KR20000069226A - 경구 투여용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기성 약물 및 친유성 물질 및/또는 시클로덱스트린류를 함유하는 경구투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
이 조성물을 경구 투여에서 흡수되기 어려운 염기성 약물의 경구 흡수성을 개선한다.
Description
염기성 약물 중에는, 소화관에서의 흡수성이 낮기 때문에, 경구 투여에서는 기대할 수 있는 얻는 약리효과가 얻어지지 않는 예가 있다.
이들 경구 흡수성이 낮은 염기성 약물은 정맥내 또는 근육내주사가 종래부터 행하여지고 있으나, 주사에 의한 투여의 경우, 동통, 근육 장해 이외에 사용하는데 번잡한 것 등의 여러 가지 문제점을 가지고 있다.
이들의 문제를 해결하기 위하여 각종 첨가제(흡수 촉진제)에 의한 흡수촉진 효과를 이용하는 방법이 제안되어 있다. 그러나, 흡수촉진제를 사용하면, 점막 장해를 일으킬 가능성이 있다. 더욱이 생체의 배리어의 하나인 소화관 막의 투과성을 향상시키는 것은 생체에 불필요한 각종 성분을 흡수시키거나, 또는 흡수촉진제 자체가 흡수되어 독성을 나타내는 경우가 있어서 안전성상의 문제도 발생한다.
한편, 시클로덱스트린은 6∼12개의 글루코오스 분자가 환상으로 연결된 비환원성의 말토올리고당이고, 분자 공동내에 각종 화합물을 받아들여 포접물을 형성하는 것이 알려져 있다. 시클로덱스트린이 화합물의 경구 흡수성을 향상시키는 것이란 보고되어 있지만, 이는 화합물이 시클로덱스트린에 포접되는 경우이다. 일반적으로, 염기성 화합물은 아미노기 등의 극성기를 그의 화학구조중에 가지기 때문에, 시클로덱스트린의 분자 공동내에 받아들여지지 않는다.
이와 같이, 경구 흡수성이 낮은 염기성 약물을 효율적으로 흡수시킴과 동시에 안전성이 높은 방법은 종래 기술로는 얻어지고 있지 않은 것이 현상이다.
본 발명은 상기 종래 기술의 결점을 해결하는 것이고, 그 목적으로 하는 바는 소화관에서의 흡수성이 낮기 때문에, 경구 투여에서는 기대할 수 있는 약리효과가 얻어지지 않는 염기성 약물의 경구 흡수성을 안전성의 높은 방법으로 개선하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 경구 투여에서는 기대할 수 있는 약리효과가 얻어지지 않는 염기성 약물의 경구 흡수성 개선을 위한 해결책을 예의 검토했다. 그 결과, 식품 및 의약품으로서 널리 이용되며, 안전성이 높은 것이 확인되고 있다. 지방산과 염기성 약물에스테르 등의 친유성 물질 및/또는 시클로덱스트린류를 첨가함으로서 염기성 약물의 경구 흡수성이 향상되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 (a)염기성 약물, 및 (b)친유성 물질/ 또는 시클로덱스트린류를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명에 있어서, 염기성 약물이란 아미노기, 아미디노기 등의 염기성기를 그 화학 구조 중에 1개 또는 2개 이상 갖는 약물, 그의 염 또는 그의 용매화물을 의미한다. 또한, 화학 구조중의 염기성기의 존재 위치는 특히 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 염기성기가 화학 구조의 중심 또는 그 부근에 존재하고 있어도 좋고, 한쪽의 끝 또는 그의 부근에만 존재하고 있어도 좋고, 또는 양단 또는 그 부근에 존재하고 있어도 좋다.
이러한 염기성 약물로서는, 상기 염기성기를 가지는 한, 특히 한정되는 것은 아니며, 천연으로 유래하는 생약 등의 염기성의 추출물(엑기스, 팅크 등), 추출물 등으로부터 분리한 염기성 화합물이나 화학 합성한 염기성 화합물 등을 포함한다. 약물은 단일성분으로도 좋고, 2종 이상의 혼합물이어도 좋다.
화합물의 구조 중에 부제탄소가 존재하고, 그에 의한 광학 이성체 또는 입체 이성체가 존재할 때에는, 이들의 광학 이성체, 입체 이성체 및 이들 이성체의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
염기성 약물의 염으로서는 의약적으로 허용되는 염이면 특히 한정되는 것은 아니며, 구체적으로는 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 인산염, 질산염, 황산염 등의 광산염류, 메탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, p-톨루엔 술폰산염 등의 유기 술폰산염류, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글르탈산염, 아디핀산염, 타르타르산염, 말레인산염, 말산염, 만델산염 등의 유기카르복실산 염류 등을 들 수 있다.
또한, 염기성 약물 또는 그의 염의 용매화물로서는 의약적으로 허용되는 용매화물이면 좋으나, 수화물이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 염기성 약물은 특히 한정되는 것이 아니다. 예를 들면, 소화관에서의 흡수성이 낮음에도 불구하고, 경구 투여에서 충분한 약리효과가 얻어지는 염기성 약물에서는 경구 흡수성을 높게 하여 약물의 투여량이 감소하고, 부작용을 저감시키는 것이 가능하다. 또, 소화관에서의 흡수성이 낮기 때문에, 경구 투여로는 충분한 약리효과가 얻어지지 않는 염기성 약물은 경구 흡수성을 높게 하여 기대할 수 있는 약리효과를 얻을 수 있다. 일반에, 소화관에서의 흡수성이 낮은 약물은, 친수성이 높은 것이 많다.
