KR20000070543A - Ａｉｄｓ를 치료하기 위한 의약으로서 단백질 분해효소 억제제및 역전사효소 억제제와 3중 조합으로 사용되는 퀴녹살린 - Google Patents
Ａｉｄｓ를 치료하기 위한 의약으로서 단백질 분해효소 억제제및 역전사효소 억제제와 3중 조합으로 사용되는 퀴녹살린 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 AIDS 및/또는 HIV 감염의 치료를 위한 의약으로서 퀴녹살린을 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제와 3중 조합으로 사용하는 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 AIDS 및/또는 HIV 감염의 치료를 위한 의약으로서 퀴녹살린을 단백질 분해효소 억제제 및 역전사 효소 억제제와의 3중 조합으로 사용하는 용도에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 지속적으로 진행되는 만성 질환을 야기한다. HIV는 면역 체계(후천성 면역결핍 증후군, AIDS) 및 중추신경계와 말초신경계를 파괴한다. 이 외에도, 특히 예를 들어 헤르페스 바이러스(HSV I 및 II), 거대세포바이러스(CMV) 같은 다른 바이러스에 의해 야기되는 기회감염증(O.I.), 또는 박테리아, 곰팡이 또는 기생체에 의해 야기되는 O.I. 등 ARC/AIDS 증후군의 기타 다양한 임상 징후들이 또한 HIV 바이러스에 의해 야기된다.
HIV는 레트로바이러스과에 속한다; 복제 사이클에서 중요하고 핵심적인 이들 바이러스의 효소적 활성 중 하나는 바이러스에 의해 암호화되는 단백질 분해효소이다(허프, 제이. 알(Huff, J.R)의 문헌[J. Med. Chem. (1991), 34, 2305-2314]). 단백질 분해효소의 천연 기질에 대한 저분자량의 펩티드 또는 비펩티드 유사체는 HIV의 시험관내 및 생체내 복제를 억제한다(로버츠, 엔.에이.(Roberts, N.A.) 등의 문헌[Science(1990) 248, 358-361]; 램, 피이.와이.에스.(Lam, P.Y.S.) 등의 문헌[Science(1994), 263, 380-384]).
예를 들어 아지도티미딘(AZT), 디데옥시시티딘(DDC), 디데옥시이노신(DDI) 및 3'-티아시티딘(라미부딘)과 같은 역전사효소의 천연 기질 유사체는 시험관내 및 생체내 HIV 복제를 억제한다. AZT는 예를 들어 ARC/AIDS 환자의 치료를 위해 사용된다. 그러나, HIV-감염 환자를 AZT로 장기간 치료하면 골수 독성을 수반하고, 더욱이, AZT-내성을 지닌 바이러스 분리체가 매우 빨리 출현한다. DDC 또는 DDI로 치료를 받은 몇몇 환자에게서 예를 들어 말초 신경장애와 같은 불내성이 보고되었다. 따라서, 내성이 있고 효율적인 치료법을 위한 새로운 억제제가 필요하다.
최근 발견한 퀴녹살린과 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제와의 3중 조합은 신규하며 AIDS 또는 HIV 감염의 억제에 사용되었을 때 HIV의 복제에 대한 상승작용은 선행기술의 것보다 실질적으로 더 낫다.
단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제와 조합하여 사용하는 하기 일반 화학식 (I)의 퀴녹살린 및 하기 일반 화학식 (Ia)의 그의 호변이성체 형태는 AIDS 및 HIV 감염의 억제에 의약으로서의 용도에 매우 적합하다는 것을 발견하였다.
상기 식에서,
1) n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고
각각의 치환기는
R1은 서로에 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, C1-C8-알킬, C5-C8-시클로알킬, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알콕시)-(C1-C4-알콕시), C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 티오모르폴리노, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, C1-C6-아실, C1-C6-아실옥시, C1-C6-아실아미노, 시아노, 카바모일, 카르복실, (C1-C6-알킬)옥시카르보닐, 히드록시술포닐, 술파모일
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 다섯개로 치환된, 페닐, 페녹시, 페녹시카르보닐, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 페녹시술포닐, 페닐술포닐옥시, 아닐리노술포닐, 페닐술포닐아미노, 벤조일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 라디칼을 나타내며,
이 때 R6는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, (C1-C6-알킬)옥시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜일 수 있고,
R2는 수소, C1-C6-알콕시, 히드록실, 피콜릴, 시클로프로필 또는 이소프로페닐옥시카르보닐을 나타내며,
R5는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 수소, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아릴옥시, C1-C6-아실옥시, 시아노, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 아릴아미노, C1-C6-아실아미노, C1-C8-알킬;
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐;
불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소, 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-알레닐; 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-알키닐;
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬;
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알케닐;
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C8-시클로알킬)-(C1-C4-알킬);
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C8-시클로알케닐)-(C1-C4-알킬);
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬카르보닐;
불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐카르보닐;
불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C8-시클로알킬)카르보닐;
불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 (C5-C8-시클로알케닐)카르보닐;
불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C8-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)카르보닐;
불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 (C5-C6-시클로알케닐)-(C1-C3-알킬)카르보닐;
불소, 염소, 브롬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 C1-C8-알킬옥시카르보닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐옥시카르보닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알키닐옥시카르보닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C8-알킬티오카르보닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐티오카르보닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C8-알킬아미노- 및 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐;
C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C4-아실, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일, 모르폴리노-, 피페리디노-, 피페라지닐- 또는 4-메틸피페라진-1-일-카르보닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐아미노- 및 디(C1-C6-알케닐)아미노카르보닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬술포닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알케닐술포닐;
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 다섯개로 치환된 아릴, 아릴카르보닐, 아릴(티오카르보닐), (아릴티오)카르보닐, (아릴티오)티오카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, (아릴아미노)티오카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 아릴술포닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알케닐카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴(알킬티오)카르보닐로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있고 R6는 상기 정의한 바와 같거나
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 세개로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는 헤테로아릴알케닐카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, (헤테로아릴티오)카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴(알킬티오)카르보닐, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 것을 나타내고,
R3및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 서로에 대해 독립적으로 불소, 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 수소, C1-C8-알킬;
불소 또는 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐;
불소, 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬;
불소 또는 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알케닐;
서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 다섯개로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며 R6는 상기 정의한 바와 같은 것을 나타내며,
R3및 R4는 또한 포화 또는 불포화된, 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 카르보- 또는 헤테로사이클릭 환으로서, 불소, 염소, 히드록실, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, C1-C6-알콕시, 옥소, 티옥소, 카르복실, 카바모일 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 것의 부분을 나타낼 수 있으며,
X는 산소, 황, 셀레늄 또는 치환 질소 N-R2를 나타내며 이 때 R2는 상기 주어진 바와 같은 의미를 가질 수 있다.
