KR20000076021A - 하나 이상의 레티노이드를 함유한 제약용 또는 화장용 조성물 - Google Patents

하나 이상의 레티노이드를 함유한 제약용 또는 화장용 조성물 Download PDF

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KR20000076021A
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Abstract

본 발명은 제약용 또는 화장용 조성물에 관한 것으로서, 2개 내지 6개의 단당류 잔기를 포함하고 비환원성 말단에 갈락토오스를 갖는 하나 이상의 올리고당, 또는 소수성 잔기로 치환된 상기 올리고당의 유도체와 하나 이상의 레티노이드의 조합 및 제약용 또는 화장용으로 허용되는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 조합을 사용하는 화장적 치료방법 뿐만 아니라, 노화에 따른 피부 및 외골격의 변화를 방지 및/또는 치료하기 위한 조성물의 제조를 위한 상기 조합의 용도에 관한 것이다.

Description

하나 이상의 레티노이드를 함유한 제약용 또는 화장용 조성물 {PHARMACEUTICAL OR COSMETIC COMPOSITION CONTAINING AT LEAST ONE RETINOID}
피부는 3개의 구획, 즉 외부층 및 각질층을 포함하는 표피, 진피, 및 보다 깊은 곳의 하피로 구성된다. 상기 다른 피부 구획 및 표피의 구획 사이에 물질 교환이 일어나는데, 이것은 세포의 재생, 결합 및 외부층의 습기 공급을 보장하기 위한 것이다.
노화는 성장기간이 끝나면 발생하는 생리적 현상이라는 것이 공지되어 있다. 그것은 특히 깊거나 미세한 주름살을 야기하는 피부의 얇아짐 및 탄력 상실에 의해 반영된다; 피부 표면의 건조도 또한 있으며 불규칙한 색소 형성이 관찰될 수 있다.
상기의 모든 징후는 표피, 표피 접합부 및 진피에 있어서의 변화를 의미한다.
상기 진피는 외부세포성 매트릭스(extracellular matrix)의 구성요소를 발달시키는 섬유아세포(fibroblasts)의 생화학적 활성으로부터 생기는데, 상기 세포 외의 매트릭스는 4개의 고분자 군: 콜라겐, 엘라스틴, 구조성 당단백질 및 프로테오글리칸(proteoglycans)으로 형성된다.
콜라겐은 진피의 건조 중량의 70%를 차지하므로 진피의 가장 중요한 구조성 단백질이다. 유전적으로 특정 유형의 콜라겐이 존재한다. 주요 콜라겐 중에서, 유형I의 콜라겐은 결합 조직에서 볼 수 있고 뼈 및 치아에 있는 모든 콜라겐을 나타낸다; 유형Ⅲ의 콜라겐은 대부분의 결합 조직에서 유형I의 콜라겐과 결합하지만 뼈 또는 건(tendons)에서는 발견되지 않는다. 그러므로, 그것은 표피 아래에 있는 결합 조직에 대한 표시이다.
노화 효과를 방지하거나 지연시키기 위한 많은 활성제가 제안되어왔다. 레티노이드 및 특히 레티놀은 피부의 외관 및 상태를 강화하고 노화 현상을 억제하는데 유리한 효과를 가지고 있는 것이 알려져 있다.
본 발명은 피부의 외관을 향상시키고 피부의 노화 효과를 억제하기 위한 제약용 또는 화장용 조성물에 관한 것이다.
본 출원인은 레티노이드와 다른 부류의 화합물을 조합시킴으로써 피부를 양호한 상태로 유지하고 피부의 외관을 향상시키는 활성을 증가시킬 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 타겟은 2개 내지 6개의 단당류 잔기를 포함하고 비환원성 말단에 갈락토오스를 갖는 하나 이상의 올리고당, 또는 소수성 잔기로 치환된 상기 올리고당의 유도체와 하나 이상의 레티노이드의 조합을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물이다.
상기 올리고당은 멜리비오스(melibiose), 락토오스(lactose) 및 소수성 잔기의 첨가에 의해 얻어질 수 있는 그들의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
용어 "소수성 치환체"는 특히 직쇄형 또는 가지형의 C1-C18-알킬, C2-C18알킬아민, 직쇄형 또는 가지형으로서 선택적으로 치환된 C1-C18카르복실산, 직쇄형 또는 가지형의 C1-C181차, 2차 또는 3차 아미드, 및 C1-C18아릴알킬을 가리키는 것으로 이해된다.
본 발명을 수행하는데 적합한 올리고당 유도체는 특히 위에서 언급한 카테고리의 하나에 속할 수 있는데, 여기서 상기 올리고당은 하기의 화학식을 따른다:
갈락토오스-n(α 또는 β)-(Hex)p
여기서 n은 위치 1, 2, 3, 4 또는 6을 나타내고,
Hex는 α-결합 또는 β-결합의 5탄당 또는 6탄당을 나타내며,
p는 1 내지 5 사이의 숫자이다;
a) - 다음의 화학식에 따른 글리코사이드:
·(I) 올리고당 1-0-R(여기서 R은 1개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 가지형 알킬 잔기이다)
·(Ⅱ) 올리고당 1-0-R-0-1-올리고당(여기서 R = (CH2)m으로서 m은 2 내지 10이다)
b) - 하기의 화학식 중 하나에 따른 아실화 오실아민(acylated osylamine)으로서, 여기에서 올리고당은 락토오스, 멜리비오스 또는 스타키오스(stachiose)인 것이 바람직하다:
- 하기의 화학식 중 하나에 따른 아실화 오실아민:
·(Ⅲ) 올리고당 1-NH-CO-R(여기에서 R은 0, 1 또는 2개의 2중 결합을 갖고 2개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기이다)
·(Ⅳ) 올리고당 1-NH-CO-R-CO-NH-1-올리고당(여기에서 R = (CH2)m으로서 m은 2 내지 8이다)
c) - 올리고당의 산화에 의해 얻어진 알돈산(aldonic acid)으로 아실화된 알킬아민:
·(Ⅴ) 올리고당-CO-NH-R(여기에서 R은 화학식(Ⅲ)에서와 동일한 의미를 갖는다)
·(Ⅵ) 올리고당 CO-NH-R-NH-CO-올리고당(여기에서 R은 화학식(Ⅲ)에서와 동일한 의미를 갖는다)
d) - 또는 지방족 모노- 또는 디아민과 함께 올리고당에 의해 형성된 쉬프염기(schiff bases)의 환원 생성물로서 하기의 화학식 중 어느 하나에 해당한다:
·(Ⅶ) Gal-(Hex)n-X-HN-R,
·(Ⅷ) Gal-(Hex)n-X-HN-R-NH-X-(Hex)n-Gal:
여기서, Hex는 육탄당 또는 오탄당이고,
n = 0, 1 또는 2,
X = 1-NH2-헥시톨, 및
R은 (Ⅲ)에서와 동일한 의미를 갖는다.
