KR20010018854A - 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체에 관한 것으로 더욱 상세하게는 무스카린 수용체 작용물질(muscarinic receptor agonist)로서 기억항진 및 노인성 치매 치료제로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]-티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : X는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; R은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 5의 저급알킬기, 알릴기, 프로파질기, 벤질기, 4-메틸벤질, 또는 4-클로로벤질기를 나타낸다.

Description

5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 제조방법 {5-(4-Substituted-[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-3-methyl -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives, and precess for preparing them}
본 발명은 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 무스카린 수용체 작용물질(muscarinic receptor agonist)로서 기억항진 및 노인성 치매 치료제로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : X는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; R은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 5의 저급알킬기, 알릴기, 프로파질기, 벤질기, 4-메틸벤질, 또는 4-클로로벤질기를 나타낸다.
알쯔하이머병(Alzheimer's disease)으로 알려져 있는 노인성 치매질환은 동서양인 및 남녀를 불문하고 발병할 수 있으며, 의약의 발달과 함께 노인 인구가 급증하고 있는 현재 상황을 고려할 때 인류가 당면할 최대의 보건문제로 대두되고 있다.
노인성 치매의 원인에 대해서는 지금까지 바이러스설 및 알루미늄 중독설 등이 제시되고 있으나, 최근에는 노인성 치매환자의 뇌병변에 침작되는 β-아밀로이드 단백질의 독성이 그 원인으로 제시되기도 하였으나, 아직까지 확실하게 그 원인이 밝혀지지 않고 있다.
국내외에서 현재 사용되고 있는 치매 치료제로는 증상 개선을 위한 아세틸콜린의 분해를 저해하는 약물, 신경세포의 에너지 대사를 비특이적으로 항진시키는 대사항진약물, 그리고 미세혈액순환을 증진시키는 혈액순환개선제 등이 있다. 그러나, 이 약물들의 효과는 일시적이고 미약하며, 아직까지 상기한 약물에 의한 뇌병변이 개선되었다는 보고가 발표된 바 없다.
따라서, 기억항진 및 노인성 치매 치료효능이 우수한 새로운 의약물의 개발이 절실히 요구된다.
이에, 본 발명자들은 무스카린 수용체 작용물질로 응용될 수 있는 신규 화합물을 합성하고자 노력하였고, 그 결과 상기 화학식 1로 표시되는 신규 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체를 합성함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 유효성분으로 함유되어 있어 기억항진 및 노인성 치매 치료제로서 유용한 약제조성물을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는데 또다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : X는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; R은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 5의 저급알킬기, 알릴기, 프로파질기, 벤질기, 4-메틸벤질, 또는 4-클로로벤질기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]-티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체에 있어서, 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
3-메틸-5-(4-메틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-에틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-알릴설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
3-메틸-5-(4-프로-2-피닐설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-이소부틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
3-메틸-5-(4-펜틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-벤질설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
3-메틸-5-[4-(4-메틸벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-[4-(4-클로로벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-메톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-에톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-알릴옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
3-메틸-5-(4-프로-2-피닐옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-이소부톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
3-메틸-5-(4-펜틸옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-(4-벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
3-메틸-5-[4-(4-메틸벤질옥시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘,
5-[4-(4-클로로벤질옥시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 그 예로는 염산, 브롬산, 인산 또는 황산 등과 같은 무기산염, 그리고 포름산, 아세트산, 말산, 시트르산, 말레인산, 퓨마르산, 타르타르산, 벤조산 등과 같은 유기산염을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무스카린 수용체 작용물질로서 기억항진 및 노인성 치매 치료제로서도 매우 유효하다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 유효성분으로 하는 약제 조성물을 포함하는 바, 이들 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제를 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제등의 경구투여용 제제로 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 0.01 ∼ 200 ㎎/㎏/day가 바람직하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1회 내지 6회 분할투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 5-피리미딘카르복살데히드를 출발물질로하여 시아노히드린화합물의 합성, 고리형성 반응, 메틸화 반응 및 환원반응을 통한 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체의 제조방법을 포함한다.
이와 같은 본 발명의 제조과정을 간략히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서 : R은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 5의 저급알킬기, 알릴기, 프로파질기, 벤질기, 4-메틸벤질, 또는 4-클로로벤질기를 나타내고; halo는 할로겐원자를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 화학식 1로 표시되는 화합물의 X가 산소원자 또는 황원자인 화합물의 경우로 각각 분류하여 그 제조방법을 도시한 것이다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 5-피리미딘카르복살데히드와 KCN/HOAc를 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 하이드록시-피리미딘-5-일-아세토니트릴을 합성한 후, NH4Cl 및 NH4OH와 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 아미노-피리미딘-5-일-아세토니트릴을 얻는다. 그리고, S2Cl2로 고리화 반응을 수행하여 상기 화학식 5로 표시되는 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘을 얻는다.
그리고나서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 NaSH와 적당한 알킬 할라이드(R-halo)와 반응시켜 알킬 설파이드가 치환된 상기 화학식 6a로 표시되는 화합물을 합성한다. 이들을 아이오도메탄(CH3I) 또는 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(CF3SO3CH3)와 상온에서 메틸화 반응시켜 상기 화학식 7a로 표시되는 5-(4-치환된설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리디늄 아이오다이드 유도체를 합성한다. 그리고, 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 환원제(예: NaBH4)로 환원시켜 본 발명이 목적으로 하는 상기 화학식 1a로 표시되는 5-(4-치환된설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체를 합성한다.
한편, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 나트륨 금속(Na)과 적당한 알킬 알코올과 반응시켜 알콕시기가 치환된 상기 화학식 6b로 표시되는 화합물을 합성한다. 이들을 아이오도메탄(CH3I) 또는 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (CF3SO3CH3)와 상온에서 메틸화 반응시켜 상기 화학식 7b로 표시되는 5-(4-치환된옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미듐 아이오다이드 유도체를 합성한다. 그리고, 상기 화학식 7b로 표시되는 화합물을 환원제(예: NaBH4)로 환원시켜 본 발명이 목적으로 하는 상기 화학식 1b로 표시되는 5-(4-치환된옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체를 합성한다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 하이드록시-피리미딘-5-일-아세토니트릴의 합성
KCN 8.14 g(125.00 mmol, 2.5 eq)을 물 50 ㎖에 녹이고 5 ℃로 냉각한 다음 여기에 피리미딘-5-카르복살데하이드 5.40 g(50.00 mmol)을 조금씩 가하여 10 ℃를 넘지 않게 용해한 다음, 아세트산 7.16 ㎖(125.00 mmol, 2.5 eq)를 10 ℃ 이하로 유지하면서 적가한 후 실온에서 2 시간 교반한 다음 다시 5 ℃로 냉각하고 생성된 연노란색의 침전물을 여과하고 냉각수로 세척하였다. 이를 감압 건조하고 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)하여 흰색 분말의 표제 화합물 4.55 g(67%)을 얻었다.
mp : 142∼144 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3020(OH), 2800, 1560, 1410
1H NMR(300MHz, 아세톤-d6) δ9.23(s, 1H, C2-H), 8.99(s, 2H, C4-H, C6-H), 6.59(brs, 1H, OH), 6.06(s, CHCN)
13C NMR(75MHz, 아세톤-d6) δ159.6(C2), 155.9(C4, C6), 131.7(C5), 119.1(CN), 59.7(CCN)
C6H5N3O(135.0433), MS : m/z = 135.0432
실시예 2 : 아미노-피리미딘-5-일-아세토니트릴의 합성
아세토니트릴 35 ㎖에 하이드록시-피리미딘-5-일-아세토니트릴 1.35 g(10.00 mmol)과 NH4Cl 2.67 g(50.00 mmol, 5.0 eq)을 가한 뒤 25% NH4OH 3.11 ㎖(20.00 mmol, 2.0 eq)를 넣고 3 시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 다음 침전물을 여과하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)하여 적갈색 액체의 표제 화합물 0.52 g(39%)을 얻었다.