전술한 정의에서 언급한 알킬기는 직쇄일 수도 분지쇄일 수도 있다. 달리 정의되지 않는다면, 이들 알킬기는 바람직하게는 1 내지 8개, 특히 바람직하게는 1 내지 6개, 특히는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸기 등이 있다.
전술한 정의에서 언급한 알케닐기는 직쇄일 수도 분지쇄일 수도 있으며 1 내지 3개의 이중결합을 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 이들 알케닐기는 바람직하게는 2 내지 8개, 특히는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 예로는 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐 및 펜타디에닐기 등이 있다.
전술한 정의에서 언급한 알키닐기는 직쇄일 수도 분지쇄일 수도 있으며 1 내지 3개의 삼중결합을 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 이들 알키닐기는 바람직하게는 2 내지 8개, 특히 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 예로는 2-프로피닐 및 3-부티닐기 등이 있다.
전술한 정의에서 언급한 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 달리 정의되지 않는다면, 바람직하게는 3 내지 8개, 특히 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐기가 있다.
전술한 정의에서 언급한 아실기는 지방족, 시클로지방족 또는 방향족일 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 이들 아실기는 바람직하게는 1 내지 8개, 특히 바람직하게는 2 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 히드록시아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 시클로헥사노일 또는 벤조일기가 있다.
전술한 정의에서 언급한 아릴기는 바람직하게는 6 내지 14개, 특히는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 방향족기로서, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이 있다.
상기 언급한 헤테로사이클릭 환 및 헤테로아릴기에서, 특히 적합한 헤테로원자는 예를 들어 O, S, N이며, 이 때 이 위치의 포화 N-함유 환의 경우, N-Z가 존재하며 이 때 Z는 각각 상기한 바와 같은 정의를 가지는 H 또는 R5를 나타낸다.
만약 달리 정의되지 않는다면, 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 1 내지 13개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자, 특히는 3 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 가진다.
전술한 정의에서 언급한 헤테로아릴기에서, 가능한 헤테로방향족 라디칼은 예를 들어 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴과 같은 것이다.
전술한 정의에서 언급한 아랄킬기는 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸 또는 스티릴이다.
상기 언급한 치환기 R1내지 R5는 각 경우에 지정된 치환기에 의해 바람직하게는 3회, 특히 바람직하게는 2회, 특히는 1회 치환된 것이다.
각각의 요약된 치환기 정의에서(예를 들어 아릴알콕시카르보닐과 같은), 이전에 바람직하다고 기술된 범위는 개개 치환기에 대해서도 또한 바람직하다.
다양한 치환기에 따라, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 2 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 순수한 입체이성질체 및 예를 들어 동반 라세미체와 같은 이들 혼합물 모두에 관한 것이다.
화학식 I 및 Ia의 화합물의 순수 입체이성질체는 공지 방법에 의해 직접 제조하거나 또는 공지 방법과 유사한 방법으로 제조하거나 또는 이어서 분리할 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 공지의 방법 또는 그 변형 방법에 의해 제조할 수 있다(예로서, 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 에스. 코페이(S. Coffey), 엠. 에프. 안셀(M. F. Ansell) (편집인); 엘스비어(Elsevier), 암스테르담, 1989; 제 IV권, 제 IJ부, pp.301-311] 및 문헌[Heterocyclic Compounds, 알. 씨이. 엘더필드(R. C. Elderfield) (편집인); 와일리(Wiley), 뉴욕, 1957; 제 6권, pp.491-495] 참조).
본 발명의 명세서에서 단백질 분해효소 억제제는 레트로바이러스-유도 질병의 치료에 적합하고 구조적으로 상이한 공지의 펩티드 유사체이다.
다음을 특히 언급할 수 있다:
1.) 2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-온 산, 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스-(페닐-메틸)-, 5-티아졸릴메틸 에스테르 [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]; PCT WO 95/07696; PCT WO 95/20384 A1; PCT WO 95/009614 A1 [ABBOTT (ritonavir) ABT-538]
2.) 3-이소퀴놀린카르복스아미드, N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-2-[2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-[3S-[2-(2S*, 3S*), 3.알파., 4a.베타., 8a.베타.]]-, 모노에탄술포네이트 (염); PCT WO 95/09843; US 5484926; [AGOURON (ViraceptR) AG-1343]
3.) 카르밤산, [3-[[(4-아미노페닐)술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-2-히드록시-1-(페닐메틸)프로필]-, 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, [3S-[3R*(1S*, 2R*)]]-; PCT WO 94/05639; [VERTEX PHARM. (Kisseii, Glaxo Wellcome), VX-478]
4.) (S)-N-[(알파S)-알파-[(1R)-2-[((3S, 4aS, 8aS)-3-(tert-부틸카바모일)옥타히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-1-히드록시에틸)펜에틸-2-퀸알드아미도]-숙신아미드 (EP 432 695 A2)
5.) 2(R)-벤질-5-(2(S)-(N-tert-부틸카바모일)-4-(3-피리딜메틸)피페라진-1-일)-4(S)-히드록시-N-(2(R)-히드록시인단-1(S)-일)펜탄아미드 (L-735524, EP 569 083 A1, EP 541 168 A1)
6.) N-(퀴놀린-2-일카르보닐)-아스파라진-1(S)-벤질-3-(3-tert-부틸-1-이소부틸-우레이도)-2(R)-히드록시프로필아미드 (SC 52 151, PCT WO 92/08688 A1, WO 92/08699 A1, WO 92/08698 A1, WO 92/08701 A1, WO 92/08700 A1)
7.) N1-(2R-히드록시-3-((3-메틸부틸)메틸술포닐)아미노)-1S-(페닐메틸)프로필)-2S-((2-퀴놀리닐카르보닐)아미노)부탄디아미드 (AM 11 686, PCT WO 94/04492)
8.) (2S, 3S, 5S)-5(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-옥사졸릴)-메틸)-아미노)카르보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카르보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-히드록시헥산 (A 84 538, PCT WO 94/14436)
9.) (R)-N-tert-부틸-3-((2S,3S)-2-히드록시-3-N-((R)-2-N-(이소퀴놀린-5-일옥시아세틸)아미노-3-메틸티오프로파노일)아미노-4-페닐부타노일)-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 (KNI 272 / Nippon Mining)
10.) {3-[(4-아미노벤젠술포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}카르밤산 테트라히드로푸란-3-일 에스테르
11.) (3S, 6R)-3-(-에틸벤질)-6-(-에틸펜에틸)-4-히드록시-2H-피란-2-온 (VB 11 478, PCT WO 94/11361)
12.) N-[5-L-[N-(2-퀴놀린카르보닐)-L-아스파라지닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥사노일]이소류신 (EP 601 486 A)
13.) N-tert-부틸-1-[2-(R)-히드록시-4-페닐)-3(S)-[[N-(2-퀴놀리닐-카르보닐)아스파라지닐]아미노]부틸-4(R)-(페닐티오)피페리딘-2(S)-카르복스아미드 (EP 560 268 A)
14.) [3'''S-(3'''R*, 4'''S*)]-N-[1'-옥소-1'-(3"-[1'''-옥소-2'''-아자-3'''-페닐메틸-4'''-히드록시-5'''-(2'''-N-tert-부틸카르바미도)페닐]펜틸-4"-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (EP 609 625 A)
15.) 2-[2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸벤조일아미노)-4-페닐술파밀-부틸] -데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸아미드 (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc.사, 산 디에고 미합중국)
16.) 2H-1,4-디아제핀-2-온, 헥사히드로-6-히드록시-1,3,4,7-테트라키스(페닐메틸)-, [3S'-(3.알파., 6.베타., 7.베타.)] (PCT WO 94/08977)
본 발명의 명세서 중의 역전사효소 억제제는 상이한 뉴클레오시드를 나타낸다. 지도부딘(Retrovir)(AZT), 디다노신(DDI), 디데옥시시티딘(DDC), 라미부딘(Epivir, 3-TC), 스타부딘(D4T), BW 935U83 및 BW 1592U89가 바람직하며, 특히 지도부딘 및 에피비어(Epivir)가 바람직하다. 언급한 뉴클레오시드는 일반적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다([Merck Index, 11판 Rahway, N.J. 1989, Drugs 45(4), 488 ff., 45(5), 637 ff., 1993, Drugs 44(4), 656 ff., 1992], [Clin. Pharmacol. Ther. 55, No.2, 198, 1994], [Antiviral-Chem. Chemother. 2, No.3, 125-32, 1991], [Antiviral-Rest. 23, Suppl. 1, 67, 1994], [Abstracts of the 34thICAAC, 올란도 4.-7.10.94.] 참조). 레트로비어(Retrovir)(AZT)가 특히 바람직하다.
