KR20000071103A

KR20000071103A - 이온토포레시스용 디바이스

Info

Publication number: KR20000071103A
Application number: KR1019997007391A
Authority: KR
Inventors: 카네바코마코토; 이나기토시오; 하가마코토; 하야시마사히로
Original assignee: 요시히로 미와; 코와 가부시키가이샤
Priority date: 1997-02-17
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2000-11-25
Also published as: EP1008365A1; AU5680498A; TW400240B; WO1998035722A1; EP1008365A4; CA2280046A1

Abstract

본 발명은 약물을 전기적으로 경피 투여하는 이온토포레시스용 디바이스이고, 전원을 지지체로 공급시키면서, 당해 지지체의 동일 면상에 도너(donor) 및 리셉터(receptor)를, 양자 사이에 절연용 공역부를 삽입시켜 배치한 일체구조체인 것을 특징으로 한다. 이 이온토포레시스용 디바이스는 전류치를 증가시키지 않고 약물을 안전하고 효율적으로 경피 흡수시킬 수 있고, 취급이 용이하다.

Description

이온토포레시스용 디바이스{IONTOPHORETIC DEVICE}

약물의 투여방법으로서는 경구, 경점막, 경피투여 등이 있지만, 경피투여는 1) 소량의 약물로 약리효과 발현, 2) 국소적인 투여 가능, 3) 각종 장기에 대한 부작용의 회피, 및 4) 펩티드/단백질 제제에 관해서는 체내에서의 분해 회피 등의 이점이 있으나, 반면 a) 분자량이 큰 약제의 난흡수성, b) 친수성 약제의 난흡수성, 및 c) 약물 투여량의 제어의 곤란 등의 문제가 있었다.

이런 문제들을 해결하기 위해, 경피흡수 촉진제 등의 첨가물을 사용하는 방법, 초음파 등 전자파를 조사하는 포노포레시스 및 전류를 통해 약물을 이행시키는 이온토포레시스 등이 검토되어졌다.

이들 중, 경피흡수 촉진제 등의 첨가물을 사용하는 방법으로서는 비프로톤성 극성 용매(Stoughton R. B., Fritsh W., Arch Dermatol, No. 90, P. 512, 1964), 계면활성제(Woodford R., Barry B. W., J. Toxicol-Cut & Ocular Toxicol, No. 5, P. 167 1986), 지방산과 그의 유도체(Cooper E. R., J. Pharm Sci, No. 73 P. 1153, 1984) 및 에스테르류(Catz P., Friend D. R., J. Control Rel., No. 12, P. 171, 1990) 등이 검토되어 왔으나, 비교적 분자량이 작은 소수성 약물에 대해서는 효과가 있지만, 각질층을 박리 또는 용해하여 피부에 손상을 입힌다거나, 펩티드/단백질 제제에 대하여는 변성 또는 분해를 촉진한다거나, 약물 투여량의 제어가 곤란한 문제가 있었다. 또한, 포노포레시스를 사용한 경우는 경피흡수성을 촉진하는 효과가 있으나(Bommanman D., Okuyama H., Stauffer P., Guy R., Parm Res., No. 9, P. 559, 1992), 투여와 동시에 전자파를 조사한 경우는 변성 또는 분해를 촉진한다거나, 약물 투여량의 제어가 곤란하다는 문제가 있었다. 또한, 이온토포레시스를 사용한 경우는 과잉 전류를 부하하면 열상 등의 피부손상이나, 약물의 분해를 촉진하는 문제는 있으나, 적당히 전류를 조절함으로 약물 투여량을 제어하는 것은 가능하였다.

이온토포레시스에 관하여는, 음이온성 약물(Miller L. L., Smith G. A., Int. J. Pharm., No. 49, P. 15, 1989), 양이온성 약물(Siddiqui O., Roberts M. S., Polack A. E., J. Pharm. Pharmacol., No. 37, P. 732, 1985) 및 펩티드/프로테인 약물(Banga A. K., Chien Y. W., Pharm. Res., No. 7, P. 10, S185, 1990)의 경피흡수 촉진효과와 전기 침투의 이론에 근거한 비이온성 물질의 경피 비침습 추출(Rao Guy R. H., Glikfeld P., Pharm. Res., No. 10, P. 1751, 1993)이 보고되어 있고, 임상적으로도 리도카인, 에피네프린, 메틸프레드니졸론 및 인도메타신을 사용한 대상(帶狀) 포진후신경통의 치료 등(Ozawa Akira, NIHON IJI SHINPO, No. 3648, p. 25, 1994)이 행해져 왔다.

그러나, 이런 치료들 형태는 도너(donor)측에 사각 또는 원형의 탈지면으로 약물 용액을 함침시켜 알루미늄박 전극을 부착하고, 리셉터(receptor)측은 동일한 형태로 질산나트륨 등의 전해질 수용액을 함침시키고, 적당한 간격을 두어 외과용 테이프 등으로 피부에 밀착시킨 "포레서(Phoresor)"라 불리는 정전류 장치를 사용하는 것이다. 이 방법으로는 전기량 비율 및 전극과 탈지면 및 탈지면과 피부와의 밀착성이 나쁘고, 유효 흡수량이 얻어질 수 없다든지, 사용시 조작이 복잡하고, 장치가 커서 가정에서 투약에 적용할 수 없다는 문제가 있었다.

또한, 흡수속도를 높이거나 난흡수성의 약물을 흡수시키기 위해서는 전류치를 증가시키는 수단이 유일한 방법이므로, 전류치를 높이면 상술바와 같은 열상이 발생하는 문제가 있었다. 그러므로 전류치를 높이지 않고 약물의 흡수성을 향상시키는 목적으로서, 예를 들면 ⅰ) 전압, ⅱ) 통전수단, ⅲ) 전극형상, ⅳ) 전극 패드 등에 대하여 다음과 같은 개선이 되어왔다.

ⅰ) 전원으로서는, 비교적 짧은 수명기간을 가지며, 발한 등에 의한 피부 저항의 현저한 저하가 있어도 과전하가 발생하지 않는 내부 저항이 고임피던스인 소형 전지가 개시되어 있다(일본국 특개평 3-254759호).

ⅱ) 통전 수단으로서는, 피부의 탈분극화를 목적으로 펄스전류를 부하하는 검토(Gupta, SK et al, Jounal of Control. Rel., No. 31 P. 229, 1994)되어 있으나, 어떤 특정 약물류가 유효하다거나, 펄스전류를 발생시키기 위한 회로와 전류가 필요하기 때문에 장치가 복잡해져 취급에 어려움이 있음과 동시에 코스트가 올라가는 문제가 있다.

