KR20000074885A - 베타-메틸 아제티디논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카바페넴 항생제 합성에 있어 가장 널리 사용되는 중간체인 하기 구조식(I)로 표시되는 (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-4-[( R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸에틸]-2-아제티디논{(3S,4R)-3-[(R)-1-( tert-butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[(R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-methylethyl]-2-azetidinone}을 입체선택적인 방법으로 경제적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
상기에서 R과 R'는 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)기이다.

Description

베타-메틸 아제티디논 유도체의 제조방법{Process for the preparation of beta-methyl azetidinone derivatives}
본 발명은 카바페넴 항생제 합성에 있어 가장 널리 사용되는 중간체인 하기 구조식 (I)로 표시되는 (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]-4-[(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸에틸]-2-아제티디논{(3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[(R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-methylethyl]-2-azetidinone}을 입체선택적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
상기에서 R과 R'는 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)기이다.
상기 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 아세톡시 아제티디논(acetoxy azetidinone)에 에놀레이트(enolate)를 첨가하거나, 올레핀형 전구체(olefinic precusor)를 비대칭 촉매수소화하는 방법 등이 있다(Yuki Gouseikgaku Kyokai Shi 1989, 47, 606-618와 Tetrahedron 1996, 52, 331-375).
그러나, 이들 방법은 에놀레이트(enolate)나 촉매로 값비싼 비대칭보조제를 사용해야 하고, 반응의 기질로 사용되는 아세톡시 아제티디논과 올레핀형 전구체(olefinic precusor)도 가격이 비싸기 때문에 제조하기 용이하지 않은 문제점이 있다.
본 발명자들은 값비싼 비대칭 보조제나 촉매를 사용하지 않고 경제적으로 제조해결하기 위하여, 상기 구조식 (I)의 화합물을 합성하는데 가장 중요한 단계인 메칠기를 입체선택적으로 도입하는 방법으로 샤프리스(Sharpless) 비대칭 에폭시화 반응을 수행하고, 메틸큐프레이트(methylcuprate)를 반응시켜 위치선택적이고 입체특이적인 개환반응을 수행하여 목적하는 이성질체를 정확하고 간단하게 제조하고, 수율도 증가시키는 제조기술을 개발하였다.
또한, 본 발명은 에폭시드의 개환반응을 이용함으로써 β-메칠기 뿐만아니라 β-위치에 다양한 종류의 치환체를 도입한 새로운 카바페넴 항생제 유도체의 합성에 매우 편리하게 이용될 수 있다.
본 발명은 하기구조식(Ⅲ)의 알데히드에 위티치(Wittig) 반응을 통해 하기구조식(Ⅳ)의 α,β-불포화에스테르를 제조하고, 이를 선택적으로 1,2-환원하여 하기구조식(Ⅴ)의 알릴알콜을 형성한 다음 Sharpless의 비대칭 에폭시화반응을 통해 하기구조식(Ⅵ)의 에폭시드를 선택적으로 제조한다. 이 화합물에 메틸큐프레이트 (methylcuprate)를 작용시켜 입체선택적, 위치선택적으로 에폭시드를 개환하여 하기구조식(Ⅶ)의 디올(diol) 화합물을 제조하였다. 이 화합물의 일급알콜을 선택적으로 보호하여 하기구조식(Ⅷ)의 에테르를 제조한 다음 남아있는 이급알콜을 이탈기를 사용하여 입체특이적으로 아자이드(azide)로 전환한 하기구조식(Ⅸ)의 화합물을 합성하였다. 이 화합물은 촉매수소화 반응과 형성된 아민기를 보호하여 하기구조식(Ⅹ)의 아미노알콜을 제조하고 이 화합물의 일급알콜을 하기구조식(XI)의 카르복실산으로 산화한 다음 아민의 보호기를 탈보호화하여 얻어진 β-아미노산을 락탐화 반응(lactamization)하여 하기 구조식(Ⅰ)의 β-메틸 아제티디논(β-methyl azetidinone) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
반응식1.
상기에서 R과 R'는 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)기이다.
각 단계별로 보다 자세히 설명하면 다음과 같다.