그러한 올리고당은 특히 출원 WO 95/05155호에서 엘라스타제(elastase) 생성물의 변형에 의해 조직의 노화를 방지하는 용도로 기술되었다.
본 발명의 견지에서 보면, 노화 효과의 억제를 위한 다른 메카니즘이 부각될 수 있음이 나타났다. 특히, 섬유아세포에 의한 콜라겐의 합성이 멜리비오스에 의해 증가되는 것이 발견된다; 그것은 또한 레티놀에 의해서도 증가된다. 그리고 상기 두 분자들이 존재할 때 이들 활성들의 상승효과가 나타난다.
본 발명에 의한 조성물에 들어가는 레티노이드는 레티논산 또는 트리티노인(tretinoin), 레티놀, 레틴알데하이드, 이들의 염 및 이들의 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 전형적인 염은 알칼리 금속, 암모늄 및 C2-C30암모늄 염이다. 나트륨, 칼륨, 트리에탄올암모늄 및 암모늄 염이 특히 바람직하다. 상기 화합물 모두의 조합이 상기 조성물에 존재할 수 있다. 더욱이, 용어 "레티놀" 및 "레틴논산"은 9-시스-레티놀, 디디히드로레티놀(didehydroretinol), 13-시스-레티논산, 13-트랜스-레티논산 및 디디히드로레티논산과 같은 수소화 또는 비수소화 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명을 수행하는데 특히 적합한 조성물은 레티놀과 멜리비오스의 조합을 함유한다.
상기 조합은 또한 외부의 국부적 투여에 적합한 부형제로서 특히 피부용으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 상기 조성물은 구강 투여에 적합한 부형제를 포함한다.
제형에 적합한 부형제는 이 기술분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 특히 점증제(thickners), 유화제(emulsifiers), 방부제, 염료, 향료 등을 포함한다.
예를 들면, 상기 조성물은 용액, 겔, 로션, 크림, 수중유(oil-in-water), 유중수(water-in-oil) 또는 다중 에멀션(emulsion), 또는 리포좀 제형일 수 있다.
상기 조성물은 또한 다른 보습제 또는 연화제를 포함할 수도 있다.
레티노이드와 올리고당, 특히 레티놀과 멜리비오스 및/또는 락토오스의 조합의 상승적 활성에 의해, 본 발명에 의한 조성물은 작용의 효과 및 속도 면에서 주요 노화 징후에 대해 향상된 효과를 나타낸다. 첫 번째 결과는 상기 조성물로 치료한지 6주 후에 얻어질 수 있으며 그 효과는 보다 심화된다. 상기 효과는 주름살의 개수 및/또는 깊이의 감소, 피부의 탱탱함 및 보다 나은 보습화를 포함한다; 본 발명에 의한 조성물은 또한 안색을 균일화하고/하거나 노화 징후를 방지하거나 감소시킬 것이다. 본 발명에 의한 조성물은 특히 주름살 및 조직의 느슨함을 억제하는데 적합할 것이다. 상기 조성물은 또한 환경적 유해요소, 특히 UV 및 공해로부터 피부를 보호한다. 상기 조성물은 외관을 균일화하고 피부가 다른 화장품 및 색조제를 받아들일 수 있도록 가꾸어준다.
본 발명에 의한 조성물은 아침 및/또는 저녁에 안면 또는 손에 사용되도록 선택될 수 있다. 상기 조성물은 손의 표피 상에서 나이가 듦에 따라 이완되는 경향이 있는 상기 표피 조직의 탱탱함을 증가시킬 뿐만 아니라 색소 형성 및 노화 징후의 억제에도 특히 적당할 것이다.
본 발명에 의한 조성물은 또한 손톱이 약해지는 것을 방지함으로써 손톱을 강화시키기도 하고, 특히 찰흔 및/또는 징후의 출현을 억제함으로써 그 외관을 향상시킨다.
본 발명에 의한 조성물은 주름살 및 피부의 늘어짐에 매우 민감하고 매우 연약한 눈가 및 입가 부위의 치료에 특히 적합하다. 상기 민감성 부위는 본 발명에 의한 조성물에 대해 매우 큰 내성이 있는데, 상기 부위에는 다양한 성분 사이의 상조작용에 의해 노화 방지 활성이 투여로부터 6주일 후에 나타날 것이다. 상기 조성물은 눈 밑의 주름살 및 공동(pocket)의 개수를 가시적으로 감소시킬 수 있다; 상기 조성물은 특히 민감한 눈가 및 입가의 피부를 탱탱하게 한다.
상기 조성물은 또한 외골격에 도포될 수도 있으며, 특히 모발에 도포될 수도 있다.
바람직하게는, 레티노이드, 특히 레티놀의 농도는 상기 조성물의 총중량에 대해 약 0.0001% 이상이고 3% 미만이다. 상기 농도는 중량으로 0.001% 내지 약 1% 사이가 더 바람직하고, 약 0.5% 이하가 특히 바람직하다. 멜리비오스는 약 0.0001% 내지 약 5% 사이의 농도로 존재한다; 바람직하게는 그 농도는 상기 조성물의 총중량에 대해 약 0.001% 이상이고 약 2% 이하이며, 더 바람직하게는 약 1% 이하이다.
다른 양상에 의하면, 본 발명의 타겟은 피부 탄력의 향상 및/또는 노화에 의한 피부 변화의 억제를 위한 조성물의 제조를 위한, 2개 내지 6개의 단당류 잔기를 포함하고 비환원성 말단에 갈락토오스를 갖는 하나 이상의 올리고당, 또는 소수성 잔기로 치환된 상기 올리고당의 유도체와 하나 이상의 레티노이드의 용도이다.
보다 상세하게는, 본 발명에 의한 피부미용 조성물은 피부의 점성과 탄성을 향상시키고 주름살의 형성을 방지 또는 감소시키기 위한 것이며, 이것은 레티놀이 멜리비오스의 공지된 효과를 강화시키는 반-엘라스타제(antielastase) 활성을 보유한다는 것을 본 출원인이 증명한 이래로 달성된다.