IR(KBr), ㎝-1: 3400(NH), 2200(CN), 1560, 1410
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.27(s, 1H, C2-H), 8.98(s, 2H, C4-H, C6-H), 5.03(s, 1H, CHCN), 2.11(brs, 2H, NH)
13C NMR(50MHz, CDCl3) δ158.6(C2), 155.3(C4, C6), 130.0(C5), 119.1(CN), 43.1(CCN)
C6H6N4(134.0592), MS : m/z = 134.0591
실시예 3 : 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 30 ㎖를 3 ℃로 냉각하고 S2Cl20.89 ㎖(11.18 mmol, 3.0 eq)를 가하였다. 같은 온도에서 10 분간 교반한 다음 아미노-피리미딘-5-일-아세토니트릴 0.50 g(3.73 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하여 5 ℃가 넘지 않도록 하였다. 온도를 서서히 올려 80 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후 침전물을 여과하고 여과액을 얼음-물 중탕으로 냉각하면서 NaOH 수용액으로 중화한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 얻은0.54 g(73%)의 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 흰색 침상 결정의 표제 화합물을 얻었다.
mp : 135∼136 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3050, 1590, 1550, 1460, 1180
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.39(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.35(s, 1H, C2-H)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ159.2(C2), 155.9(C4, C6), 152.3(C3'), 143.5(C4'), 125.2(C5)
C6H3ClN4S 원소분석 이론치: C, 36.28; H, 1.52; N, 28.21; S, 16.14
측정치: C, 36.28; H, 1.52; N, 28.21; S, 16.14
실시예 4 : 5-(4-메틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.90 g(4.53 mmol)을 녹이고 소듐 하이드로설파이드 수화물(NaSH??H2O) 2.01 g(27.19 mmol, 6.0 eq)을 가하였다. 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 K2CO31.88 g(13.59 mmol, 3.0 eq)와 메틸 아이오다이드 0.56 ㎖(9.06 mmol, 2.0 eq)를 가하고 같은 온도에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 물 100 ㎖로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 얻은 0.45 g(47%)의 옅은 노란색 침상 고체를 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 얻었다.
mp : 143∼145 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3080, 2925, 1405
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.33(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.30(s, 1H, C2-H), 2.80(s, 3H, SCH3)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ158.8(C2), 157.4(C3'), 155.8(C4, C6), 151.7(C4'), 126.5(C5), 15.7(SCH3)
C7H6N4S2원소분석 이론치: C, 39.99; H, 2.88; N, 26.65; S, 30.49
측정치: C, 40.22; H, 2.72; N, 26.75; S, 30.54
실시예 5 : 5-(4-에틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 1.01 g(5.09 mmol)을 녹이고 소듐 하이드로설파이드 수화물(NaSH??H2O) 2.26 g(30.51 mmol, 6.0 eq)을 가하였다. 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 K2CO32.11 g(15.26 mmol, 3.0 eq)과 에틸 브로마이드 0.76 ㎖(10.17 mmol, 2.0 eq)를 가하고 같은 온도에서 24 시간 교반하였다. 반응물을 물 100 ㎖로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 얻은 0.81 g(71%)의 연노란색 침상 고체 화합물을 냉각한 헥산으로 세척하여 흰색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
mp : 69∼71 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3050, 1590, 1550, 1460, 1180
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.33(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.30(s, 1H, C2-H), 3.37(q, 2H, J=7.4Hz, SCH2), 1.48(t, 3H, J=7.4Hz, CH3)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ158.8(C2), 156.8(C3'), 155.9(C4, C6), 152.1(C4'), 126.5(C5), 27.6(SCH2), 14.3(CH3)
C8H8N4S2(224.0190), MS : m/z = 224.0191
실시예 6 : 5-(4-알릴설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.80 g(4.03 mmol)을 녹인 후 NaSHㆍH2O 0.90 g(16.12 mmol)을 가하고 50 ℃(중탕온도)로 가열하여 24 시간 교반시켰다. 다시 실온으로 하여 K2CO31.67 g(12.09 mmol)과 알릴 브로마이드 0.52 ㎖(6.05 mmol)를 가하여 실온에서 5 시간 교반한 후 반응혼합물을 물로 희석하여 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하여 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)하여 고체의 표제 화합물 0.61 g(64%)을 얻었다.
mp : 63∼65 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3060, 3010, 1560, 1430
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.32(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.30(s, 1H, C2-H), 6.00(m, 1H, CH=CH2), 5.43(dd, 1H, J=17.0, 1.0Hz, C=CHtrans), 5.31(dd 1H, J=10.0, 1.0Hz, C=CHcis), 4.01(d, 2H, OCH2)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ158.3(C2), 156.0(C4, C6), 155.9(C3'), 152.2(C4'), 132.0(CH=CH2), 126.5(C5), 119.4(CH=CH2), 35.9(SCH2)
C9H8N4S2(236.0190), MS : m/z = 236.0193.
실시예 7 : 5-(4-프로-2-피닐설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 25 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.50 g(2.52 mmol)을 녹인 후 NaSHㆍH2O 1.12 g(15.10 mmol, 6.0 eq)을 가하고 100 ℃(중탕온도)로 가열하면서 밤새도록 교반하였다. 다시 실온으로 하여 K2CO31.04 g(7.55 mmol, 3.0 eq)과 프로파질 클로라이드 0.39 ㎖(5.03 mmol, 2.0 eq)를 가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하여 얻은 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피법(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 →1:4)하여 연한 분홍색 고체의 표제 화합물 0.43 g(73%)을 얻었다.
mp : 139∼140 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3200, 3030, 2970, 1400, 730
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.31(s, 1H, C2-H), 9.29(s, 2H, C4-H, C6-H), 4.12(d, 2H, J=2.5Hz, SCH2), 2.28(t, 1H, J=2.5Hz, CH2C≡CH)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ159.0(C2), 155.9(C4, C6), 154.6(C3'), 152.0(C4'), 126.2(C5), 78.1(C≡CH), 72.0(C≡CH), 21.7(SCH2)
C9H6N4S2원소분석 이론치: C, 46.14; H, 2.58; N, 23.91; S, 27.37
측정치: C, 46.50; H, 2.54; N, 24.60; S, 27.70
실시예 8 : 5-(4-이소부틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 1.00 g(5.03 mmol)을 녹이고 소듐 하이드로설파이드 수화물(NaSH??H2O) 2.24 g(30.21 mmol, 6.0 eq)을 가하였다. 100 ℃(중탕온도)로 승온 후 17 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 K2CO32.09 g(15.10 mmol, 3.0 eq)과 1-브로모-2-메틸프로판 1.10 ㎖(10.07 mmol, 2.0 eq)를 가하고 같은 온도에서 24 시간 교반하였다. 반응물을 물 100 ㎖로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 연갈색 액체의 표제 화합물 1.00 g(79%)을 얻었다.
IR(NaCl, neat), ㎝-1: 2960, 1550, 1405
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.34(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.29(s, 1H, C2-H), 3.26(d, 2H, SCH2), 2.07(m, 1H, CH), 1.07(d, 6H, 2×CH3)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ158.7(C2), 157.1(C3'), 155.9(C4, C6), 152.0(C4'), 126.6(C5), 41.8(SCH2), 28.2(CH), 21.9(CH3)
C10H12N4S2(252.0503), MS : m/z = 252.0502
실시예 9 : 5-(4-펜틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 25 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.50 g(2.52 mmol)을 녹인 후 NaSHㆍH2O 1.12 g(15.10 mmol, 6.0 eq)을 가하고 100 ℃(중탕온도)로 가열하면서 밤새도록 교반하였다. 다시 실온으로 하여 K2CO31.04 g(7.55 mmol, 3.0 eq)과 1-아이오도펜탄 0.66 g(5.03 mmol, 2.0 eq)을 가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하여 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 →1:4)하여 흰색 고체의 표제 화합물 0.49 g(73%)을 얻었다.
mp : 43∼44 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 2970, 2920, 2880, 1190, 730
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.33(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.30(s, 1H, C2-H), 3.35(t, 2H, SCH2), 1.81(m, 2H, CH2), 1.43(m, 4H,(CH2)2), 0.92(t, 3H, CH3)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ158.7(C2), 157.0(C3'), 155.9(C4, C6), 152.0(C4'), 126.7(C5), 33.2, 30.9, 28.6, 22.1(pentyl C), 13.9(CH3)
C11H14N4S2원소분석 이론치: C, 49.60; H, 5.30; N, 21.03; S, 24.07
측정치: C, 49.86; H, 5.58; N, 21.38; S, 24.03
실시예 10 : 5-(4-벤질설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 25 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.50 g(2.52 mmol)을 녹인 후 NaSHㆍH2O 1.12 g(15.10 mmol, 6.0 eq)을 가하고 100 ℃(중탕온도)로 가열하면서 밤새도록 교반하였다. 다시 실온으로 하여 K2CO31.04 g(7.55 mmol, 3.0 eq)과 벤질 브로마이드 1.20 ㎖(5.03 mmol, 2.0 eq)를 가하고 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하여 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 →1:4)하여 연한 노란색 고체의 표제 화합물 0.38 g(53%)을 얻었다.