출발물질인 알데히드(Ⅲ)에 카보메톡시메틸 트리페닐포스포란(carbomethoxymethyl triphenylphosphorane)을 디클로로메탄 (dichloromethane, MC) 또는 벤젠에서 위티치(Wittig) 올레핀화 반응(olefination)을하거나 트리메틸(또는 트리에틸) 포스포노아세테이트(phosphonoacetate)에 NaH를 사용하여 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF)상에서 Horner-Wadsworth-Emmons 반응으로 α,β-불포화 에스테르(Ⅳ)를 합성하는 것이 바람직하다. 올레핀화 반응(olefination) 조건으로 트리메틸 포스포노아세테이트에 리튬(lithium)염을 첨가하고 염기로 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU) 또는 디이소프로필에틸 아민(diisopropylethyl amine, DIPEA)를 반응시켜 제조하는 것이 더욱 바람직하다(수율 84%). 이어 에테르를 용매로 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(diisobutylaluminum hydride, DIBAL-H)을 사용하여 -78℃에서 1,2-환원하여 알릴알콜(Ⅴ)을 형성하였다.
이렇게 얻어진 알릴알콜(Ⅴ)은 먼저 m-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid, m-CPBA)를 사용하여 에폭시화를 수행하여 그 입체선택성을 조사해본 결과 1:3의 비율로 원하지 않는 이성질체가 주산물로 생성되었기 때문에 Ti(O-iPr)4와 t-BuO2H, D-(-)-디이소프로필타르타레이트(D-(-)-DIPT)를 사용하여 디클로로메탄(dichloromethane)을 용매로 Sharpless의 비대칭 에폭시화 반응을 수행하였다. 이때 72.4%의 수율로 원하는 입체구조를 가진 에폭시드 이성질체(Ⅵ)가 >15:1의 비율로 얻어졌다.
에폭시드(Ⅵ)는 메틸큐프레이트( (CH3)2CuLi 또는 (CH3)2CuCNLi2)를 이용하여 개환반응을 하였는데 일반적으로 에폭시드의 개환반응시 큐프레이트가 C-2와 C-3 위치에 모두 공격할 수 있기 때문에 1,2-디올(diol)과 1,3-디올이 모두 얻어질 수 있으나, 화합물(Ⅵ)의 경우에 있어서는 C-3위치가 C-4위치에 치환되어있는 큰 기능단들에 의해 상당한 입체장애를 받기 때문에 입체선택적으로 C-2위치에만 공격이 일어나 1,3-디올 화합물(Ⅶ)만이 얻어졌다.
1,3-디올 화합물(Ⅶ)의 이급 알콜을 아민으로 전환하기 위해서는 일급알콜을 보호하여야 하는데 이때 일급 알콜만 선택적으로 보호화하기 위하여 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(tert-butyldimethylsilyl chloride, TBDMSCl), 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노 피리딘(dimethylamino pyridine, DMAP)를 사용하여 디틀로로메탄에서 반응시켜서 선택적으로 일급 알콜 부분만 보호화한 에테르 화합물(Ⅷ)을 합성하였다.
이급 알콜은 아민기를 도입하기 위하여 피리딘에서 메탄설포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride)를 사용하여 메실레이트(mesylate)로 변환한 다음 형성된 메실레이트는 DMF에서 소듐 아자이드로 70℃ 24시간동안 반응하여 아자이드 화합물(Ⅸ)을 76.4%의 수율로 합성하였다.
아자이드(Ⅸ)은 수소 대기하에서 메탄올과 에틸아세테이트 (10:1) 혼합용매를 사용하여 Pd(OH)2로 48시간 동안 교반하여 아자이드는 아민으로 환원함과 동시에 O-벤질기를 탈보호화 한 아미노 알콜을 얻은 다음, 벤질 클로로포메이트(benyl chloroformate)를 사용하여 cbz로 보호화한 화합물(Ⅹ)을 제조하였다.
이를 β-아미노산으로 전환하기 위하여 Swern 산화를 통해 알데히드를 t-BuOH상에서 NaClO2, NaH2PO4, 2-메틸-2-부텐을 사용하여 카르복실산으로 산화한 다음, Pd black을 사용하여 메탄올상에서 1기압의 수소로 cbz를 탈보호화하여 β-아미노산(XII)을 제조하였다.
이렇게 얻어진 β-아미노산(XII)은 대표적인 베타-락탐 형성 방법인 Ph3P-(PyS)2-CH3CN을 이용하여 12시간 동안 환류함으로써 78.3%(2단계)의 수율로 1β-메틸 아제티디논(I)을 합성하였다.