콜라겐 합성을 촉진함으로써, 상기 레티놀/멜리비오스 조합은 콜라겐 다발을 더 잘 조직화하여 다발의 고밀도화를 야기한다.
진피로의 함입에 의한 표피 팽창 형태에서 점액질 물질의 농화(thickening)도 또한 관찰된다.
피부, 점막 또는 외골격, 특히 안면과 손의 광노화 및 본질적 노화의 미용적 치료방법이 또한 본 발명에 포함되는데, 상기 치료방법은 상술한 조성물을 도포하는 것이다.
다음의 실시예는 본 발명의 특정 면을 예시하기 위한 것이다.
실시예 1 : 콜라겐 및 섬유아세포에서 mRNA의 발현에 대한 레티놀, 레티논산, 멜리비오스 또는 레티놀-멜리비오스 조합의 효과
콜라겐 격자(피부에 상응)에서 배양된 인간 피부의 섬유아세포 사용에 기초한 생체외 모델이 레티놀, 멜리비오스 및 레티놀+멜리비오스의 조합의 효과를 평가하기 위하여 선택되었다.
선택된 조사 레벨은 프로콜라겐Ⅲ(이하에서는 콜라겐Ⅲ이라 함)을 코드화한 메신저 RNA(mRNA)이다. mRNA는 역전사/감열성 증폭 방법에 의해 검출되었다. 상기 기술은 RNA 연구에 있어, 특히 민감성 및 효과량 측정 가능성(다소 양적인) 면에서 다른 기술에 비해 유리한 점을 가지고 있다.
I - 장치 및 방법
테스트 시스템
섬유아세포 배양액(FCM)은 페니실린(100 IU/ml)이 추가된 MEM/199(3/4, 1/4 ; v/v), 스트렙토마이신(streptomycin)(100㎍/ml), 글루타민(2mM) 및 이탄산나트륨(0.2%, v/v)으로 구성되었다.
상기 테스트 시스템을 세정하기 위한 용액은 인산염 완충 염류(PBS)이었다: 즉 8g/l NaCl; 1.15g/l Na2HPO4; 0.2g/l KH2PO4; 0.2g/l KCl; 0.1g/l CaCl2; 0.1g/l MgCl2; pH 7.4.
상기 섬유아세포는 34세의 여성에게 수행된 유방 형성으로부터 분리되었다. 상기 세포는 피부의 체외이식조직(explants)의 배양에 의해 얻어졌다; 상기 세포는 7번째 순서에서 사용되었다.
상기 섬유아세포는 콜라겐I(2mg/ml), FCM 매체 및 5%(v/v)의 FCS를 함유한 용액에 현탁되었다. 상기 현탁액은 6-웰 배양 플래이트 가운데에서 분할되었고 상기 플래이트는 5%의 CO2를 함유한 대기에서 37℃로 놓아두었다. 상기 테스트 시스템은 96시간 동안의 배양 후에 섬유아세포로 수축된 격자로 구성되었다.
멜리비오스(M)는 0.01; 0.1 및 1㎍/ml(즉, 0.01, 0.1 및 1 ppm)에서 테스트되었다.
레티놀(R)은 10-6, 10-5및 10-4%(즉, 0.01; 0.1 및 1 ppm)에서 테스트되었다.
레티논산(RA)은 10-6, 10-5및 10-4%(즉, 0.01; 0.1 및 1 ppm)에서 테스트되었다.
상기 M 및 R의 조합이 각각 0.1ppm + 0.01ppm 및 0.1ppm + 0.1ppm에서 테스트되었다.
멜리비오스 및 레티놀은 MCF 매체에 직접 용해되었다. 레티논산은 DMSO에 0.1%(w/v)로 용해된 다음 FCM 매체에서 희석되었다.
양성 대조구로서 채택된 비타민 C는 FCM 매체에서 1mM에서 테스트되었다.
콜라겐 격자는 테스트 산물 또는 참조 산물과 함께 5%의 CO2를 함유한 대기 중에 37℃에서 배양되었다.
총 RNA가 인스타풀(Instapur) RNA 장비(유로제텍, 배치 17)를 사용하여 콜라겐 격자 내에 포함된 섬유아세포로부터 추출 및 정제되었다.
추출된 RNA를 보전하고 게놈 DNA를 오염시키지 않는다는 것이 10㎍/ml의 BET를 함유한 1%(w/v)의 아가로우스 겔 상에서 RNA의 분리를 통해 증명되었다.
상기 준비된 RNA의 농도 및 순도가 λ = 260nm 및 280nm에서 분광측광법에 의해 측정되었다. OD260/OD280의 비율은 2보다 클 필요가 있다.
메신저 RNA는 500ng의 랜덤 프라이머, 0.5mM의 각 dNTP, 22U의 리보뉴클레아제 억제자, 효소에 대한 완충제 및 200U의 MmLV 역전사 효소(프로메가)를 함유한 총부피 20㎕의 반응 혼합물에서 역전사에 의해 cDNA로 변환되었다. 상기 반응은 42℃에서 1시간 동안 수행되었다.
감열성 증폭
연구된 각각의 mRNA에 대해, 유전자의 코딩 서열에 상보적인 2 올리고당(소위 "프라이머")이 하기의 크리테리아(criteria)의 기능으로서 선택되었다.
- 프라이머 사이즈, 20 뉴클레오티드,
- 300 내지 1000 사이의 염기 쌍을 갖는 프라이머들간의 거리
- 50% 내지 80% 사이의, 상기 서열 내의 [구아닌 + 시토신] %
사용된 올리고당의 특성은 하기의 표에 나타난다.
사용된 올리고당의 감열성 증폭 반응 특성
타겟 mRNA(/연결된 mRNA 표준) 프라이머 하이브리디제이션 온도(℃) 감열성 증폭 사이클 개수 증폭된 단편의 크기(염기 쌍)
콜라겐I(/β-엑틴-A) 61 35 922
콜라겐Ⅲ(/β-엑틴-C) 56 22 406
콜라겐Ⅶ(/β-엑틴-A) 62 30 661
β-엑틴-Aβ-엑틴-C 300838
얻어진 cDNA의 타겟 서열은 각 올리고당(5'→3' 및 3'→5') 1mM, 각 nNTP 0.25mM, MgCl21.5mM, 효소에 대한 완충제 및 타크 중합효소(유로젠텍) 0.1U를 함유한 반응 혼합물 20㎕에서 증폭되었다.
cDNA의 초기량에 비례하여 반응이 허용된 사이클 개수가 각 cDNA에 대하여 측정되었다. cDNA(β-엑틴의 cDNA)가 내부 표준 물질로서 각 증폭 반응에 포함되었다. 최적의 하이브리디제이션 온도 및 증폭된 단편의 크기가 서로 다른 2개의 프라이머 집합이 β-엑틴에 대해 사용되었다: 이것은 연구된 다양한 서열에 대해 정확한 분리 또는 반응을 가능하게 한다. 게다가, 증폭 반응은 일련의 각 실험에서 상보적 대조구로서 비-역전사 RNA 및 게놈 DNA와 함께 동시에 시작하여 수행되었다. 각각의 증폭 반응은 2회 수행되었다.