일반 화학식 (I) 및 (Ia)의 바람직한 퀴녹살린은 하기와 같이 표시되고, 임의적으로 이성질체 형태이며, AIDS 및 HIV 감염 억제를 위한 의약으로서의 용도를 위해 하기 일련의 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제와 조합하여 사용된다.
식에서
n은 0, 1 또는 2이고,
각 치환기는
R1은 서로에 대해 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알콕시), C1-C4-알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, C1-C4-아실, C1-C4-아실옥시, C1-C4-아실아미노, 시아노, 카바모일, 카르복실, (C1-C4-알킬)옥시카르보닐, 히드록시술포닐, 술파모일
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페녹시술포닐, 벤조일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 라디칼을 나타내며,
이 때 R6는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알킬)옥시카르보닐, 페닐 또는 페녹시일 수 있고,
R2는 수소를 나타내며,
R5는 불소, 염소, 히드록실, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
불소, 염소 히드록실, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-알레닐, C3-C8-알키닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알케닐;
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C2-알킬);
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C6-시클로알케닐)-(C1-C2-알킬);
불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알케닐아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬카르보닐;
불소, 염소 또는 히드록실에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐카르보닐;
불소, 염소, 브롬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C6-시클로알킬)카르보닐, (C5-C6-시클로알케닐)카르보닐, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)카르보닐, (C5-C6-시클로알케닐)-(C1-C2-알킬)카르보닐, C1-C6-알킬옥시카르보닐;
불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐옥시카르보닐;
불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알키닐옥시카르보닐;
불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬티오카르보닐;
불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐티오카르보닐;
불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬아미노 및 디(C1-C6-알킬)아미노카르보닐;
피롤리딘-1-일, 모르폴리노-, 피페리디노-, 피페라지닐- 또는 4-메틸피페라진-1-일카르보닐;
불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐아미노 및 디(C1-C6-알케닐)아미노카르보닐;
불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4-알킬술포닐;
C1-C4-알케닐술포닐;
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된 아릴, 아릴카르보닐, (아릴티오)카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, (아릴아미노)티오카르보닐, 아릴술포닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴(알킬티오)카르보닐로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 탄소 원자 1 내지 3개를 함유할 수 있고 R6는 상기 정의한 바와 같거나
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된 1- 또는 2-나프틸메틸, 2-, 3- 또는 4-피콜릴, 2- 또는 3-푸릴메틸, 2- 또는 3-티에닐메틸, 2- 또는 3-피롤릴메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐, 2- 또는 3-푸릴카르보닐, 2- 또는 3-티에닐카르보닐, 2- 또는 3-티에닐아세틸, 2-, 3- 또는 4-피콜릴옥시카르보닐, 2- 또는 3-푸릴메틸옥시카르보닐, 2- 또는 3-티에닐메틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 서로에 대해 독립적으로 불소, 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 수소, C1-C4-알킬;
불소 또는 염소에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
불소, 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실, 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6-시클로알킬;
불소 또는 염소에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알케닐;
서로에 대해 독립적인 라디칼 R6에 의해 최대 두개로 치환된 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며,
R3및 R4는 또한 포화 또는 불포화된, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 카르보- 또는 헤테로사이클릭 환으로서 불소, 염소, 히드록실, 아미노, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, C1-C4-알콕시, 옥소, 티옥소, 카르복실, 카바모일에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 것의 부분일 수 있으며,
X는 산소 또는 황을 나타내고,
일련의 단백질 분해효소 억제제는
1.) 2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-온 산, 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스-(페닐메틸)-, 5-티아졸릴-메틸 에스테르 [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]
2.) 3-이소퀴놀린카르복스아미드, N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-2-[2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-[3S-[2-(2S*, 3S*), 3.알파., 4a.베타., 8a.베타.]]-, 모노에탄술포네이트 (염)
3.) 카르밤산, [3-[[(4-아미노페닐)술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-2-히드록시-1-(페닐메틸)프로필]-, 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, [3S-[3R*(1S*, 2R*)]]
4.) (S)-N-[(알파S)-알파-[(1R)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(tert-부틸카르바모일)옥타히드로-2-(1H)-이소퀴놀리닐)-1-히드록시에틸)펜에틸-2-퀸알드아미도]숙신아미드
5.) 2(R)-벤질-5-(2(S)-(N-tert-부틸카르바모일)-4-(3-피리딜메틸)피페라진-1-일)-4(S)-히드록시-N-(2(R)-히드록시인단-1(S)-일)펜탄아미드
6.) N-(퀴놀린-2-일카르보닐)아스파라진-1(S)-벤질-3-(3-tert-부틸-1-이소부틸우레이도)-2(R)-히드록시프로필아미드
7.) N1-(2R-히드록시-3-((3-메틸부틸)메틸술포닐)아미노)-1S-(페닐메틸)프로필)-2S-((2-퀴놀리닐카르보닐)아미노)부탄디아미드
8.) (2S, 3S, 5S)-5(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-옥사졸릴)-메틸)아미노)카르보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카르보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-히드록시헥산
9.) (R)-N-tert-부틸-3-((2S, 3S)-2-히드록시-3-N-((R)-2-N-(이소퀴놀린-5-일옥시아세틸)아미노-3-메틸티오프로파노일)아미노-4-페닐부타노일)-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드
10.) {3-[(4-아미노벤젠술포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}카르밤산 테트라히드로푸란-3-일 에스테르
11.) (3S,6R)-3-(-에틸벤질)-6-(-에틸펜에틸)-4-히드록시-2H-피란-2-온
12.) N-[5-L-[N-(2-퀴놀린카르보닐)-L-아스파라지닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥사노일]이소류신
13.) N-tert-부틸-1-[2-(R)-히드록시-4-페닐)-3(S)-[[N-(2-퀴놀리닐카르보닐)아스파라지닐]아미노]부틸-4(R)-(페닐티오)피페리딘-2(S)-카르복스아미드
14.) [3'''S-(3'''R*, 4'''S*)]-N-[1'-옥소-1'-(3"-[1'''-옥소-2'''-아자-3'''-페닐메틸-4'''-히드록시-5'''-(2'''-N-tert-부틸카르바미도)페닐]펜틸-4"-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
15.) 2-[2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸벤조일아미노)-4-페닐-술파밀부틸]데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸아미드
16.) 2H-1,4-디아제핀-2-온, 헥사히드로-6-히드록시-1,3,4,7-테트라키스(페닐메틸)-, [3S'-(3.알파., 6.베타., 7.베타.)]