화합물(I)의 구조는 이 화합물은1H NMR,13C NMR을 이용하여 구조분석 하였고 비선광도([α]27 D-7.8755°(c 0.5333, CHCl3))값도 기존에 보고된 수치([α]22 D-7.8777°(c 1.03, CHCl3))와 일치하였다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : Methyl (4R,5R)-4-[(Benzyloxy)methyl]-5-(tert-butyldimethyl- silyloxy)-2-hexenoate의 제조
2.47g의 소듐 하이드라이드(60% dispersion in mineral oil, 61.63mmol)에 150ml의 테트라하이드로퓨란을 가하고 0℃로 냉각한 후 메틸트리메틸 포스포노아세테이트 12.23ml(61.63mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 30ml의 테트라하이드로퓨란에 용해한 알데히드(Ⅲ) (30.8mmol)을 천천히 적가한 후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에테르 300ml와 H2O 100ml의 혼합액에 가하여 희석하고 유기층을 분리한 후 물층은 에테르로 추출한다.(50ml×3회) 합한 유기층은 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 감압하에서 농축한 다음 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 10:1)하여 11.5g(98.7%)의 무색 투명한 오일상의 α,β-불포화 에스테르(Ⅳ)를 얻었다(수율 84%).
Rf= 0.5 (Hexane/EtOAc, 10:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.05(d, 6H, (CH3)2Si), 0.88(s, 9H, (CH3)3C), 1.08(d, 3H, CH3, J=6.5Hz), 2.47(m, 1H, CHC), 3.42(q, 1H, CH2O, J=6.5, 9.0Hz), 3.61(q, 1H, CH2O, J=6.5, 9.0Hz), 4.09(m, 1H, CHOSi), 4.44∼4.52(q, 2H, CH2Ph), 5.90(q, 1H, olefin, J=1, 11Hz), 6.95(q, 1H, olefin, J=4.5, 11Hz), 7.26∼7.36(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.31, -3.53, 18.72, 22.70, 26.52, 51.16, 52.16, 67.91, 70.86, 73.93, 124.32, 128.36, 128.43, 129.10, 138.80, 147.69, 167.50
IR(neat) 2955, 2931, 2890, 2857, 1727, 1658, 1458, 1437 cm-1
MS (EI) 379 (M+)
실시예 2 : (4R,5R)-4-[(benzyloxy)methyl]-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-hexenol의 제조
50ml의 무수 에테르에 11.5g(30.4mmol)의 에스테르(Ⅳ)를 용해하고 -78℃로 냉각한 후 디이소부틸알루미늄 하디드라이드(1.0M 톨루엔 용액) 63.8ml(63.8mmol)을 천천히 적가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 2ml의 메탄올을 가하고 상온으로 온도를 상승시킨 다음 반응액을 100ml의 포화 포타슘 소듐 타트레이트(potasium sodium tartrate) 수용액에 용해한 다음 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리해낸 후 물층은 에테르로 추출하였다.(50ml×2회) 합한 유기층은 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 감압하에서 농축한 다음 칼람으로 분리하여(전개용매 : Hexane/EtOAc, 4:1)하여 10.1g의 무색 투명한 오일상의 알릴알콜(Ⅴ)를 얻었다(수율 95%).