ⅲ) 전극형상으로서는, 동일평면 상에 복수의 도너와 리셉터를 절연체를 통하여 배열한 것(일본국 특개평 3-133464호)와, 복수의 유효성분의 방출을 프로그램으로 제어하는 것을 목적으로 하여 복수의 도너와 리셉터를 동심원으로 배치한 것(일본국 특개평 4-298166호), 및 절연부에서 전류의 리이크가 없도록 하는 목적으로, 동일평면 상에 피부와의 접촉부분을 갖는 절연부를 통하여, 리셉터 내에 다각형 도너를 포함하는 것(일본국 특개평 7-185016호) 등이 개시되어 있다. 또한, 일본국 특개평 3-133464호에서는 흡수성을 향상시키는 목적으로, 복수의 리셉터를 사용하고 있으나 흡수성은 리섭터의 수를 증가시켜도 거의 향상되지 않는다(후기 시험예 9참조). 또한 일본국 특개평 4-208166호에서는 아무런 근거도 없이, 동심원상의 전극 장치가 약물의 방출에 필요한 전류를 최소한으로 억제된다고 기록되어 있으나, 동심원상의 전극형상이더라도 절연부의 거리 및 도너와 리셉터의 면적비 등의 요소에 의해 흡수성은 변화한다(후기 시험예 10, 11참조). 또한, 일본국 특개평 8-185016호에서는 절연부에 피부와의 접촉부분을 갖는 것이 필수조건이나, 이것는 도너와 리셉터 사이를 흐르는 전류가 피부면으로 리이크되어 흡수성이 소외되는 것을 억제하는 것보다도, 한천 겔 등의 피부에 대해 점착성을 갖지 않는 약물을 함유한 매트릭스의 점착 보조수단으로서의 의미가 강하다.

ⅳ) 전극 패드로서는, 물을 함유하고도 피부에 대해 우수한 점착력을 가지며, 더욱이 그 자체는 통전하는 것에 의해 형태 등의 변화를 일으키지 않는 것(일본국 특개평 8-325545호) 등이 개시되어 있다.

그러나, 이들의 개량에 의해서도 아직 만족할 만한 이온토포레시스용 디바이스는 얻어지지 않은 것이 실정이었다.

따라서, 본 발명의 목적은 전류치를 증가시키지 않고 약물을 안전하고, 효율적으로 경피 흡수시킬 수 있고, 더욱이 취급성이 우수한 이온토포레시스용 디바이스를 제공하는 데 있다.

[발명의 개시]

본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구한 결과, 도너와 리셉터를 일체의 구조체로 구성된 본 발명 이온토포레시스용 디바이스를 완성하였다.

즉, 본 발명은 약물을 전기적으로 경피 투여하는 이온토포레시스용 디바이스로서, 전원을 지지체에 구비시킴과 동시에 이 지지체의 동일 편면(片面)상에 도너 및 리셉터 양자 사이에 절연용 공역부(空域部)를 개재시켜 배치하여 일체구조체로 한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스에 의해 상기 목적을 달성한 것이다.

본 발명은 약물을 전기적으로 경피투여 하는 장치, 더욱 상세하게는 전기적으로 경피투여하기 위해 도너(donor)와 리셉터(receptor)가 일체구조로 된 이온토포레시스용 디바이스에 관한 것이다.

도 1은 본 발명 이온토포레시스용 디바이스의 평면 설명도이고,

도 2는 본 발명 이온토포레시스용 디바이스의 단면 설명도이고,

도 3은 라이너(liner)를 박리 제거한 본 발명 이온토포레시스용 디바이스의 저면 설명도이다.

도 4는 본 발명 이온토포레시스용 디바이스의 다른 실시 형태를 나타내는 평면 설명도이다.

도 5는 본 발명 이온토포레시스용 디바이스의 제조공정을 나타내는 플로우 차트이다.

도 6은 본 발명 이온토포레시스용 디바이스의 이온 침투 원리를 나타내는 모식도이다.

도 7은 시험예 1에서의 동일 평면내에서 절연용 공역부의 폭을 변화시킨 도너와 리셉터의 쌍으로 배치한 예를 나타낸 설명도이다.

도 8은 시험예 1의 결과로서, 절연용 공역부의 폭 변화와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 9는 시험예 2에서의 도너와 리셉터의 쌍 및 둘러싼 배치예를 나타내는 설명도이다.

도 10은 시험예 2의 결과로서, 도너와 리셉터의 배치와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 11은 시험예 3에서 도너와 리셉터의 둘러싼 배치 관계와 형상예를 나타내는 설명도이다.

도 12는 시예 3의 결과로서, 도너와 리셉터의 형상과 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 13은 시험예 4에서 도너와 리셉터의 둘러싼 배치예를 나타내는 설명도이다.

도 14는 시험예 4의 결과로서, 도너와 리셉터의 둘러싼 배치와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 15는 시험예 5에서의 도너와 리셉터의 쌍 배치와 둘러싼 배치예를 나타내는 설명도이다.

도 16은 시험예 5의 결과로서, 도너와 리셉터의 배치와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 17은 시험예 6에서 도너와 리셉터의 둘러싼 배치 관계와 형상예를 나타내는 설명도이다.

도 18은 시험예 6의 결과로서, 도너와 리셉터의 형상과 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 19는 시험예 7에서의 도너와 리셉터의 둘러싼 배치 관계와 형상예를 나타내는 설명도이다.

도 20은 시험예 7의 결과로서, 도너와 리셉터의 절연부의 종류(공간과 점착 테이프)와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 21은 시험예 8에서 사용한 "PHEO METER"의 정면 설명도이다.

도 22는 시험예 8의 결과로서, 일본국 특개평 7-185016호에 개시되어 있는 한천 패드와 본 발명 점착성 패드의 점착력을 나타내는 그래프이다.

도 23은 시험예 9에서의 리셉터의 수와 도너의 둘러싼 배치 관계와 형상예를 나타내는 설명도이다.

도 24는 시험예 9의 결과로서, 리셉터의 수와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 25는 시험예 10에서 동일 평면 내에서 절연용 공역부의 폭을 변화시킨 도너와 리셉터의 둘러싼 배치예를 나타내는 설명도이다.

도 26은 시험예 10의 결과로서, 절연용 폭의 변화와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 27은 시험예 11에서의 리셉터/도너 면적비가 다른 도너와 리셉터의 둘러싼 배치 관계와 형상예를 나타내는 설명도이다.

도 28은 시험예 11의 결과로서, 리셉터/도너 면적비와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 29는 시험예 12에서의 리셉터/도너 면적비가 다른 도너와 리셉터의 둘러싼 배치 관계와 형상예를 나타내는 설명도이다.

도 30은 시험예 12의 결과로서 리셉터/도너 면적비와 AUC의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 31은 시험예 13에서의 리셉터/도너 면적비가 다른 도너와 리셉터의 둘러싼 배치 관계와 형상예를 나타내는 설명도이다.

도 32는 시험예 13의 결과로서, 리셉터/도너 면적비와 피부 중의 리도카인 투과량의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 33은 시험예 14에서의 외주부의 형상이 구형과 사각형인 형상의 피부 중의 리도카인 투과량의 비교를 나타내는 그래프이다.

도 35는 시험예 15에서의 외주부의 형상이 사각형과 둥근각 사각형인 형상예를 나타내는 설명도이다.