이다.
일반 화학식 (I) 및 (Ia)의 특히 바람직한 퀴녹살린은 하기와 같고, AIDS 및 HIV 감염을 억제하기 위한 의약으로서의 용도를 위해 일련의 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제와 조합하여 사용된다.
식에서
n은 0, 1 또는 2이고,
각 치환기는
R1은 서로에 대해 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C2-알콕시), C1-C4-알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, C1-C4-아실, C1-C4-아실옥시, C1-C4-아실아미노, 시아노, 카바모일, 카르복실, (C1-C4-알킬)옥시카르보닐, 히드록시술포닐, 술파모일
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페녹시술포닐, 벤조일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 라디칼을 나타내며,
이 때 R6는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알킬)옥시카르보닐, 페닐, 페녹시일 수 있고,
R2는 수소를 나타내며,
R5는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬;
옥소에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐;
C3-C6-알레닐;
C3-C8-알키닐, 특히 2-부티닐;
C3-C6-시클로알킬;
C5-C6-시클로알케닐;
C1-C4-알킬에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C2-알킬), 특히 시클로프로필메틸;
(C3-C6-시클로알케닐)-(C1-C2-알킬), 특히 시클로헥세닐메틸;
불소, 염소, 히드록실, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알케닐아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬카르보닐;
C2-C6-알케닐카르보닐;
불소, 염소, 브롬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬옥시카르보닐;
C2-C6-알케닐옥시카르보닐, 특히 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 이소프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐;
C2-C6-알키닐옥시카르보닐, 특히 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐;
C1-C6-알킬티오카르보닐;
C2-C6-알케닐티오카르보닐, 특히 알릴티오카르보닐;
C1-C6-알킬아미노 및 디(C1-C6-알킬)아미노카르보닐;
피롤리딘-1-일, 모르폴리노-, 피페리디노-, 피페라지닐- 또는 4-메틸피페라진-1-일카르보닐;
C2-C6-알케닐아미노 및 디(C1-C6-알케닐)아미노카르보닐;
C1-C4-알킬술포닐;
C1-C4-알케닐술포닐;
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된 아릴, 특히 페닐, 아릴카르보닐, 특히 벤조일, (아릴티오)카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, (아릴아미노)티오카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 아릴술포닐, 아릴알킬, 특히 벤질, 페닐에틸, 아릴알케닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴(알킬티오)카르보닐로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 탄소 원자 1 내지 3개를 함유할 수 있고 R6는 상기 정의한 바와 같거나
또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된 1- 또는 2-나프틸메틸, 2-, 3- 또는 4-피콜릴, 2- 또는 3-푸릴메틸, 2- 또는 3-티에닐메틸, 2- 또는 3-피롤릴메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐, 2- 또는 3-푸릴카르보닐, 2- 또는 3-티에닐카르보닐, 2- 또는 3-티에닐아세틸, 2-, 3- 또는 4-피콜릴옥시카르보닐, 2- 또는 3-푸릴메틸옥시카르보닐, 2- 또는 3-티에닐메틸옥시카르보닐을 나타내고,
그리고
R3및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 서로에 대해 독립적으로 히드록실, 메르캅토, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 수소, C1-C4-알킬;
C2-C6-알케닐,
서로에 대해 독립적인 라디칼 R6에 의해 최대 두개까지 치환된 아릴, 벤질, 티에닐 또는 티에닐메틸을 나타내며 R6는 상기 정의한 바와 같고,
R3및 R4는 또한 포화 또는 불포화된, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 카르보- 또는 헤테로사이클릭 환으로서, 옥소 또는 티옥소에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 것의 부분을 나타낼 수 있으며,
X는 산소 또는 황을 나타내고,
일련의 단백질 분해효소 억제제는
1.) 2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-온 산, 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스-(페닐메틸)-, 5-티아졸릴-메틸 에스테르 [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]
2.) 3-이소퀴놀린카르복스아미드, N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-2-[2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-[3S-[2-(2S*, 3S*), 3.알파., 4a.베타., 8a.베타.]]-, 모노에탄술포네이트 (염)
3.) 카르밤산, [3-[[(4-아미노페닐)술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-2-히드록시-1-(페닐메틸)프로필]-, 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, [3S-[3R*(1S*, 2R*)]]
4.) (S)-N-[(알파S)-알파-[(1R)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(tert-부틸카르바모일)옥타히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-1-히드록시에틸)펜에틸-2-퀸알드아미도]숙신아미드
5.) 2(R)-벤질-5-(2(S)-(N-tert-부틸카르바모일)-4-(3-피리딜메틸)피페라진-1-일)-4(S)-히드록시-N-(2(R)-히드록시인단-1(S)-일)펜탄아미드
6.) N-(퀴놀린-2-일카르보닐)아스파라진-1(S)-벤질-3-(3-tert-부틸-1-이소부틸우레이도)-2(R)-히드록시프로필아미드
7.) 2(1H)-피리미디논, 4-아미노-1-[2-(히드록시메틸)- 1,3-옥사티올란-5-일]-, [(2R-시스)-(9CI)] (Epivir)
와 같다.
AIDS 및 HIV 감염 억제 용도에 특히 매우 바람직한 조합은 하기 화학식의 화합물 및 레트로비어(AZT) 또는 에피비어의 조합이다.