Rf= 0.65 (Hexane/EtOAc, 2:1)
1H NMR (CDCl3) δ 0.04(s, 6H, (CH3)2Si), 0.88(s, 9H, (CH3)3C), 1.07(d, 3H, CH3, J=6.0Hz), 2.33(m, 1H, CHC), 3.39(q, 1H, CH2O, J=6.5, 9Hz), 3.57(q, 1H, CH2O, J=8, 9Hz), 4.07(dq, 1H, CHOSi, J=6.5, 3Hz), 4.12(d, 2H, CH2OH, J=5.5Hz), 4.44∼4.54(q, 2H, CH2Ph), 5.66(q, 1H, olefin, J=16, 8Hz), 5.74(dt, 1H, olefin, J=5.5, 16Hz), 7.27∼7.36(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.28, -3.49, 18.76, 22.50, 26.57, 50.84, 64.55, 67.99, 71.82, 73.77, 128.26, 128.42, 129.05, 130.62, 133.04, 139.10
IR(neat) 3388, 2955, 2929, 2894, 2855, 1460, 1457, 1375, 1364 cm-1
실시예 3 : (4R,5R)-4-[(Benzyloxy)methyl]-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)- (2R,3R)- 2,3-epoxy-1-hexanol의 제조
80ml의 건조 디클로로메탄(dry dichloromethane)에 1g의 활성화된 3Å molecular sieve를 넣고 -30℃로 냉각하였다. 8ml의 건조 디클로로메탄에 용해한 디이소프로필 타트레이트(D(-)-diisopropyl tartrate) 301mg (1.3mmol)과 티타늄 이소프로폭사이드 0.316ml를 가한 뒤 8.6ml의 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(5M in CH2Cl2, 42.8mmol)을 적가하고 30분간 교반하였다. 16ml의 디클로로메탄에 용해한 7.5g(21.4mmol)의 알릴알콜(Ⅴ)을 적가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 0℃로 상승시킨 후 5.5g의 FeSO4·7H2O와 16g의 타르타르산(tartaric acid)를 H2O 16ml에 용해하여 0℃로 냉각한 용액에 천천히 붓고 혼합액을 5-10분간 교반하였다. 두층을 분리한 다음 물층은 30ml의 ether로 3회 추출한다. 합한 유기층은 0℃로 냉각한 1.6ml의 30% NaOH 포화 소금물액을 가하여 한시간 동안 강하게 교반한 다음 50ml의 H2O를 가하여 희석하고 물층은 에테르로 추출한다. 합한 유기층은 MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 4:1)하여 무색 투명한 오일상의 에폭시드(Ⅵ)를 6g 얻었다(수율76.5%). HPLC 분석을 통하여 15 : 1 (93.3% de)의 비율로 이성질체가 존재함을 알 수 있었다.
Rf= 0.55 (Hexane/EtOAc, 2:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.03, 0.07(2s, 6H, (CH3)2Si), 0.88(s, 9H, (CH3)3C), 1.25(d, 3H, CH3, J=6.5Hz), 1.58(m, 1H, CHC), 3.0(quint, 1H, CH2OH, J=2.0, 2.5, 5.0Hz), 3.08(q, 1H, CH2OH, J=2.0, 8.0Hz), 3.47(q, 1H, CH2OBn, J=9.5, 8.0Hz), 3.55(q, 1H, CH2OBn, J=6.5, 9.5Hz), 3.60(q, 1H, CH(O)C, J=4.5, 12.5Hz), 3.88(q, 1H, CH(O)CH2, J=2.5, 12.5Hz), 4.12(dq, 1H, CHOSi, J=6.5, 3.0Hz), 4.43∼4.51(q, 2H, OCH2Ph), 7.26∼7.36(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.33, -3.54, 18.71, 22.35, 26.54, 49.36, 54.99, 57.42, 62.67, 68.14, 69.37, 73.96, 128.27, 128.37, 129.12, 138.89
IR(neat) 3450, 2955, 2930, 2888, 2857, 1467, 1468, 1380, 1363 cm-1
[α]27 D+12.8917°(c 0.6733, CHCl3)
MS (EI) 367 (M+)
실시예 4 : (4R,5R)-4-[(Benzyloxy)methyl]-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-methyl-1-hexanol의 제조
60ml의 무수 에테르에 무수 CuCN 3.34g(37.2mmol)을 넣고 -78℃로 냉각한 다음 메틸 리튬(1.4M in ether) 48.5ml(67.6mmol)을 천천히 적가한 다음 반응액의 온도를 -20℃까지 올렸다. 무수 에테르 12ml에 용해한 3.1g(8.45mmol)의 에폭시드(Ⅵ)를 -20℃까지 냉각한 다음 큐프레이트(cuprate)용액에 적가한다. 반응액을 0℃까지 올리고 2시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 포화 NH4Cl 수용액(90%)/NH4OH(10%) 혼합액 7.5ml를 조심스럽게 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 생성된 침전은 셀라이트(celite)상에서 여과하고 포화 NH4Cl 수용액(90%)/NH4OH(10%) 혼합액과 에테르로 세척한 다음 여액은 30ml의 소금물을 가하여 희석하였다. 유기층을 분리해낸후 물층은 에테르로 추출하고(25ml×2회) MgSO4로 건조한 다음 감압하에서 농축하고 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 4:1)하여 무색투명한 오일상의 디올 화합물(Ⅶ) 2.34g을 얻었다(수율 72.4%).