mp : 79∼80 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3040, 2930, 1400, 980, 720
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.27(s, 3H, C2-H, C4-H, C6-H), 7.35(m, 5H, aromatic H), 4.57(s, 2H, SCH2)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ158.8(C2), 156.2(C3'), 155.9(C4, C6), 152.0(C4'), 135.9(C5), 129.1, 128.7, 127.8, 126.4(aromatic C), 38.1(SCH2)
C13H10N4S2원소분석 이론치: C, 54.52; H, 3.52; N, 19.56; S, 22.39
측정치: C, 54.81; H, 3.51; N, 19.96; S, 22.55
실시예 11 : 5-[4-(4-메틸벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드 15 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.50 g(2.52 mmol)을 녹인 후 NaSHㆍH2O 1.12 g(15.10 mmol, 6.0 eq)을 가하고 100 ℃(중탕온도)로 가열하면서 밤새도록 교반하였다. 다시 실온으로 식혀 K2CO31.04 g(7.55 mmol, 3.0 eq)과 4-메틸벤질 클로라이드 0.67 ㎖(5.03 mmol, 2.0 eq)를 가하고 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하여 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 →1:4)하여 흰색 고체의 표제 화합물 0.55 g(72%)을 얻었다.
mp : 85∼86 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3050, 3020, 2930, 1400, 970
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.27(s, 3H, C2-H, C4-H, C6-H), 7.21(ABq, 4H, aromatic H), 4.53(s, 2H, SCH2), 2.33(s, 3H, CH3)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ158.8(C2), 156.3(C3'), 155.9(C4, C6), 152.0(C4'), 137.7(C5), 132.7, 129.3, 129.0, 126.4(aromatic C), 37.4(SCH2), 21.1(CH3)
C14H12N4S2원소분석 이론치: C, 55.97; H, 4.03; N, 18.65; S, 21.35
측정치: C, 56.01; H, 4.12; N, 18.94; S, 21.43
실시예 12 : 5-[4-(4-클로로벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-피리미딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드(증류하지 않음) 50 ㎖에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 2.00 g(10.07 mmol)을 녹이고 소듐 하이드로설파이드 수화물(NaSH??H2O) 4.48 g(60.42 mmol, 6.0 eq)을 가하였다. 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 K2CO34.18 g(30.21 mmol, 3.0 eq)과 4-클로로벤질 클로라이드 3.24 g(20.14 mmol, 2.0 eq)을 가하고 같은 온도에서 24 시간 교반하였다. 물 100 ㎖로 희석한 다음 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 30% 에틸 아세테이트-헥산)하여 노란색 침상 고체 2.50 g을 얻었다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 더욱 순수한 연갈색의 침상 고체의 표제 화합물 2.32 g(72%)을 얻었다.
mp : 88∼90 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3030, 1405
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.28(s, 1H, C2-H), 9.27(s, 2H, C4-H, C6-H), 7.30(ABq, 4H, aromatic H), 4.52(s, 2H, SCH2)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ158.7(C2), 155.8(C4, C6), 155.6(C3'), 151.9(C4'), 134.5, 133.6, 130.4, 128.7(aromatic C), 126.3(C5), 36.7(SCH2)
C13H9ClN4S2원소분석 이론치: C, 48.67; H, 2.83; N, 18.14; S, 19.99
측정치: C, 49.03; H, 2.85; N, 17.41; S, 20.05
실시예 13 : 5-(4-메톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
나트륨 금속 0.31 g(13.34 mmol, 5.3 eq)을 메탄올 20 ㎖에 녹인 용액에, 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.5 g(2.52 mmol)을 가하고 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 침전물을 여과하고 여과액을 감압 농축한 다음 물에 녹이고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 다음 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 흰색 고체의 표제 화합물 0.47 g(96%)을 얻었다.
mp : 112∼113 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3000, 1510, 1470, 1270
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ9.46(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.25(s, 1H, C2-H), 4.25(s, 3H, OCH3)
13C NMR(50MHz, CDCl3) δ163.3(C3'), 158.3(C2), 154.9(C4, C6), 141.8(C4'), 125.4(C5), 57.9(OCH3)
C7H6N4OS 원소분석 이론치: C, 43.3; H, 3.1; N, 28.9; S, 16.5
측정치: C, 43.3; H, 3.3; N, 28.8; S, 16.5
실시예 14 : 5-(4-에톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
나트륨 금속 0.49 g(21.35 mmol, 5.3 atom eq)을 에탄올 20 ㎖에 녹인 용액에, 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.8 g(4.03 mmol)을 가하고 50 ℃에서 3 시간 교반하였다. 감압 농축한 다음 물에 녹이고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 다음 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 흰색 고체의 표제 화합물 0.78 g(93%)을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하였다.
mp : 110∼112 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 2985, 1510, 1385
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.49(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.25(s, 1H, C2-H), 4.61(q, 2H, J=7Hz, OCH2), 1.55(t, 3H, J=7Hz, CH3)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ162.8(C3'), 158.4(C2), 155.1(C4, C6), 141.9(C4'), 125.7(C5), 67.3(OCH2), 14.5(CH3)
C8H8N4OS 원소분석 이론치: C, 46.1; H, 3.9; N, 26.9; S, 15.4
측정치: C, 45.9; H, 3.9; N, 26.8; S, 15.5
실시예 15 : 5-(4-알릴옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
나트륨 금속 0.31 g(13.34 mmol, 5.3 eq)을 알릴 알콜 15 ㎖에 녹인 용액에, 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.5 g(2.52 mmol)을 가하고 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 알릴 알콜을 쿠겔로(kugelrohr) 장치로 감압 증류하고 남은 잔류물을 물에 녹인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 흰색 고체의 표제 화합물 0.50 g(89%)을 얻었다.
mp : 50∼51 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3440, 3075, 2950, 1510
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 9.49(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.26(s, 1H, C2-H), 6.15(m, 1H, CH=CH2), 5.49(d, 1 H, J=17.0Hz, C=CHtrans), 5.39(d, 1H, J=10.6Hz, C=CHcis), 5.06(ddt, 2H, J= 17.0, 10.6, 5.6Hz, OCH2)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 162.4(C4'), 158.5(C2), 155.2(C4, C6), 142.0(C3'), 131.4(CH=CH2), 125.6(C5), 119.7(CH=CH2), 71.9(OCH2)
C9H8N4OS 원소분석 이론치: C, 49.1; H, 3.7; N, 25.4; S, 14.6.
측정치: C, 48.8; H, 3.8; N, 25.7; S, 14.6
실시예 16 : 5-(4-프로-2-피닐옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
THF 15 ㎖에 프로파질 알콜 0.26 ㎖(4.43 mmol, 1.1 eq)을 용해하고 여기에 NaH 0.24 g(6.05 mmol, 1.5 eq)을 가하여 실온에서 교반하였다. 여기에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.80 g(4.03 mmol)을 가하고 실온에서 2 시간 교반 후 20 ㎖의 물을 가하고 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 흰색 고체 0.76 g을 얻었다. 그리고, 에틸 아세테이트:헥산(1: 1)로부터 재결정하여 흰색 침상 결정의 표제 화합물 0.42 g(48%)을 얻었다
mp : 118∼119 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3250, 3030, 2930, 2120
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.49(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.27(s, 1H, C2-H), 5.18(d, 2H, J=2.0Hz, OCH2), 2.64(t, 1H, J=2.0Hz, ≡CH)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ161.5(C4'), 158.6(C2), 155.2(C4, C6), 142.1(C3'), 125.3(C5), 76.9(-C≡CH), 76.4(-C≡CH), 58.5(OCH2)
C9H6N4OS(218.0262), MS : m/z = 218.0265
실시예 17 : 5-(4-이소부톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
나트륨 금속 0.31 g(13.34 mmol, 5.3 atom eq)을 이소부틸 알콜 20 ㎖에 녹인 용액에, 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.50 g(2.52 mmol)을 가하고 50 ℃에서 3 시간 교반하였다. 감압 농축한 다음 물에 녹이고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 다음 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 흰색 고체 0.55 g(92%)을 얻었다. 그리고, 헥산으로 재결정하여 흰색 침상 결정의 표제 화합물을 얻었다.
mp : 45∼47 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 2960, 1510, 1430
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.49(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.26(s, 1H, C2-H), 4.33(d, 2H, OCH2), 2.23(m, 1H, CH), 1.09(d, 6H, CH3)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ163.1(C3'), 158.4(C2), 155.1(C4, C6), 142.0(C4'), 125.7(C5), 77.7(OCH2), 27.9(CH), 19.1(CH3)
C10H12N4OS(236.0732), MS : m/z = 236.0733
실시예 18 : 5-(4-펜틸옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
나트륨 금속 0.31 g(13.34 mmol, 5.3 eq)을 1-펜탄올 15 ㎖에 녹인 용액에, 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.5 g(2.52 mmol)을 가하고 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 1-펜탄올을 감압 증류한 후 잔류물을 물에 녹인 후 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물 0.56 g(89%)을 얻었다.
mp : 59∼61 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 2950, 1510, 1460, 1270
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ9.49(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.26(s, 1H, C2-H), 4.55(t, 2H, J=6.5Hz, OCH2), 1.90(m, 2H, CH2), 1.45(m, 4H, 2×CH2), 0.95(t, 3H, J=6.5Hz)
13C NMR(50MHz, CDCl3) δ162.9(C3'), 158.3(C2), 154.9(C4, C6), 141.9(C4'), 125.6(C5), 71.5(OCH2), 28.4, 27.9, 22.1(pentyl C), 13.8(CH3)
C11H14N4OS 원소분석 이론치: C, 52.8; H, 5.6; N, 22.4; S, 12.8.