화학식 (A)의 S-4-이소프로폭시카르보닐-6-메톡시-3-(메틸티오-메틸)-3, 4-디히드로-퀴녹사졸린-2(1H)-티온
또는 화학식 (B)의 1(2H)-퀴녹살린카르복실산, 2-에틸-7-플루오로-3,4-디히드로-3-옥소-, 1-메틸에틸 에스테르 [(S)-(9CI)]
와 화학식 (C)의 (S)-N-[(알파S)-알파-[(1R)-2-[((3S, 4aS, 8aS)-3-(tert-부틸카르바모일)옥타히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-1-히드록시에틸)펜에틸-2-퀸알드아미도]숙신아미드 (saquinavir)
또는 화학식 (D)의 2(R)-벤질-5-(2(S)-(N-tert-부틸카르바모일)-4-(3-피리딜메틸)피페라진-1-일)-4(S)-히드록시-N-(2(R)-히드록시인단-1(S)-일)펜탄아미드
또는 2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-온 산, 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스-(페닐메틸)-, 5-티아졸릴메틸 에스테르[5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]
화학식 (I) 및 (Ia)의 퀴녹살린은 공지되어 있다[EP 509 398 A1; EP 708 093; EP 657 166 참조]. 전기한 단백질 분해효소 억제제도 유사하게 공지되어 있다[EP 432 695 A2, EP 569 083 A1, EP 541 168 A1, PCT WO 92/08688 A1, WO 92/08699 A1, WO 92/ 08698 A1, WO 92/08701 A1, WO 92/08700 A1, PCT WO 94/04492, PCT WO 94/14436, PCT WO 9411361, EP 601 486 A, EP 560 268 A, EP 609 625 A, PCT WO 94/08977 참조].
레트로바이러스-유도, 특히 HIV-유도 질병의 치료에 이들 화합물의 조합의 사용은 단일치료(monotherapy) 또는 개개 화합물의 이중 조합에 비해 장점을 제공한다. AIDS 또는 HIV 감염의 치료를 위해 이들 화합물의 조합을 사용하는 장점 및 우수성은 주로 상승적 항바이러스 작용에 기인하나 또한 추가로 -개개 성분의 tox-50과 비교했을 때- 세포의 50%가 살아남는 독성 범위에서 조합된 물질의 변하지 않는 내성에도 기인한다. 조합하여 사용할 때 상승적 독성이 나타나는 다른 조합(예. 간시클로비어(ganciclovir)와 조합한 AZT)도 알려져 있다[참조. 엠.엔.프리챠드(M.N.Prichard) 등, [Antimicrob. Agents Chemotherapy (1991), 35, 1060-1065] 참조].
치료를 위한 물질의 3중 조합의 사용에 의해 활성 용량이 감소한다. 나아가, 3중 조합의 사용은 내성 바이러스 분리체의 형성 확률을 감소시킨다.
본 발명은 HIV 감염의 예방 및 치료를 위한, 그리고 AIDS-관련 복합증후(ARC) 또는 AIDS와 같은 HIV에 의해 유도된 질병의 치료를 위한, HIV 역전사효소 및 HIV 단백질 분해효소의 억제제의 세가지 화합물 부류의 조합에 관한 것이다.
세포 배양에서 HIV 감염
파우웰스(Pouwels) 등의 방법에 따라 변형을 가하여 HIV 테스트를 수행하였다[문헌[Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] 참조].
정상 인간 혈액 림프구(PBLs)를 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque)에 의해 풍부하게 하고 RPMI 1640, 20% 태아 송아지 혈청 중의 피토헤마글루티닌(90㎍/ml) 및 인터류킨-2(40U/ml)로 자극시켰다. 전염성 HIV로 감염시키기 위해, PBLs를 펠릿화하고 이어 세포 펠릿을 1ml의 HIV 바이러스 용액에 현탁하여 흡착시키고 37℃에서 1시간동안 배양하였다.
바이러스 흡착 용액을 원심분리하고 감염된 세포 펠릿을 성장 배지에서 취하여 농도를 1 x 105세포/ml로 조정하였다. 이 방법으로 감염된 세포를 1 x 104세포/웰이 되도록 96-웰 미량역가 플레이트의 웰에 피펫으로 옮겼다.
별법으로는, PBLs 대신에 H9 세포를 항바이러스 테스트에 사용하였다.
테스트 물질의 조합 작용을 격자무늬판 적정에 의해 검정하였다.
미량역가 플레이트의 첫번째 수직열은 성장 배지, 및 감염되지 않았을 뿐 그 외에는 상술한 바와 동일하게 처리한 세포만을 함유하였다(세포 대조군). 미량역가 플레이트의 두번째 수직열은 성장 배지 중의 HIV-감염 세포만을 함유하였다(바이러스 대조군). 다른 웰들은 본 발명에 따른 화합물을 -단독으로 또는 상응하는 조합으로- 상이한 농도로 함유하였으며, 미량역가 플레이트의 세번째 수직열의 웰로부터 시작하여 여기서부터 테스트 물질을 2 단계로 더욱 희석하였다(50㎕부피/웰). 조합을 위해, 두번째 물질의 희석을 별도의 96-웰 미량역가 플레이트에서 준비하고 그 후 준비된 첫번째 플레이트로 피펫팅하였다. 세번째 화합물을 초기에 각 경우에 고정된 농도로 도입하여 예를 들어 세번째 억제제의 4 개의 희석 단계(4 개의 테스트 뱃치(batch)에 해당)를 테스트하였다. 각 경우에, 제조된 HIV-감염 세포 100㎕를 첨가하였다(상기 참조). 따라서 개개 화합물의 IC50농도의 상하 약 10-50배 범위의 3개 억제제의 테스트 농도를 포함하였다.
처리하지 않은 바이러스 대조군에서 HIV에 전형적인 신시티움 형성이 숙주 세포에서 현미경적으로 발견될 때(감염 후 3일 내지 8일 사이)까지 테스트 뱃치를 37℃에서 배양하였다. 비처리 바이러스 대조군에서, 이러한 테스트 조건 하 대략 20-50 신시티움이 생겨났으며, 반면 비처리 세포는 신시티움을 함유하지 않았다.
그 후 96-웰 플레이트의 상청액을 수거하여 HIV-특정 ELISA 테스트로 HIV-특이적 항원에 대해 조사하였다(오르가논 테크니카(Organon Teknika)사의 Vironostica HIV 항원).
상응하는 세포 또는 바이러스 대조군 또는 내부 테스트 대조군으로부터의 차단 값에 따라 억제 값을 억제 값 백분율(%)로 전환하고, 화합물로 처리하였을 때 바이러스-특이적 항원의 50%가 억제되는 처리 및 감염된 세포의 농도로서 IC50값을 결정하였다. 화합물의 상승적 활성의 분석을 위해, 조합의 억제 값의 계산값 및 측정값의 차이를 결정하였다(프리챠드, 엠. 엔. (Prichard, M. N.) 등의 문헌[Antimicrob. Agents Chemoth. (1993), 37, 540-545] 참조).