Rf= 0.50 (Hexane/EtOAc, 2:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.07, 0.09(2s, 6H, (CH3)2Si), 0.88(s, 9H, (CH3)3C), 0.94(d, 3H, CH3C, J=7Hz), 1.08(d, 3H, CH3CO, J=6.5Hz), 1.86(m, 1H, H4), 2.04(m, 1H, H2), 3.56∼3.64(m, 4H), 3.71∼3.74(m, 2H), 4.32(dq, 1H, CHOSi, J=3.5Hz, 6.5Hz), 4.44(d, 1H, OH, J=3.5Hz), 4.50(s, 2H, CH2Ph), 7.26∼7.37(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.32, -3.56, 15.18, 23.94, 26.47, 38.76, 47.64, 68.83, 70.27, 71.52, 74.10, 80.78, 128.39, 128.46, 129.14, 138.64
IR(neat) 3401, 3381, 2956, 2930, 2885, 2857, 1459, 1382, 1363 cm-1
[α]27 D+0.88842°(c 1.0066, CHCl3)
MS (EI) 383 (M+)
실시예 5 : (3R,2R,1S,2'S)-1-[2'-(1'-tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-2- benzyloxymethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxy butanol의 제조
25ml의 무수 디클로로메탄에 2.1g의 디올 화합물(Ⅶ)을 용해하고 트리에틸아민 0.842ml(6.04mmol)과 N,N-디메틸아미노피리딘(N,N-dimethylaminopyridine) 27mg(0.22mmol)을 가하였다. 이어 tert-부틸클로로디메틸실란(tert-butylchlorodimethylsilane) 0.91g(6.04mmol)을 가한다음 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응완결 후 50ml의 H2O를 가하여 희석하고 유기층을 분리해낸 후 물층은 디클로로메탄으로 추출한다.(20ml×2회) 합한 유기층은 소금물로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축하여 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 15:1)하여 무색투명한 오일상의 실릴 에테르(Ⅷ) 2.3g을 얻었다(수율84.4%).
Rf= 0.65 (Hexane/EtOAc, 10:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.07(d, 12H, 2×(CH3)2Si), 0.90(d, 18H, 2×(CH3)3C), 1.04(d, 3H, CH3, J=6.5Hz), 1.19(d, 3H, CH3, J=6.5Hz), 1.97(m, 2H, CHC), 3.54(q, 1H, CH2OBn, J=6, 9.5Hz), 3.61(q, 1H, CH2OBn, J=6, 12.5Hz), 3.68(q, 1H, CH2OSi, J=2.0, 4.0Hz), 3.70(q, 1H, CH2OSi, J=2.0, 4.5Hz), 3.89(q, 1H, CHOH, J=4.5, 10Hz), 3.90(d, 1H, OH, J=4.0Hz), 4.35(dq, 1H, CHOSi, J=4.0, 6.5Hz), 4.48(s, 2H, OCH2Ph), 7.26∼7.36(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.91, -4.89, -4.864, -4.856, -4.13, -4.12, -3.67, -3.66, 15.87, 18.68, 18.87, 21.65, 26.58, 26.61, 37.66, 49.04, 67.28, 68.68, 69.59, 73.78, 77.06, 128.10, 128.13, 128.99, 139.34
IR(neat) 3499, 2956, 2930, 2886, 2857, 1468, 1386, 1363 cm-1
실시예 6 : (4R,5R)-4-[(Benzyloxy)methyl]-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(2S,3S)-3-methansulfoxy-2-methyl-1-hexyl-tert-butyldimethylsilyl ether의 제조
11ml의 피리딘에 2.3g(4.63mmol)의 실릴 에테르(Ⅷ)를 용해하고 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 1.8ml(23.15mmol)을 천천히 적가한 후 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응완결 후 H2O 50ml를 가하여 희석하고 유기층을 분리후 디클로로메탄으로 추출하였다.(20ml×2회) 합한 유기층은 0.5N-HCl 수용액, 포화 NaHCO3수용액과 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 감압하에서 농축하였다. 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 10:1)하여 무색투명한 오일상의 메실레이트 252 2.6g을 얻었다(수율 97.7%).