본 발명에 이용되는 염기성 약물로서는, 방향족 아미딘 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 및 이 유도체의 염의 용매화물을 들 수 있다. 여기서, 방향족 아미딘 유도체란 상술한 염기성 화합물에 포함되는 것이고, 화학 구조 중에 방향족 아미딘 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 구체적으로는, 일본국 특개평 5-208946호 공보 및 국제 공개 WO96/16940호 공보에 기재되어 있는 것과 같은 일반식(1)으로 표시되는 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물, 이 유도체의 염의 용매화물,
[식중, R1은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내고,
R2는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고,
R3은 수소원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 또는 알콕시카르보닐알콕시기를 나타내고,
R4는 수소원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고,
n은 0∼4의 수를 나타내고,
A는 1∼2개의 히드록시알킬기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기가 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼4의 알킬렌기 또는 식
로 표시되는 기{식중, B는 저급알킬렌기 또는 카르보닐기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 식-D-W-R6로 표시되는 기(식중, D는 식
으로 표시되는 기(식중, Z는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다.)로 표시되는 기 또는 술포닐기를 나타내고,
W는 단결합 또는 -NR7-로 표시되는 기(식중, R7는 수소원자, 카르바모일기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 모노- 또는 디-저급알킬미노티오카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알카노일기를 나타낸다.)를 나타내고,
R6는 히드록시기, 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타낸다. )}를 나타내고,
X는 단결합, 산소원자, 유황원자 또는 카르보닐기를 나타내고,
Y는 치환기를 가지고 있어도 좋은 포화 또는 불포화의 5∼6원의 복소환식기 또는 환상 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노알킬기를 나타내고,
로 표시되는 기는, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐에서 선택된 기를 나타낸다.]
및 다음에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
이들 화합물은 이미 공지의 것이고, 공지의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
이들 중에서도, 일반식(1)으로 표시되는 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 또는 이 유도체의 염의 용매화물이 약물로서는 바람직하다.
상기 일반식(1)에 있어서, 저급알킬기로서는, 탄소수 1∼6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기를 들 수 있고, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 제 2급 부틸기, 제 3급 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
저급알킬기는 치환기를 가지고 있어도 좋고, 저급알킬기에 치환할 수 있는 기로서는, 할로겐 원자, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급알카노일기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 아릴기, 아랄킬옥시기, 아릴옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 저급알킬티오카르보닐기, 히드록시기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
저급알콕시기로서는, 탄소수 1∼6의 것을 들 수 있고, 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 제 2급 부톡시기 및 제 3급 부톡시기 등을 들 수 있다.
알콕시카르보닐기로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
카르복시알킬기로서는 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 카르복시프로필기 등을 들 수 있다.
알콕시카르보닐알킬기로서는 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐 메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기, 메톡시카르보닐 프로필기, 에톡시카르보닐 프로필기 등을 들 수 있다.
카르복시알콕시기로서는, 카르복시메톡시기, 카르복시에톡시기, 카르복시프로폭시기 등을 들 수 있고, 알콕시카르보닐알콕시기로서는, 메톡시카르보닐 메톡시기, 에톡시카르보닐메톡시기, 프로폭시카르보닐 메톡시기, 메톡시카르보닐에톡시기, 에톡시카르보닐에톡시기 등을 들 수 있다.
히드록시알킬기로서는, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등을 들 수 있다. 탄소수 1∼4의 알킬렌기로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다.
모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기로서는, 모노-저급알킬아미노카르보 2기로서, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 이소프로필아미노카르보닐기, 부틸아미노카르보닐기, 이소부틸아미노카르보닐기, 펜틸아미노카르보닐기, 이소펜틸아미노카르보닐기, 헥실아미노카르보닐기, 이소헥실아미노카르보닐기 등을 들 수 있다. 또, 디알킬아미노카르보닐기로서, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기, 디이소프로필아미노카르보닐기, 디부틸아미노카르보닐기, 디펜틸아미노카르보닐기 등의 저급알킬기로 디치환된 대칭형의 디알킬아미노카르보닐기 및 에틸메틸아미카르보닐기, 메틸프로필아미노카르보닐기, 에틸프로필아미노카르보닐기, 부틸메틸아미노카르보닐기, 부틸에틸아미노카르보닐기, 부틸프로필아미노카르보닐기 등의 상이한 저급알킬기로 디치환된 비대칭형의 디알킬아미노카르보닐기를 들 수 있다.
저급알킬술포닐기로서는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, 헥실프로필기, 이소헥실프로필기 등을 들 수 있다.
