KR20000031735A - 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 - Google Patents

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양왕용
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Abstract

본 발명은 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 HBV(Hepatitis B Virus) 및 HIV(Human Immunodeficiency Virus)에 대한 증식억제효과가 우수하여 항바이러스제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 알콕시알킬기, 또는 탄소원자수 3 ∼ 6의 디알콕시알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기를 나타낸다.

Description

신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체
본 발명은 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 HBV(Hepatitis B Virus) 및 HIV(Human Immunodeficiency Virus)에 대한 증식억제효과가 우수하여 항바이러스제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 그의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 알콕시알킬기, 또는 탄소원자수 3 ∼ 6의 디알콕시알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기를 나타낸다.
B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus, 이하 "HBV" 라함)는 전세계적으로 약 3억 정도의 인구가 감염되어 있는 간염의 주된 병원체로서, 사람에 침입하여 급성 또는 만성 간염을 일으킬 뿐만 아니라 간경화 또는 간암으로의 이행에도 관여하는 것으로 잘 알려져 있다. 간질환과의 관련성 및 바이러스의 분자생물학적인 특징등 때문에 많은 연구가 진행되고 있으나 지금까지 B형 간염에 대한 백신 및 진단시약들이 개발된 적은 있으나 뚜렷한 치료제는 아직 개발된 것이 없는 실정이다.최근에 라미부딘, 팜비어등 에이즈 또는 대상포진감염증 치료제로 개발되어 오던 핵산계(Nucleosides) 화합물들의 일부가 HBV 억제제로 유효하다고 보고되고 있으나 이러한 핵산계 화합물들은 고가의 치료비 부담과 핵산계 화합물의 본질적인 부작용 , 내성문제 및 독성문제 때문에 바람직한 B형 간염 치료제로의 개발에는 한계가 있다고 잘 알려져 있다.
따라서, 이러한 문제점들을 해결하기 위하여 비핵산계 화합물로서 우수한 B형 간염 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있으며, 이에 따라 퀴놀론계열 화합물[유럽특허공개 제563732호, 제563734호], 이리도이드계 화합물[대한민국특허공개 제94-1886호] 등이 알려져 있으나, 현재까지는 아직 뚜렷한 개발성과는 알려지지 않고 있다.
본 발명자들은 부작용 및 독성문제를 해결하고 HBV에 대한 항바이러스작용이 우수한 비핵산계 화합물들은 개발하고자 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 신규 테레프탈산아미드 유도체에 관한 3건의 발명과 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 관한 3건의 발명, 4-치환된 피페리디노테레프탈산 유도체에 관한 1건의 발명, 그리고 신규 (2-하이드록시에틸)피페라진 유도체에 관한 1건의 발명을 이미 선출원하였다(대한민국 특허출원 제 96-72384호, 제 97-36589호, 제 97-61308호, 제 97-77830호, 제 98-12218호, 제 98-17153호, 제98-19555호 및 제98-28258호). 또한 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체가 독특한 구조를 갖는 비핵산계 화합물(Non-nucleosides)로서 HBV 증식억제효과뿐만 아니라 인체면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency virus, 이하 "HIV"라 함)에 대한 증식억제효과가 우수함을 확인하였으므로 본 발명을 완성하게 되었다. 예컨대 HBV 와 HIV는 서로 다른 바이러스이지만, 이들의 증식과정에는 공통되는 복제과정 즉, 바이러스 RNA로부터 DNA로의 역전사과정과 이 결과 생성된 RNA-DNA 하이브리드의 RNA 부분을 분해소거하는 단계를 공통적으로 갖고 있으며, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체가 이러한 과정을 저해하는 작용기전을 갖고 있어 HBV 및 HIV에 대한 증식억제제로 개발이 가능하다.
따라서, 본 발명은 HBV 및 HIV에 대한 증식억제효과가 강력한 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 알콕시알킬기, 또는 탄소원자수 3 ∼ 6의 디알콕시알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기를 나타낸다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 대표적인 예는 다음과 같다.