감열성 증폭 반응(앰플리콘으로 언급됨)으로부터 얻어진 산물은 앰플리콘을 위한 염료로서 10㎍/ml의 BET을 함유한 2%(w/v)의 아가로우스 겔 상에서 전기 영동 에 의해 분리되었다. 연구된 앰플리콘에 대응하는 밴드(bands)의 강도는 덴시렙 프로그램에 연결된 밀도계 스캐너를 사용하여 측정되었다. 상기 결과는 밴드 강도로 표현되었으며 표준 mRNA로부터 얻어진 앰플리콘에 대한 밴드 강도의 비율로도 표현되었다.
2 - 결과
타겟 mRNA의 발현이 역전사-감열성 증폭의 기술에 의해 연구되었다. 타겟 mRNA의 발현 수준을 비교하고 그 양을 측정할 수 있도록 몇 번의 대조가 각 단계에서 수행되었다.
상기 대조는 특히 다음의 것이었다:
- 추출된 RNA의 특성
- 게놈 DNA 오염의 부존재
- 프라이머의 특이성
- 증폭 반응의 1차성(linearity)
- 내부 표준물질의 포함.
상기 결과는 타겟 mRNA/표준 mRNA 비율로서 표현되었다. 비율의 차이가 1.5보다 큰 것만이 중요하게 간주되었다.
콜라겐 Ⅲ
참조 산물(비타민 C)이 존재하는 상태에서 배양된 섬유아세포에 대해 관찰된 강도의 비율(1mM에서 테스트됨)은 대조구의 강도 비율보다 2.6이 높았다(표 2).
멜리비오스(M)가 존재하는 상태에서 배양된 섬유아세포에 대해 관찰된 강도의 비율(0.01ppm에서 테스트됨)은 대조구의 강도 비율보다 1.5가 높았다. 다른 테스트 농도에서 얻어진 강도 비율은 대조구의 강도 비율과 비슷하였다.
레티놀(R)이 존재하는 상태에서 배양된 섬유아세포에 대해 관찰된 강도 비율(0.01 및 0.1ppm에서 테스트됨)은 대조구의 강도 비율보다 각각 1.5 및 1.9가 높았다(표 2).
레티논산(RA)이 존재하는 상태에서 배양된 섬유아세포에 대해 관찰된 강도 비율(0.01ppm에서 테스트됨)은 대조구의 강도 비율보다 2.4가 높았다(표 2).
산물 M+R이 존재하는 상태에서 배양된 섬유아세포에 대해 관찰된 강도 비율(0.1ppm + 0.01ppm 및 0.1ppm + 0.1ppm에서 테스트됨)은 대조구의 강도 비율보다 각각 3.4 및 2.7이 높았다(표 2).
타겟 mRNA/표준 mRNA의 밀도 강도 비율의 비교는 콜라겐 격자에서 배양된 인간 피부의 섬유아세포에 의한 콜라겐 Ⅲ에 대한 mRNA 코딩 발현에 대해 M, R, RA 및 M+R 테스트 산물이 갖는 효과를 증명한다.
테스트 산물은 콜라겐 Ⅲ에 대한 mRNA 코딩의 발현을 증가시킨다. 상기 효과의 크기는 산물에 따라 가변적이다. 가장 큰 효과는 M+R 산물에서 관찰되었고, RA 및 R 산물이 그 뒤를 따랐다. M, RA 및 M+R 산물은 투여량 효과(dose effect) 관계를 나타내었다; 가장 중요한 효과는 테스트된 가장 낮은 농도에서 관찰되었다.
콜라겐 격자에서 배양된 정상 인간 피부의 섬유아세포에 의한 콜라겐 Ⅲ에 대한 메신저 RNA 코딩의 수준에 대해 M, R, RA 및 M+R 테스트 산물 및 참조 산물이 갖는 효과
엠플리콘 대조구 대조구DMSO 테스프 산물 참조 산물비타민 C1mM
M(ppm) R(ppm) RA(ppm) M+R(ppm)
0.01 0.1 1 0.01 0.1 1 0.01 0.1 1 0.1+0.01 0.1+0.1
콜라겐 Ⅲβ-엑틴-C 2564465 1902241 1020120 1833309 1638286 49860 1926180 1662259 174892 1968240 1613280 167889 1906124 23216
콜라겐 Ⅲ/β-엑틴-C 5.51 7.89 8.50 5.93 5.72 8.30 10.70 6.41 19.00 8.20 5.76 18.85 15.37 14.50
대조구의 %로서의 비율 100 154 108 104 151 194 116 342 278 264
100 240 104 73
상기 결과는 밴드의 밀도 강도로서 표현되며 (타겟 mRNA 강도/표준 mRNA 강도) 비율의 형태로 표현된다.
이탤릭체: 대조구의 퍼센트로서의 강도 비율
1.5보다 큰 비율 차이만이 중요한 것으로 간주되었다.
실시예 2 : 레티놀만의 또는 레티놀과 멜리비오스의 조합의 인간 피부에 대한 효과
3개의 화장용 크림의 정상 인간 피부에 대한 효과가 도포한지 28일 후에 분석되었다.
이를 위하여, 기관(organ) 배양에 의한 인간 피부의 살아있는 모델이 사용되었다.
1 - 장치 및 방법
기관 배양은 하기의 절차에 의해 수행되었다. 제 1단계에서, 피부 조각(소스: 성형 외과)이 배양 웰 상에 위치한 삽입물 내에 놓여진다. 3개의 산물이 피부 상에 직접 놓여진다. 다공성 막(0.45㎛)을 통해 2개의 구획 사이에 느린 확산이 진행되면서 배양액(항생물질, FCS)이 상기 웰의 바닥에 첨가된다.