도 36은 시험예 15의 결과로서, 외주부의 형상이 사각형과 둥근각 사각형 피부 중의 리도카인 투과량의 비교를 나타내는 그래프이다.

도중의 부호는 다음과 같다.

1: 전원, 1a: 스위치, 1b: 통전 정지 제어 회로, 2: 지지체, 3: 전원 장전부, 4: 도너, 4A: 도너용 전극판, 4B: 도너용 점착성 패드, 5: 리셉터, 5A: 리셉터용 전극판, 5B: 리셉터용 점착성 패드, 6: 절연용 공역부, 7: 라이너

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

이하, 본 발명의 실시 형태를 도 1∼4에 기초로 하여 설명한다.

1은 전원이고, 지지체 2의 상면에 구비되어 있는 것이다. 이 전원 1은 지지체 2의 상면에 미리 고정 조립되어 있어도 좋으나, 지지체 2의 상면에 전원 장전부 3을 설치하여 탈착자재로 전원 1을 장전할 수 있도록 하는 것이, 사용 시에만 전원 1을 장전할 수 있고, 안전성의 관점에서 보다 바람직하다. 전원 1의 구체적 부착 위치는 지지체 2 상면이면, 도 1에 나타낸 것처럼 우측에 가까운 중앙부 또는 도 4에 나타낸 것 같이 우측 하단 구석 등의 제한은 없다. 또한, 지지체 2에는 전원 1의 온/오프 스위치 1a 또는 일정 시간에서 통전을 정지시키는 회로 1b를 추가로 설치하는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 전원 1로서 예를 들면, 버턴형 전지, 원통형 전지, 필름형 전지 등을 들 수 있고, 특히 얇고, 유연성이 있으며, 수은, 카드뮴, 납 등의 유해물질을 사용하지 않는 필름형 전지를 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 사용되는 지지체 2로서는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 비닐론, 폴리에스테르, 폴리우레탄 및 나일론 등의 플라스틱 시트; 레이온, 폴리에스테르 등의 부직포; 폴리에스테르, 아크릴 수지, 실크, 면 등의 직포로 이루어진 것이 바람직하나, 특히 부직포 중, 스판 레이스가 유연성이 풍부해 유리하다.

4는 도너, 5는 리셉터이고, 지지체 2의 동일 하면상에 절연용 공역부 6을 개재시켜 배치하고, 전체가 일체 구조체로 되어있다. 여기에 절연용 공역부 6의 폭, 즉 도너 4와 리셉터 5와의 간격은 0.5∼12 ㎜, 그 중 1∼6 ㎜로 하는 것이 약물의 경피 흡수성에 특히 좋은 결과를 가져온다. 또한, 이 절연용 공역부 6의 폭이 이 보다 좁고, 전류가 피부표면의 저항이 높은 각질층을 주로 흐르는 결과, 약물의 경피 흡수성이 저하하며, 반면에 이보다 넓으면 전류 강도가 저하되고, 약물의 경피 흡수성이 저하된다.

도너 4와 리셉터 5의 배치관계는 한정되지 않으나, 도 3에 나타낸 것같이, 절연용 공역부 6을 개재시켜 도너 4 외주부에 리셉터 5를 둘러싸 배치하거나 또는 리셉터 5 위주부에 도너 4를 둘러싸 배치하는 것이 약물의 우수한 경피 흡수성 효율을 얻는데 특히 바람직하다.

본 발명에 사용하는 도너 4로서는, 전극판 4A 하면에 약물용액 또는 약물과 전해물질 용액을 함유한 점착성 패드 4B를 갖는 것이, 또한 리셉터 5로서는 전극판 5A 하면에 약물과 전해질 용액 또는 전해질 용액을 함유한 점착성 패드 5B를 갖는 것이 피부의 첩부 사용성 면에서 유리한다.

여기에 전극판 4A, 5A로서는 알루미늄(산화알루미늄을 포한한다), 스테인레스, 금, 은, 염화은, 백금 및 백금흑에서 선택된 1종 또는 2종으로 된 것이 바람직한 것으로서 들 수 있다.

또한, 약물을 함유하는 용액은 약물 및 용매로 구성된다. 여기에 약물로서는 경피 흡수될 수 있는 약제이면 특별히 한정되지 않으나, 단백질 또는 펩티드제, 해열소염 진통제, 스테로이드계 항염증제, 혈관 확장제, 고혈압·부정맥치료제, 혈압강하제, 진해거담제, 향종양제, 국소마취제, 호르몬제, 항알레르기제, 항히스타민제, 항응혈제, 진경제, 뇌순환·신진대사 개선제, 항우울·항불안제, 비타민 D제, 혈당 강하제, 항궤양제, 수면제, 항생물질, 항진균제, 진정제, 기관지 확장제, 항바이러스제, 배뇨장애 치료제, 부교감신경 흥분제 등을 들 수 있다.

단백질·펩티드제로서는 인슐린, 칼시토닌, 엘카토닌, 바소프레신, 아르기닌-바소프레신, 바트록소빈, 고나도렐린 아세테이트, 옥트레오티드 아세테이트, 데스모프레신 아세테이트, 나파렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트, 레우프로렐린 아세테이트, 살몬 칼시토닌, 소마트로핀, 히알루로니다제, 프롤레틸레린 및 안지오텐신 Ⅱ 등을 들 수 있다.

해열 소염 진통제로서는 인도메타신, 살리실산, 살리실산나트륨, 아스피린, 아세트아미노펜, 디클로페낙 나트륨, 이부프로펜, 술린악, 나프록센, 케토프로펜, 플루펜아믹산, 이부페낙, 펜부펜, 알클로페낙, 페닐부타존, 메펜아믹산, 벤다작, 피록시캄, 플루르비프로펜, 펜타조신, 부프렌노르핀 염산 및 부토르판올 타르트레이트 등을 들 수 있다.

스테로이드계 항염증제로서는 히드로코르티존, 프레드니졸론, 프루오시놀론 아세토니드, 플루드록시코르티드, 메틸프레드니졸론, 히드로코르티존 아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타존, 베타메타존 아세테이트, 디플루코르톨론 발러레이트, 클로베타졸 프로피오네이트 및 플루오시노니드 등을 들 수 있다.

혈관 확장제로서는 딜티아젬, 베라파밀, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 디피리다몰, 이소소르비드 니트레이트, 니페디핀, 니코닌산 및 노레피네프린 등을 들 수 있다.

고혈압·부정맥 치료제로서는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 핀돌롤, 퀴니딘 설페이트, 아지말린, 염산알프레놀롤, 메토프로롤 타르트레이트, 나돌롤, 티몰롤 말레이트, 디소피라미드, 염산딜티아젬 및 염산멕실레틴 등을 들 수 있다.

혈압강하제로서는 염산클로니딘, 카프토프릴, 염산프라조신, 펜부톨롤 설페이트, 구아나벤즈 아세테이트, 염산구안파신, 염산부나조신, 에날라프릴 말레이트, 염산아로티놀롤, 염산비니트로롤 및 구아네티딘 설페이트 등을 들 수 있다.