1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
1-[6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
1-[6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]-4-메틸피페라진
1-[6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]-4-메틸피페라진
4-에틸-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-이소프로필-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-사이클로프로필-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-사이클로펜틸-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-(2-하이드록시에틸)-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-(2-하이드록시에틸)-1-[6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-(3-하이드록시프로필)-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-[(2R)-3-하이드록시-2-메틸프로필]-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸프로필]-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-(2,2-디메틸-3-하이드록시프로필)-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-(2,3-디하이드록시프로필)-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]-4-(2-메톡시에틸)피페라진·(염산염)
1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]-4-(2-에톡시에틸)피페라진
4-(2,2-디메톡시에틸)-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
4-(2,2-디에톡시에틸)-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체는 당해기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 그 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 시트르산, 말레인산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체는 HBV 및 HIV에 대한 증식억제효과가 강력하므로 임상적으로 유용한 B형 간염 치료제 및 에이즈 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물을 임상적으로 이용시에는 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제 등의 다양한 제제로 제형화할 수 있다.
통상적인 담체를 상용하여 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로 예를들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소적용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 인체에 대한 투여량은 일반적으로 성인에게 1일에 10 ~ 500 ㎎, 바람직하게는 50 ~ 300 ㎎의 양이 투여되도록 하며 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 분할투여할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체는 다음 반응식 1 또는 반응식 2에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서, R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 2-하이드록시에틸기를 나타내고, R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
이 과정에서 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 피페라진 유도체들인 피페라진(R1= 수소), 1-메틸피페라진(R1= 메틸기), 1-에틸피페라진(R1= 에틸기), 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(R1= 2-하이드록시에틸기)은 모두 시판되는 시약이나 기초 화공물질로서 쉽게 구입할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 니코틴산 유도체의 제조방법은 대한민국 특허출원 제 97-61308호 및 제 98-17153호에 기술된 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 1에서 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 2로 표시되는 니코틴산 유도체를 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응시켜서 반응성이 좋은 산 무수물을 생성시키거나 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜서 반응성이 매우 큰 산 염화물을 생성시킨 후, 상기 화학식 3으로 표시되는 피페라진화합물과 반응시켜서 목적화합물인 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체를 얻는다. 이 반응들은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 피리딘 등과 같은 일반적인 삼급 유기염기 존재하에 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 1 ∼ 1.5 당량 사용하여 진행시키거나 또는 삼급 유기염기를 사용하지 않고 상기 화학식 3으로 표시되는 피페라진화합물을 과량으로 사용하여 진행시킬 수도 있다. 또는 상기 화학식 2로 표시되는 니코틴산 유도체를 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 존재하에 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 반응시켜서 반응성이 좋은 활성에스테르를 생성시킨 후, 상기 화학식 3으로 표시되는 피페라진화합물과 반응시켜서 목적화합물인 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체를 얻는다. 이 반응은 5℃ ∼ 40℃에서 8시간 이내에 완결된다. 상기 반응들에서 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용함이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1에서 R1이 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 2-하이드록시에틸기의 4가지이외의 다른 경우에는 다음 반응식 2의 제조과정에 의하여 다음 화학식 1의 목적화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에서 R1은 탄소원자수 3 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 3 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 알콕시알킬기, 또는 탄소원자수 3 ∼ 6의 디알콕시알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타내며, R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은, 상기 반응식 1에 따라 제조된 R1= 수소원자인 경우의 화학식 1의 화합물이다.
상기 반응식 2에서 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 2,5-피리딘디카복실산유도체의 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 4의 화합물을 염기존재하에 상기 화학식 5의 할로겐화합물과 반응시켜서 목적화합물인 상기화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산유도체를 얻는다. 이 반응은 40 - 100℃에서 20시간 이내에 완결된다.
이때, 상기 화학식 5로 표시되는 할로겐화합물들의 예로는, 이소프로필 브로마이드, 이소프로필 클로라이드, 2-요오드프로판, 1-요오드프로판, 1-브로모프로판, 사이클로프로필 브로마이드, 사이클로펜틸 브로마이드, 3-브로모-1-프로판올, 3-클로로-1-프로판올, 3-브로모-1,2-프로판디올, 3-클로로-1,2-프로판디올, 3-브로모-2,2-디메틸-1-프로판올, (R)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올, (S)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올, 2-브로모에틸 메틸 에테르, 2-브로모에틸 에틸 에테르, 2-브로모-1,1-디메톡시에탄, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 등의 화합물들을 사용할 수 있으며 모두 시판되는 시약이나 기초 화공물질로서 쉽게 구입할 수 있다.