Rf= 0.5 (Hexane/EtOAc, 10:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.04(d, 12H, (CH3)2Si), 0.88(d, 18H, (CH3)3C), 1.04(d, 3H, CH3C, J=7.0Hz), 1.18(d, 3H, CH3COSi, J=6.5Hz), 2.23(m, 2H, CHC), 3.01(s, 3H, CH3OSO2), 3.49(q, 1H, J=6.5Hz, 10Hz), 3.67-3.72(m, 3H), 4.43∼4.54(q, 2H, OCH2Ph), 5.02(t, 1H, CHOMs), 7.26∼7.34(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.78, -4.71, -4.06, -3.61, 15.96, 18.64, 18.96, 21.37, 26.53, 26.57, 38.58, 39.22, 48.72, 64.92, 67.23, 67.26, 73.79, 86.09, 128.17, 128.23, 128.99, 139.05
IR(neat) 2955, 2931, 2886, 2857, 1469, 1348 cm-1
MS (EI) 575 (M+)
실시예 7 : (4R,5R)-4-[(Benzyloxy)methyl]-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(2S,3R)-3-azido-2-methyl-1-hexyl-tert-butyldimethylsilyl ether의 제조
15.4ml의 N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylforamide)에 2.45g의 메실레이트를 용해하고 소듐 아자이드 831mg을 가한 다음 70℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응완결 후 H2O 25ml를 가한 다음 에테르로 추출하였다.(25ml×2회) 유기층은 물, 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 10:1)하여 무색 투명한 오일상의 아자이드 화합물 (Ⅸ)을 253 1.7g을 얻었다(수율 76.4%).
Rf= 0.5 (Hexane/EtOAc, 10:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.06(d, 12H, 2×(CH3)2Si), 0.85(d, 3H, CH3C, J=7Hz), 0.89(d, 18H, (CH3)3C), 1.16(d, 3H, CH3, J=6.0Hz), 1.79∼1.88(m, 2H, 2CHC), 3.51(m, 2H), 3.58(q, 1H, J=6.5, 9.5Hz), 4.07(m, 2H, CHOSi, CHN3), 4.47-4.55(q, 2H, OCH2Ph), 7.27-7.36(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.88, -4.79, -4.04, -3.68, 11.74, 18.77, 18.87, 21.71, 26.58, 26.61, 39.90, 48.37, 62.08, 65.87, 67.66, 68.47, 73.82, 128.04, 128.20, 128.96, 139.31
IR(neat) 2956, 2930, 2889, 2858, 2099, 1469, 1385, 1361 cm-1
MS (EI) 522 (M+)
실시예 8 : (3R,2R,1R,2'S)-1-[2'-(1'-tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-2- hydroxymethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-butylamine의 제조
560mg(1.073mmol)의 아자이드(Ⅸ)를 10.2ml의 메탄올과 1ml의 에틸아세테이트에 용해하고 204mg의 팔라듐 하이드록사이드(palladium hydroxide)을 가한 다음 65psi의 수소압하에서 48시간 상온에서 반응시켰다. 반응완결 후 셀라이트상에서 팔라듐(palladium) 촉매를 제거하고 여액을 농축하여 290mg의 아미노 알콜을 얻었고 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 9 : (2R,3R,4S)-2-[(R)-2-tert-Butydimethylsilyloxyethyl]-3-benzyl- oxycarbonylamido-5-tert-Butydimethylsilyloxy-4-methyl-pentanol의 제조
360mg(0.89mmol)의 아미노알콜을 5ml의 에테르에 용해하고 2ml의 포화 NaHCO3수용액을 가한다음 0℃에서 벤질클로로포메이트(benzylchloroformate) 152㎕(1.06mmol) 를 적가하고 1시간동안 교반하였다. 반응완결 후 H2O 10ml를 가하고 유기층을 분리해 낸 후 물층은 에테르로 추출하였다.(10ml×2회) 합한 유기층은 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 9:1)하여 350mg의 무색 투명한 오일상의 N-Cbz 로 보호된 알콜 화합물(Ⅹ)을 얻었다(아자이드부터 수율 60.4%).