측정치: C, 52.5; H, 6.1; N, 22.6; S, 12.9
실시예 19 : 5-(4-벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘의 합성
THF(NaH로부터 증류) 15 ㎖에 벤질 알콜 0.29 ㎖(2.77 mmol, 1.1 eq)을 용해하고 여기에 NaH 0.13 g(3.28 mmol, 1.3 eq)을 가하여 실온에서 교반하였다. 여기에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.50 g(2.52 mmol)을 가하고 실온에서 3 시간 교반 후 40 분 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 물 20 ㎖를 가하고 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 흰색 고체의 표제 화합물 0.61 g(90%)을 얻었다.
mp : 107∼108 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3440, 3060, 2950, 1510
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.47(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.23(s, 1H, C2-H), 7.39(m, 5H, aromatic H), 5.57(s, 2H, OCH2)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ162.6(C4'), 158.4(C2), 155.1(C4, C6), 142.1(C3'), 134.9, 128.8, 128.7, 128.3,(aromatic C), 125.6(C5), 73.1(OCH2)
C13H10N4OS 원소분석 이론치: C, 57.8; H, 3.7; N, 20.7; S, 11.9
측정치: C, 56.9; H, 3.9; N, 20.9; S, 11.9
실시예 20 : 5-[4-(4-메틸벤질옥시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-피리미딘의 합성
THF 15 ㎖에 4-메틸벤질 알콜 0.54 g(4.43 mmol, 1.1 eq)을 용해하고 여기에 NaH 0.24 g(6.05 mmol, 1.5 eq)을 가하여 실온에서 교반하였다. 여기에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.80 g(4.03 mmol)을 가하고 실온에서 1 시간 교반 후 물 20 ㎖를 가하고 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 0.79 g(69%)의 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다.
mp : 107∼108 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3435, 3055, 2950, 1510
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.46(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.22(s, 1H, C2-H), 7.29(ABq, 4H, aromatic H), 5.52(s, 2H, OCH2), 2.37(s, 3H, CH3)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ1162.6(C4'), 158.4(C2), 155.2(C4, C6), 142.1(C3'), 138.7, 131.9, 129.4, 128.5,(aromatic C), 125.6(C5), 73.1(OCH2), 21.2(CH3)
C14H12N4OS 원소분석 이론치: C, 59.1; H, 4.3; N, 19.7; S, 11.3
측정치: C, 58.6; H, 4.6; N, 19.6; S, 11.0
실시예 21 : 5-[4-(4-클로로벤질옥시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-피리미딘의 합성
THF 15 ㎖에 4-클로로벤질 알콜 0.63 g(4.43 mmol, 1.1 eq)을 용해하고 여기에 NaH 0.24 g(6.05 mmol, 1.5 eq)을 가하여 실온에서 교반하였다. 여기에 5-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.80 g(4.03 mmol)을 가하고 실온에서 1 시간 교반한 후 물 20 ㎖를 가하고 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 연녹갈색 고체 0.97 g(79%)을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 침상 결정의 표제 화합물을 얻었다.
mp : 96∼97 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3050, 2960, 1510
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.45(s, 2H, C4-H, C6-H), 9.24(s, 1H, C2-H), 7.40(ABq, 4H, aromatic H), 5.34(s, 2H, OCH2)
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ162.3(C4'), 158.5(C2), 155.1(C4, C6), 142.1(C3'), 134.7, 133.4, 129.8, 128.9,(aromatic C), 125.5(C5), 72.2(OCH2)
C13H9N4OClS 원소분석 이론치: C, 51.2; H, 3.0; N, 18.4; S, 10.5
측정치: C, 50.7; H, 2.9; N, 18.4; S, 10.5
실시예 22 : 3-메틸-5-(4-메틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-메틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.45 g(2.14 mmol)을 녹이고 메틸 아이오다이드 1.33 ㎖(21.40 mmol, 10.0 eq)를 가한 후 48 시간 가열 환류하였다. 0 ℃로 냉각하고 침전물을 여과하고 냉각 아세톤으로 세척한 다음 감압 건조하여 짙은 노란색 분말의 3-메틸-5-(4-메틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미디늄 아이오다이드 0.59 g(79%)을 얻었다. 이를 메탄올 10 ㎖에 가하고 0 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.06 g(1.68 mmol, 1.0 eq)을 서서히 가하여 5 ℃이하를 유지하였다. 같은 온도에서 10 분 간 더 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 MPLC(실리카 젤, 230∼400 mesh, 26×300 mm, 2% →5% 메탄올-에틸 아세테이트, 20 ㎖/min)로 분리하여 황갈색 액체의 3-메틸-5-(4-메틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.18 g(50%)을 얻었다.
3-메틸-5-(4-메틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.18 g을 메탄올 1 ㎖에 녹이고, 여기에 옥살산 0.07 g(0.79 mmol)을 메탄올 0.4 ㎖에 녹인 용액을 가하고 30 분 동안 0 ℃에서 교반하여 생성된 침전물을 냉각상태에서 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.12 g(48%)을 얻었다.
전체수율 : 19%
mp : 145∼146 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3285, 3020, 2615, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.57(brs, acidic H), 7.57(s, 1H, C6-H), 7.28(brs, 1H, NH), 4.31(s, 2H, C2-H), 4.02(s, 2H, C4-H), 2.73(s, 2H, SCH2), 2.72(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.4(oxalic acid), 155.6(C3'), 153.9(C4'), 134.6(C6), 96.6(C5), 61.0(C2), 51.1(C4), 39.1(NCH3), 15.8(SCH3)
C8H12N4S2(228.0503), MS : m/z = 228.0503
실시예 23 : 5-(4-에틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-에틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.81 g(3.61 mmol)을 녹이고 메틸 아이오다이드 2.25 ㎖(36.11 mmol, 10.0 eq)를 가한 후 48 시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각하고 감압 건조하여 적갈색 잔류물의 5-(4-에틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 1.39 g을 얻었다. 이를 메탄올 10 ㎖에 가하고 0 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.14 g(3.60 mmol, 1.0 eq)을 서서히 가하여 5 ℃ 이하를 유지하였다. 같은 온도에서 10 분 간 더 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 MPLC(실리카 젤, 230∼400 mesh, 26×300 mm, 5% 메탄올-에틸 아세테이트, 20 ㎖/min, RT= 23.6 min)로 분리하여 황갈색 액체의 5-(4-에틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.43 g(49%)을 얻었다. 이를 1.5 ㎖의 메탄올에 녹이고, 옥살산 0.16 g(1.77 mmol)을 0.5 ㎖ 메탄올에 녹인 용액을 가하고 30 분 동안 0 ℃에서 교반하여 생성된 침전물을 냉각상태에서 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.32 g(54%)을 얻었다.
전체수율 : 26%
mp : 147∼149 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3235, 2990, 2555, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ7.69(brs, acidic H), 7.57(s, 1H, C6-H), 7.23(brs, 1H, NH), 4.29(s, 2H, C2-H), 3.99(s, 2H, C4-H), 3.29(q, 2H, J=7Hz, SCH2), 2.71(s, 3H, NCH3), 1.35(t, 3H, J=7Hz, CH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.3(oxalic acid), 155.9(C3'), 152.8(C4'), 134.7(C6), 96.6(C5), 61.1(C2), 51.2(C4), 39.7(NCH3), 27.2(SCH2), 14.4(CH3)
C9H14N4S2(242.0660), MS: m/z = 242.0657
실시예 24 : 5-(4-알릴설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
메탄올 10 ㎖에 5-(4-알릴설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 0.72 g(1.90 mmol)을 녹이고 -30 ℃로 냉각한 다음 여기에 0.07 g(1.90 mmol)의 NaBH4를 서서히 가하여 -30 ℃ 이하의 온도를 유지하였다. 실온으로 천천히 가온한 다음 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, 5% 메탄올-에틸 아세테이트)로 분리하여 황갈색 액체의 5-(4-알릴설파닐-이소티아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.29 g(60%)을 얻었다. 이를 메탄올 2 ㎖에 녹이고, 여기에 옥살산 0.10 g(1.14 mmol)을 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 용액을 가하고 1 시간 실온에서 교반하고 0 ℃로 냉각한 다음 생성된 침전물을 여과하고 소량의 냉각 메탄올로 세척한 후 건조하여 연노란색 분말의 표제 화합물 0.09 g(23%)을 얻었다.