모노- 또는 디-저급알킬아미노티오카르보닐기로서는, 모노-저급알킬아미노티오카르보닐기로서, 메틸아미노티오카르보닐기, 에틸아미노티오카르보닐기, 프로필아미노티오카르보닐기, 이소프로필아미노티오카르보닐기, 부틸아미노티오카르보닐기, 이소부틸아미노티오카르보닐기, 펜틸아미노티오카르보닐기, 이소펜틸아미노티오카르보닐기, 헥실아미노티오카르보닐기, 이소헥실아미노티오카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 디알킬아미노티오카르보닐기로서, 디메틸아미노티오카르보닐기, 디에틸아미노티오카르보닐기, 디프로필아미노티오카르보닐기, 디이소프로필아미노티오카르보닐기, 디부틸아미티오카르보닐기, 디펜틸아미노티오카르보닐기 등의 저급알킬기로 디치환된 대칭형의 디알킬아미노티오카르보닐기 및 에틸메틸아미노티오카르보닐기, 메틸 프로필아미노티오카르보닐기, 에틸프로필아미노티오카르보닐기, 부틸메틸아미노티오카르보닐기, 부틸에틸아미노티오카르보닐기, 부틸프로필아미노티오카르보닐기 등의 상이한 저급알킬기로 디치환된 비대칭형의 디알킬아미노티오카르보닐기를 들 수 있다.
저급알카노일기로서는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 바레릴기, 이소바레릴기, 피바로일기, 헥사노일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기이고, 더욱 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기이다. 저급알카노일기는 치환기를 가지고 있어도 좋다.
또한, 저급알카노일기로 치환될 수 있는 기로서는, 할로겐원자, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급알카노일기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 아릴기, 아랄킬옥시기, 아릴옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 저급아르퀴티오카르보닐기, 히드록시기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
아릴기로서는, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기 등을 들 수 있고, 아릴기는 치환기를 가지고 있어도 좋다.
헤테로아릴기로서는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹사졸리닐기, 신놀리닐기, 벤즈이미다졸릴기, 이미다조피리딜기, 벤조푸라닐기, 나프티리디닐기, 1, 2-벤조이속사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 옥사졸로피리딜기, 이소티아졸로피리딜기, 벤조티에닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 등을 들 수 있고, 아릴기는 치환기를 가지고 있어도 좋다.
또한, 이들의 아릴기 또는 헤테로아릴기에 치환하고 얻는 기로서는, 할로겐 원자, 카르복시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 저급알카노일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기를 들 수 있다.
또, 포화 또는 불포화의 5∼6원의 복소환식기로서는, 헤테로원자로서 1∼2개의 질소원자 또는 산소원자를 포함하는 복소환식기가 바람직하다. 이러한 복소환의 구체예로서는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸린, 피페라진, 테트라히드로푸란, 헥사히드로피리미진, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피롤리디논, 피페라지논, 몰포린 등을 들 수 있고, 이 중 피롤리딘 및 피리딘이 특히 바람직하다. 또, 포화 또는 불포화의 환상 탄화수소기로서는, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또, 알킬아미노기, 아릴기, 아랄킬옥시기, 아릴옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 저급알킬티오카르보닐기, 히드록시기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
아릴기로서는, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기 등을 들 수 있고, 아릴기는 치환기를 가지고 있어도 좋다.
헤테로아릴기로서는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹사졸리닐기, 신놀리닐기, 벤즈이미다졸릴기, 이미다조피리딜기, 벤조푸라닐기, 나프티리디닐기, 1,2-벤조이속사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 옥사졸로피리딜기, 이소티아졸로피리딜기, 벤조티에닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 등을 들 수 있고, 아릴기는 치환기를 가지고 있어도 좋다.
또한, 이들 아릴기 또는 헤테로아릴기에 치환될 수 있는 기로서는 할로겐원자, 카르복시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 저급알카노일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기를 들 수 있다.
또한, 포화 또는 불포화의 5∼6원의 복소환식기로서는, 헤테로원자로서 1∼2개의 질소원자 또는 산소원자를 포함하는 복소환식기가 바람직하다. 이러한 복소환의 구체예로서는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸린, 피페라진, 테트라히드로푸란, 헥사히드로피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피롤리딘, 피페라지논, 몰포린 등을 들 수 있고, 이들 중, 피롤리딘 및 피페리딘이 특히 바람직하다. 또, 포화 또는 불포화의 환상 탄화수소기로서는 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한, 아미노알킬기로서는, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기 등을 들 수 있다.
복소환식기 또는 환상 탄화수소기는 치환기를 가지고 있어도 좋고, 이들의 복소환식기 또는 환상 탄화수소기에 치환할 수 있는 기로서는 저급알킬기, 저급알카노일기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 알킬카르바모일기, 포름이미도일기, 알카노이미도일기, 벤즈이미도일기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알킬카르보닐알킬기, 아미노알킬기, 알카노일아미노기, 알카노일아미노알킬기, 이미노기, 알콕시카르보닐이미노기 등을 들 수 있다.
또한, 아미노기 또는 아미노알킬기의 아미노부분에 치환할 수 있는 기로서는 저급알킬기, 피롤리디닐기, 피라질기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 알킬카르바모일기, 저급알카노일기, 포름이미도일기, 알카노이미도일기, 벤즈이미도일기, 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
또한, 여기서 나타낸 알킬기, 알콕시기, 알카노일기 등의 기 및 각 치환기중의 알킬부분, 알콕실 부분, 알카노일 부분 등 탄소수는 1∼6이 바람직하다.
로 표시되는 기로서는, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 나프틸테트라히드로나프틸에서 선택된 기가 특히 바람직하다.
본 발명에 이러한 일반식(1)으로 표시되는 방향족 아미딘 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 또는 이 유도체의 염의 용매화물에는, 부제탄소 원자가 존재되는 것이 있고, 그 경우, 부제탄소 원자에 의한 광학 이성체 또는 입체 이성체가 존재하나, 이들 광학 이성체, 입체 이성체, 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서는 상술한 방향족 아미딘 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 또는 이 유도체의 염의 용매화물 중에서도, 일반식(1)으로 표시되는 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 또는 이 유도체의 염의 용매화물이 약물로서 바람직하고, 그 중에서도 이하의 것이 바람직하다.
