KR20000027662A - 옥사졸리디논 유도체 화합물 및 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항균제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그람양성균 및 내성균에 우수한 항균활성을 나타내는 하기 화학식(1)의 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 염 및 수화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조방법 및 그를 함유한 항균제 조성물에 관한 것이다.
(1)
상기식에서,
R1은 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬이며;
R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
X는 산소, 황, 설포닐, 설페닐 또는 N-(CH2)n-R3이며, 여기서, n은 0 내지 6 이고, R3은 (i) 수소, (ii) 히드록시, (iii) 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 아미노, 히드록실아미노, C1-C4알콕시, 알콕시아미노, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬설페닐, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 아미노알킬설포닐, C1-C4알킬아미노설포닐, C1-C4알킬아미노설포닐, 및 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (iv) 염소, 불소, 히드록시, 머캅토, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 아미노, C1-C4아실아미노, 히드록실아미노, 알콕시아미노, 및 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6아실이다.

Description

옥사졸리디논 유도체 화합물 및 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항균제 조성물 (Oxazoline Derivative Compounds and Process for Producing Said Compounds and Antibacterial Composition Containing Said Compounds)
본 발명은 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체 및 이를 제조하는 방법 및 그를 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
국제 특허 공개 제WO93/23384호 및 제WO95/07271호는 항균활성을 갖는 옥사졸리디논 유도체를 기술하고 있다. 이들 화합물 중 일부 화합물들은 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아 등 일부 그람양성균에 대해 반코마이신과 비교하여 동등하거나 다소 열등하지만 유효한 약효를 나타냄을 알 수 있다.
특히, Bayer사의 특허인 DE19604223에서는 기존 옥사졸리디논 치환체인 아세트아미드기(EP 0738726A)를 티오아미드 유도체로 변형하여 아세트아미드보다 약효가 약 1배 이상 증가됨을 보이고 있다.
본 발명자들은 그람 양성균에 대하여 반코마이신과 비교하여 동등 이상의 약효를 갖는 옥사졸리디논 항균제를 찾기 위해 오랫동안 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과로 기존 페닐 치환체에 티오아미드유도체를 도입시킴으로서 여러 종의 그람 양성균에 대해 일부가 반코마이신보다 월등한 강력한 항균 활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 우수한 항균활성을 지닌 하기 화학식(1)로 표시되는 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체, 그의 염 또는 수화물을 제공한다:
(1)
상기식에서,
R1은 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬이며;
R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
X는 산소, 황, 설포닐, 설페닐 또는 N-(CH2)n-R3이며, 여기서, n은 0 내지 6 이고, R3은 (i) 수소, (ii) 히드록시, (iii) 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 아미노, 히드록실아미노, C1-C4알콕시, 알콕시아미노, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬설페닐, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 아미노알킬설포닐, C1-C4알킬아미노설포닐, C1-C4알킬아미노설포닐, 및 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (iv) 염소, 불소, 히드록시, 머캅토, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 아미노, C1-C4아실아미노, 히드록실아미노, 알콕시아미노, 및 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6아실이다.
본 발명은 또한 상기 화학식(1)의 화합물을 유효성분으로 함으로써 항생항균제로 사용할 수 있는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 인간이나 동물에서의 미생물감염에 유용한 항생항균제로서, 그들의 약제학적으로 유용하게 받아들일 수 있는 투여경로는 경구나 주사제 등이 가능하다. 화학식(1)의 신규한 화합물을 유효성분으로 하는 항균제 조성물은 사람 또는 동물을 대상으로 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 어병약, 농약, 식품의 보존제 등으로서도 사용가능하다.
항생항균제로서 사용가능한 본 발명의 화합물들은 기존 항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이, 엔테로코카이 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 박테로이데스종, 클로스티리디아종 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움종 같은 항산성 미생물들을 포함하는 사람, 동물 병원균에 효과적이다.
화학식(1)에서 사용된 용어에서 C1-C6는 탄소수가 1개에서 6개까지의 탄화수소골격구조로 이루어진 것을 의미하고, 그것의 구조이성질체형태를 가질 수 있다. 여러 가지 탄소그룹은 다음과 같이 정의할 수 있다. 알킬기는 지방족 탄화수소기라 일컫고 여기에는 직쇄형(unbranched)과 측쇄형(branched)이 가능하다. 예로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, neo-펜틸기 등을 들 수 있다. 아실기는 예로서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 그들의 이성체를 일컫는다.