전체수율 : 14%.
mp : 149∼150 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3280, 3005, 2925, 2615, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.09(brs, acidic H), 7.57(s, 1H, C6-H), 7.29(brs, 1H, NH), 5.97(m, 1H, CH=), 5.35, 5.16(2×d, 2H, =CH2), 4.32(s, 2H, C2-H), 4.02(s, 2H, C4-H), 3.98(d, 2H, SCH2), 2.74(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.5(oxalic acid), 155.8(C3'), 152.2(C4'), 134.7(C6), 133.0(CH=), 119.2(=CH2), 96.4(C5), 60.9(C2), 51.1(C4), 39.1(NCH3), 35.4(SCH2)
C10H14N4S(242.0660), MS : m/z = 242.0656
실시예 25 : 3-메틸-5-(4-프로-2-피닐설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
CH2Cl230 ㎖에 5-[4-(프로-2-피닐설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]피리미딘 0.58 g(2.48 mmol)을 녹이고 0 ℃로 냉각한 다음 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 0.42 ㎖(3.72 mmol, 1.5 eq)를 가하고 0 ℃에서 5분, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색 침전물을 여과하고 건조하여 메틸피리미디늄 트리플루오로메탄설포네이트 염 0.84 g(85.1%)을 얻었다. 이를 메탄올 10 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.08 g(2.01 mmol, 1.0 eq)을 조금씩 가하되 10 ℃이하를 유지하도록 하였다. 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 MPLC(실리카 젤, 230∼400 mesh, 26×300 mm, 5% 메탄올-에틸 아세테이트, 15 ㎖/min, RT= 19.2 min)로 분리하여 황갈색 액체의 3-메틸-5-(4-프로-2-피닐설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.35 g(68.6%)을 얻었다. 이를 아세톤 1.4 ㎖에 녹이고, 여기에 옥살산 0.12 g(1.35 mmol)을 아세톤 1.0 ㎖에 녹인 용액을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 찬 아세톤로 세척한 후 건조하고 이를 다시 메탄올에서 분쇄하여 옅은 노란색의 3-메틸-5-(4-프로-2-피닐설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염 0.31 g(91.2%)을 얻었다.
전체수율 : 53%
mp : 145∼147 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3280, 2925, 1635
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.75(brs, acidic H), 7.47(s, 1H, C6-H), 7.24(brs, 1H, NH), 4.28(s, 2H, C2-H), 4.16(d, 2H, J=2.5Hz, SCH2), 3.99(s, 2H, C4-H), 3.20(t, 1H, J=2.5Hz, ≡CH), 2.70(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.4(oxalic acid), 155.9(C3'), 151.1(C4'), 134.9(C6), 96.4(C5), 79.7(C≡), 74.2(≡CH), 61.1(C2), 51.1(C4), 39.1(NCH3), 21.3(SCH2).
C10H12N4S2(252.0503), MS : m/z = 252.0503
실시예 26 : 5-(4-이소부틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-이소부틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.90 g(3.57 mmol)을 녹이고 메틸 아이오다이드 2.22 ㎖(35.66 mmol, 10.0 eq)를 가한 후 48 시간 가열 환류하였다. 반응물을 농축하여 짙은 적갈색 잔류물 1.44 g을 얻었다. 이를 메탄올 10 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 다음 0.14 g(3.57 mmol, 1.0 eq)의 NaBH4를 서서히 가하여 5 ℃이하를 유지하도록 하였다. 같은 온도에서 10 분 간 더 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 MPLC(실리카 젤, 230∼400 mesh, 26×300 mm, 5% 메탄올-에틸 아세테이트, 20 ㎖/min, RT= 20.4 min)로 분리하여 황갈색 액체의 5-(4-이소부틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.45 g(46%)을 얻었다. 이를 메탄올 1.5 ㎖에 녹이고, 여기에 옥살산 0.15 g(1.66 mmol)을 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 용액을 가하고 실온에서 10 분, 0 ℃에서 10 분 동안 교반하여 생성된 침전물을 냉각상태에서 여과하고 소량의 냉각 메탄올로 세척한 후 건조하여 노란색의 5-(4-이소부틸설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염 0.36 g(60%)을 얻었다. 그리고, 메탄올로 재결정하여 흰색 분말의 표제 화합물을 얻었다.
전체수율 : 28%
mp : 158∼159 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3285, 2955, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.07(brs, CO2H), 7.63(s, 1H, C6-H), 7.18(brs, 1H, NH), 4.28(s, 2H, C2-H), 3.99(s, 2H, C4-H), 3.21(d, 2H, SCH2), 2.70(s, 3H, NCH3), 1.98(m, 1H, CH), 0.99(d, 6H, 2×CH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ164.3(C=O), 155.9(C3'), 153.0(C4'), 134.7(C6), 96.6(C5), 61.1(C2), 51.2(C4), 41.2(SCH2), 39.1(NCH3), 27.9(CH), 21.9(CH3)
C11H18N4S2(270.0973), MS : m/z = 270.0973
실시예 27 : 3-메틸-5-(4-펜틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-[4-(4-펜틸설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]피리미딘 0.44 g(1.65 mmol)을 녹이고 메틸 아이오다이드 1.03 ㎖(16.52 mmol, 10.0 eq)를 가한 후 48 시간 가열 환류하였다. 반응물을 감압 농축하여 짙은 적갈색 잔류물 0.73 g을 얻었다. 이를 메탄올 10 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.06 g(1.64 mmol, 1.0 eq)을 서서히 가하여 5 ℃ 이하를 유지하도록 하였다. 같은 온도에서 10 분 간 더 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 MPLC(실리카 젤, 230∼400 mesh, 26×300 mm, 5% 메탄올-에틸 아세테이트, 20 ㎖/min, RT= 21.6 min)로 분리하여 황갈색 액체의 3-메틸-5-(4-펜틸설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.11 g(23.4%)을 얻었다. 이를 메탄올 0.8 ㎖에 녹이고, 여기에 옥살산 0.03 g(0.39 mmol)을 메탄올 0.4 ㎖에 녹인 용액을 가하고 실온에서 5 분, 0 ℃에서 25 분 동안 교반하여 생성된 침전물을 냉각상태에서 여과하고 소량의 냉각 메탄올로 세척한 후 건조하여 노란색의 3-메틸-5-(4-펜틸설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염 0.06 g(40.0%)을 얻었다.
전체수율 : 9%
mp : 142∼144 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3240, 2925, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ7.57(s, 1H, C6-H), 7.05(brs, 1H, NH), 4.84(brs, CO2H), 4.21(s, 2H, C2-H), 3.92(s, 2H, C4-H), 3.29(t, 2H, SCH2), 2.65(s, 3H, NCH3), 1.71(m, 2H, CH2), 1.33(m, 4H, 2×CH2), 0.86(t, 3H, CH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ164.1(C=O), 155.9(C3'), 153.0(C4'), 134.7(C6), 96.6(C5), 61.1(C2), 51.2(C4), 39.2(NCH3), 32.7, 30.6, 28.3, 21.9(pentyl CH2), 14.0(CH3)
C12H20N4S2(284.1129), MS : m/z = 284.1129
실시예 28 : 5-(4-벤질설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-[4-(4-벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]피리미딘 0.52 g(1.82 mmol)을 녹이고 메틸 아이오다이드 1.13 ㎖(18.16 mmol, 10.0 eq)를 가한 후 48 시간 가열 환류하였다. 반응물을 감압 농축하여 짙은 적갈색 잔류물 0.78 g을 얻었다. 이를 메탄올 10 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.07 g(1.82 mmol, 1.0 eq)을 서서히 가하여 5 ℃ 이하를 유지하도록 하였다. 같은 온도에서 10 분 간 더 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 MPLC(실리카 젤, 230∼400 mesh, 26×300 mm, 5% 메탄올-에틸 아세테이트, 15 ㎖/min, RT= 29.6 min)로 분리하여 황갈색 액체의 5-(4-벤질설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.06 g(11.5%)을 얻었다. 이를 아세톤 0.6 ㎖에 녹이고, 여기에 옥살산 0.02 g(0.21 mmol)을 아세톤 0.4 ㎖에 녹인 용액을 가하고 실온에서 30 분, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하여 생성된 침전물을 냉각상태에서 여과하고 소량의 냉각 아세톤으로 세척한 후 건조하고 이를 다시 메탄올에서 분쇄하여 노란색의 5-(4-벤질설파닐-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염 0.02 g(27.7%)을 얻었다.