진해 거담제로서는 염산프로카테롤, 테르부탈린 설페이트, 브롬산페노테롤, 염산투로부테롤, 염산 암브록솔, 염산 피르부테롤, 염산 마부테롤, 염산클렌브테롤, 염산트리메토퀴놀 및 포르모테롤 푸마레이트 등을 들 수 있다.

항종양제로서는 빈크리스틴 설페이트 및 빈브라스틴 설페이트 등을 들 수 있다.

국소마취제로서는 (염산)벤조카인, (염산)프릴로카인, (염산)리도카인, (염산)테트라카인, (염산)부피바카인 및 (염산)메피바카인 등을 들 수 있다.

호르몬제로서는 에스트로겐, 에스트라디올, 테트라스테론, 프로겐스테론, 프로스타글란딘, 디노프로스트 및 염산리토드린 등의 스테로이드 호르몬류와, 히드록시코르티존 숙시네이트나트륨, 메틸프레도니졸론 숙시네이트나트륨,코르티존 아세테이트, 트리암시놀론 아세테이트, 덱사메타존, 히드로코르티존, 프레도니졸론, 메틸프레도니졸론, 덱사메타존 포스페이트나트륨, 히드로코르티존 포스페이트나트륨 및 에피네프리넬 등의 부신 호르몬과, 인슐린 등의 펩티드 호르몬 등을 수 있다.

항알레르기제로서는 케토티펜 푸마레이트, 에메다스틴 푸마레이트, 염산아젤라스틴, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 시클로스포린, 오라노핀, 타크로리무스 히드레이트, 염산디펜히드라민, 염산디페닐피랄린, 염산프로메타진, 디페닐피랄린 테오클레이트, 클로르페니라민 말레이트 및 부실라민 등을 들 수 있다.

항히스타민제로서는 염산시클로헵타딘, 염산디펜히드라민, 펜벤자민, 메퀴타진 및 클로르페니라민 말레이트 등을 들 수 있다.

항응혈제로서는 헤파린, 우로키나제 및 t-PA 등을 들 수 있다.

진경제로서는 스코폴라민, 클로플로페롤, N-메틸스코폴라민 메틸설페이트 및 염산파파베린 등을 들 수 있다.

뇌순환·신진대사 개선제로서는 빈포세틴, 염산플루나리진, 염산니카르디핀, 브로빈카민푸마레이트, 디히드로에르고톡신 메실레이트, 이펜프로딜 타르트레이트, 염산이속크수프린, 염산딜티아젬, 에티드로네이트 2나트륨 및 염산디라젭 등을 들 수 있다.

항우울·항불안제로서는 염산마프로틸린, 에티졸람, 디아제팜, 브로마제팜, 염산아미트립틸린, 염산미안세린, 클로르프로마진, 스피페론 및 염산이미프라민 등을 들 수 있다.

비타민 D제로서는 알파칼시돌 및 에르고칼시페롤 등을 들 수 있다.

혈당 강하제로서는 글리벤클라미드 및 글리클라지드 등을 들 수 있다.

항궤양제로서는 클레보프리드 말레이트, 파모티딘, 브롬화 글리코피로늄 및 플루오로우라실 등을 들 수 있다.

수면제로서는 페노바르비탈 및 아모바르비탈 등을 들 수 있다.

항생물질로서는 테트라사이클린, 클로람페니콜, 페녹시메틸페니실린 칼슘 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.

항진균제로서는 시클로피록솔라민 및 암포테리신 B 등을 들 수 있다.

진정제로서는 브롬산스코폴라민, 염산모르핀, 펜타닐 시트레이트 등을 들 수 있다.

기관지 확장제로서는 테오필린, 포르모테롤 푸마레이트, 살부타몰 설페이트, 테르부탈린 설페이트 및 염산에페드린 등을 들 수 있다.

항바이러스제로서는 비다라빈 및 이독수리딘 등을 들 수 있다.

배뇨장애 치료제로서는 염산옥시부티닌, 아르기닌-바소프레신, 데스모프레신 아세테이트 및 푸로세미드 등을 들 수 있다.

부교감신경 흥분제로서는 염화아세틸콜린 등을 들 수 있다.

이 약물들의 배합량은 약물로서 임상상 필요량 및 통상 1회 투여량에 따라 다르지만, 0.1∼10 중량%로 하는 것이 바람직하다.

용매로서는 물; 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 에틸렌글리콜 머노부틸에테르, 디에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린, 바틸알코올, 펜타에리트리톨 및 소비톨 등의 다가 알코올; 에탄올, 이소프로필알코올, 라우릴알코올, 세탄올, 스테아릴알코올, 올레일알코올 및 라노린알코올 등의 알코올류를 들 수 있고, 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

이 용매들 중, 다가 알코올, 알코올 및 물의 혼합 용매가 바람직하고, 또한 다가 알코올로서는 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜이 바람직하고, 알코올로서는 에탄올 및 이소프로필알코올이 바람직하다. 용매의 혼합 비율은 약물의 용해성에 따라 변하지만, 다가 알코올: 알코올: 물 = 0.5∼9: 0∼2: 1인 것이 바람직하다.

또한 필요에 따라서는 첨가제로서 유지, 지방산, 보존제(방부제), 안정화제(항산화제), 계면활성제, 도전성부여 물질 및 경피흡수 촉진제를 첨가하는 것도 가능하다.

유지로서는 면실유, 올리브유, 카카오 버터, 팜유 등을 들 수 있다.

지방산으로서는 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프르산, 헵탄산, 카프릴산, 노난산, 데카산, 운데칸산, 도데칸산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산,팔미톨산, 스테아르산, 올레산, 리놀산 및 리놀렌산 등을 들 수 있다.

보존제로서는 메틸 파라옥시벤조에이트, 페놀 및 크레졸 등의 페놀성 물질; 클로로부탄올 및 페닐에틸알코올 등의 중성물질; 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드 등의 역성 비누; 벤조산, 소르브산, 탈수소아세트산 및 살리실산 등의 산성 물질을 들 수 있다.

안정화제로서는 비타민 E, 부틸히드록시아니솔 등의 항산화제; 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨 등의 환원제, 시트르산(나트륨), 타르타르산(나트륨), 레시틴 및 EDTA 등의 상승화제를 들 수 있다.

계면활성제로서는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 라우릴설페이트 등의 음이온 계면활성제; 벤잘코늄 클로라이트, 벤제토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드 등의 양이온 계면활성제; 글리세릴 모노스테아레이트, 수크로스 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산에스테르 등의 비이온성 계면활성제 등을 들 수 있다.

도전성 부여 물질로서는 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 염화칼슘, 브롬화칼슘 등의 전해질을 들 수 있다.