상기 배합은 28일 동안 기관 배양 조건하에서 유지된다. 웰 내의 배양액은 또한 일주일에 3번 바꾸어졌다. 상기 3개의 크림은 피부 상에서 일주일에 3번 바꾸어졌다:
- 크림 1: 레티놀
- 크림 2: 레티놀 + 멜리비오스
- 크림 3: 부형제
치료되지 않은 피부를 28일 동안 살아있도록 유지함으로써 배양 조작의 대조구로서 허용될 수 있다.
1-1- 표피 및 콜라겐의 연구
a) 표피의 분석
- 에오신-헤말룸(eosin-haemalum)을 사용하여 염색하면서 부앵액(bouin liquid)에서 경화시키고 파라핀에 포함시킨 후 조직학적 분석에 의해 표피를 분석하는데, 이것은 점액질 내의 층의 개수 및 각질층 두께의 계산을 가능하게 한다.
- 전체 시토케라틴에 대해 반응하는 항체를 사용한 표피 분화의 면역조직화학적(immunohistochemical) 분석에 의함.
b) 콜라겐의 연구
- 마손(Masson) 녹색 3색 염색법으로 염색한 후의 조직학적 분석에 의함.
- 유형 I 및 Ⅲ의 콜라겐의 겔 전기 영동 분석에 의함.
또다른 일련의 피부가 수집되고 펩신으로 처리된 후에 콜라겐이 추출되었다. β-메르캅토에탄올을 사용한 환원을 수반하는 겔 전기 영동(7.5%의 아크릴아미드를 사용한 SDS-PAGE)은 다른 피부 단백질에 상대적인 분자량의 기능으로서 유형 I 및 Ⅲ의 특정 콜라겐 사슬을 분리하고 그 양을 측정할 수 있도록 한다(시케스 등의 기술).
1-2- 생체외에서 살아있는 인간 피부의 탄성 섬유조직 보호 연구에 의한 반-엘라스타제 활성의 분석
폴리모포뉴클리어(polymorphonuclear) 백혈구 및 대식구(macrophages)로부터의 엘라스타제에 의해 탄성 섬유조직망을 파괴하는 실험상 절차가 사용되는 인간 피부 모델의 사용.
이를 위하여, 인간의 백혈구 엘라스타제(HLE)가 일주일에 3번 피부 표면에 첨가되고, 그와 동시에 반-엘라스타제 목적을 위한 활성제를 선택적으로 함유한 크림이 일주일에 3번 상기 표피에 놓여진다.
28일 배양의 마지막 날에, 피부 조각은 보앵액에서 경화되고 탄성 섬유조직은 (+)-카테킨으로 염색됨으로써 드러난다. 상기 탄성 섬유조직의 보존이 분석된다:
- 조직학적으로,
- 탄성 섬유조직 표면의 상(image) 분석에 의한 정량에 의함.
2- 결과
2.1- 조직학적 및 면역조직화학적 기술에 의한 표피 연구
a) 표피 두께 및 각질층 두께의 조직학적 분석
28일 동안의 생체외 배양 후에 각질층의 두께뿐만 아니라 층 개수(평균±SD)도 헤말룸-에오신(HE)으로 염색된 조직학적 슬라이스를 사용하여 점액질에 대해 계산되었다. 점액질 층의 최소 및 최대 개수(피부 팽창)가 카운트되었다.
표피에서 층의 개수
각질층 점액질
층의 최소 개수 팽창
크림1로 치료된 피부 5.95 ± 2.55 7 ± 2.9* 7 ± 0.7*
크림2로 치료된 피부 6.65 ± 3.1 5.3 ± 1.5 8.36 ± 1.65*
크림3으로 치료된 피부 7.6 ± 2.9 3.9 ± 0.9 0
*크림3인 부형제의 결과와 통계적으로 다른 결과(p 〈 0.05; 학생 테스트)
b) 각질층에 대한 결과
크림 1, 2 및 3으로 치료된 피부는 각질층의 두께에 있어 중요한 변화를 보이지 않는다.
점액질에 대한 결과
크림 1 및 2로 치료된 피부의 경우에, 크림 3(부형제)에 비례한 표피의 팽창 형태로 점액질이 두꺼워지는 것이 주목된다.
크림 번호 2(레티놀 + 멜리비오스)에 있어서 보다 길게 팽창된다.
c) 전체 시토케라틴에 대해 반응하는 항체를 사용한 표피 분화의 면역조직화학적 분석
크림 2로 치료된 피부에 있어서, 실질적으로 동일한 외관의 표시 강도에 있어서의 증가(분화의 향상을 반영)가 8회 중 6회는 관찰된다.
2.2- 콜라겐의 조직학적 분석 및 생화학적 분석
a) 조직학적 분석(마손 3색 염색법에 의해 염색)
각각의 크림에 대해, 콜라겐 다발의 표시 강도 및 조직화 강도의 평가가 광학 현미경에 의해 상대적으로 평가된다.
다음은 모든 경우에 있어서 관찰된다:
- 크림 번호 2 〉 크림 번호 1 〉 크림 번호 3.
다발의 두께 및 그 개수를 증가시킴으로써 세포 사이의 공간을 감소시키는 콜라겐 다발의 고밀화가 크림 번호 2에서 분명히 관찰된다; 이러한 현상은 특히 기저막과 접촉하고 있는 상부의 진피에서 명백하다. 상기 다발의 조직화에서의 이러한 변형은 3색 염색에 의한 표시 강도의 증가를 초래한다. 상기 다발은 또한 보다 나은 조직화를 보여준다.
b) 유형 I 및 Ⅲ의 콜라겐의 겔 전기 영동에 의한 분석
유형 I 및 Ⅲ의 콜라겐에 상응하는 것으로 나타난 단백질 밴드가 크림 3의 표시 강도보다 더 크기 때문에, 겔 전기 영동은 크림 1 및 2로 치료된 피부에서의 콜라겐 합성 증가를 증명할 수 있다. 합성의 증가는 유형 Ⅲ의 콜라겐에 대해서보다 유형 I의 콜라겐에 대해서 더 크다는 것에 주목하여야 한다. 크림 3으로 치료된 피부에서 콜라겐(유형 I 및 Ⅱ)의 양은 정상의 피부에서의 그것과 차이가 없다.
2-3 살아있는 피부에서 HLE에 의해 유발된 탄성 섬유조직의 역변화에 대한 평가 및 노화 방지 기능을 갖는 3개의 크림으로 치료된 후 그들의 보호 정도에 대한 평가
a) 탄성 섬유조직의 조직학적 분석
6개의 피부가 분석될 때, HLE를 사용하여 탄성 섬유조직을 파괴하는 실험적 처치는 얻어질 탄성 섬유조직망의 부분적 분해를 허용한다. 상기 파괴는 피부마다 가변적이다.