전체수율 : 3%
mp : 147∼149 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3295, 3025, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ7.52(s, 1H, C6-H), 7.33(m, 5H, aromatic H), 7.05(brs, 1H, NH), 5.65(brs, CO2H), 4.57(s, 2H, SCH2), 4.22(s, 2H, C2-H), 3.93(s, 2H, C4-H), 2.66(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ163.8(C=O), 155.9(C3'), 152.4(C4'), 134.9(C6), 136.7, 129.4, 128.7, 127.7(aromatic C), 96.6(C5), 61.3(C2), 51.3(C4), 40.5(SCH2), 36.9(NCH3)
C14H16N4S2(304.0816), MS : m/z = 304.0817
실시예 29 : 3-메틸-5-[4-(4-메틸벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-[4-(4-메틸벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]피리미딘 0.49 g(1.63 mmol)을 녹이고 메틸 아이오다이드 1.02 ㎖(16.31 mmol, 10.0 eq)를 가한 후 48 시간 가열 환류하였다. 감압 농축하여 짙은 적갈색 잔류물(거품상) 0.79 g을 얻었다. 이를 메탄올 10 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.06 g(1.63 mmol, 1.0 eq)을 서서히 가하여 5 ℃이하를 유지하도록 하였다. 20 ℃에서 10 분 간 더 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 MPLC(실리카 젤, 26×300 mm, 5% 메탄올-에틸 아세테이트, 20 ㎖/min, RT= 18 min)로 분리하여 황갈색 액체의 3-메틸-5-[4-(4-메틸-벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.13 g(25.0%)을 얻었다. 이를 1.0 ㎖의 아세톤에 녹이고, 여기에 옥살산 0.04 g(0.41 mmol)을 0.5 ㎖ 아세톤에 녹인 용액을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 생성된 침전물을 냉각상태에서 여과하고 소량의 아세톤으로 세척하여 연노란색의 분말의 3-메틸-5-[4-(4-메틸벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염 0.06 g(34.1%)을 얻었다.
전체수율 : 9%.
mp : 151∼153 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3280, 3020, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.52(s, 1H, C6-H), 7.23(ABq, 4H, aromatic H), 7.10( brs, 3H, CO2H, NH), 4.52(s, 2H, SCH2), 4.25(s, 2H, C2-H), 3.97(s, 2H, C4-H), 2.69(s, 3H, NCH3), 2.25(s, 3H, CH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.2(C=O), 155.7(C3'), 152.6(C4'), 134.8(C6), 137.0, 133.6, 129.3, 129.2(aromatic C), 96.5(C5), 61.1(C2), 51.2(C4), 39.0(NCH3), 36.7(SCH2), 20.9(CH3)
C15H18N4S2(318.0973), MS : m/z = 318.0974
실시예 30 : 5-[4-(4-클로로벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 15 ㎖에 5-[4-(4-클로로벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]피리미딘 2.00 g(6.23 mmol)을 녹이고 메틸 아이오다이드 4.90 ㎖(78.71 mmol, 12.6 eq)를 가한 후 72 시간 가열 환류하였다. 0 ℃로 냉각하고 침전물을 여과하고 냉각한 아세톤으로 세척한 다음 감압 건조하여 짙은 노란색 분말 2.48 g을 얻었다. 메탄올 15 ㎖에 상기에서 얻은 노란색 분말 1.00 g(2.16 mmol)을 가하고 0 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.08 g(2.16 mmol)을 조금씩 가하였다. 같은 온도에서 계속하여 10 분간 교반한 후 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 MPLC(실리카 젤, 230∼400 mesh, 26×300 mm, 1% 메탄올-에틸 아세테이트, 20 ㎖/min, RT=32.0 min)로 분리하여 황갈색 액체의 5-[4-(4-클로로벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.27 g(37%)을 얻었다. 이를 메탄올 1 ㎖에 녹이고, 여기에 옥살산 0.07 g(0.80 mmol)을 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 용액을 가하고 30 분 동안 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 냉각상태에서 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 5-[4-(4-클로로벤질설파닐)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염 0.23 g(68%)을 얻었다.
전체수율 : 25%
mp : 154∼156℃
IR(KBr), ㎝-1: 3280, 3035, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.30(brs, acidic H), 7.52(s, 1H, C6-H), 7.44(ABq, 4H, aromatic H), 7.17(brs, 1H, NH), 4.56(s, 2H, SCH2), 4.26(s, 2H, C2-H), 3.97(s, 2H, C4-H), 2.69(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ164.3(oxalic acid), 155.8(C3'), 152.2(C4'), 134.9(C6), 136.1, 132.3, 131.2, 128.6(aromatic C), 96.5(C5), 61.1(C2), 51.2(C4), 36.0(NCH3), 39.1(SCH2)
C14H15N4S2Cl(338.0427), MS : m/z = 338.0426
실시예 31 : 5-(4-메톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-메톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.69 g(3.55 mmol)을 가하여 용해하고, 여기에 메틸 아이오다이드 2.65 ㎖(42.65 mmol, 12.0 eq)를 가하였다. 24 시간 가열 환류하고 반응물을 감압 농축하여 정량적으로 5-(4-메톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미디늄 아이오다이드를 얻었다. 이 메틸피리미디늄 아이오다이드 염을 메탄올 10 ㎖에 녹이고 -30 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.15 g(3.91 mmol, 1.1 eq)을 가하였다. 0 ℃에서 반응을 종결하여 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 에틸 아세테이트 →10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 적갈색 액체의 5-(4-메톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.50 g(67%)을 얻었다. 이를 메탄올 1.8 ㎖에 용해시키고, 이때 생긴 불용성 물질을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 여기에 옥살산 0.22 g(2.43 mmol, 1.1 eq)을 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 용액을 가하고 30 분간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.16 g(23%)을 얻었다.
전체수율 : 15%
mp : 150∼152 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3290, 3020, 2620, 1635, 1410
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.61(brs, acidic H), 7.70(s, 1H, C6-H), 7.22(brs, 1H, NH), 4.29(s, 2H, C2-H), 4.08(s, 3H, OCH3), 3.98(s, 2H, C4-H), 2.73(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.6(oxalic acid), 160.8(C3'), 146.7(C4'), 134.3(C6), 96.3(C5), 60.9(C2'), 50.6(C4), 39.1(NCH3)
C8H12N4OS(212.0732), MS : m/z = 212.0729
실시예 32 : 5-(4-에톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-에톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.74 g(3.55 mmol)을 가하여 용해하고, 여기에 메틸 아이오다이드 2.65 ㎖(42.65 mmol, 12.0 eq)를 가하였다. 24 시간 가열 환류하고 반응물을 감압 농축하여 5-(4-에톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 1.24 g(100%)을 얻었다. 이 메틸피리미디늄 아이오다이드 염을 메탄올 10 ㎖에 녹이고 -30 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.15 g(3.91 mmol, 1.1 eq)을 가하였다. 0 ℃에서 반응를 종결하여 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 에틸 아세테이트 →10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 0.50 g(63%)의 적갈색 액체인 5-(4-에톡시-[1,2,5]-티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘을 얻었다. 이를 메탄올 1.8 ㎖에 용해시키고, 이때 생긴 불용성 물질을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 여기에 옥살산 0.22 g(2.43 mmol, 1.1 eq)을 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 용액을 가하고 30 분간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 0.16 g(23%)의 표제 화합물을 얻었다.
전체 수율 : 14%
mp : 155∼157 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3275, 2980, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.19(brs, acidic H), 7.75(s, 1H, C6-H), 7.21(brs, 1H, NH), 4.46(q, 2H, J=7Hz, OCH2), 4.32(s, 2H, C2-H), 4.01(s, 2H, C4-H), 2.75(s, 3H, NCH3), 1.39(t, 3H, J=7Hz, CH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.4(C3'), 160.1(oxalic acid), 146.6(C4'), 134.1(C6), 96.4(C5), 66.9(OCH2), 60.9(C2), 50.6(C4), 39.0(NCH3), 14.6(CH3)
C9H14N4OS(226.0888), MS: m/z = 226.0888
실시예 33 : 5-(4-알릴옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-알릴옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.45 g(2.04 mmol)을 가하여 용해하고 여기에 메틸 아이오다이드 1.53 ㎖(24.52 mmol, 12.0 eq)를 가하였다. 40 시간 가열 환류하고 0 ℃로 냉각한 후, 감압 농축하여 5-(4-알릴옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 0.74 g(정량적)을 얻었다. 이 메틸피리미디늄 아이오다이드 염을 10 ㎖ 메탄올에 녹이고 -20 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.09 g(2.45 mmol, 1.2 eq)을 가하였다. 0 ℃에서 반응를 종결하여 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 에틸 아세테이트 →10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 적갈색 액체의 5-(4-알릴옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.29 g(59%)을 얻었다. 이를 2 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 이때 생긴 불용성 물질을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 여기에 옥살산 0.13 g(1.47 mmol, 1.2 eq)을 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 용액을 가하고 30 분간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.14 g(35%)을 얻었다.