경피흡수 촉진제로서는 글리세릴 모노스테아레이트 및 수크로스 지방산에스테르 등의 비이온성 계면활성제; 카르복실산 등의 수용성 고분자 화합물; EDTA 등의 수용성 킬레이트제; 살리실산 및 그 유도체 등의 방향족 카르복실산 화합물; 카프린산 및 올레산 등의 지방족 카르복실산 화합물; 담즙산염; 프로필렌글리콜; 수소화 라놀린; 이소프로필 미리스테이트; 디에틸 세바케이트; 우레아; 락트산 및 에이존 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 점착성 패드를 구성하는 점착성 폴리머로서는 친수성 약제 및 용액을 사용하는 경우는 수용성 고분자 또는 가교된 겔구조를 가지는 수용성 고분자가 바람직하다. 그 예를 들면 알킬(메타)크릴레이트, 폴리히드록시알킬(메타)크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트 염, 폴리우레탄, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피로린돈, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 젤라틴, 녹말 및 한천 등을 들 수 있다. 특히, 폴리글리코실록시알킬(메타)크릴레이트 또는 폴리히드록시알킬(메타)크릴레이트, 폴리우레탄 또는 폴리비닐알코올을 사용하는 것이 바람직하다.

소수성 약제 및 용매를 사용하는 경우는, 소수성 고분자 또는 가교된 겔구조를 갖는 소수성 고분자가 바람직하고, 알킬(메타)크릴레이트가 특히 바람직하다. 알킬(메타)크릴레이트로서는 메틸(메타)크릴레이트, 에틸(메타)크릴레이트, n-부틸(메타)크릴레이트, 이소부틸(메타)크릴레이트, 헥실(메타)크릴레이트, 옥틸(메타)크릴레이트, 2-에틸헥실(메타)크릴레이트, 이소옥틸(메타)크릴레이트, 데실(메타)크릴레이트, 이소데실(메타)크릴레이트, 라우릴(메타)크릴레이트 및 스테아릴(메타)크릴레이트 등을 들 수 있고, 특히 종래부터 습포제의 점착 성분으로 넓리 사용고 있는 n-부틸 아크릴레이트 또는 2-에틸헥실 아크릴레이트를 사용하는 것이 바람직하다.

친수성 모노머 및 소수성 모노머는 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하고, 필요에 따라서는 친수성 모노머와 소수성 모노머를 혼합하여 사용하는 것도 가능하다.

본 발명에서, 도너 4의 형상은 모서리를 둥글게 한 정다각형상, 특히 당해 각수가 6이상의 것, 또는 타원형이나 구형으로 하는 것이, 리셉터 5의 형상은 모서리를 둥글게한 사각형을 포함한 정다각형, 특히 당해 각수가 6이상의 것, 또는 타원형이나 구형으로 한 것이 약물의 우수한 경피흡수 효과를 얻는데 유리하다. 또한, 도너 4와 리셉터 5가 둘러싼 배치 관계에 있는 경우에는, 전류는 모서리 부분을 주로 흐르기 때문에 도너 4 또는 리셉터 5 형상의 정각수의 증가에 따라 전류 강도 분포가 균일화된다.

또한, 본 발명에서, 도너와 리셉터를 둘러싼 배치 관계로 함과 동시에, 또한 외주부에 위치하는 도너 또는 리셉터의 피부 접촉부 면적을, 당해 중앙부에 위치하는 리셉터 또는 도너의 피부 접촉부 면적의 1∼6배로 하는 것이 약물의 우수한 경피 흡수 효과를 얻게 하는 데 특히 바람직하다.

본 발명에서의 점착성 패드 4B, 5B는, 그 표면을 라이너 7로 박리할 수 있도록 피복시키는 것이 사용하지 않을 시의 보존 관리상 바람직하다. 여기에 라이너 7로서는 플라스틱 필름이나 셀룰로오스 필름이 바람직하다.

상기와 같이 구성되는 본 발명 이온토포레시스용 디바이스는 도 5의 제조 공정 순서도로 나타내는 것같이, 점착 플라스터(plaster), 소염진통 플라스터 등 통상의 의료용 점착제와 동일한 공정으로 제조되어지나, 주요 공정에 대해 설명하면 다음과 같다.

1) 점착성 기제의 제조

2-히드록시에틸 메타크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트에 가교제 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 및 중합 개시제 아조비스이소부티로니트릴를 첨가하고, 중합 용매로서 디메틸포름아미드를 사용하여 용액중합한다. 중합후, 여과→세정·정제→여과→건조→분쇄→포장의 공정을 거쳐 제조한다.

2) 약물 용액의 제조

약물을 다가 알코올, 알코올 및 물의 혼합용매에 임상상 필요량 및 1회의 투여량 만큼 용해시킨다. 이때, 필요에 따라 유지, 지방산, 보존제(방부제), 안정제(항산화제), 계면활성제, 도전성부여 물질 및 경피흡수 촉진제를 첨가하는 것도 가능하다.

3) 혼합 공정

점착성기제와 약물용액을 소정의 혼합비로 혼합한다.

4) 전연(展延)공정

혼합공정으로 제조된 혼합물을 전극 위에 얇고 균일하게 전연한다. 여기에, 전극은 (산화)알루미늄, 스테인레스, 금, 은, 염화은, 백금 및 백금흑 중에서 선택하고, 전연하는 두께는 0.1∼5 ㎜, 특히 0.2∼1 ㎜가 바람직하다.

5) 커팅 공정

전극 위에 얇고 균일하게 전연된 것을 임의의 형상으로 제작한 커터로 동시에 커팅하고, 절연부를 제거한다.

6) 지지체 장착공정

커팅 공정을 종료한 플라스터 표면에 보호 필름을 장착하고, 전극 표면에 접착제를 도포하여 소정의 형상으로 재단한 지지체를 접착시킨다. 여기에, 지지체는 플라스틱 시트, 부직포 및 직포에서 선택되지만, 특히 부직포의 스판 레이스가 바람직하다. 또한 접착제로서는 통상 의료용으로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으나 아크릴계 접착제가 바람직하다.

7) 절연물 도포공정

전극 및 플라스터의 피부 접촉면 이외의 부분을 절연물로 도포한다. 여기에, 절연물은 통상 의료용으로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 폴리염화비닐, 폴리에스테르 및 부틸 고무 등의 폴리머류가 바람직하다.,

8) 보호 필름 장착 공정

플라스터에 지지체를 장착하고, 전극 및 플라스터와의 접촉면 이외의 부분을 절연물로 도포한 피부와의 접촉면에 보호 필름을 장착한다.

9) 전원의 제조

양·음극판 제조 공정, 고분자 전해질막 제조공정, 조립공정, 단자 접속공정, 절연물 도포공정, 검사 및 포장을 거쳐 제조된다. 또한, 이 제조공정 중에 필요에 따라서는 스위치, 주파수 제어, 시간제어 등의 기능을 도입하는 공정을 넣는 것도 있다.