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(2R)-2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
(+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
3-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)부티르산,
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]-N'-메틸술파미드,
에틸 N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]카르바메이트
4-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]벤조산,
N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일아세트산
에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트,
N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]-N-에톡시카르보닐글리신 및
N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신.
특히 바람직한 것은
(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트,
N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신 및
N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일아세트산이다.
더욱이, 다음 화합물도 바람직하다.
(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 5수화물,
(+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 2염산염,
(+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 2염산염,
에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트 2염산염,
N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신 2염산염 및
N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일아세트산 2염산염.
본 발명에 있어서의 "친유성 물질"이란 물과의 친화성이 작은 물질의 것이고, 예를 들면, 고급알코올, 지방산, 지방산염, 지방산과 알코올 또는 다가 알코올과의 에스테르 등을 들 수 있다. 이들은, 천연의 동식물 계에 유지, 지질 등의 일 성분으로서도 널리 존재하고 있으며, 이들을 함유하는 천연 유지, 천연지질도 본 발명에 있어서의 친유성 물질로서 들 수 있다.
이하에, 본 발명에 있어서의 친유성 물질로서의 고급알코올, 지방산, 지방산염, 지방산과 알코올 또는 다가 알코올과의 에스테르에 대해서 설명한다.
친유성의 고급 알코올로서는, 탄소수 6∼24의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알코올을 들 수 있고, 예를 들면, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 2-옥틸도데칸올 및 2-헥실테칸올 등을 들 수 있다.
친유성의 지방산으로서는, 탄소수 6∼13의 포화 또는 불포화 중쇄지방산 및 탄소수 14∼22의 포화 또는 불포화의 장쇄 지방산을 들 수 있고, 예를 들면, 중쇄지방산으로서는 카프론산, 에난트산, 카푸릴산, 펜라르곤산, 카프린산, 운데실산, 운데시렌산 및 라우린산 등을 들 수 있다. 또, 장쇄지방산으로서, 미리스틴산, 펜타데칸산, 팔미틴산, 팔미토레인산, 마가린산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산, 리놀렌산, 노나데칸산, 아라킨산, 에이코센산, 아라키돈산 및 베헨산 등을 들 수 있다.
또, 지방산염으로서는, 상기 지방산의 알칼리 금속염, 알칼리토류 금속염 등을 들 수 있다. 여기서 알칼리 금속염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있고, 알칼리토류 금속염으로서는 마그네슘염, 칼슘염 등을 들 수 있다. 지방산염의 예로서는, 카프론산나트륨, 카푸릴산나트륨, 미리스틴산나트륨, 팔미틴산나트륨 등을 들 수 있다.
또, 지방산과 알코올 또는 다가 알코올의 에스테르로서는, 예를 들면 상기 지방산과 알코올 또는 다가 알코올의 에스테르를 들 수 있다. 여기서 알코올로서는, 탄소수 1∼8의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가의 알코올을 들 수 있고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등을 들 수 있다.
이들의 지방산과 알코올과의 에스테르의 구체예로서는, 미리스틴산부틸, 팔미틴산이소프로필, 스테아린산메틸, 리놀산에틸 등을 들 수 있다.
또, 다가 알코올로서는, 분자 내에 2개이상의 알코올성 히드록시기를 가지는 화합물이면 특히 제한되지 않으며, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린, 글리세린, 소르비탄 등을 들 수 있으며, 이 들중, 글리세린 또는 폴리글리세린이 보다 바람직하다.
지방산과 다가 알코올과의 에스테르로서는, 예를 들면, 지방산 글리세린 에스테르, 지방산글리세린 아세트산 에스테르, 지방산글리세린 젖산 에스테르, 지방산글리세린시트르산에스테르, 지방산글리세린숙신산에스테르, 지방산글리세린디아세틸타르타르산 에스테르, 지방산폴리글리세린 에스테르, 지방산에틸렌글리콜 에스테르, 지방산프로필렌글리콜 에스테르, 지방산폴리에틸렌글리콜 에스테르, 지방산 폴리프로필렌글리콜 에스테르 등을 들 수 있다.
지방산과 다가 알코올과의 에스테르는 다가 알코올이 갖는 히드록시기 1개 이상과 지방산이 에스테르 결합하여 형성되는 것이며, 복수개의 히드록시기가 지방산과 에스테르 결합하는 경우의 지방산은 동일의 것이어도 좋고, 다른 것이어도 좋다. 이러한 다가 알코올 에스테르를 형성하는 지방산으로서는 중쇄지방산 및 장쇄지방산이 바람직하다.
이들의 지방산과 다가 알코올과의 에스테르중, 지방산과 글리세린 또는 폴리글리세린과의 에스테르가보다 바람직하고, 전기 중쇄지방산 또는 장쇄지방산과 글리세린 또는 폴리글리세린과의 에스테르가 특히 바람직하다.