전체수율 : 21%
mp : 153∼155 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3280, 3000, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.74(s, 1H, C6-H), 7.26(brs, 1H, NH), 6.66(brs, acidic H), 6.10(m, 1H, CH=), 5.37(m, 2H, =CH2), 4.95(d, 2H, OCH2), 4.32(s, 2H, C2-H), 4.01(s, 2H, C4-H), 2.74(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.7(oxalic acid), 159.8(C3'), 146.7(C6), 134.2(C4'), 132.7(CH=), 118.9(=CH2), 96.3(C5), 71.4(OCH2), 60.9(C2), 50.6(C4), 39.0(NCH3)
C10H14N4OS(238.0888), MS : m/z = 238.0888
실시예 34 : 3-메틸-5-(4-프로-2-피닐옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-[4-(프로-2-피닐옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]피리미딘 0.38 g(1.75 mmol)을 가하여 용해하고 여기에 메틸 아이오다이드 1.31 ㎖(21.00 mmol, 12.0 eq)를 가하였다. 48 시간 가열 환류하고 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 연노란색의 침전물을 여과하고 약간의 아세톤으로 세척한 다음 감압 건조하여 5-[4-(프로-2-피닐옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 0.60 g(95%)을 얻었다. 이 메틸피리미디늄 아이오다이드 염을 메탄올 10 ㎖에 녹이고 -5 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.07 g(1.97 mmol, 1.2 eq)을 가하였다. 0 ℃에서 반응를 종결하여 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 에틸 아세테이트 →10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 적갈색 액체의 3-메틸-5-[4-(프로-2-피닐옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.38 g(97%)을 얻었다. 이를 1.8 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 이때 생긴 불용성 물질을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 여기에 옥살산 0.11 g(1.27 mmol, 1.2 eq)을 메탄올 0.4 ㎖에 녹인 용액을 가하고 30 분간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.21 g(60%)을 얻었다.
전체수율 : 55%
mp : 158∼160 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3260, 3015, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.63(brs, acidic H), 7.69(s, 1H, C6-H), 7.29(brs, 1H, NH), 5.13(d, 2H, J=2Hz, OCH2), 4.31(s, 2H, C2-H), 3.99(s, 2H, C4-H), 3.67(t, 1H, J=2Hz, ≡CH), 2.73(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.6(oxalic acid), 158.9(C3'), 146.7(C6), 134.3(C4'), 96.1(C5), 78.9(C≡), 78.6(≡CH), 60.9(C2), 58.4(OCH2), 50.5(C4), 39.1(NCH3)
C10H12N4OS(236.0732), MS : m/z = 236.0729
실시예 35 : 5-(4-이소부톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-이소부톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 1.07 g(4.54 mmol)을 녹이고 여기에 메틸 아이오다이드 3.39 ㎖(54.44 mmol, 12.0 eq)를 가하였다. 30 시간 가열 환류하고 반응물을 감압 농축하여 5-(4-이소부톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 1.72 g(정량적)을 얻었다. 메탄올 10 ㎖에 상기한 메틸피리미디늄 아이오다이드 염을 녹이고 -35 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.21 g(5.46 mmol, 1.2 eq)을 조금씩 가하면서 온도가 -30 ℃ 이상 오르지 않도록 하였다. 온도가 -20 ℃에 이르렀을 때 물을 가하여 반응을 종결시키고 물 100 ㎖로 더욱 희석한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 5% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 적갈색 액체의 5-(4-이소부톡시-[1,2,5]-티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.75 g(65%)을 얻었다. 이를 메탄올 2 ㎖에 용해시키고 여기에 옥살산 0.29 g(3.24 mmol, 1.1 eq)을 메탄올 1.2 ㎖에 녹인 용액을 가하고 20 분간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.27 g(26%)을 얻었다.
전체수율 : 17%
mp : 159∼160 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3280, 2965, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.63(brs, acidic H), 7.74(s, 1H, C6-H), 7.29(brs, 1H, NH), 4.32(s, 2H, C2-H), 4.20(d, 2H, OCH2), 4.01(s, 2H, C4-H), 2.74(s, 3H, NCH3), 12.10(m, 1H, CH), 0.98(d, 6H,(CH3)2)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.6(oxalic acid), 160.3(C3'), 146.7(C4'), 134.1(C6), 96.5(C5), 76.9(OCH2), 60.9(C2), 50.6(C4), 39.0(NCH3), 27.7(CH), 19.2(CH3)
C11H18N4OS(254.1201), MS : m/z = 254.1204
실시예 36 : 3-메틸-5-(4-펜틸옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-펜틸옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.53 g(2.12 mmol)을 가하여 용해한 후, 여기에 메틸 아이오다이드 1.58 ㎖(25.41 mmol, 12.0 eq)를 가하였다. 24 시간 가열 환류하고 감압 농축하여 5-(4-펜틸옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 0.83 g(정량적)을 얻었다. 메탄올 10 ㎖에 상기한 메틸피리미디늄 아이오다이드 염을 가하고 -20 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.10 g(2.54 mmol, 1.2 eq)을 가하였다. 0 ℃에서 반응를 종결하여 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 에틸 아세테이트 →10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 황갈색 액체의 3-메틸-5-(4-펜틸옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.32 g(56%)을 얻었다. 이를 메탄올 1.5 ㎖에 용해시키고, 이때 생긴 불용성 물질을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 여기에 옥살산 0.13 g(1.43 mmol, 1.2 eq)을 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 용액을 가하고 30 분간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.07 g(16%)을 얻었다.
전체수율 : 9%
mp : 153∼155 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3290, 2950, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.72(s, 1H, C6-H), 7.24(brs, 1H, NH), 6.24(brs, acidic H), 4.40(t, 2H, OCH2), 4.31(s, 2H, C2-H), 3.99(s, 2H, C4-H), 2.74(s, 3H, NCH3), 1.77(m, 2H, CH2), 1.35(m, 4H, CH2CH2), 0.88(t, 3H, CH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.6(oxalic acid), 160.2(C3'), 146.7(C6), 134.1(C4'), 96.5(C5), 71.0(OCH2), 60.9(C2), 50.6(C4), 39.1(NCH3), 28.2, 27.9, 22.1, 14.1(pentyl CH2), 14.1(CH3)
C12H20N4OS(268.1358), MS : m/z = 268.1357
실시예 37 : 5-(4-벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-(4-벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)피리미딘 0.61 g(2.26 mmol)을 가하여 용해한 후, 여기에 메틸 아이오다이드 1.12 ㎖(18.05 mmol, 8.0 eq)를 가하였다. 24 시간 가열 환류하고 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 밝은 노란색의 침전물을 여과하고 약간의 아세톤으로 세척한 다음 감압 건조하여 5-(4-벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 0.76 g(82%)을 얻었다. 메탄올 10 ㎖에 상기한 메틸피리미디늄 아이오다이드 염 0.70 g(1.70 mmol)을 가하고 -40 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.08 g(2.04 mmol, 1.2 eq)을 가하였다. 0 ℃에서 반응를 종결하여 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 에틸 아세테이트 →10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 적갈색 고체의 5-(4-벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.45 g(92%)을 얻었다. 이를 메탄올 5 ㎖에 가열 용해시키고, 이때 생긴 불용성 물질을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 메탄올 1 ㎖로 세척하였다. 여기에 옥살산 0.15 g(1.72 mmol, 1.1 eq)을 메탄올 1 ㎖에 녹인 용액을 가하고 2 시간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.20 g(34%)을 얻었다.
전체수율 : 26%
mp : 153∼155 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3280, 3030, 2940, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.79(brs, acidic H), 7.70(s, 1H, C6-H), 7.74(m, 5H, aromatic H), 7.22(brs, 1H, NH), 5.49(s, 2H, OCH2), 4.28(s, 2H, C2-H), 3.99(s, 2H, C4-H), 2.72(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.6(oxalic acid), 159.9(C3'), 146.8(C4'), 136.0(C6), 134.2, 128.8, 128.7, 128.5(aromatic C), 96.4(C5), 72.4(OCH2), 60.9(C2), 50.6(C4), 39.1(NCH3)
C14H16N4OS(288.1045), MS : m/z = 288.1045
실시예 38 : 3-메틸-5-[4-(4-메틸벤질옥시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-[4-(4-메틸벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]피리미딘 0.70 g(2.46 mmol)을 가하여 용해한 후 여기에 메틸 아이오다이드 1.84 ㎖(29.52 mmol, 12.0 eq)를 가하였다. 40 시간 가열 환류하고 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 연노란색의 침전물을 여과하고 약간의 아세톤으로 세척한 다음 감압 건조하여 5-[4-(4-메틸벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 0.96 g(91%)을 얻었다. 메탄올 15 ㎖에 상기한 메틸피리미디늄 아이오다이드 염 0.90 g(2.11 mmol)을 가하고 -30 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.10 g(2.53 mmol, 1.2 eq)를 가하였다. 10 ℃에서 반응를 종결하여 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 에틸 아세테이트 →10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 황갈색 고체의 5-[4-(4-메틸벤질옥시-[1,2,5]-티아디아졸-3-일]-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.85 g을 얻었다. 이를 메탄올 5 ㎖에 가열 용해시키고, 이때 생긴 불용성 물질을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 여기에 옥살산 0.23 g(2.54 mmol, 1.2 eq)을 메탄올 1 ㎖에 녹인 용액을 가하고 2 시간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 0.15 g(18%)의 표제 화합물을 얻었다.