상기와 같이 얻어진 본 발명 이온토포레시스용 디바이스는 라이너 7을 박리 제거하고, 도너 4 및 리셉터 5의 점착성 패드 4B, 5B를 피부에 첩부한 후, 통전한다. 도 6의 모식도로 나타낸 것처럼 음이온성 약물인 인도메타신을 사용한 경우, 음극(도너)에서 양극(리셉터)으로의 전자의 흐름이 발생하고, 이 흐름에 의해 음극 중의 음이온은 양극으로, 반대에 양극 중의 양이온은 음극으로 이동하고 약효 성분이 경피 흡수된다.

[실시예]

이하 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 다시 설명한다.

실시예 1

하기 전원, 지지체, 도너, 리셉터 및 라이너를 사용하고, 도 5로 나타내는 제조 공정에 따라 도 1∼3에 나타낸 것같이 본 발명 이온토포레시스용 디바이스를 제조하였다.

1) 전원

필름형 전지(전압 1.5 V 또는 3 V) 한 개를 사용.

2) 지지체

부직포(스판 레이스: 80 ㎠)를 사용

3) 도너 및 리셉터

하기로 제작한 것을 사용

① 점착성 폴리머의 합성

2-히드록시메틸메타크릴레이트(이하, "HEMA"로 나타낸다), n-부틸아크릴레이트(이하, "BA"로 나타낸다) 및 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(이하, "EGDMA"로 나타낸다)의 HEMA: BA: EGDMA=2: 1: 0.125(몰비)의 혼합물 100 g, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 0.5 g 및 디메틸포름아미드 100 g을 혼합하고, 질소치환 및 탈기한 후, 75℃에서 15시간 중합반응시켰다. 반응 종료후, (이소프로필알코올 팽윤→ 이소프로필알코올 데칸테이션→정제수로 세정→ 진공 건조→ 분쇄)의 조작을 2회 반복해서 정제하였고, 83메쉬 체를 통과시켜 미세 분말의 폴리머를 얻었다.

② 인도메타신 용액의 제조

표 1 기재의 처방을 사용해, 인도메타신을 이소프로필알코올에 용해시킨 후, 폴리에틸렌글리콜 400 및 생리식염수를 가해 인도메타신 용액을 제조하였다.

인도메타신 용액의 처방

인도메타신이소프로필알코올폴리에틸렌글리콜 400생리식염수

1.2 g24 g49 g전체 100 g

③ 인도메타신 함유 점착성 패드의 제작

①에서 얻은 폴리머 1 중량부에 대해, ②에서 얻은 인도메타신 용액을 5중량부 혼합하고, 이것을 1㎠당 0.1 g을, 0.5 ㎜의 스페이스를 갖은 실리콘 시트 사이에 전연하여 인도메타신 함유 점착성 패드를 제작하였다.

④ 전극

도너용 전극으로서 원판상의 스테인레스 전극판을 사용하고, 또한 리셉터용 전극으로서 도너츠판상의 스테인레스 전극판을 사용하였다.

시험예 1 - 동일 평면 내에서 공간으로 이루어진 도너와 리셉터 간 거리(절연용 공역부의 폭)가 변화된 경우의 인도메타신 흡수성의 비교:

위스타(Wistar)계 래트(수컷, 생후 8주)의 복부를 탈모후, 실시예 1과 동일하게 조제한 장방형상의의 도너 및 리셉터용 점착성 패드를 도 7에 나타낸 것같이, 양자의 간격을 변화해 쌍으로 첩부하고, 정전압 장치로 4.5 V에서 60분간 통전하였다. 통전개시후, 20, 40 및 60분 경과시에 1 ㎖ 채혈하고, 혈장 중에 함유되는 인도메타신 농도를 HPLC법으로 측정하고, 절연용 공역부의 거리에 따른 AUC(혈중농도 시간 곡선 아래 면적)의 변화를 도 8에 나타내었다. AUC는 도너와 리셉터간 거리가 2 ㎜까지는 증가하고, 4 ㎜이상에서는 감소하는 경향을 나타내었다.

시험예 2 - 동일 평면 내에서 폭 2 ㎜의 절연용 공역부를 개재시켜 도너와 리셉터를 병치한 경우와, 도너 외주부에 리셉터를 둘러싸 배치한 경우의 인도메타신 흡수성의 비교:

실시예 1과 동일하게 조제한 점착성 패드를 갖는 도너와 리셉터의 형상 및 배치관계를 도 9(1) 및 (2)에 나타낸 것같이 한 이외는 시험예 1과 동일하게 하여 3 V에서 60분간 통전하고, 혈장중의 인도메타신 농도를 구하여 그의 AUC 비교를 도 10에 나타내었다. 도너 및 리셉터 면적 및 도너와 리셉터간 거리가 같은 조건에 관계없이, 도너의 외주부에 리셉터를 둘러싸 배치한 경우의 방법이 AUC가 컸다.

시험예 3 - 동일 평면 내에서, 도너의 외주부에 폭 2 ㎜의 절연용 공역부를 개재시켜 리셉터를 둘러싸 배치한 경우의, 도너 및 리셉터 형상에 의한 인도메타신 흡수성의 비교:

실시예 1과 동일하게 조제한 점착성 패드를 갖는 도너와 리셉터의 형상 및 배치관계를 도 11 (1)∼(4)에 나타낸 것같이 변화시킨 이외는 시험예 1과 동일하게 하고, 정전류 장치에 의해 0.16 ㎃에서 60분간 통전하고, 혈장 중의 인도메타신 농도를 구하고, 그 AUC의 비교를 도 12에 나타내었다. 삼각형, 사각형 및 육각형과 각수의 증가에 따라 AUC는 증가하고, 육각형과 원형은 거의 차이가 없었다.

시험예 4 - 동일 평면 내에서 동일 면적의 도너 및 리셉터를 사용하여 도너 외주부에 폭 2 ㎜의 절연용 공역부를 개재시켜 리셉터를 둘러싸 배치한 경우와 리셉터 외주부에 도너를 둘러싸 배치한 경우의 인도메타신 흡수성의 비교 :

도너와 리셉터의 형상 및 배치관계를 도 13(1) 및 (2)에 나타낸 것과 같이 변화시킨 이외는 시험예 1과 동일하게 하여 3 V에서 60분간 통전하고, 혈장중의 인도메타신 농도를 구하고, 그 AUC의 비교를 도 14에 나타내었다. 흡수성은 거의 동등하였다.

실시예 2

도너 및 리셉터 용액으로서 표 2에 표시한 처방의 리도카인 용액을 사용한 이외는 실시예 1과 동일하게 하고 본 발명 이온토포레시스용 디바이스를 제조하였다.