구체적으로는, 카프론산글리세린 에스테르, 카푸릴산글리세린 에스테르, 카프린산글리세린 에스테르, 팔미틴산글리세린 에스테르, 스테아린산글리세린 에스테르 및 수소 첨가 우지 지방산글리세라이드 등을 들 수 있고, 카푸릴산글리세린 에스테르 및 카프린산글리세린 에스테르가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 친유성 물질로서는, 지방산과 다가 알코올과의 에스테르가 바람직하고, 더욱 지방산과 글리세린 또는 폴리글리세린과의 에스테르가 보다 바람직하고, 그 중에서도, 지방산과 글리세린과의 에스테르가 보다 바람직하다. 이들 중, 중쇄지방산과 글리세린과의 에스테르 및 장쇄지방산과 글리세린과의 에스테르가 바람직하고, 특히 중쇄지방산과 글리세린과의 트리에스테르, 장쇄지방산과 글리세린과의 모노 에스테르, 및 장쇄지방산과 글리세린과의 트리에스테르가 바람직하다.
구체적으로는, 트리카푸릴산글리세린 에스테르, 트리카프린산글리세린 에스테르, 수소 첨가 우지 지방산트리글리세라이드, 트리팔미틴산글리세린 에스테르, 모노스테아린산글리세린 에스테르가 바람직하고, 트리카푸릴산글리세린 에스테르, 트리카프린산글리세린 에스테르의 혼합물, 카프리산글리세린 에스테르, 트리카프린산글리세린 에스테르 및 수소 첨가 우지 지방산트리글리세라이드의 혼합물, 트리카푸릴산글리세린 에스테르, 트리카프린산세린에스테르모노스테아린산글리세린 에스테르의 혼합물이 특히 바람직하다.
이들의 친유성 물질은, 통상 동물이나 식물 유래의 원료를 사용하여 제조되기 때문에, 그 지방산 조성은 단일이 아니나, 이들의 것도 본 발명의 목적으로 바람직하게 이용된다. 또 본 발명에 있어서 친유성 물질은 단독으로도, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용해도 좋다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 친유성 물질의 배합량(배합비율)은 염기성 약물의 종류 등에 따라 적당히 조절하면 좋으나, 염기성 약물에 대해서, 중량비로 0.1∼25배량이 바람직하고, 0.5∼15배량이 더욱 바람직하다.
본 발명에서의 "시클로덱스트린"이란 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린의 유도체로 이루어진 일군을 의미한다. 구체적으로는, 시클로덱스트린류로서, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 및 이들의 시클로덱스트린의 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 시클로덱스트린류로서는, 수용성의 시클로덱스트린류가 바람직하고, 그 예로서는 수용성 β-시클로덱스트린 및 수용성 γ-시클로덱스트린 및 이들의 시클로덱스트린의 수용성 유도체를 들 수 있고, 구체적으로는, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 메틸-γ-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 메틸-γ-시클로덱스트린, 술포부틸-β-시클로덱스트린 및 술포부틸-7-시클로덱스트린 등을 들 수 있고, 본 발명에 있어서는, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 히드록시프로필β-시클로덱스트린, 술포부틸-β-시클로덱스트린이 바람직하고, β-시클로덱스트린이 특히 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에서 시클로덱스트린류의 배합량은 염기성 약물의 종류 등에 따라 적당히 조절하면 좋으나, 시클로덱스트린류의 배합량이 많을수록 높은 흡수 개선 효과를 기대할 수 있다. 배합량(배합비율)로서는 염기성 약물 1몰에 대해서 0.1∼10몰이 바람직하고, 0.3∼7몰이 더욱 바람직하다.
또, 본 발명에서 친유성 물질과 시클로덱스트린류와를 병용하면, 더욱 염기성 약물의 경구 흡수성이 향상되므로 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 의약 조성물은 (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산염산염 5수화물, 친유성 물질 및 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물, (+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 2염산염, 친유성 물질 및 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물, (+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노[b]티엔-2-일)프로피온산 2염산염, 친유성 물질 및 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물, 에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트 2염산염, 친유성 물질 및 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물, N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신 2염산염, 친유성 물질 및 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물, 및 N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일아세트산 2염산염, 친유성 물질 및 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물이다
이들 중, (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노2-나프틸)프로피온산 염산염 5수화물, 친유성 물질 및 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명 의약 조성물을 할 수 있는 제제의 형태로서는 산제, 정제, 캅셀제, 액제, 현탁제 및 유제 등의 경구적으로 투여할 수 형태이면, 어떠한 제제라도 가능하다.
본 발명의 의약 조성물중, 수용성의 염기성 약물과 친유성 물질을 함유하는 경우, 제조할 수 있는 제제의 형태로서는, 에멀젼 제제, 현탁제 및 겔제 등의 반고형 제제를 들 수 있다. 또, 이들 에멀젼 제제, 현탁제 및 겔제 등의 반고형 제제를 마이크로캅셀, 소프트캅셀 및 하드캅셀 등의 캅셀에 충전한 캅셀제의 형태로 하여도 좋다. 환자의 복용의 용이성 등을 고려하면, 캅셀제가 바람직하다.
또한, 제제화에 있어서는 통상 알려지는 방법에 따라 제조할 수 있고, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 유동화제, 분산제, 현탁화제, 유화제, 방부제, 안정화제 등의 의약품 첨가물을 적의 첨가할 수 있다.
본 발명은, 경구 투여에 의해 흡수가 어려운 염기성 약물의 경구 흡수성을 개선한 의약 조성물에 관한 것이다.