R2치환체는 페닐기의 양쪽에 H나 F가 될 수 있다. 특히, 바람직하게는 한쪽에는 수소원자로 치환되고 다른 쪽에는 F로 치환되는 것이다. R1 치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸이나 메톡시가 될 수 있고, 가장 좋은 효과를 주는 것은 R3가 메틸기이다.
본 발명에 있어서 옥사졸리디논 환의 C-5탄소의 가장 바람직한 절대배치(absolute configuration)은 Cahn-Ingold-Prelog명명법 하에서 (S)-에난티오머를 가지는 것이다. 약리적으로 항균활성을 지니는 것은 (S)-에난티오머이다. 라세믹체도 항생항균제로서 사용될 수 있는데, 그것의 항균력은 순수한 (S)-에난티오머의 절반 정도이다.
또한, 본 발명은 (i) 하기 화학식(2)의 화합물을 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고, (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(6)의 화합물을 생성하고, (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고, (iv) 이를 메실화 또는 토실화하고 아지도기를 도입하여 하기 화학식(8)의 화합물을 생성하고, (v) 이를 아민화하고 아실화하여 하기 화학식(9)의 화합물을 생성하고, (vi) 이를 로웨손 반응을 통해 하기 화학식(10)의 화합물을 생성하고, (vii) 이를 기능기의 화학적인 변화에 의하여 목적하는 화학식(1)의 화합물의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
상기식에서,
R1, R2 및 X는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.
또한, 옥사졸리디논 유도체는 유기산과 무기산이 결합되어서 독성없는 약제학적으로 받아들여질 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이때의 유기 및 무기산은 황산, 질산, 인산, 염산, 브롬산, 초산, 젖산, 타르타릭산, 파모익산, 숙시닉산, 에탄디설포닉산, 설파믹산, 벤조익산 등이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용해도 좋으나, 제제용 담체와 화학식1의 화합물을 배합하여 경구, 비경구 및 국소투여에 적합한 액체, 고체 또는 반고체 형태로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 담체는 고체이거나 액체인데, 일반적으로 정제, 액제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제 및 연고제 등이 가능하다.
본 발명에서 약제학적으로 받아질 수 있는 구성성분으로는, 약제학적으로 허용된, 고체나 액체의 전달매개체(carrier), 보조제(adjuvants), 첨가제(excipients) 등이 혼합될 수 있는데, 혼합방법으로는 표준방법이거나 편리한 기술적 방법으로서 적용될 수 있다.
바람직하게는 약제학적 구성은 본 발명의 항균활성을 가지는 물질의 효과적이거나, 적절한 투여량이 포함된 단위복용량을 통상의 방법으로 적용하는 것이라 하겠다. 사람이나 동물의 미생물감염에 대한 치료에 있어서, 항균활성을 갖는 화합물이나 그것의 약제학적 구성성분은 경구나 주사제로서 가능하고, 항균활성을 주기 위한 혈중농도를 유지하기 위해 투여량 및 투여횟수를 조절할 수 있다.
주사제로서 가능한 투여경로는 정맥주사, 근육주사나 기타 다른 종래의 투여경로가 가능하다. 주사제로서의 약제학적으로 가능한 구성성분은 화합물 그 자체 뿐만 아니라 화합물들의 약제학적으로 허용되는 물에 녹을 수있는 염이 가능하다. 이때 염은 산염이나 염기염이 가능하다.
항균활성을 지닌 화합물이나 그의 약제학적으로 유용한 염은 약제학적으로 유용한 액체 전달 매개체를 사용하여 용액으로서 사용할 수 있는데, 그 예로서, 주사제로서 허용된 물, 생리식염수와 pH를 약 3 내지 7 까지 줄 수 있는 적당한 버퍼등장용액이 가능하다. 적당한 버퍼물질은 예로서 소디움 올소 포스포네이트, 소디움 비카보네이트, 소디움 시트레이트, N-메틸 글루카민, L(+)-라이신, L(+)-아르기닌 뿐만 아니라 그 외에 약제학적으로 통용되는 버퍼물질들이 가능하다,
하기 도식1에서 보여주는 것 같이 화합물(2)는 방향족 친핵반응을 이룰 수 있는 기능화된 니트로벤젠 유도체(Z=할로겐, 혹은 트리플루오로 메탄 술포네이트) (3)와 적절한 염기존재 하에, 적절한 용매조건에서 반응하여 (4)화합물을 얻을 수 있다. 예로서, 디메틸술폭사이드 용매에서 2염기성 포타슘 포스페이트 염기조건, 혹은, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 또는 클로로포름같은 할로겐화 알칸 용매에서 N,N-디이소프로필에틸아민 이나 트리에틸아민 같은 유기염기 조건에서 반응하여 (4)화합물 유도체를 얻을 수 있다. 이때, 전형적으로 적절한 반응온도는 실온에서 약 80℃ 까지이다.