그러므로, 탄성 섬유조직의 %보호 비교가 HLE로 치료된 생체검사 및 크림으로 치료된 생체검사 사이에 수행될 것이다. 다음으로, 6개의 피부에 대해 평균 %가 구해진다.
크림 번호 1로 치료된 피부에 대해 다소 정량적으로 평가된 보호 정도는 40% 정도이다. 크림 번호 2로 치료된 피부에 대해 얻어진 보호 정도는 41.25%이다. 마지막으로, 크림 번호 3으로 치료된 피부에 대해 얻어진 보호 정도는 0%이다; 탄성 섬유조직의 파괴는 인간의 백혈구 엘라스타제 자체만으로 얻어진 것과 동일하다.
b) 탄성 섬유조직의 상 분석에 의한 정량 분석
진피의 탄성 섬유조직망의 정량 분석이 4개의 테스트 크림이 존재 또는 존재하지 않는 상태에서 HLE 효소로 치료된 피부에 대하여 수행되었다.
(+)-카테킨으로 염색된 탄성 섬유조직에 의해 점유된 진피 %영역이 측정되었다.
분석된 6가지 경우에서 평균적으로 얻어진 결과는 다음과 같다.
표면 영역의 %
대조 피부 12.6% ± 0.6
피부 + HLE 4% ± 0.5
크림 1로 치료된 피부 + HLE 7.5% ± 0.5*
크림 2로 치료된 피부 + HLE 7.8% ± 0.7*
크림 3으로 치료된 피부 + HLE 4.2% ± 0.2
*피부 + HLE(p 〈 0.05; 학생 테스트)의 결과와 통 계적으로 다른 결과
크림 1 및 2는 피부의 탄성 조직이 인간의 백혈구 엘라스타제에 의해 파괴되는 것을 막을 수 있었다. 한편, 크림 번호 3으로는 아무런 보호도 얻어지지 않았다.
탄성 섬유조직의 크기 평가는 여러 영역에서 가장 긴(㎛) 탄성 섬유조직의 평균 측정을 가능하게 한다.
㎛
대조 피부 58 ± 5
피부 + HLE 36 ± 8.6
크림 1로 치료된 피부 + HLE 54 ± 4.7*
크림 2로 치료된 피부 + HLE 54 ± 5.4*
크림 3으로 치료된 피부 + HLE 35 ± 7.7
*피부/HLE(p 〈 0.05; 학생 테스트)의 결과와 통 계적으로 다른 결과
크림 1 및 2로 치료된 피부는 가장 긴 섬유조직에 대해서 대조 피부와 유사한 길이의 섬유조직을 갖는다.
HLE로 치료된 후에, 탄성 섬유조직에 대해 조직학적으로 관찰된 단편적인 외관이 상 분석에 의해 확인된다: 상기 탄성 섬유조직은 36㎛의 최고 길이를 갖는데, 이 결과는 대조 피부의 최고 길이(p 〈 0.05; 학생 테스트)와 상당한 차이를 나타낸다.
크림 3으로 치료된 피부는 탄성 섬유조직이 인간의 백혈구 엘라스타제에 의해 유발되는 분해로부터 보호되는 것을 허용하지 않는다. 실제로, 얻어진 길이는 가장 긴 섬유조직에 대해 단지 35㎛이다.
실시예 3: 정상 인간 피부의 슬라이스 상에서 반-엘라스타제 활성에 대한 레티놀 및 멜리비오스의 영향
장치 및 방법
냉동된 8㎛ 두께의 슬라이스가 성형외과에서 얻어진 샘플로부터 제조되었다. 인간 백혈구 엘라스타제(10㎍/ml의 HLE)가 레티놀 또는 멜리비오스의 존재 또는 부존재 하에 상온 및 다습한 대기에서 2시간 동안 상기 피부 슬라이스에 도포되었다. 따라서, 탄성 섬유조직은 직접 효소 작용을 받게 되었다.
아세톤에서의 고정 및 70℃ 에탄올에서의 탈수 후에, 치료 후 남아있던 탄성 섬유조직이 (+)-카테킨으로 염색되었다. 탄성 섬유조직의 다소 정량적 평가가 상 분석에 의한 정량화에 의해 이루어졌다.
레티놀 및 멜리비오스의 반-엘라스타제 활성이 강력한 엘라스타제 억제자인 PMSF(페닐메틸-술포닐 플루오라이드)의 반-엘라스타제 활성과 비교되었다.
결과
상기 실험 결과가 하기의 표에서 대조되었다.
산물 % 반-엘라스타제 활성
레티놀 1 mg/ml 80 %
100 ㎍/ml 70 %
10 ㎍/ml 60 %
멜리비오스 1 mg/ml 15 %
그러므로, 레티놀은 상당한 반-엘라스타제 활성을 가진다. 상기 효과는 투여량에 의존한다.
상기 멜리비오스도 또한 반-엘라스타제 활성을 가지지만, 상기 효과는 투여량에 의존하지 않는다.