Rf= 0.5 (Hexane/EtOAc, 6:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.03(d, 6H, (CH3)2Si), 0.07(s, 6H, (CH3)2Si), 0.86(d, 3H, CH3, J=7.0Hz), 0.88(d, 18H, (CH3)3C), 1.23(d, 3H, CH3COSi, J=6.5Hz), 1.87(m, 2H, CHC), 3.44(q, 1H, CH2OSi, J=5.5, 10Hz), 3.51(q, 1H, CH2OSi, J=7.0, 10.0Hz), 3.79∼3.83(m, 2H), 3.88(q, 1H, CH2O, J=7.0, 11.5Hz), 4.04(m, 1H, CHOSi), 5.05∼5.12(m, 2H, PHCH2), 7.26∼7.37(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.89, -4.30, -3.84, 12.31, 18.58, 18.87, 19.43, 26.47, 26.56, 38.66, 48.26, 51.56, 61.48, 66.28, 67.41, 71.03, 128.70, 128.74, 129.17, 137.33, 157.30
IR(neat) 3400, 2955, 2930, 2889, 2858, 1725, 1703, 1516, 1468 cm-1
MS (EI) 540 (M+)
실시예 10 : (2R,3R,4S)-2-[(R)-2-tert-Butydimethylsilyloxyethyl]-3-benzyl- oxycarbonylamido-5-tert-butydimethylsilyloxy-4-methyl-pentanoic acid의 제조
디클로로메탄 0.87ml에 옥살릴클로라이드(oxalylchloride) 39㎕(0.45mmol)을 가하고 -65℃로 냉각한 다음 0.23ml의 디클로로메탄에 용해한 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide) 63.1㎕(0.89mmol)을 적가하여 10분간 교반하였다. 0.35ml의 디클로로메탄에 용해한 200mg(0.37mmol)의 N-Cbz로 보호된 알콜(Ⅹ)을 가하고 30분간 교반한 다음 트리에틸아민 257㎕(1.85mmol)을 가한 다음 실온으로 반응액의 온도를 올리면서 2시간 동안 교반하였다. 10ml의 H2O를 가한다음 디클로로메탄으로 추출하였다.(10ml×3회) 합한 유기층은 MgSO4로 건조하여 감압 농축한 다음 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다. Rf= 0.5 (Hexane/EtOAc, 6:1). t-부탄올(t-Butanol) 8.25ml와 2-메틸-2-부텐(2-methyl-2-butene) 1.85ml에 알데하이드(0.37mmol)를 용해하고 NaClO2308mg(3.4mmol)과 NaH2PO4308mg(2.6mmol)을 3.5ml의 H2O에 용해하여 10분간 천천히 적가 한 다음 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응완결 후 휘발성 물질은 감압 증발시키고 H2O 10ml를 가한 다음 에테르로 추출하였다.(10ml×3회) 합한 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 2:1)하여 175mg의 백색 분말상의 카르복실산(XI)를 얻었다(알콜로 부터 수율 85.3%).
Rf= 0.25 (Hexane/EtOAc, 2:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.04(d, 6H, (CH3)2Si), 0.09(s, 6H, (CH3)2Si), 0.89(d, 18H, (CH3)3C), 0.94(d, 3H, CH3, J=7.0Hz), 1.22(d, 3H, CH3COSi, J=6.5Hz), 1.91(m, 1H, CHC), 3.05(t, 1H, CHC=O, J=2.5Hz), 3.52(q, 1H, CH2OSi, J=5.5, 10.5Hz), 3.60(q, 1H, CH2OSi, J=4.0, 10.5Hz), 3.89(br t, 1H, CHN), 4.17(m, 1H, CHOSi), 5.03-5.134(q, 2H, OCH2Ph), 5.85(d, 1H, NH, J=10.5Hz), 7.29∼7.35(m, 5H, PhH)
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ -4.87, -4.77, -4.49, -3.69, 15.28, 18.53, 19.0, 21.64, 26.43, 26.63, 41.06, 52.69, 53.93, 66.90, 67.23, 70.19, 128.63, 129.11, 137.46, 157.03, 175.94
IR(neat) 3404, 3182, 2957, 2932, 2892, 2857, 2361, 1724, 1527 cm-1
MS (EI) 554 (M+)
실시예 11 : (2R,3R,4S)-2-[(R)-2-tert-Butydimethylsilyloxyethyl]-3-amino-5- tert-butydimethylsilyloxy-4-methyl-pentanoic acid의 제조
30mg(0.0542mmol)의 카르복실산(XI)을 1ml의 메탄올에 용해하고 Pd-black 10mg을 가한 뒤 1기압의 수소압하에서 일야교반하였다. 반응완결 후 Pd촉매는 셀라이트상에서 여과하고 메탄올로 세척한 다음 여액은 감압, 농축하여 별다른 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 12 : (3S,4R)-3-[(R)-1-((tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2-((tert-butyldimethylsilyloxy)-1-methylethyl]-2-azetidinone의 제조
β-아미노산(XII) (0.0542mmol)을 5.4ml의 CH3CN에 용해하고 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 17mg(0.065mmol)과 알드리티올(aldrithiol) 14.8mg(0.065mmol)을 가한다음 55-60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 농축한다음 칼람으로 분리(전개용매 : Hexane/EtOAc, 2:1)하여 백색 분말상의 아제티디논(Ⅰ) 17mg을 얻었다(N-Cbz로 보호된 알콜로 부터 78.3%).