리도카인 용액의 처방

리도카인폴리에틸렌글리콜 400생리식염수

5 g80 g전체 100 g

시험예 5 - 동일 평면 내에서 폭 2 ㎜의 절연용 공역부를 개재시켜 도너와 리셉터를 배치한 경우와, 도너 외주부에 리셉터를 둘러싸 배치한 경우의 리도카인 흡수성의 비교 :

위스타(Wistar)계 랫트(수컷, 생후 8주)의 복부를 탈모한 후, 실시예 2와 동일하게 조제한 리카도인 함유 도너 및 리셉터용 점착성 패드를 도 15(1) 및 (2)에 나타낸 것과 같은 형상·배치로 첩부하고, 각 점착성 패드 위에 패드와 같은 형상의 스테인레스 전극을 부착하고, 정전압 장치로 3 V에서 180분간 통전하였다. 통전 개시후, 60, 120 및 180분 경과 시에 1 ㎖ 채혈하고, 혈장 중에 포함되는 리카도인 농도를 HPLC법으로 측정하고, 그 AUC의 비교를 도 16에 나타내었다. 도너 외주부에 리셉터를 둘러싸 배치한 경우의 방법이 명백히 AUC가 높았다.

시험예 6 - 다각형과 정다각형의 인도메타신 흡수성의 비교 :

위스타계 랫트(수컷, 생후 8주)의 복부를 탈모한 후, 도 17(1) 및 (2)에 나타낸 형상 및 배치관계의 스테인레스 전극 및 점착성 패드(실시예 1과 동일하게 제조한 것)로 이루어진 도너와 리셉터를, 폭 2 ㎜의 절연용 공역부를 개재시켜 첩부하고, 수술용 테이프로 고정하고, Cathode(도너) 및 Anode(리셉터)와, 정전압 장치를 리더선으로 접속하고, 4.5 V에서 60분간 통전하였다. 통전 개시후 20, 40 및 60분 경과 시에, 1 ㎖ 채취하여 혈장 중에 포함되는 인도메타신 농도를 HPLC법으로 측정하고, 다각형(팔각형)과 정다각형(정팔각형)의 AUC의 비교를 도 18에 나타내었다. 도너 및 리셉터 면적, 및 절연부의 길이가 동일한 조건인 것에 관계없이, 정다각형 쪽이 명백히 AUC가 높았다.

시험예 7 - 정다각형에서 폭 2 ㎜의 절연부가 공간인 경우와, 점착 테이프인 경우의 인도메타신 흡수성의 비교:

절연부가 공간인 경우는 통전조건을 3V-60분으로 하고, 도 19(1)∼(4)에 나타낸 형상 및 배치관계의 스테인레스 전극 및 패드로 이루어진 도너와 리셉터를 사용한 이외는 시험예 6과 동일하게 하여 인도메타신 농도를 측정하고, 반면에 절연부가 점착 테이프인 경우는 절연부에 두께 0.5 ㎜의 실리콘고무를 놓고, 피부와의 접촉면에 양면테이프(상품명 "NICE TACK" : 니치반(주) 제조)를 사용한 이외는 절연부가 공간인 경우와 동일하게 하여 인도메타신 농도를 측정하고, 절연부가 공간인 경우와 절연부를 점착테이프로 한 경우의 각각의 AUC 비교를 도 20에 나타내었다. 절연부가 공간인 경우는, 다각형의 각수의 증가에 따라 AUC가 증가하고, 구형이 가장 높았다. 절연부가 공간과 점착테이프의 비교는 어느 정다각형에 있어서도, 공간인 경우의 방법이 AUC가 높았고, 각수의 증가에 따라 그 차이는 크게 되는 경향이 있었다

시험예 8 패드의 점착성 시험 :

실시예 1에서 조제한 인도메타신 함유 점착성 패드(2㎝×2㎝×두께 0.5㎝)와 일본국 특개평 7-185016호에서 개시되어 있는 인도메타신 함유 한천 패드(2㎝×2㎝×0.5㎝)를 도 21에 나타낸 RHEO METER(모델 NRM-3002D-L: 일본 不動工業(株)제)의 이동대 위에 장착한 슬라이드 글라스 위에 놓었다. 다음에, 어뎁터에 장착한 커버 글라스(1.8㎝×1.8㎝: 면적 3.24 ㎠)를 각각 패드에 하중 250 g이 걸리기까지 압축한 후, 10초간 방치하고, 2 ㎝/min의 속도로 이동대를 움직여 박리시키는 때의 박리시 하중을 측정하고, 한천 패드 및 실시예 1에서 조제한 인도메타신 함유 점착성 패드의 점착력의 비를 도 22에 나타내었다. 인도메타신 함유 점착성 패드의 방법이 명백히 점착력이 높고, 사람 팔뚝부에 첩부하여도 박리하지 않은 것에 대해, 한천 패드는 점착력이 낮고, 팔뚝부에 첩부하여도 즉시 박리되어 버렸다.

시험예 9 - 한 개의 리셉터와 복수의 리셉터에 의한 인도메타신 흡수의 비교 :

통전 조건을 3V-60분으로 하고, 도 23(1) 및 (2)에 나타낸 형상 및 배치관계의 전극 및 점착성 패드로 이루어진 도너와 리셉터를 각각 폭 2 ㎜의 절연용 공역부를 개재시켜 사용한 이외는, 시험예 6과 동일하게 하여 혈장 중의 인도메타신 농도를 측정하고, 한 개 또는 복수의 리셉터에 의한 AUC의 비교를 도 24에 나타내었다. 리셉터의 수에 의존하지 않고 AUC는 거의 동등하였다.

시험예 10 - 동심원상에서 절연부의 거리가 다른 경우의 인도메타신 흡수성의 비교:

통전 조건을 3 V - 60분으로 하고, 도 25(1)∼(4)에 나타낸 형상 및 배치관계의 전극 및 점착력 패드로 이루어진 도너와 리셉터를 각각 폭 0.5 ㎜, 2 ㎜, 5 ㎜, 10 ㎜의 절연용 공역부를 개재시켜 사용한 이외는 시험예 6과 동일하게 하여 혈장 중의 인도메타신 농도를 측정하고, 동심원상에서 절연부의 거리가 다른 경우의 AUC의 비교를 도 26에 나타내었다. 절연용 공역부의 폭이 2 ㎜일 때 AUC가 가장 높았다.

시험예 11 - 동심원상에서 리셉터/도너 면적비가 다른 경우의 인도메타신 흡수성의 비교 :

통전 조건을 3 V - 60분으로 하고, 도 27(1)∼(6)에 나타낸 형상 및 배치관계의 전극 및 점착성 패드로 이루어진, 리셉터면적/도너면적=0.5, 1, 2, 3, 4, 5의 도너와 리셉터를 각각 폭 2 ㎜의 절연용 공역부를 개재시켜 사용한 이외는 시험예 6과 동일하게 하여 혈장 중의 인도메타신 농도를 측정하고, 동심원상에서 리셉터/도너 면적비가 다른 경우의 AUC 비교를 도 28에 나타내었다. 면적비 3까지는 AUC가 명확히 증가하였으나, 그 이상에서는 거의 변화가 없었다.