도식2에서 묘사된 반응 전반에 있어서 불필요한 반응에 참여하여 부반응 물질이 생성될 경우를 방지하기 위하여 통상적으로 사용되는 적절한 보호기로서 보호할 수 있다.
화합물(5)의 니트로 기능기는 적절한 촉매, 예로서 5% 내지 10% 팔라듐/카본, W-2라니니켈 등의 존재하에서 적당한 용매, 예로서 테트라히드로퓨란/물 같은 용매조건에서 수소반응으로 환원시킴으로서 니트로기를 아민기로 변환시킬 수 있다. 수소반응으로의 환원 이외에 기타 그에 해당하는 통용의 방법으로도 환원시킬 수 있다. 상기 방법을 사용하여 생성된 아민 유도체는 정제과정을 거치지 않고 잔여 촉매를 여과하거나, 필요시 농축과정을 통해 용매를 변환시킨 후 모액에 적절한 염기와 알킬 혹은 아릴클로로포메이트를 사용하여 우레탄 유도체를 만들 수 있다. 예로서 소디움비카보네이트와 벤질 혹은 메틸클로로포메이트를 사용할 수 있다. 생성된 우레탄 유도체는 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)나 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기를 사용하고, 테트라히드로퓨란, 에테르같은 적절한 용매와 -78℃에서 -60℃까지 적당한 온도조건에서 탈수소 반응을 시키고 이어서 곧바로 분리하지 않고, 상용 시판되는 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 함께 리튬화된 중간체를 얻고, 온도를 상승시키고, 물과 클로로포름, 에틸아세테이트와 같은 물에 불용인 유기용매를 첨가, 추출하여 5-(히드록시메틸)옥사졸리디논 모핵(7)의 순수한 에난티오머를 얻을 수 있다.
화합물(5)는 메탄술포닐클로라이드/피리딘, 메탄술포닐클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄이나 p-톨루엔술포닐클로라이드/피리딘 같은 반응조건에서 대응하는 메실레이트(R7=메틸)이나 아릴술포네이트(R7=4-메틸페닐)(7)으로 기능기를 바꿀 수 있다. 술포네이트 유도체(7)은 N,N-디메틸포름아미드나 1-메틸-2-피롤리디논같은 아프로틱용매에서 50℃ 내지 150℃ 온도 상에서 소디움아지드나 포타슘아지드를 가지고 아지드 중간체를 얻을 수 있다. 이때 18-크라운-6 같은 촉매를 사용하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다.
아지드 중간체(8)는 에틸 아세테이트나 메탄올 같은 적당한 용매를 사용하고, 팔라듐/카본, 백금 촉매 등을 사용하여 수소반응으로 대응하는 아민 유도체로 변환 할 수 있다. 또한 다른 방법들로서 아지드에서 아민 변환으로는 아지드 중간체를 트리페닐 포스핀 같은 인화합물에 물/테트라히드로퓨란 같은 적절한 용매조건에서 아민으로 변환시킬 수 있고, 니켈클로라이드 촉매하에 소디움보로하이드라이드를 사용하여 변환시킬 수 있다.
생성된 아민은 -50℃ 내지 50℃ 온도 영역에서 피리딘같은 염기성 용매에서 산 클로라이드나 산 무수화물 등과 반응하여 통상적인 방법으로 아실화된 화합물인(9)을 얻을 수 있다.
도식2는 아실화반응 후 로웨손 반응을 거쳐 아미드기를 티오아미드기로 전환시키고 아실화반응 및 가수분해 등을 통해 목적화합물을 생성하는 과정을 나타낸 것이다.
상기 반응들에 관련된 반응이나 반응 조건은 Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition; John Wiley & Sons; New York, 1991., Francis A. Carey "Advanced Organic Chemistry" 3rd edition; Plenum Press, March J. "Advanced Organic Chemistry" 4th edition, John Wiley & Sons; New York, 1992 등의 문헌 및 문헌에 인용된 논문이나 특허에서 얻을 수 있다.
[도식 1]
(상기식에서 R1, R2, X및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)
[도식 2]
(상기식에서 R1, R2 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)
다음의 실시예 및 실험예는 본 발명의 화합물의 제조방법 및 약효를 구체적으로 설명하는 것이다.