이하에 실시예를 나타내지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1]
(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 염산염 5수화물(이하, 화합물A라 한다.) 0.5mg를, 05㎖의 생리 식염수에 용해하고, 랫트 (SD계 수컷 랫트, 8주령, 체중 230∼270g, n=7)에 무마취하, 경구용 프로우브를 사용해 경구 투여했다. 투여후, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간에 에테르로 마취하여 경정맥으로부터 혈액을 채취하고, 얻어진 혈장중의 화합물A를 고속 액체크로마토그래피(HPLC)법에 의해 측정했다. 얻어진 화합물A의 혈장중 농도 추이로부터 혈장중 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC) 및 최대 혈장중농도(Cmax)를 구했다.
또한, 화합물A는 일본국 특개평 5-208946호 공보에 기재되어 있는 바와 같이, 혈액 응고 X인자를 저해하고, 혈액 응고 억제제 또는 혈전의 예방, 치료제로서 유용한 것이다.
[실시예 1]
화합물A 0.5mg에, 몰비로 5배량, 즉 7.26mg의 γ-시클로덱스트린을 배합하고, 0.5㎖의 생리 식염수에 용해하고, 비교예 1과 같은 방법으로 랫트에 경구 투여하고, 혈장중 미변화체 농도를 측정하고, AUC 및 Cmax를 구하였다.
[실시예 2]
실시예 1에서 γ-시클로덱스트린 7.26mg의 대신에 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 6.72mg 배합하고, 비교예 1과 같은 방법으로 랫트에 경구 투여하고, 혈장중 미변화체 농도를 측정하고, AUC및 Cmax를 요구했다.
[실시예 3]
14.52 mg의 γ-시클로덱스트린을 0.5㎖의 생리 식염수에 용해하고, 비교예 1과 동일한 방법으로 랫트에 투여하고, 20분 후에 화합물A 0.5mg에, 몰비로 5배량, 즉 7.26mg의 γ-시클로덱스트린을 배합하고, 0.5㎖ 생리 식염수에 용해한 것을 동일한 랫트에 경구 투여했다. 다시 40분 후에 14.52mg의 γ-시클로덱스트린을 0.5㎖의 생리 식염수에 용해하고, 동일한 랫트에 경구투여하고, 혈장중 미변화체 농도를 측정하고, AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 4]
실시예 3에서 γ-시클로덱스트린 대신에 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 배합하고, 랫트에 경구투여하고, 혈장중 미변화체 농도를 측정하고, AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 5]
실시예 3에서 γ-시클로덱스트린 대신에 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 생리 식염수에 현탁상태에서 균일하게 분산시키고, 랫트에 경구투여하고, 혈장중 미변화체 농도를 측정하고, AUC 및 Cmax를 구했다.
상기 비교예 1및 실시예 1∼5에서 구한 AUC 및 Cmax를 표 1에 나타냈다.
| AUC(hr??㎍/㎖) | Cmax(㎍/㎖) | |
| 비교예 1 | 0.24±0.24 | 0.12±0.10 |
| 실시예 1 | 0.46±0.20 | 0.21±0.08 |
| 실시예 2 | 0.52±0.38 | 0.27±0.20 |
| 실시예 3 | 0.81±0.32 | 0.27±0.08 |
| 실시예 4 | 0.75±0.22 | 0.31±0.13 |
| 실시예 5 | 0.91±0.45 | 0.33±0.14 |
표 1의 결과로부터 명백한 바와 같이, 염기성 약물과 시클로덱스트린류를 함유하는 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은 염기성 약물 단독의 경구 투여에 비해서 뛰어난 경구 흡수성을 나타냈다.
[실시예 6]
화합물A 0.5mg을 0.5㎖ 중쇄지방산 트리글리세라이드(트리카푸릴산글리세린 에스테르 및 트리카프린산글리세린 에스테르의 혼합물)[상품명: 미글리올 812중성유, 미츠바 무역사]에 현탁하고, SD계 수컷 랫트(8주령, 체중 230∼270g)를 1군 5마리로 사용하는 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로 랫트에 경구 투여하고, 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정하여 AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 7]
화합물A 0.5mg에, 화합물A에 대해서 몰비로 5배량의 β-시클로덱스트린 6.38mg를 배합하고, 0.5㎖의 중쇄지방산글리세라이드[상품명: 미글리올 812중성유(트리카푸릴산글리세린 에스테르 및 트리카프린산글리세린 에스테르의 혼합물), 미츠바 무역사]에 현탁하고, 실시예 6과 동일한 방법으로 랫트에 경구 투여하고, 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정하여 AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 8]
실시예 7에서 β-시클로덱스트린의 대신에 γ-시클로덱스트린 7.29mg을 배합하고, 실시예 6과 동일한 방법으로 랫트에 경구 투여하고, 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정해 AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 9]
실시예 7에서 중쇄지방산트리글리세라이드의 대신에 올리브유를 사용하고, 실시예 6과 동일한 방법으로 랫트에 경구 투여하고, 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정해 AUC 및 Cmax를 요구했다.
[실시예 10]
실시예 7에서 중쇄지방산트리글리세라이드의 대신에, 중쇄지방산 트리글리세라이드와 트리팔미틴산글리세린 에스테르의 혼합물(중쇄지방산트리글리세라이드:트리바르미틴산글리세린 에스테르=9:1(중량비))를 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 랫트에 경구 투여하고, 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정하고, AUC 및 Cmax를 구했다.