또한, 상기 반응식 2의 과정은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 디옥솔란, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 등에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용함이 바람직하며, 이때 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 피리딘 등과 같은 일반적인 삼급 유기염기가 바람직하다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
메틸렌 클로라이드(150 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(10 g)을 넣고 트리에틸아민(4 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(3.5 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 1시간동안 반응시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(5 ㎖)과 무수 피페라진(7 g)을 가하고 5℃에서 3시간동안 반응시켰다.
반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 2회씩 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 교반 후 여과하여 결정을 얻은 후 이소프로판올과 에테르로 재결정하여 9.6g(수율 81%)의 목적화합물을 백색결정으로 얻었다.
m.p. : 131 ∼ 133℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 2.19(s, 1H), 2.86(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.80(m, 4H), 3.97(m, 2H), 4.17(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.86(m, 1H), 8.65(m, 1H)
실시예 2 : 1-[6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 75 %
m.p. : 154 ∼ 155℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.32(t, 3H), 1.70(s, 1H), 2.81(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.14(m, 6H), 3.45(m, 2H), 3.76(m, 4H), 3.98(m, 2H), 4.13(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.83(m, 1H), 8.65(m, 1H)
실시예 3 : 1-[6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 이소프로판올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 72 %
m.p. : 119 ∼ 121℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.98(d, 6H), 1.84(s, 1H), 1.95(m, 1H), 2.88(m, 6H), 3.06(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.75(m, 4H), 3.95(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.90(m, 1H), 7.66(m, 2H), 7.82(m, 1H), 8.63(m, 1H)
실시예 4 : 1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]-4-메틸피페라진
메틸렌 클로라이드(30 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(2 g)을 넣고 트리에틸아민(0.8 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(0.7 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 1시간동안 반응시켰다. 트리에틸아민(1 ㎖)과 1-메틸피페라진(0.65 ㎖)을 가하고 5℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(헥산 : 클로로포름 : 메탄올 = 5 : 3 : 1). 정제 분리된 용매층을 회수하여 감압 농축한 후 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시켜서 여과, 건조하여 1.9 g(수율 78 %)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 113 ∼ 115℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 2.40(s, 3H), 2.61(m, 4H), 3.08(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.56(m, 3H), 3.72(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.15(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.67(m, 2H), 7.86(m, 1H), 8.65(m, 1H)
실시예 5 : 1-[6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]-4-메틸피페라진
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 상기 실시예 4와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 70 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.31(t, 3H), 2.37(m, 5H), 2.56(m, 2H), 3.14(m, 6H), 3.48(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.19(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.85(m, 1H), 8.65(m, 1H)
실시예 6 : 4-(2-하이드록시에틸)-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
1-(2-하이드록시에틸)피페라진을 사용하여 상기 실시예 4의 방법으로 합성하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후(헥산 : 메틸렌 클로라이드 : 에탄올 = 5 : 5 : 2), 이소프로필 에테르로 결정화시켜서 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 73 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 2.54(m, 2H), 2.63(m, 4H), 3.05(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.50(m, 3H), 3.67(m, 4H), 3.85(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.13(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.82(m, 1H), 8.62(s, 1H)
실시예 7 : 4-(2-하이드록시에틸)-1-[6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 상기 실시예 6과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 66 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.99(d, 6H), 1.93(m, 1H), 2.49(m, 2H), 2.60(m, 4H), 2.89(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.33(m, 1H), 6.80(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.67(m, 2H), 7.84(m, 1H), 8.62(m, 1H)
실시예 8 : 1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]-4-(2-메톡시에틸)피페라진·염산염
아세토니트릴(25 ㎖)에 상시 실시예 1에서 얻은 1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진(1 g)을 넣고 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.25 ㎖)와 트리에틸아민(0.5 ㎖)을 가한 후 가열하여 12시간동안 환류시켰다. 용매를 감압 농축하고 잔사를 클로로포름에 다시 녹여서 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 = 5 : 2 : 2). 정제 분리된 용매층을 감압 농축한 후 잔사를 클로로포름에 녹이고, 무수 염산(2N - 에탄올 용액)(0.75 ㎖)을 가한 후 농축하고 에테르로 처리하여 결정화시켜서 0.75 g(수율 62 %)의 목적화합물을 염산염의 결정으로 제조하였다.