전체수율 : 14%
mp : 158∼160 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3280, 3030, 2940, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.11(brs, acidic H), 7.68(s, 1H, C6-H), 7.38,(d, 2H, aromatic H), 7.20(d, s, 3H, NH, aromatic H), 5.43(s, 2H, OCH2), 4.29(s, 2H, C2-H), 3.99(s, 2H, C4-H), 2.72(s, 3H, NCH3), 2.29(s, 3H, CH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.5(C3'), 159.9(oxalic acid), 146.7(C4'), 138.1(C6), 134.1, 133.0, 129.4, 128.7(aromatic C), 96.5(C5), 72.4(OCH2), 60.9(C2), 50.6(C4), 39.1(NCH3), 21.1(CH3)
C15H18N4OS(302.1201), MS : m/z = 302.1203
실시예 39 : 5-[4-(4-클로로벤질옥시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 옥살산 염의 합성
아세톤 10 ㎖에 5-[4-(4-클로로벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]피리미딘 0.90 g(2.95 mmol)을 가하여 용해하고 여기에 메틸 아이오다이드 2.20 ㎖(35.40 mmol, 12.0 eq)를 가하였다. 48 시간 가열 환류하고 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 연노란색의 침전물을 여과하고 약간의 아세톤으로 세척한 다음 감압 건조하여 5-[4-(4-클로로벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸피리미디늄 아이오다이드 1.28 g(97%)을 얻었다. 메탄올 10 ㎖에 상기한 메틸피리미디늄 아이오다이드 염 1.00 g(2.24 mmol)을 가하고 0 ℃로 냉각한 다음 NaBH40.10 g(2.69 mmol, 1.2 eq)을 가하였다. 10 ℃에서 반응를 종결하여 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축 후 잔류물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피(실리카 젤, 에틸 아세테이트 →10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 적갈색 고체의 5-[4-(4-클로로벤질옥시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 0.57 g(79%)을 얻었다. 이를 메탄올 3 ㎖에 용해시키고, 이때 생긴 불용성 물질을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 여기에 옥살산 0.19 g(2.11 mmol, 1.2 eq)을 메탄올 1 ㎖에 녹인 용액을 가하고 30 분간 실온에서 교반하여 생성된 침전물을 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 0.23 g(32%)을 얻었다.
전체수율 : 25%
mp : 151∼153 ℃
IR(KBr), ㎝-1: 3290, 3040, 1630
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.44(brs, acidic H), 7.69(s, 1H, C6-H), 7.49(ABq, 4H, aromatic H), 7.23(brs, 1H, NH), 5.48(s, 2H, OCH2), 4.30(s, 2H, C2-H), 4.01(s, 2H, C4-H), 2.74(s, 3H, NCH3)
13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 164.5(C3'), 159.7(oxalic acid), 146.7(C6), 134.2(C4'), 135.1, 133.3, 130.4, 128.8(aromatic C), 96.3(C5), 71.6(OCH2), 60.9(C2), 50.6(C4), 39.0(NCH3)
C14H15ClN4OS(322.0655), MS : m/z = 322.0655
다음의 제제예들은 본 발명에 따른 일반적인 약제 조성물을 설명한 것으로서, 다음 각각의 경우에서 유효성분은 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체를 나타내며, 경우에 따라서는 본 발명에 포함되는 다른 화합물과 동등한 효과 용량으로 대체할 수도 있다.
제제예 1 : 정제
유효성분 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합한 다음, 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후 분쇄하여 14 mesh를 통과시켰다. 그리고, 건조시킨 다음 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 각각 첨가하여 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체는 in vitro에서 무스카린 수용체 작용물질(muscarinic receptor agonist)로서 유효 작용효과를 나타내었으며, 이에 대해서는 다음과 같은 방법으로 생물학적 활성효과를 측정하였다.
실험예 1 : 무스카린 수용체 결합율
무스카린 수용체 서브타입 1, 2(M1, M2)(NEN, 미국)에 대한 각 약물의 효과와 수용체-리간드의 상호관계를 연구하기 위하여 방사성 동위원소가 부착된 리간드를 사용하여 수용체와 반응시킨 후 유리섬유필터(glass fiber filter)로 여과하는 과정을 거쳐 결합하지 않은 여분의 리간드를 제거한 뒤, 세척된 필터 디스크에 잔존하는 동위원소의 양을 측정하여 수용체에 대한 리간드의 결합반응을 정량하고 이를 이용하여 약물의 효과를 결정하였다.
즉, -70℃에 냉동 보관된 수용체 세포 분획을 500 ㎕당 4.5 ㎖의 트리스 완충액(Tris buffer: 50 mM Triza base, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.4)으로 현탁시키고 단백질 함량을 Bio-Rad DC Protein Assay Kit로 측정한 후 70 ∼ 75 ㎍/㎖ 농도로 조정하였다. 이때 수용체의 함량으로 대변되는 단백질 농도의 설정은 기초실험을 통하여 결정한 것이며 그 후 알맞은 부피씩 분주하여 -70℃에서 냉동 보관하였다. 이렇게 보관하였을 때, 수개월까지 결합활성(binding activity)에는 변함이 없었다.
모든 시험의 시료는 중복하여 실험하였으며, 실험에 필요한 완충액으로는 10 mM MgCl2와 1 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스 완충액 pH 7.2를 사용하였다. 그리고 반응의 최종 부피는 0.25 ㎖이었으며, 여기에 50 ㎕의 고온 리간드(hot-ligand)와 10 ㎕의 시험약물이 포함되게 하였다. 반응의 시작은 100 ㎕의 수용체 서스펜션을 첨가하는 것으로부터 하여 27 ℃에서 60 분간 진동 배양기(shaking incubator, Rosi 1000, Thermolyne)에서 반응시켰다. 1 시간 동안의 배양 후 약 0.5 ㎖의 차가운 50 mM 트리스 완충액 pH 7.4로 반응을 종료시키고 웰락유리섬유 필터매트(Wallac glass fiber filtermat) GF/C를 이용하여 이노텍크 수확기(Inotech cell Harvester, 96-well)로 수용체에 결합된 동위원소를 분리한 후 세척하고 필러매트에 잡힌 동위원소의 양을 액체섬광계수기(MicroBeta 1450 Plus)로 측정하였다.
1단계 약효 검색에서는 일정 농도에 대하여 약물의 수용체에 대하여 약물의 수용체에 대한 친화력을 검색하였고, 비교물질로는 기존에 효과가 알려진 아레콜린(arecoline)과 밀라멜린(milameline)을 사용하였다. 방사성 동위원소 표지 물질로는 1 nM의 [3H]N-메틸-스코폴라민(NEN, NET-636)이 사용되었으며, 비 특정 결합을 측정하기 위하여 1 μM의 아트로핀 설페이트(atropine sulfate, RBI, A-105)를 사용하였다.
이상의 실험 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
상기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 신규 화합물은 비교물질인 아레콜린과 밀라멜린보다 M1수용체 억제 효과가 대부분의 화합물이 우수함을 알 수 있다.
실험예 2 : 독성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행하였으며, 그 결과 경구 투여량 10 ㎎/㎏까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없었으며, 경구 투여량 100 ㎎/㎏ 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체는 이미 임상 치매 치료제에 사용되었던 아레콜린(arecoline) 및 밀라멜린(milameline) 약제와 동등한 치료효과를 갖는 바, 무스카린 수용체 작용물질(muscarinic receptor agonist)로서 치매 치료제로 유효하다.

Claims (3)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 것임을 특징으로 하는 5-(4-치환된-[1,2,5]-티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 : X는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; R은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 5의 저급알킬기, 알릴기, 프로파질기, 벤질기, 4-메틸벤질, 또는 4-클로로벤질기를 나타낸다.
  2. 다음 화학식 1로 표시되는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것임을 특징으로 하는 기억항진 및 치매치료용 약제 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 : X는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; R은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 5의 저급알킬기, 알릴기, 프로파질기, 벤질기, 4-메틸벤질, 또는 4-클로로벤질기를 나타낸다.
  3. 다음 화학식 2로 표시되는 5-피리미딘카르복살데히드를 포타슘 시아나이드(KCN) 및 아세트산 존재하에서 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정,
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 암모늄 클로라이드 및 암모늄 하이드록사이드로 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정,
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 S2Cl2를 사용하여 고리화 반응하여 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정,
    상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 다음 화학식 6로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 메틸화하여 다음 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 그리고
    상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 환원하여 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 5-(4-치환된-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체의 제조방법.
    화학식 1
    상기 화학식에서 : X는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; R은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 5의 저급알킬기, 알릴기, 프로파질기, 벤질기, 4-메틸벤질, 또는 4-클로로벤질기를 나타낸다.
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