3중 조합은 놀랍게도, 개개의 처리 또는 2중 조합으로는 항바이러스 작용이 관찰되지 않는 농도 범위에서 상승적 활성을 나타내었다.
따라서, 0.1 내지 약 10nM의 퀴녹살린과 약 70 내지 6nM의 인디나비어(indinavir) 또는 0.2 내지 6nM의 퀴녹살린과 약 10 내지 50nM의 인디나비어와 조합한 0.5nM의 레트로비어 및 심지어 0.1nM의 레트로비어조차 강한 상승적 작용을 나타내었다. 예로는 레트로비어와 화학식 (A)의 S-4-이소프로폭시카르보닐-6-메톡시-3-(메틸티오-메틸)-3,4-디히드로퀴녹사졸린-2(1H)-티온 및 인디나비어의 조합 또는 레트로비어와 화학식 (B)의 1(2H)-퀴놀린카르복실산, 2-에틸-7-플루오로-3,4-디히드로-3-옥소-, 1-메틸에틸 에스테르 [(S)-(9CI)] 및 인디나비어의 조합이 있다.
화합물의 3중 조합의 사용에 의해 HIV에 대한 상승적 작용이 일어난다는 놀라운 사실을 발견하였다. 이는 퀴녹살린 유도체와 인디나비어 및 레트로비어의 3중 조합 연구에 의해 예시하였다.
본 발명에 따른 3중 조합은 인간 및 수의 의약에서 레트로바이러스에 의해 야기되는 질병의 치료 및 예방을 위해 사용된다.
예를 들어 인간 의약에서 언급될 수 있는 적용 분야는 다음과 같다:
1.) 인간 레트로바이러스 감염의 치료 및 예방
2.) HIV I(인간 면역결핍 바이러스; 이전엔 HTLV III/LAV라 불림)에 의해 야기되는 질병(AIDS), ARC(AIDS-관련 복합증후) 및 LAS(림프절질환 증후군)와 같이 이와 관련된 단계 및 이 바이러스에 의해 야기되는 면역결핍 및 뇌병증의 치료 또는 예방
3.) HTLV-I 또는 HTLV-II 감염의 치료 또는 예방
4.) AIDS-보균 상태(AIDS-전달자 상태)의 치료 또는 예방.
수의 의약에서 언급될 수 있는 적응증의 예로는
a) 미테-비스나(maedi-visna) (양 및 염소)
b) 진행성 폐렴 바이러스(PPV) (양 및 염소)
c) 염소 관절염 뇌염 바이러스 (양 및 염소)
d) 츠뵈게르지이크테(zwoegersiekte) 바이러스 (양)
e) 전염성 빈혈 바이러스 (말)
f) 고양이 백혈병 바이러스에 의해 야기되는 감염
g) 고양이 면역결핍 바이러스(FIV)에 의해 야기되는 감염
h) 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV)에 의해 야기되는 감염
로의 감염이 있다.
인간 의약 적용 범위에서 상기 언급한 2, 3 및 4항이 바람직하다.
본 발명은 무독성, 불활성의 제약적으로 적합한 부형제 외에 하나 이상의 화학식 (I)/(Ia)의 화합물과 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제의 조합을 함유하는 제약적 제제, 또는 하나 이상의 화학식 (I)/(Ia)의 활성 화합물, 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제로 구성된 제약적 제제, 및 이들 제제의 생산방법, 특히 테스트 화합물의 조합의 생산 방법을 포함한다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 활성 화합물, 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제는 상기 언급한 제약 제제 중에 전체 혼합물에 대해 약 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 95 중량%의 농도로 존재해야 한다.
단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제와 조합된 화학식 (I)/(Ia)의 화합물과는 별도로, 상기 언급한 제약 제제는 다른 제약적 활성 화합물도 함유할 수 있다.
상기 언급한 제약적 제제는 예를 들어 활성 화합물을 부형제와 혼합하는 등 공지된 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조된다.
일반적으로, 약 0.5 내지 약 500, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg체중의 총량으로 매 24시간마다 본 발명에 따른 활성 화합물을, 적합하다면 몇몇 개개 용량의 형태로 투여하는 것은 인간 및 수의 의약 모두에 있어 요망되는 결과를 얻기에 유리한 것으로 입증되었다. 개개 용량은 바람직하게는 약 1 내지 약 80, 특히 1 내지 30 mg/kg체중의 양으로 활성 화합물을 함유한다. 그러나, 치료 대상의 종 및 체중, 질병의 성질 및 심각도, 의약의 제형 및 투여의 형태, 그리고 투여 시간 및 간격에 따라 언급한 용량에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
HIV-감염 환자의 치료에 있어 2중 조합은 단일치료에 비해 우월한 효능을 나타낸다. 그러나, 이 유형의 치료 계획 하에서는 내성 바이러스 또한 발생할 수 있다. 본 명세서에 기술한 3중 조합은 HIV의 복제에 대해 상승적으로 작용하여 내성 바이러스의 형성을 더욱 효과적으로 억제한다.