m.p. : 127 ∼ 131℃
1H-NMR(TFA-d1), ppm : δ1.52(d, 6H), 3.70(m, 6H), 3.84(m, 6H), 3.97(m, 3H), 4.14(m, 5H), 4.40(m, 4H), 7.66(m, 1H), 7.87(m, 2H), 8.60(m, 1H), 9.10(m, 1H), 9.54(m, 1H)
실시예 9 : 4-(2,2-디메톡시에틸)-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
2-브로모-1,1-디메톡시에탄을 사용하여 상기 실시예 8의 방법으로 합성하고 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에테르로 결정화시켜서 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 68 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 2.62(m, 6H), 3.08(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.39(s, 6H), 3.48(m, 3H), 3.71(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.15(m, 1H), 4.57(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.91(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.85(m, 1H), 8.64(m, 1H)
실시예 10 : 4-[(2R)-3-하이드록시-2-메틸프로필]-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
무수 에탄올(20 ㎖)에 상기 실시예 1에서 얻은 1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진(1 g)을 넣고 (R)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올(0.5 g)과 트리에틸아민(0.5 ㎖)을 가한 후 가열하여 18시간동안 환류시켰다. 에탄올을 감압 농축하고 클로로포름(50 ㎖)에 녹여서 물로 세척하고, 다시 물(40 ㎖), 메탄올(5 ㎖), 10 % 수산화 나트륨 수용액(5 ㎖)을 가하고 1시간동안 교반한 후 층분리하고 유기층을 물로 세척한 후 감압 농축하였다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고, 에틸 아세테이트와 에테르로 재결정하여 0.83 g(수율 71 %)의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.02(d, 3H), 1.23(d, 6H), 2.01(m, 1H), 2.51(m, 2H), 2.65(m, 4H), 3.10(m, 4H), 3.49(m, 3H), 3.68(m, 4H), 3.85(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.12(m, 1H), 6.80(m, 1H), 6.91(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.83(m, 1H), 8.62(s, 1H)
실시예 11 : 4-[(2S)-3-하이드록시-2-메틸프로필]-1-[6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코티노일]피페라진
(S)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 상기 실시예 10과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 65 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.01(d, 3H), 1.23(d, 6H), 2.01(m, 1H), 2.50(m, 2H), 2.65(m, 4H), 3.11(m, 4H), 3.50(m, 3H), 3.66(m, 4H), 3.86(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.12(m, 1H), 6.80(m, 1H), 6.90(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.82(m, 1H), 8.61(s, 1H)
실험예 1 : B형 간염 바이러스 중합효소의 생체외(in vitro) 저해활성 테스트
최근에 본 발명자들은 대장균에서 B형 간염 바이러스의 재조합 중합효소 단백질을 발현시켜 분리하고, 그의 효소활성을 측정하여 특허출원한 바 있다[대한민국 특허출원 제 94-3918 호와 제 96-33998 호]. 본 발명자들은 이 효소를 이용하여 생체내에서 B형 간염 바이러스 중합효소의 역전사효소 활성 측정방법을 확립하였다. 기본적인 원리는 효소면역학적 방법(ELISA)과 동일하며, 비오틴-(biotin-), DIG-으로 수식된 뉴클레오티드를 기질에 포함시켜 반응시킨 다음, 중합된 기질을 과산화효소가 붙어 있는 항-DIG 항체로 인식하는 방법을 이용하였다. B형 간염 바이러스 중합효소 20㎕와 반응 혼합물 20㎕, 시료 20㎕를 섞어서 14℃ ∼ 30℃에서 18 ∼ 24시간 반응시키고, 시료를 넣지 않은 대조실험의 결과와 비교하여 B형 간염 바이러스 중합효소의 역전사효소 저해활성을 확인하였다.