상기 실시예 6∼10에서 구한 AUC 및 Cmax를 표 2에 나타낸다.
| AUC(hr??㎍/㎖) | Cmax(㎍/㎖) | |
| 실시예 6 | 1.03±0.53 | 0.22±0.13 |
| 실시예 7 | 1.66±0.58 | 0.39±0.16 |
| 실시예 8 | 1.66±0.90 | 0.41±0.25 |
| 실시예 9 | 1.06±0.36 | 0.25±0.12 |
| 실시예 10 | 0.99±0.32 | 0.24±0.08 |
[비교예 2]
화합물A를 생리 식염수에 용해하고, 2mg/㎖/kg이 되도록 원숭이(수컷, 야성 시아노몰구스 원숭이, 체중 2.4∼3.3kg, n=4)에 무마취하, 경구용 위관 튜브를 사용하여 경구 투여했다. 투여후, 0.5, 1, 2, 3, 4 및 8시간에 대퇴정맥으로부터 혈액을 채취하고, 얻어진 혈장중의 화합물A의 농도를 라디오이뮤노앗세이법에 의해 측정했다. 얻어진 화합물A의 혈장중농도 추이로부터 AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 11]
화합물A 6mg에 몰비로 4.1배량의 β-시클로덱스트린 62.8mg를 배합하고, 70.3mg 중쇄지방산트리글리세라이드(상품명: 미글리올 812중성유, 미츠바 무역사)에 현탁한 것을 젤라틴 캅셀(5호)에 충전하고, 원숭이에 1캅셀을 경구투여하고, 비교예 2와 동일한 방법으로 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정하고, AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 12]
화합물A 6mg에, 몰비로 2.0배량의 β-시클로덱스트린 30.6mg를 배합하고, 89.4mg의 중쇄지방산트리글리세라이드(상품명: 미글리올 812중성유, 미츠바 무역사)에 현탁한 것을 심레스 마이크로캅셀(직경 2mm)에 충전하고, 화합물A 6mg/마리의 투여량이 되도록 마이크로 캅셀을 경구 투여하고, 비교예 2와 동일한 방법으로 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정하고, AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 13]
실시예 11에서 중쇄지방산트리글리세라이드 대신에, 중쇄지방산 트리글리세라이드와 수소 첨가 우지 지방산트리글리세라이드(상품명:Trifat T52, 日光케미칼사)의 혼합물(중쇄지방산트리글리세라이드: 수소첨가 우지 지방산트리글리세라이드=9:1(중량비)) 70.3mg을 사용하고, 실시예 11과 동일한 방법으로 원숭이에 경구 투여하고, 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정하여 AUC 및 Cmax를 구했다.
[실시예 14]
실시예 11에서 중쇄지방산트리글리세라이드의 대신에, 중쇄지방산 트리글리세라이드와 모노 스테아린산글리세린 에스테르(상품명: CUTINA GMS-RP, 헨켈사)의 혼합물(중쇄지방산트리글리세라이드:모노스테아린산글리세린에스테르=19:1(중량비) 70.3mg를 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 원숭이에 경구 투여하고, 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정하여 AUC및 Cmax를 구했다.
[실시예 15]
실시예 14에서 중쇄지방산 트리글리세라이드와 모노 스테아린산글리세린 에스테르의 혼합비를 19:1에서 39:1에 대신한 혼합물 70.3mg를 사용하고, 실시예 11과 동일한 방법으로 원숭이에 경구 투여하고, 혈액을 채취하고, 혈장중의 화합물A를 측정하여 AUC 및 Cmax를 구했다.
상기 비교예 2 및 실시예 11∼15에서 구한 AUC 및 Cmax를 표3에 나타낸다
| AUC(hr??㎍/㎖) | Cmax(㎍/㎖) | |
| 비교예 2 | 0.28±0.12 | 0.08±0.04 |
| 실시예 11 | 0.54±0.27 | 0.19±0.09 |
| 실시예 12 | 0.39±0.99 | 0.13±0.04 |
| 실시예 13 | 0.62±0.18 | 0.23±0.07 |
| 실시예 14 | 0.58±0.15 | 0.31±0.13 |
| 실시예 15 | 0.99±0.68 | 0.48±0.32 |
표 1, 표 2 및 표 3의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 염기성 약물 및 친유성 물질 또는 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물 또는 염기성 약물, 친유성 물질 및 시클로덱스트린류를 함유하는 의약 조성물은 염기성 약물 단독의 경구투여(비교예 1 및 비교예 2)에 비해서 뛰어난 경구 흡수성을 나타냈다.
Claims (25)
- (a) 염기성 약물 및 (b) 친유성 물질/또는 시클로덱스트린류를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.