시험예 12 - 동심원상에서 리셉터(외주부)/도너(중앙부) 면적비가 다른 경우의 리도카인 흡수성의 비교 :

도 29(1)∼(3)에 나타낸 형상의 전극 및 실시예 2와 동일하게 하여 조제한 리도카인 함유 도너 및 리셉터용 점착 패드로 이루어지고, 리셉터면적/도너면적 = 1, 3, 5의 도너와 리셉터를 각각 사용하고, 이 도면에 나타낸 것같이 배치한 이외는 시험예 5와 동일하게 하여 혈장중의 리도카인 농도를 측정하고, 동심원상에서 리셉터/도너 면적비가 다른 경우의 AUC 비교를 도 30에 나타내었다. 면적비 3까지는 AUC가 증가하지만, 그 이상에서는 거의 변화가 없었다.

시험예 13 - 동심원상에서 리셉터(중앙부)/도너(외주부) 면적비가 다른 경우의 리도카인 흡수량의 비교 :

도 31(1)∼(4)에 나타낸 형상의 전극 및 실시예 2와 동일하게 하여 제조한 리도카인 함유 도너 및 리셉터용 점착 패드로 이루어지고, 리셉터 면적/도너 면적 = 0.17, 0.33, 0.5 및 1의 도너와 리셉터를 각각 사용하고, 이 도면에 나타낸 것같이 배치하고, 패드와 같은 형상의 스테인레스 전극을 부착하여 정전압 장치에 의해 3 V에서 40분간 통전하였다.

통전 종료후, 패드를 박리하고, 70% 알코올로 닦아낸 후 패드 첩부부분의 피부를 채취하고, 피부 중의 리도카인 투과량을 HPLC법으로 측정하여 그 비교를 도 32에 나타내었다.

리도카인 투과량은 도너면적 및 절연부 폭의 동일 조건 하에서, 리셉터/도너 면적비의 증가에 따라서 증가하였다.

시험예 14 - 리셉터(중앙부)와 도너(외주부)의 형상이 같은 경우와 다른 경우의 리도카인 흡수량의 비교 :

도 33(1)∼(2)에 나타낸 형상의 전극 및 실시예 2와 동일하게 하여 조제한 리도카인 함유 도너 및 리셉터용 점착 패드를 탈모한 랫트 복부에 첩부하고, 패드와 같은 형상의 스테인레스 전극을 부착해 정전압 장치로 3V에서 20분간 통전하였다.

통전 종료후, 시험예 13과 동일하게 하여 피부 중의 리도카인 투과량을 HPLC법으로 측정하여 그 비교를 도 34에 나타내었다.

리도카인 투과량은 리셉터 및 절연부 면적이 동일 조건하에서, 외주부를 사각형으로 한 방법이 많았다.

시험예 15 - 구형상 리셉터(중앙부)와 정방형상 도너(외주부)에서의 정방형상의 모서리 부분을 둥글게 하지 않은 경우와 둥글게 한 경우의 리도카인 흡수량의 비교:

도 35(1)∼(5)에 나타낸 형상의 전극 및 실시예 2와 동일하게 하여 조제한 리도카인 함유 도너 및 리셉터용 점착 패드를 탈모한 기니아 피그 등부분에 첩부하고, 패드와 같은 형상의 스테인레스 전극을 부착해 정전압 장치로 3 V에서 120분간 통전하였다.

통전 종료후, 시험예 13과 동일하게 하여, 피부 중의 리도카인 투과량을 HPLC법으로 측정하여 그 비교를 도 36에 나타내었다.

리도카인 투과량은 외주부가 정방형인 경우와, 모서리 부분에 지름 10 ㎜까지의 둥글게 한 정방형의 경우에서는 거의 동등하였다.

본 발명에 의해, 전류치를 증가시키지 않고 약물을 안전하고 효율적으로 경피 흡수시킬 수 있고, 또한 취급성이 매우 용이한 이온토포레시스용 디바이스를 제공할 수 있다.

Claims

약물을 전기적으로 경피 투여하는 이온토포레시스용 디바이스이고, 전원을 지지체에 구비시키고, 당해 지지체의 동일 편면 상에 도너와 리셉터 양자 사이에 절연용 공역부를 개재시켜 배치하여 일체 구조체로 한 것을 특징으로 한 이온토포레시스용 디바이스.
제 1항에 있어서, 절연용 공역부를 개재시켜 도너 외주부에 리셉터를 둘러싸 배치 또는 리셉터 외주부에 도너를 둘러싸 배치한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
제 1항 또는 2항에 있어서, 리셉터와 도너의 사이에 개재한 절연용 공역부의 폭이 0.5∼12 ㎜인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 3의 어느 1항 기재에 있어서, 도너가 전극판 편면에 약물 용액 또는 약물과 전해질 용액을 포함하는 점착성 패드를 갖는 것이면서 동시에, 리셉터가 전극판 편면에 약물과 전해질 용액 또는 전해질 용액을 포함하는 점착성 패드를 갖는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 4의 어느 1항 기재에 있어서, 도너와 리셉터의 형상이 모서리를 둥글게 한 사각형을 포함하는 정다각형상, 타원형상 또는 원형인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 5의 어느 1항 기재에 있어서, 도너와 리셉터가 둘러싼 배치 관계에 있고, 당해 외주부의 피부접촉부 면적이 당해 중앙부의 피부접촉부 면적의 1∼6배인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 6의 어느 1항 기재에 있어서, 약물이 단백질·펩티드제, 해열소염 진통제, 스테로이드계 항염증제, 혈관확장제, 고혈압 ·부정맥치료제, 혈압 강하제, 진해거담제, 항종양제, 국소 마취제, 호르몬제, 항알레르기제, 항히스타민제, 항응혈제, 진경제, 뇌순환·신진대사개선제, 항우울·항불안제, 비타민 D제, 혈당 강하제, 항궤양제, 수면제, 항생물질, 항진균제, 진정제, 기관지확장제, 항바이러스제, 배뇨장애 치료제 또는 부교감신경 흥분제로 되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 7의 어느 1항 기재에 있어서, 점착성 패드가 폴리비닐알코올, 폴리우레탄 및 글루코실록시알킬(메타)크릴레이트, 히드록시알킬(메타)크릴레이트, 및 알킬(메타)크릴레이트에서 선택된 2종 이상의 공중합체 가교물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 8의 어느 1항 기재에 있어서, 전극이 알루미늄, 스테인레스, 금, 은, 염화은, 백금 및 백금흑에서 선택된 1종 또는 2종으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 9의 어느 1항 기재에 있어서, 지지체가 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 비닐론, 폴리에스테르, 폴리우레탄 및 나일론 시트; 레이온 또는 폴리에스테르의 부직포; 폴리에스테르, 아크릴, 실크 또는 면의 직포의 어느 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 10의 어느 1항 기재에 있어서, 전원이 버턴형 전지, 원통형 전지 또는 필름형 전지인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
청구항 1 내지 11의 어느 1항 기재에 있어서, 점착성 패드 표면이 박리할 수 있도록 라이너에 의해 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.
제 12항에 있어서, 라이너가 플라스틱 필름 또는 셀룰로오스 필름인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 디바이스.