각 시료의 저해활성 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
B형 간염 바이러스(HBV) 중합효소의 역전사효소(HBV-RT) 활성에 대한 저해효과
화합물 R1 R2 HBV-RT 활성 저해효과 (%)
1㎍/㎖ 0.1㎍/㎖ 0.01㎍/㎖ 0.001㎍/㎖
실시예 1 H (CH3)2CH- 84 68 58 50
실시예 2 H CH3CH2- 89 70 62 53
실시예 3 H (CH3)2CHCH2- 82 68 35
실시예 4 CH3- (CH3)2CH- 84 67 57 25
실시예 5 CH3- CH3CH2- 78 59 47
실시예 6 HOCH2CH2- (CH3)2CH- 88 71 64 33
실시예 7 HOCH2CH2- (CH3)2CHCH2- 85 66 56 51
실시예 8 CH3OCH2CH2- (CH3)2CH- 87 72 63 28
실시예 9 (CH3O)2CHCH2- (CH3)2CH- 82 70 56 45
실험예 2 : 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 역전사효소(HIV-RT)의 생체외(in vitro) 저해활성 테스트
비방사성 역전사효소 분석기(Non-Radioactive Reverse tRanscriptase assay Kit, Boehringer Mannheim)를 사용하여 생체외 저해활성을 측정하였다.
먼저, HIV-RT 20 ㎕(40 ng)을 스트렙타비딘(streptavidin)으로 코팅된 웰(well)에 넣고, template/primer hybrid poly(A)·oligo(dT)15와 DIG-(디그옥시게닌)-dUTP, 비오틴-dUTP, TTP가 포함된 반응혼합액(Reaction mixture) 20 ㎕를 가한 다음, 활성을 측정하고자 하는 시료를 20 ㎕ 가하여 1시간동안 37℃에서 반응하였다. 시료를 넣지 않은 것을 대조군으로 하여 활성을 비교하였다. 이때, HIV RT의 작용에 의하여 DNA가 만들어지며 디그옥시게닌(digoxigenin)과 비오틴(biotine)이 표지된 뉴클레오티드가 함께 포함되므로, 웰의 바닥에 코팅되어 있는 스트렙타비딘(streptavidin)과 결합하게 된다. 반응이 끝나면 남아있는 불순물 등을 제거하기 위하여 각 웰 당 250 ㎕의 세척용 완충용액(pH 7.0)을 가하여 30초간 5회 세척하고, 항-DIG-POD 항체를 200 ㎕씩 가하여 37℃에서 1시간동안 반응시킨 다음, 다시 불순물 제거를 위해 세척용 완충용액로 씻어준 후, POD(peroxidase)의 기질(substrate)인 ABTS™을 각각 200 ㎕씩 가하여 30분간 상온에서 반응시킨 후, ELISA 판독기를 이용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하여 역전사 효소활성 및 저해활성을 정량화하였다.
각 시료의 저해활성결과는 다음 표 2에 나타내었다.
실험예 3 : 세포독성시험
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 세포독성(Cytotoxicity) 시험은 HepG2 세포를 이용하여 시험관내방법으로 수행하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 모두 CC50≥ 200μM 로서 안전성이 매우 우수한 것으로 판명되었다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV 및 HIV에 대한 증식억제효과가 우수함은 물론 세포독성이 없으므로 B형 간염 및 AIDS(후천성 면역결핍 증후군)의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims (6)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 알콕시알킬기, 또는 탄소원자수 3 ∼ 6의 디알콕시알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    R1이 수소원자, 메틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-메톡시에틸기 또는 2,2-디메톡시에틸기이고, R2는 에틸기, 이소프로필기 또는 이소부틸기인 것을 특징으로 하는 2,5-피리딘디카복실산 유도체.
  3. 다음 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 B형 간염의 치료 및 예방용 약제조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서, R1및 R2는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 치료 및 예방용 약제조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서, R1및 R2는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  5. 다음 화학식 2로 표시되는 니코틴산 유도체의 산무수물 또는 산염화물과 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법.
    화학식 1
    상기 화학식에서 R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 또는 2-하이드록시에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기를 나타낸다.
  6. 다음 화학식 4로 표시되는 피리딘디카복실산유도체와 다음 화학식 5로 표시되는 할로겐화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법.
    화학식 1
    상기 화학식에서 R1은 탄소원자수 3 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 3 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 2 ∼ 5의 알콕시알킬기, 또는 탄소원자수 3 ∼ 6의 디알콕시알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타낸다.
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