킹 관찰
타정 개시때부터 120 분까지 사이에 10 분 간격으로 타정기에서 배출되는 정제를 20 정씩 취하고 육안 관찰에 따른 육안 검사를 하면서 타정 개시때부터 정제에 스틱킹이 일어날 때까지의 시간을 측정한다.
2. 붕괴시험법에 따른 평가
니뽄약교꾸호에 기재된 일반시험법 : 「붕괴시험법」에 준한 붕괴시험을 한다. 또한, 시험액으로는 물을 사용한다.
3. 용출시험법에 따른 평가
니뽄약교꾸호에 기재된 일반시험법 : 「용출시험법」에 준하여 병 100rpm, 시험액은 물 900 ㎖ 을 사용하여 정제 1 정을 시험액에 투입하고 정제가 완전히 붕괴될 때까지의 시간과 정제 1 정을 시험액에 투입한 후 10 분 간격으로 시험액 중으로의 아스코르브산의 용출량 (%) 을 측정한다.
평가시험의 결과를 표 2 및 표 3 에 나타낸다.
| 스틱킹의 발생 시간 (분) | 붕괴시간(분) | 정제표면에부착된 활택제양 (1정제당중량%)* | 정제중에 함유되어 있는 활택제양(1정제당 중량%) | 정제표면에 부착된활택제 양(1정제당에 사용된 활택제의 총사용량에 대한중량%) | 정제중에 함유되어있는 활택제 양 (1정제당에 사용된 활택제의 총사용량에 대한 중량%)* | |
| 실험예 2 | 120 분 이상 | 9.2분 | 0.1 | 0.4 | 20((0.1/0.5)×100) | 60((0.4/0.5)×100) |
| 실험예 3 | 120 분 이상 | 8.6분 | 0.2 | 0.3 | 40((0.2/0.5)×100) | 60((0.3/0.5)×100) |
| 비교예 2 | 120 분 이상 | 16.3분 | 0.3 | 0.2 | 60((0.3/0.5)×100) | 40((0.2/0.5)×100) |
| 비교예 3 | 30 분 | 9.0분 | 0.001 | 0.499 | 0.2((0.001/0.5)×100) | 99.8((0.499/0.5)×100) |
| 비교예 4 | 20 분 | 9.1분 | - | 0.6 | - | 100((0.5/0.5)×100) |
| 비교예 5 | 120 분 이상 | 3.1분 | 0.1 | - | 100((0.1/0.1)×100) | - |
| 정제의 총 중량 : 약 200 ㎎* : 타정전의 성형재료 중에 함유된 활택제의 중량% |
| 실물용출률 | 실험예 2 | 실험예 3 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 |
| 시험개시 10 분후 | 31% | 27% | 3% | 32% | 29% | 83% |
| 시험개시 20 분후 | 78% | 77% | 36% | 78% | 81% | 98% |
| 시험개시 30 분후 | 96% | 95% | 72% | 98% | 96% | 99% |
표 2 결과에서 실험예 2, 실험예 3, 비교예 2, 비교예 5 에서는 타정 개시후 120 분 경과한 시점에서도 제조되는 정제에 스틱킹이 관찰되지 않은 반면, 종래의 내부 활택법으로 제조된 비교예 4 에서는 타정 개시후 20 분 경과한 시점에서 제조된 정제에 스틱킹이 관찰되는 것이 밝혀졌다.
그리고, 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 스테아르산마그네슘을 도포하기 위해서 살포실 (8) 내로 분무되는 스테아르산마그네슘의 사용량은 제조되는 정제 1 정당에 함유된 활택제 (L) 의 중량% 가 정제 1 정당에 대해 0.001 중량% 가 되도록 조정하여 타정한 비교예 3 에서는 타정 개시후 30 분 경과한 시점에서 제조된 정제에 스틱킹이 관찰되는 것이 밝혀졌다.
이상 결과에서 스틱킹을 방지하기 위해서는 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 스테아르산마그네슘은 0.001 중량% 이상 사용하는 것이 바람직함을 알 수 있게 되었다.
또한, 표 2 및 표 3 결과에서 실험예 2 및 실험예 3 는 비교예 4 와 거의 동일한 붕괴패턴을 갖고 있음이 명확해졌다.
그리고, 표 2 및 표 3 결과에서 실험예 2 는 실험예 3 에 비해 한층 더 비교예 4 와 근사한 붕괴패턴을 갖고 있음이 명확해졌다.