Rf= 0.25 (Hexane/EtOAc, 5:1)
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.04, 0.074(2s, 12H, (CH3)2Si), 0.88, 0.89(2s, 18H, (CH3)3C), 0.96(d, 3H, CH3, J=7Hz), 1.22(d, 3H, CH3, J=6.5Hz), 1.80(m, 1H, CHC), 2.89(ddd, 1H, J=5.0, 2.3, 1.0Hz), 3.53(dd, 1H, J=10.0, 5.0Hz), 3.58(dd, 1H, J=10.0, 5.0Hz), 3.72(dd, 1H, J=5.5, 2.3Hz), 4.18(dq, 1H, J=6.0, 5.0Hz), 5.72(br s, 1H, NH)
13C NMR (CDCl3) δ -4.83, -4.77, -4.22, -3.56, 12.73, 18.65, 18.94, 23.28, 26.46, 26.60, 39.07, 53.92, 62.48, 66.27, 66.79, 169.63
IR(KBr) 3154, 3096, 2930, 2893, 2858, 1757, 1711, 1468 cm-1
[α]27 D-7.876°(c 0.5333, CHCl3)
MS (EI) 402 (M+)
이와 같은 본 발명의 제조방법에 의하면 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 출발물질인 알데히드로부터 총 15% 내외의 경제적인 수율로 제조할 수 있으며, 비대칭 에폭시화 반응에 이은 메틸큐프레이트(methylcuprate)를 이용한 위치선택적이고 입체특이적인 개환반응을 사용하여 값비싼 비대칭 보조제 또는 촉매를 사용하지 않고 편리하게 β-메칠기를 선택적으로 도입할 수 있다.
또한, β-메칠기 뿐만아니라 β-위치에 다양한 종류의 치환체를 도입한 새로운 카바페넴 항생제 유도체의 합성에 매우 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 구조식 (V)의 알릴알콜 화합물에 비대칭 에폭시화 반응을 수행하여 하기 구조식 (VI)의 에폭시드 화합물을 제조하는 단계,
    에폭시드 화합물에 개환반응을 수행하여 하기 구조식 (VII)의 1,3-디올 화합물을 제조하는 단계,
    1,3-디올 화합물에 소듐 아자이드를 반응시킨 다음, 산화제를 반응시켜 하기 구조식 (XII)의 β-아미노산을 제조하는 단계,
    β-아미노산에 고리화 반응을 수행하여 최종적으로 락탐환을 제조하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기 구조식 (I)의 베타-메틸 아제티디논 화합물의 제조방법
    상기에서 R과 R'는 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 에폭시화 반응에 디이소프로필 타트레이트(diisopropyl tartrate), 티타늄 이소프로폭사이드(titanium isopropoxide) 및 부틸하이드로퍼옥사이드(butylhydroperoxide)를 사용하는 것을 특징으로 하는 베타-메틸 아제티디논 화합물의 제조방법
  3. 제 1항에 있어서, 개환반응에 메틸큐프레이트를 사용하는 것을 특징으로 하는 베타-메틸 아제티디논 화합물의 제조방법
KR1019990019125A 1999-05-27 1999-05-27 베타-메틸 아제티디논 유도체의 제조방법 KR20000074885A (ko)

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KR1019990019125A KR20000074885A (ko) 1999-05-27 1999-05-27 베타-메틸 아제티디논 유도체의 제조방법

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020087500A (ko) * 2000-12-23 2002-11-23 주식회사대웅제약 3-치환 아제티디논의 제조방법

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