- 제 1항에 있어서, (a) 염기성 약물이 방향족 아미딘 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 또는 이 유도체의 염의 용매화물인 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, (a)염기성 약물이 하기 일반식(1)로 표시되는 방향족 아미딘 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 또는 이 유도체의 염의 용매화물인 조성물.일반식(1)[식중, R1은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내고,R2는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고,R3은 수소원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 또는 알콕시카르보닐알콕시기를 나타내고,R4는 수소원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고,n은 0∼4의 수를 나타내고,A는 1∼2개의 히드록시알킬기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기가 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼4의 알킬렌기 또는 식로 표시되는 기{식중, B는 저급알킬렌기 또는 카르보닐기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 식-D-W-R6로 표시되는 기(식중, D는 식으로 표시되는 기(식중, Z는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다.)로 표시되는 기 또는 술포닐기를 나타내고,W는 단결합 또는 -NR7-로 표시되는 기(식중, R7는 수소원자, 카르바모일기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 모노- 또는 디-저급알킬미노티오카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알카노일기를 나타낸다.)를 나타내고,R6는 히드록시기, 저급알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타낸다. )}를 나타내고,X는 단결합, 산소원자, 유황원자 또는 카르보닐기를 나타내고,Y는 치환기를 가지고 있어도 좋은 포화 또는 불포화의 5∼6원의 복소환식기 또는 환상 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노알킬기를 나타내고,로 표시되는 기는, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐에서 선택된 기를 나타낸다.]
- 제 3항에 있어서, 일반식(1)중,으로 표시되는 기가, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 나프틸 및 테트라히드로나프틸에서 선택된 기인 의약용 조성물.
- 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 일반식(1)중, 포화 또는 불포화의 5∼6원환의 복소환식기가 헤테로원자로서 1∼2개의 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 기인 청구항3 또는 4에 기재의 조성물.
- 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 일반식(1)중, 포화 또는 불포화의 5∼6원환의 복소환식기가 피롤리디닐기 또는 피리딜기인 조성물.
- 제 3항 내지 제 6항의 어느 한 항에 있어서, 방향족 아미딘 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 또는 이 유도체의 염의 용매화물이, 이하의 군에서 선택된 것인 조성물.2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,(+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,(2R)-2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,(+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,(+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,3-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)부티르산,2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]-N'-메틸술파미드,에틸 N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]카르바메이트4-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]벤조산,N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일아세트산에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트,N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]-N-에톡시카르보닐글리신 및N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신.
- 제 3항 내지 제 6항의 어느 한 항에 있어서, 방향족 아미딘 유도체, 이 유도체의 염, 이 유도체의 용매화물 또는 이 유도체의 염의 용매화물이, 하기 군에서 선택된 것인 조성물.(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 염산 5수화물,(+)-2-[4-[-(1-아세트이미도일-4-피리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 2염산염,(+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 2염산염,에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트 2염산염,N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신 2염산염, 및N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일아세트산 2염산염.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 친유성 물질이, 고급알코올, 지방산, 지방산염 및 지방산과 알코올 또는 다가 알코올과의 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항의 어느 한 항에 있어서, 친유성 물질이 지방산과 글리세린과의 에스테르인 조성물.
- 제 1항 내지 제 `0항의 어느 한 항에 있어서, 친유성 물질이 중쇄지방산과 글리세린과의 에스테르인 조성물.
- 제 1항 내지 제 10항의 어느 한 항에 있어서, 친유성 물질이 중쇄지방산과 글리세린과의 에스테르, 및 장쇄지방산과 글리세린과의 에스테르의 혼합물인 조성물.
- 제 1항 내지 제 10항의 어느 한 항에 있어서, 친유성 물질이 카푸릴산글리세린 에스테르 및 카프린산글리세린 에스테르의 혼합물인 조성물.
- 제 1항 내지 제 11항의 어느 한 항에 있어서, 친유성 물질이 중쇄지방산과 글리세린과의 트리에스테르인 조성물.
- 제 1항 내지 제 10항 및 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 친유성 물질이 트리카푸릴산글리세린 에스테르, 트리카프린산글리세린 에스테르 및 모노 스테아린산글리세린 에스테르의 혼합물인 조성물.
- 제 1항 내지 제 10항 및 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 친유성 물질이 카푸릴산글리세린 에스테르, 트리카프린산글리세린 에스테르 및 수소첨가 우지 지방산트리글리세라이드의 혼합물인 조성물.
- 제 1항 내지 제 16항의 어느 한 항에 있어서, 시클로덱스트린류가 수용성시클로덱스트린류인 조성물.
- 제 1항 내지 제 17항의 어느 한 항에 있어서, 덱스트린류가 β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 수용성의 β-시클로덱스트린 유도체 및 수용성의 γ-시클로덱스트린 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이상의 혼합물인 조성물.
- 제 1항 내지 제 18항의 어느 한 항에 있어서, 덱스트린류가 β-시클로덱스트린인 조성물.
- 제 1항 내지 제 19항의 어느 한 항의 기재의 조성물을 함유하는 에멀젼 제제.
- 제 1항 내지 제 19항의 어느 한 항의 기재의 조성물을 함유하는 현탁제.
- 제 1항 내지 제 19항의 어느 한 항의 기재의 조성물을 함유하는 캅셀제.
- 청구항21에 기재의 현탁제를 함유하는 캅셀제.
- (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산염산염 5수화물, 트리카푸릴산글리세린 에스테르, 트리카프린산글리세린 에스테르, 모노스테아린산글리세린 에스테르 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.
- 청구항24에 기재의 조성물을 함유하는 캅셀제.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-339638 | 1996-12-19 | ||
| JP33963884 | 1996-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000069226A true KR20000069226A (ko) | 2000-11-25 |
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ID=54774295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019997004812A KR20000069226A (ko) | 1996-12-19 | 1997-12-17 | 경구 투여용 의약 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20000069226A (ko) |
-
1997
- 1997-12-17 KR KR1019997004812A patent/KR20000069226A/ko not_active Application Discontinuation
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