Claims (6)
- 하기 일반 화학식 (I)의 퀴녹살린 및 일반 화학식 (Ia)의 그의 호변이성질체 형태를 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제와의 3중 조합으로 함유하는 의약.<화학식 (I)><화학식 (Ia)>상기 식에서,1) n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고각각의 치환기는R1은 서로에 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, C1-C8-알킬, C5-C8-시클로알킬, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알콕시)-(C1-C4-알콕시), C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 티오모르폴리노, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, C1-C6-아실, C1-C6-아실옥시, C1-C6-아실아미노, 시아노, 카바모일, 카르복실, (C1-C6-알킬)옥시카르보닐, 히드록시술포닐, 술파모일또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 다섯개로 치환된, 페닐, 페녹시, 페녹시카르보닐, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 페녹시술포닐, 페닐술포닐옥시, 아닐리노술포닐, 페닐술포닐아미노, 벤조일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 라디칼을 나타내며,이 때 R6는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, (C1-C6-알킬)옥시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜일 수 있고,R2는 수소, C1-C6-알콕시, 히드록실, 피콜릴, 시클로프로필 또는 이소프로페닐옥시카르보닐을 나타내며,R5는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 수소, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아릴옥시, C1-C6-아실옥시, 시아노, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 아릴아미노, C1-C6-아실아미노, C1-C8-알킬;불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐;불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소, 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-알레닐; 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-알키닐;불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬;불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알케닐;불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C8-시클로알킬)-(C1-C4-알킬);불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C8-시클로알케닐)-(C1-C4-알킬);불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아미노, 메르캅토, 히드록실, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐, 페닐술포닐, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬카르보닐;불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐카르보닐;불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C8-시클로알킬)카르보닐;불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 (C5-C8-시클로알케닐)카르보닐;불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C8-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)카르보닐;불소, 염소 또는 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 (C5-C6-시클로알케닐)-(C1-C3-알킬)카르보닐;불소, 염소, 브롬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 C1-C8-알킬옥시카르보닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐옥시카르보닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알키닐옥시카르보닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C8-알킬티오카르보닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐티오카르보닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C8-알킬아미노- 및 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐;C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C4-아실, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일, 모르폴리노-, 피페리디노-, 피페라지닐- 또는 4-메틸피페라진-1-일-카르보닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐아미노- 및 디(C1-C6-알케닐)아미노카르보닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬술포닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알콕시, 옥소 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알케닐술포닐;또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 다섯개로 치환된 아릴, 아릴카르보닐, 아릴(티오카르보닐), (아릴티오)카르보닐, (아릴티오)티오카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, (아릴아미노)티오카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 아릴술포닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알케닐카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴(알킬티오)카르보닐로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있고 R6는 상기 정의한 바와 같거나또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 세개로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는 헤테로아릴알케닐카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, (헤테로아릴티오)카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐, 헤테로아릴(알킬티오)카르보닐, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 것을 나타내고,R3및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 서로에 대해 독립적으로 불소, 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 수소, C1-C8-알킬;불소 또는 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C2-C8-알케닐;불소, 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬;불소 또는 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알케닐;서로에 대해 독립적인 라디칼 R6에 의해 최대 다섯개로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며 R6는 상기 정의한 바와 같은 것을 나타내며,R3및 R4는 또한 포화 또는 불포화된, 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 카르보- 또는 헤테로사이클릭 환으로서, 불소, 염소, 히드록실, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-아실옥시, 벤조일옥시, C1-C6-알콕시, 옥소, 티옥소, 카르복실, 카바모일 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 것의 부분을 나타낼 수 있으며,X는 산소, 황, 셀레늄 또는 치환 질소 N-R2를 나타내며 이 때 R2는 상기 주어진 바와 같은 의미를 가질 수 있다.
- 제 1항에 있어서, 하기 일반 화학식 (I) 및 (Ia)의 퀴녹살린을 임의적으로 이성질체 형태로 함유하는 의약.식에서,n은 0, 1 또는 2이고,각 치환기는R1은 서로에 대해 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알콕시), C1-C4-알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, C1-C4-아실, C1-C4-아실옥시, C1-C4-아실아미노, 시아노, 카바모일, 카르복실, (C1-C4-알킬)옥시카르보닐, 히드록시술포닐 또는 술파모일또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페녹시술포닐, 벤조일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 라디칼을 나타내며,이 때 R6는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알킬)옥시카르보닐, 페닐 또는 페녹시일 수 있고,R2는 수소를 나타내며,R5는 불소, 염소, 히드록실, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐;불소, 염소 히드록실, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-알레닐, C3-C8-알키닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알케닐;불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C2-알킬);불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C6-시클로알케닐)-(C1-C2-알킬);불소, 염소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알케닐아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, C1-C4-알킬티오, 옥소, 티옥소, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬카르보닐;불소, 염소 또는 히드록실에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐카르보닐;불소, 염소, 브롬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C6-시클로알킬)카르보닐, (C5-C6-시클로알케닐)카르보닐, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)카르보닐, (C5-C6-시클로알케닐)-(C1-C2-알킬)카르보닐, C1-C6-알킬옥시카르보닐;불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐옥시카르보닐;불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알키닐옥시카르보닐;불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬티오카르보닐;불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐티오카르보닐;불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬아미노 및 디(C1-C6-알킬)아미노카르보닐;피롤리딘-1-일, 모르폴리노-, 피페리디노-, 피페라지닐- 또는 4-메틸피페라진-1-일카르보닐;불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐아미노 및 디(C1-C6-알케닐)아미노카르보닐;불소, 염소, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4-알킬술포닐;C1-C4-알케닐술포닐;또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된 아릴, 아릴카르보닐, (아릴티오)카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, (아릴아미노)티오카르보닐, 아릴술포닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴(알킬티오)카르보닐로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있고 R6는 상기 정의한 바와 같거나또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된 1- 또는 2-나프틸메틸, 2-, 3- 또는 4-피콜릴, 2- 또는 3-푸릴메틸, 2- 또는 3-티에닐메틸, 2- 또는 3-피롤릴메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐, 2- 또는 3-푸릴카르보닐, 2- 또는 3-티에닐카르보닐, 2- 또는 3-티에닐아세틸, 2-, 3- 또는 4-피콜릴옥시카르보닐, 2- 또는 3-푸릴메틸옥시카르보닐, 2- 또는 3-티에닐메틸옥시카르보닐을 나타내고,R3및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 서로에 대해 독립적으로 불소, 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 수소, C1-C4-알킬;불소 또는 염소에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐;불소, 염소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실, 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6-시클로알킬;불소 또는 염소에 의해 임의적으로 치환된 C3-C8-시클로알케닐;서로에 대해 독립적인 라디칼 R6에 의해 최대 두 개로 치환된 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며,R3및 R4는 더욱이 포화 또는 불포화된, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 카르보- 또는 헤테로사이클릭 환으로서 불소, 염소, 히드록실, 아미노, C1-C4-아실옥시, 벤조일옥시, C1-C4-알콕시, 옥소, 티옥소, 카르복실, 카바모일에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 것의 부분을 나타낼 수 있으며,X는 산소 또는 황을 나타낸다.