이에 대해, 비교예 2 는 붕괴시간이 비교예 4 에 비해 길며 또한 용출패턴이 비교예 4 와 다름이 명확해졌다.
또, 성형재료 중에 스테아르산마그네슘을 함유하지 않은 비교예 5 는 붕괴시간이 비교예 4 에 비해 짧으며 또한 용출패턴이 비교예 4 와 다름이 분명해졌다.
이상 결과에서 정제 내부에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 과, 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 활택제 (L) 양 (We) 의 비율은 성형재료 (m) 에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 이 제조되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 중량 (Wa) 의 60 중량% 이상 내지 99.99 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직하고, 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 양 (We) 은 제조되는 정제 1 정당에 정제 표면에 부착시킨 활택제 양이 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 의 0.01 중량% 이상 내지 40 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직함이 밝혀졌다.
또한, 이번 실험에서는 엄밀하게는 정제 내부에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 과, 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 활택제 (L) 양 (We) 의 비율은 성형재료 (m) 에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 이 제조되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 중량 (Wa) 의 60 중량% 이상 내지 99.98 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직하고, 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 양 (We) 은 제조되는 정제 1 정당에 정제 표면에 부착시키는 활택제 양이 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 의 0.02 중량% 이상 내지 40 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직함이 밝혀졌다.
또한, 정제 내부에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 과, 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 활택제 (L) 양 (We) 의 비율은 성형재료 (m) 에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 이 제조되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 중량 (Wa) 의 80 중량% 이상 내지 99.99 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직하고, 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 양 (We) 은 제조되는 정제 1 정당에 정제 표면에 부착시키는 활택제 양이 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 의 0.01 중량% 이상 내지 20 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 더 바람직함이 밝혀졌다.
한편, 이번 실험에서는 엄밀하게는 정제 내부에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 과, 펀치 (3,4) 표면 (3s,4s) 및 형판 (1) 표면 (내부면 : 1s) 에 도포되는 활택제 (L) 양 (We) 의 비율은 성형재료 (m) 에 함유시킨 활택제 (L) 양 (Wc) 이 제조되는 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 중량 (Wa) 의 80 중량% 이상 내지 99.98 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직하고, 살포실 (8) 내로 분무되는 활택제 (L) 양 (We) 은 제조되는 정제 1 정당에 정제 표면에 부착시키는 활택제 양이 정제 1 정당에 사용되는 활택제 (L) 의 총 사용량 (Wa) 의 0.02 중량% 이상 내지 20 중량% 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직함이 밝혀졌다.
이어서, 이상 실험예 1 내지 3 각각은 공기맥동파 발생장치 (7A) 를 정지한 상태로 하는 것 이외에는 동일한 실험을 하였으나, 이들 경우에는 실험예 1 내지 3 에 비해 제조되는 정제에 스틱킹의 발생 빈도가 약간 높아지는 경향이 관찰되었지만 얻은 정제는 실험예 1 내지 3 과 동일한 붕괴특성과 용출특성을 나타내고 있다.
또, 이상 실험예 1 내지 3 각각은 타정기 (로터리형 타정기 : A) 를 타정기 (로터리형 타정기 : B) 로 바꾸고 10Hz 의 도 6 중의 b 에 나타낸 바와 같은 정압의 공기맥동파를 사용하는 것 이외에는 동일한 시험을 하였으나, 이들 경우는 실험예 1 내지 3 과 동일한 시험결과가 됨을 알 수 있었다.
또, 공기맥동파 발생장치 (7B) 를 정지한 상태로 한 것 이외에는 동일한 시험을 하였으나, 이들 경우에는 실험예 1 내지 3 에 비해 제조되는 정제에 스틱킹의 발생 빈도가 약간 높아질 경향이 관찰되었지만 얻은 정제는 실험예 1 내지 3 과 동일한 붕괴특성과 용출특성을 나타내고 있다.
또한, 이상 실험예에서는 공기맥동파로서 주파수가 10Hz 의 부압의 공기맥동파와 주파수가 10Hz 의 정압의 공기맥동파를 사용하고 있으나, 사용되는 공기맥동파의 주파수는 활택제 (L) 의 성상, 입경 등에 의거하여 활택제 (L) 가 공기에 혼화되고 분산되기 쉬운 주파수를 선택하면 되고, 본 발명에서 사용되는 공기맥동파는 10Hz 의 부압의 공기맥동파나 10Hz 의 정압의 공기맥동파로 한정되지는 않는다.