실시예 4: 본 발명에 의한 조합을 함유한 조성물
식 A: O/W 에멀션
%
- 글리세롤 5
- 디소듐 EDTA 0.2
- 메틸 파라벤/페녹시에탄올/프로필 파라벤 1
- 물 65.3
- 폴리아크릴아미드 및 C13-14이소파라핀 및 라우레쓰-7 2
- 디메티콘 2
- 세테아릴 알코올 0.5
- 시클로메티콘 1.5
- 이소프로필 팔미테이트 2
- BHF 0.1
- 트리-C14-15알킬 구연산염 4
- 90°알코올 6
- 카페인 2
- 멜리비오스 0.5
- 레티놀 0.3
- 부틸렌 글리콜 2
- 락토오스 4.5
- 스테아린산 1.0
- 수산화나트륨 0.1
식 B: O/W 에멀션
%
- 물 67.473
- 카르보머 0.300
- 글리세롤 5.000
- PEG 8 2.000
- 디소듐 EDTA 0.200
- 수산화나트륨 0.135
- 물 1.000
- 멜리비오스 0.500
- 락토오스 4.50
- 페녹시에탄올/메틸 파라벤/프로필 파라벤 0.200
- 글리세릴 스테아레이트/PEG 100 스테아레이트 5.000
- 세테아릴 옥타노에이트/이소프로필 미리스테이트 3.000
- C12-15알킬 벤조에이트 3.500
- 글리세릴 스테아레이트 3.000
- 스테아릴 알코올 0.500
- 세토스테아릴 알코올 0.500
- 세틸 팔미테이트 0.500
- 탈크(Talc) 0.200
- BHT 0.100
- 페녹시에탄올/메틸 파라벤/프로필 파라벤 0.800
- C12-15알킬 벤조에이트 0.500
- 레티놀 0.092
- 디메티콘 1.000
총합 100.-
식 C: O/W 에멀션
%
- 물 64.808
- 카르보머 0.100
- 교차연결된 아크릴레이트/교차연결된 C10-30알킬
아크릴레이트 중합체 0.500
- 폴록사머(Poloxamer) 407 0.500
- 글리세롤 5.000
- 폴리글리세릴 메타크릴레이트/수성 프로필렌 글리콜 5.000
- 디소듐 EDTA 0.200
- 수산화나트륨 0.200
- 물 1.000
- 멜리비오스 0.500
- 락토오스 4.50
- 페녹시에탄올/메틸 파라벤/프로필 파라벤 0.200
- 세테아릴 옥타노에이트/이소프로필 미리스테이트 5.000
- 옥틸 메톡시신나메이트 8.000
- 부틸 메톡시디벤조일메탄 1.500
- 탈크(Talc) 1.000
- BHT 0.100
- 페녹시에탄올/메틸 파라벤/프로필 파라벤 0.800
- 토코페릴 아세테이트 0.500
- 세테아릴 옥타노에이트/이소프로필 미리스테이트 0.500
- 레티놀 0.092
총합 100.-
식 D: O/W 에멀션
%
- 크산탄 검(Xanthan gum) 0.100
- 물 57.802
- 글리세롤 3.000
- PEG 8 5.000
- 디소듐 EDTA 0.200
- 락토오스 5.000
- 폴리글리세릴 메타크릴레이트/수성 프로필렌 글리콜 5.000
- 글리신 0.200
- 멜리비오스 0.500
- 요소 2.000
- 페녹시에탄올/메틸 파라벤/프로필 파라벤 0.200
- 세테아릴 알코올, 세테아릴 글루코사이드 5.000
- 이소세틸 스테아레이트 4.500
- 트리오악타노인(Trioactanoine) 2.000
- 디(C12-13)알킬 말레이트 5.000
- 디메티콘 1.000
- 시클로메티콘 2.000
- BHT 0.100
- 페녹시에탄올/메틸 파라벤/프로필 파라벤 0.800
- 이소세틸 스테아레이트 0.500
- 레티놀 0.092
식 E: 겔
%
- 글리세롤 5
- 디소듐 EDTA 0.2
- 메틸 파라벤/페녹시에탄올/프로필 파라벤 1
- 물 66.4
- 폴리아크릴아미드 및 C13-14이소파라핀 및 라우레쓰-7 2
- 디메티콘 2
- 세테아릴 알코올 0.5
- 시클로메티콘 1.5
- 이소프로필 팔미테이트 2
- BHT 0.1
- 알킬 트리-C14-C15-구연산염 4
- 90°알코올 6
- 카페인 2
- 멜리비오스 0.5
- 레티놀 0.3
- 부틸렌 글리콜 2
- 락토오스 4.5
식 F: O/W 에멀션
%
- 글리세롤 5
- 디소듐 EDTA 0.2
- 메틸 파라벤/페녹시에탄올/프로필 파라벤 1
- 물 65.4
- 폴리아크릴아미드 및 C13-14이소파라핀 및 라우레쓰-7 2
- 디메티콘 2
- 세테아릴 알코올 0.5
- 시클로메티콘 1.5
- 이소프로필 팔미테이트 2
- BHT 0.1
- 알킬 트리-C14-C15-구연산염 4
- 90°알코올 6
- 카페인 2
- 멜리비오스 0.5
- 레티놀 0.3
- 부틸렌 글리콜 2
- 락토오스 4.5
- 스테아린산 1.0
- 수산화나트륨 0.1
- 세테아릴 알코올/세테아릴 글루코사이드 1.0
식 G: O/W 에멀션
%
- 물 60.491
- 카르보머 0.300
- 물 1.000
- 수산화나트륨 0.135
- 콘드루스 크리스푸스(Chondrus crispus) 1.000
- 마그네슘 알루미늄 실리케이트 0.250
- 디소듐 EDTA 0.200
- 락토오스 4.000
- 카올린 1.000
- PEG 8 1.000
- 글리시레틴산 0.500
- 멜리비오스 1.00
- 소르비톨 2.000
- 페녹시에탄올/메틸 파라벤/프로필 파라벤 0.200
- 이소세틸 스테아레이트 5.500
- 세테아릴 옥타노에이트/이소프로필 미리스테이트 4.000
- 소르비탄 스테아레이트 4.080
- PEG 20 스테아레이트 7.920
- 세테아릴 알코올 2.000
- BHT 0.100
- 페녹시에탄올/메틸 파라벤/프로필 파라벤 0.800
- 이소세틸 스테아레이트 0.500
- 레티놀 0.024
- 하마멜리스 버지니아나(Hamamelis virginiana) 2.000
바람직한 실시예가 앞의 상세한 설명에서 기술되었으나, 그러한 개시에 의해 본 발명을 제한하려는 의도는 없었으며, 오히려 첨부된 청구항에서 정의된 바와 같은 본 발명의 기조 및 범위 내에서의 모든 변경 및 변형을 포함하려는 의도가 있었음이 인지될 것이다.