- 제 1항에 있어서, 하기 일반 화학식 (I) 및 (Ia)의 퀴녹살린을 함유하는 의약.식에서,n은 0, 1 또는 2이고,각 치환기는R1은 서로에 대해 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C2-알콕시), C1-C4-알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, C1-C4-아실, C1-C4-아실옥시, C1-C4-아실아미노, 시아노, 카바모일, 카르복실, (C1-C4-알킬)옥시카르보닐, 히드록시술포닐, 술파모일또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페녹시술포닐, 벤조일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 라디칼을 나타내며,이 때 R6는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알킬)옥시카르보닐, 페닐, 페녹시일 수 있고,R2는 수소를 나타내며,R5는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬;옥소에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐;C3-C6-알레닐;C3-C8-알키닐, 특히 2-부티닐;C3-C6-시클로알킬;C5-C6-시클로알케닐;C1-C4-알킬에 의해 임의적으로 치환된 (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C2-알킬), 특히 시클로프로필메틸;(C3-C6-시클로알케닐)-(C1-C2-알킬), 특히 시클로헥세닐메틸;불소, 염소, 히드록실, 벤질옥시, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알케닐아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬카르보닐;C2-C6-알케닐카르보닐;불소, 염소, 브롬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬티오에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬옥시카르보닐;C2-C6-알케닐옥시카르보닐, 특히 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 이소프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐;C2-C6-알키닐옥시카르보닐, 특히 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐;C1-C6-알킬티오카르보닐;C2-C6-알케닐티오카르보닐, 특히 알릴티오카르보닐;C1-C6-알킬아미노 및 디(C1-C6-알킬)아미노카르보닐;피롤리딘-1-일, 모르폴리노-, 피페리디노-, 피페라지닐- 또는 4-메틸피페라진-1-일카르보닐;C2-C6-알케닐아미노 및 디(C1-C6-알케닐)아미노카르보닐;C1-C4-알킬술포닐;C1-C4-알케닐술포닐;또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된 아릴, 특히 페닐, 아릴카르보닐, 특히 벤조일, (아릴티오)카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, (아릴아미노)티오카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 아릴술포닐, 아릴알킬, 특히 벤질, 페닐에틸, 아릴알케닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴(알킬티오)카르보닐로서, 알킬 라디칼은 각 경우에 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있고 R6는 상기 정의한 바와 같거나또는 서로에 대해 독립적인 R6라디칼 최대 두개로 치환된 1- 또는 2-나프틸메틸, 2-, 3- 또는 4-피콜릴, 2- 또는 3-푸릴메틸, 2- 또는 3-티에닐메틸, 2- 또는 3-피롤릴메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐, 2- 또는 3-푸릴카르보닐, 2- 또는 3-티에닐카르보닐, 2- 또는 3-티에닐아세틸, 2-, 3- 또는 4-피콜릴옥시카르보닐, 2- 또는 3-푸릴메틸옥시카르보닐, 2- 또는 3-티에닐메틸옥시카르보닐을 나타내고,R3및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 서로에 대해 독립적으로 히드록실, 메르캅토, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술피닐, 카르복실 또는 카바모일에 의해 임의적으로 치환된 수소, C1-C4-알킬;C2-C6-알케닐,서로에 대해 독립적인 라디칼 R6에 의해 최대 두개까지 치환된 아릴, 벤질, 티에닐 또는 티에닐메틸을 나타내며 R6는 상기 정의한 바와 같고,R3및 R4는 또한 포화 또는 불포화된, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 카르보- 또는 헤테로사이클릭 환으로서, 옥소 또는 티옥소에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 것의 부분을 나타낼 수 있으며,X는 산소 또는 황을 나타낸다.
- 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 단백질 분해효소 억제제를 하나 이상 함유하는 의약.1.) 2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-온 산, 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스-(페닐-메틸)-, 5-티아졸릴메틸 에스테르 [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]; PCT WO 95/07696; PCT WO 95/20384 A1; PCT WO 95/009614 A1 [ABBOTT (ritonavir) ABT-538]2.) 3-이소퀴놀린카르복스아미드, N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-2-[2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-[3S-[2-(2S*, 3S*), 3.알파., 4a.베타., 8a.베타.]]-, 모노에탄술포네이트 (염); PCT WO 95/09843; US 5484926; [AGOURON (ViraceptR) AG-1343]3.) 카르밤산, [3-[[(4-아미노페닐)술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-2-히드록시-1-(페닐메틸)프로필]-, 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, [3S-[3R*(1S*, 2R*)]]-; PCT WO 94/05639; [VERTEX PHARM. (Kisseii, Glaxo Wellcome), VX-478]4.) (S)-N-[(알파-S)-알파-[(1R)-2-[((3S, 4aS, 8aS)-3-(tert-부틸카바모일)옥타히드로-2-(1H)-이소퀴놀리닐)-1-히드록시에틸)펜에틸-2-퀸알드아미도]-숙신아미드 (EP 432 695 A2)5.) 2(R)-벤질-5-(2(S)-(N-tert-부틸카바모일)-4-(3-피리딜메틸)피페라진-1-일)-4(S)-히드록시-N-(2(R)-히드록시인단-1(S)-일)펜탄아미드 (L-735524, EP 569 083 A1, EP 541 168 A1)6.) N-(퀴놀린-2-일카르보닐)아스파라진-1(S)-벤질-3-(3-tert-부틸-1-이소부틸우레이도)-2(R)-히드록시프로필아미드 (SC 52 151, PCT WO 92/08688 A1, WO 92/08699 A1, WO 92/08698 A1, WO 92/08701 A1, WO 92/08700 A1)7.) N1-(2R-히드록시-3-((3-메틸부틸)메틸술포닐)아미노)-1S-(페닐메틸)프로필)-2S-((2-퀴놀리닐카르보닐)아미노)부탄디아미드 (AM 11 686, PCT WO 94/04492)8.) (2S, 3S, 5S)-5(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-옥사졸릴)-메틸)-아미노)카르보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카르보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-히드록시헥산 (A 84 538, PCT WO 94/14436)9.) (R)-N-tert-부틸-3-((2S,3S)-2-히드록시-3-N-((R)-2-N-(이소퀴놀린-5-일옥시아세틸)아미노-3-메틸티오프로파노일)아미노-4-페닐부타노일)-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 (KNI 272 / Nippon Mining)10.) {3-[(4-아미노벤젠술포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}카르밤산 테트라히드로푸란-3-일 에스테르11.) (3S, 6R)-3-(-에틸벤질)-6-(-에틸펜에틸)-4-히드록시-2H-피란-2-온 (VB 11 478, PCT WO 94/11361)12.) N-[5-L-[N-(2-퀴놀린카르보닐)-L-아스파라지닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥사노일]이소류신 (EP 601 486 A)13.) N-tert-부틸-1-[2-(R)-히드록시-4-페닐)-3(S)-[[N-(2-퀴놀리닐-카르보닐)아스파라지닐]아미노]부틸-4(R)-(페닐티오)피페리딘-2(S)-카르복스아미드 (EP 560 268 A)14.) [3'''S-(3'''R*, 4'''S*)]-N-[1'-옥소-1'-(3"-[1'''-옥소-2'''-아자-3'''-페닐메틸-4'''-히드록시-5'''-(2'''-N-tert-부틸카르바미도)페닐]펜틸-4"-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (EP 609 625 A)15.) 2-[2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸벤조일아미노)-4-페닐술파밀-부틸] -데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸아미드 (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc.사, 산 디에고 미합중국)16.) 2H-1,4-디아제핀-2-온, 헥사히드로-6-히드록시-1,3,4,7-테트라키스(페닐메틸)-, [3S'-(3.알파., 6.베타., 7.베타.)] (PCT WO 94/08977)
- 제 1항 내지 제 4항에 있어서, 지도부딘(Retrovir)(AZT), 디다노신(DDI), 디데옥시시티딘(DDC), 라미부딘(3-TC ), 스타부딘(D4T), BW 935U83, BW 1592U89 및 에피비어로 구성된 군으로부터의 역전사효소 억제제를 하나 이상 함유하는 의약.
- HIV 감염의 치료를 위한 의약의 생산을 위한 제 1항 내지 제 5항의 퀴녹살린, 단백질 분해효소 억제제 및 역전사효소 억제제의 용도.
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