또한, 브로어 (71) 의 구동조건도 살포실 (8) 크기, 활택제 (L) 의 성상, 입경 등에 의거하여 활택제 (L) 가 공기에 혼화되고 분산되기 쉬운 조건으로 설정하면 된다.
제 1 항에 기재된 정제 제조방법으로는 종래의 내부 활택법으로 제조할 때에 사용되고 있는 활택제 일부를 펀치, 형판 표면에 도포하도록 하고 있다. 그럼으로써 종래의 내부 활택법으로 제조하는 경우에 비해 성형재료가 타정기의 펀치, 형판에 부착되는 것을 방지할 수 있어 제조되는 정제에 스틱킹 등의 타정 장해가 잘 발생하지 않는다.
따라서, 정제의 불량품이 발생하는 발생 빈도가 내부 활택법을 이용한 정제 제조방법에 비해 현저히 낮아지기 때문에 제조 효율을 현저히 향상시킬 수 있다.
또한, 제 1 항에 기재된 정제 제조방법으로는 제조되는 정제 내부에도 활택제가 함유되어 있다. 그럼으로써 제 1 항에 기재된 정제 제조방법을 이용하면 내부 활택법을 이용하여 제조되는 정제와 비교한 경우에 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이나 체내로의 흡수동태 등이 변화하거나 하지 않는 정제를 효율적으로 제조할 수 있다.
즉, 제 1 항에 기재된 정제 제조방법을 이용함으로써 의약품 제제 등을 제공하는 자는 의약품 등의 바이오어베일러빌리티를 바꾸지 않고 타정시에 발생되는 스틱킹 등의 타정 장해 문제를 해결할 수 있다.
제 2 항에 기재된 정제 제조방법으로는 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포할 때에 펀치 및 형판을 살포실 내에 수용하고 살포실 내로 공기에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하고 있어 펀치 표면나 형판 표면에 활택제를 균일하게 도포할 수 있다. 그 결과 성형재료를 타정하는 공정에서, 성형재료가 펀치나 형판에 잘 부착되지 않는다. 따라서, 제 2 항에 기재된 정제 제조방법을 이용하면 정제를 효율적으로 제조할 수 있다.
제 3 항에 기재된 정제 제조방법으로는 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포할 때에 펀치 및 형판을 살포실 내에 수용하고 살포실 내로 정압의 정상압공기에 혼화된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하고 있다. 그럼으로써 펀치 표면나 형판 표면에 활택제를 항상 일정한 상태로 하여 도포할 수 있기 때문에, 펀치 표면나 형판 표면에 활택제를 균일하게 도포할 수 있다. 그 결과 성형재료를 타정하는 공정에서, 성형재료가 펀치나 형판에 잘 부착되지 않는다. 따라서, 제 3 항에 기재된 정제 제조방법을 이용하면 정제를 효율적으로 제조할 수 있다.
제 4 항에 기재된 정제 제조방법으로는 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포할 때에 펀치 및 형판을 살포실 내에 수용하고 살포실 내로 정압의 공기맥동파에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하고 있다.
살포실 내로 정압의 공기맥동파에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하면 살포실 내로 분무된 활택제는 살포실 내에 발생된 정압의 공기맥동파에 강제적으로 확산되고 펀치 표면이나 형판 표면에 잘 부착되지 않는다.
또한, 펀치 표면이나 형판 표면에 활택제가 여분으로 부착되어도 공기맥동파가 산일 때에 그러한 펀치 표면이나 형판 표면에서 여분으로 부착된 활택제가 불어날려진 현상이 일어나기 때문에 펀치 표면이나 형판 표면에 활택제가 여분으로 부착되지 않고 활택제를 균일하게 도포할 수 있다. 그 결과 성형재료를 타정하는 공정에서, 성형재료가 펀치나 형판에 잘 부착되지 않는다. 따라서, 제 4 항에 기재된 정제 표현방법을 이용하면 정제를 효율적으로 잘 제조할 수 있다.
제 5 항에 기재된 정제 제조방법을 이용하면 살포실 내로 분무되는 활택제의 분무량은 유효성분 종류, 부형제 종류, 활택제 종류에 관계없이 매우 미량이어도 성형재료가 타정기의 펀치, 형판에 부착되는 것을 방지하여 제조되는 정제에 스틱킹 등이 발생되는 것을 방지할 수 있다.