Claims (18)

  1. 제약용 또는 화장용 조성물에 있어서, 2개 내지 6개의 단당류 잔기를 포함하고 비환원성 말단에 갈락토오스를 갖는 하나 이상의 올리고당, 또는 소수성 잔기로 치환된 상기 올리고당의 유도체와 하나 이상의 레티노이드의 조합 및 제약용 또는 화장용으로 허용되는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 올리고당은 다음의 화학식(A), 갈락토오스-n(α 또는 β)-(Hex)p- 여기서 n은 위치 1, 2, 3, 4 또는 6을 나타내고, Hex는 α-결합 또는 β-결합의 5탄당 또는 6탄당을 나타내며, p는 1 내지 5 사이의 숫자임 - 에 해당하고,
    상기 올리고당의 유도체는 올리고당이 상기 화학식(A)에 해당하는 다음 카테고리의 화합물로 구성된 그룹 - a) 다음의 화학식에 해당하는 글리코시드:
    ·(I) 올리고당 1-0-R(여기서 R은 1개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 가지형 알킬 잔기이다)
    ·(Ⅱ) 올리고당 1-0-R-0-1-올리고당(여기서 R = (CH2)m으로서 m은 2 내지 10이다)
    b) - 하기의 화학식에 따른 아실화 오실아민(osylamine)으로서, 상기 올리고당은 락토오스, 멜리비오스(melibiose) 또는 스타키오스(stachiose)인 것이 바람직하다:
    - 하기의 화학식 중 하나에 해당하는 아실화 오실아민:
    ·(Ⅲ) 올리고당 1-NH-CO-R(여기에서 R은 0, 1 또는 2개의 2중 결합을 갖고 2개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기이다)
    ·(Ⅳ) 올리고당 1-NH-CO-R-CO-NH-1-올리고당(여기에서 R = (CH2)m으로서 m은 2 내지 8이다)
    c) - 올리고당의 산화에 의해 얻어진 알돈산(aldonic acid)으로 아실화된 알킬아민:
    ·(Ⅴ) 올리고당-CO-NH-R(여기에서 R은 화학식(Ⅲ)에서와 동일한 의미를 갖는다)
    ·(Ⅵ) 올리고당 CO-NH-R-NH-CO-올리고당(여기에서 R은 화학식(Ⅲ)에서와 동일한 의미를 갖는다)
    d) - 또는 지방족 모노- 또는 디아민과 함께 올리고당에 의해 형성된 쉬프염기 환원 산물로서 하기의 화학식 중 어느 하나에 해당한다:
    ·(Ⅶ) Gal-(Hex)n-X-HN-R,
    ·(Ⅷ) Gal-(Hex)n-X-HN-R-NH-X-(Hex)n-Gal:
    여기서, Hex는 육탄당 또는 오탄당이고,
    n = 0, 1 또는 2,
    X = 1-NH2-헥시톨, 및
    R은 (Ⅲ)에서와 동일한 의미를 가짐 - 으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 올리고당은 멜리비오스, 락토오스 및 소수성 잔기의 첨가에 의해 얻을 수 있는 이들의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 올리고당은 멜리비오스, 락토오스 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 올리고당은 멜리비오스인 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레티노이드는 레티놀, 레티논산, 이들의 염 및 이들의 에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 레티놀 및 멜리비오스의 조합을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 피부용으로 허용되는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 경구적 투여에 적합한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레티노이드는 상기 조성물의 총중량에 대해 0.0001 내지 5 중량% 사이의 농도를 갖는 멜리비오스와 조합하여 0.0001 내지 3 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레티놀은 0.0001% 내지 3%의 사이의 농도로 존재하고 상기 멜리비오스는 0.001% 내지 2% 사이의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약용 또는 화장용 조성물.
  12. 피부 탄력의 향상 및/또는 노화에 따른 피부 및 외골격의 변화를 방지 또는 치료하기 위한 조성물을 제조하기 위한, 2개 내지 6개의 단당류 잔기를 포함하고 비환원성 말단에 갈락토오스를 갖는 하나 이상의 올리고당, 또는 소수성 잔기로 치환된 상기 올리고당의 유도체와 하나 이상의 레티노이드의 조합의 용도.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 올리고당은 다음의 화학식(A), 갈락토오스-n(α 또는 β)-(Hex)p- 여기서 n은 위치 1, 2, 3, 4 또는 6을 나타내고, Hex는 α-결합 또는 β-결합의 5탄당 또는 6탄당을 나타내며, p는 1 내지 5 사이의 숫자임 - 에 해당하고,
    상기 올리고당의 유도체는 올리고당이 상기 화학식(A)에 해당하는 다음 카테고리의 화합물로 구성된 그룹 - a) 다음의 화학식에 해당하는 글리코시드:
    ·(I) 올리고당 1-0-R(여기서 R은 1개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 가지형 알킬 잔기이다)
    ·(Ⅱ) 올리고당 1-0-R-0-1-올리고당(여기서 R = (CH2)m으로서 m은 2 내지 10이다)
    b) - 하기의 화학식에 따른 아실화 오실아민(osylamine)으로서, 상기 올리고당은 락토오스, 멜리비오스(melibiose) 또는 스타키오스(stachiose)인 것이 바람직하다:
    - 하기의 화학식 중 하나에 해당하는 아실화 오실아민:
    ·(Ⅲ) 올리고당 1-NH-CO-R(여기에서 R은 0, 1 또는 2개의 2중 결합을 갖고 2개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기이다)
    ·(Ⅳ) 올리고당 1-NH-CO-R-CO-NH-1-올리고당(여기에서 R = (CH2)m으로서 m은 2 내지 8이다)
    c) - 올리고당의 산화에 의해 얻어진 알돈산(aldonic acid)으로 아실화된 알킬아민:
    ·(Ⅴ) 올리고당-CO-NH-R(여기에서 R은 화학식(Ⅲ)에서와 동일한 의미를 갖는다)
    ·(Ⅵ) 올리고당 CO-NH-R-NH-CO-올리고당(여기에서 R은 화학식(Ⅲ)에서와 동일한 의미를 갖는다)
    d) - 또는 지방족 모노- 또는 디아민과 함께 올리고당에 의해 형성된 쉬프염기 환원 산물로서 하기의 화학식 중 어느 하나에 해당한다:
    ·(Ⅶ) Gal-(Hex)n-X-HN-R,
    ·(Ⅷ) Gal-(Hex)n-X-HN-R-NH-X-(Hex)n-Gal:
    여기서, Hex는 육탄당 또는 오탄당이고,
    n = 0, 1 또는 2,
    X = 1-NH2-헥시톨, 및
    R은 (Ⅲ)에서와 동일한 의미를 가짐 - 으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합의 용도.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 레티노이드는 레티놀이고 상기 올리고당은 멜리비오스 또는 소수성 잔기의 첨가에 의해 얻을 수 있는 그것의 유도체인 것을 특징으로 하는 조합의 용도.
  15. 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고당은 멜리비오스인 것을 특징으로 하는 조합의 용도.
  16. 제 12항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 피부의 점성 및 탄성을 개선시키고 주름살의 형성을 방지 또는 감소시키기 위한 피부화장용 조성물의 제조를 위한 것임을 특징으로 하는 조합의 용도.
  17. 결합 조직에서 탄성 섬유조직의 분해를 억제할 수 있는 조성물의 제조를 위한 레티노이드의 용도.
  18. 제 1항 내지 제 7항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 의한 조성물이 피부 및/또는 외골격에 도포되는 것을 특징으로 하는 피부 및/또는 외골격의 노화에 따른 변화의 화장적 치료방법.
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