따라서, 종래의 내부 활택법으로 제조할 때에 사용되고 있는 활택제 일부를 펀치, 형판 표면에 도포함으로써 종래의 내부 활택법으로 제조하는 경우에 비해 성형재료가 타정기의 펀치나 형판에 부착되는 것을 방지할 수 있어 제조효율을 현저히 향상시킬 수 있다.
제 6 항에 기재된 정제 제조방법을 이용하면 내부 활택법으로 제조되는 정제와 비교한 경우에 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이나 체내로의 흡수동태 등이 변화되거나 하지 않는 정제를 효율적으로 제조할 수 있다.
제 7 항에 기재된 정제 제조방법을 이용하면 내부 활택법으로 제조되는 정제와 거의 동일한 붕괴시간이나 경도 등의 물성을 갖는 정제를 효율적으로 제조할 수 있다.
제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 정제 제조방법으로는 정제 1 정당에 함유된 활택제 양을 내부 활택법으로 제조되는 정제에 사용되고 있는 정제 1 정당 활택제의 총량에 대략 일치하는 양으로 하고 있다. 그럼으로써 제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 정제 제조방법을 이용하면 내부 활택법으로 제조되는 정제와 비교한 경우에 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이나 체내로의 흡수동태를 변화시키거나 하지 않는 정제를 효율적으로 제조할 수 있다.
제 10 항에 기재된 정제는 정제 내부에도 활택제를 함유하기 때문에, 내부 활택법으로 제조되는 정제와 비교한 경우에 타정된 정제의 붕괴시간이나 경도 등의 물성이나 체내로의 흡수동태 등이 변화되거나 하지 않는다.
Claims (10)
- 펀치와 형판을 구비한 타정기를 이용하여 유효성분과 부형제와 활택제 (滑擇劑) 를 함유한 정제 제조방법으로, 유효성분과 부형제와 상기 활택제 일부를 함유한 성형재료를 준비하는 공정과, 펀치 표면 및 형판 표면에 상기 활택제의 잔류량을 적당히 도포하는 공정과, 상기 활택제가 표면에 도포된 펀치와 상기 활택제가 표면에 도포된 형판을 이용하여 상기 성형재료를 타정하는 공정을 구비하는 정제 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포하는 공정이, 상기 펀치와 상기 형판을 살포실 내에 수용하는 공정과, 상기 살포실 내로 공기에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정을 구비하는 정제 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 살포실 내로 공기에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정이, 상기 살포실 내로 정압의 정상압공기에 혼화된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정인 것을 특징으로 하는 정제 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 살포실 내에 공기에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정이 상기 살포실 내로 정압의 공기맥동파에 분산된 활택제의 잔류량을 적당히 분무하는 공정인 것을 특징으로 하는 정제 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제의 잔류량을 적당히 도포하는 공정이,펀치와 형판을 살포실 내에 수용하는 공정과,상기 살포실 내로 활택제의 잔류량을 적당히 분무함과 동시에 살포실 내에 공기맥동파를 발생시켜 펀치 표면 및 형판 표면에 활택제를 도포하는 공정을 구비하는 정제 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 성형재료에 함유시킨 활택제 일부가 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량의 약 60 중량% 이상 내지 약 99.99 중량% 이하이고, 살포실 내로 분무되는 활택제의 잔류량을 정제 1 정당 활택제의 총 중량의 약 0.01 중량% 이상 내지 약 40 중량% 이하가 되도록 조정되는 정제 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 성형재료에 함유시킨 활택제 일부가 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총 중량의 약 80중량% 이상 내지 약 99.99 중량% 이하이고, 살포실 내로 분무되는 활량 % 이하가 되도록 조정하는 정제 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총량을 내부 활택법으로 제조되는 정제에 사용되고 있는 정제 1 정당의 활택제의 총량에 대략 일치하는 양으로 한 정제 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 1 정당에 사용되는 활택제의 총량이 정제 1 정당의 총 중량의 0.01 중량% 이상 내지 5 중량% 로서 이하인 정제 제조방법.
- 정제 내부에 활택제를 함유하면서, 상기 정제 표면에 상기 정제를 압축 성형할 때에 사용된 펀치와 형판 표면에 도포된 활택제의 적어도 일부가 가압전착 (전사; 轉寫) 되어 있는 정제.
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