[실시예]
[참고예 1]
(S)-N-[[[3-플로로-4-(4-(t-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드
표제의 화합물은 미국특허USP 5547950에서 기술되었던 참고예 및 실시예에 의거하여 얻을 수 있다.
[실시예 1]
(S)-N-[[[3-플로로-4-(4-(t-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드
(S)-N-[[[3-플로로-4-(4-(t-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드 10g을 톨루엔 100ml에 현탁시키고 피리딘 20ml를 가한다. 로웨손 시약을 9.52g을 가한 후 90℃에서 3시간동안 교반한다. 25℃로 냉각하고 2N-염산용액 50ml를 가하여 pH=1 내지 2로 조절한다. 에칠아세테이트 100ml를 가하고 10분간 교반한 후 층분리하여 수층을 분리하고 에칠아세테이트 100ml로 재추출한다. 유기층을 모아서 2N-염산용액 50ml로 세척하고 다시 포화된 소금물 50ml로 세척한다. 무수 마그네슘설페이트 5g을 가하여 30분간 교반하고 여과한 후 여액을 감압증류하여 용매를 제거한다. 에칠에테르 30ml가하여 고체화한다. 5℃에서 30분간 교반한 후 여과한 후 에칠에테르 30ml로 세척한다.
수율: 9.23g(89%)
녹는점= 156 내지 157℃
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6):
1.42(s,3H), 2.08(s,3H), 2.9(m,4H), 3.3(m,4H), 3.77(m,1H), 3.90(m,2H),
4.12(t,1H), 4.9(m,1H), 7.06(t,1H), 7.18(m,1H), 7.93(d,1H), 10.3(m,1H)
[실시예 2]
(S)-N-[[[3-플로로-4-(1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드
(S)-N-[[[3-플로로-4-(4-(t-부틸옥시카르보닐)-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드 10g을 무수 디클로로메탄 100ml에 녹이고 트리플로로메탄설포닉 산 20ml를 가한다. 25℃에서 2시간동안 교반한다. 물 50ml를 가하고 10분간 교반하고 포화 소듐바이카보네이트 용액 약 56ml을 적가하여 pH=7.5~8.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄 100ml로 4회 더 추출한다. 유기층을 모은 후 무수 소듐설페이트 5g을 가하고 30분간 교반한다. 여과하고 감압증류하여 용매를 제거한다. 에칠에테르 50ml로 결정화하여 여과한 후 에칠에테르 50ml로 세척한다.
수율: 6.54g(80%)
녹는점= 148 내지 149℃
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6):
2.44(s,3H), 2.82(m,4H), 2.87(m,4H), 3.77(m,1H), 3.9(m,2H), 4.1(t,1H),
4.92(m,1H), 7.01(t,1H), 7.2(m,1H), 7.44(d,1H), 10.3(s,1H)
[실시예 3]
(S)-N-[[[3-플로로-4-(4-(t-아세톡시아세칠)-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드
(S)-N-[[[3-플로로-4-(1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드 1g을 N,N-디메칠포름아미드 10ml에 녹인다. 히드록시벤조트리아졸 0.41g, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메칠로륨 헥사플로로포스페이트 1.15g, 트리에칠아민 0.5ml, 아세톡시아세틱 산 0.327g을 질소분위기하에서 각각 가한다. 16시간동안 교반한다. 포화 소금물 10ml를 가하고 에칠아세테이트 50ml를 가한 후 10분간 교반한다. 층분리하여 유기층을 분리하고 물 20ml로 4회 세척한다. 무수 마그네슘설페이트 0.2g을 가하고 30분간 교반한다. 여과하고 감압증류하여 용매를 제거한다. 얻어진 기름상의 혼합물에 메탄올 1ml를 가한다. 소듐메톡시드 0.23g을 가하고 25℃에서 1시간동안 교반한다. 물 1ml를 가하고 2N-염산용액으로 pH=3 ~ 4로 조절한다. 메칠렌클로라이드 5ml로 2회 추출하고 무수 소듐설페이트 0.2g을 가하고 30분간 교반한다. 여과하고 감압증류한 후 에칠에테르 3ml를 가하여 고체화한 후 여과한다.
수율: 0.92g(79%)
녹는점= 129 내지 130℃
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6):
2.43(s,3H), 2.96(m,4H), 3.5(s,2H), 3.62(s,2H), 3.79(m,1H), 3.90(m,2H)
4.11(m,3H), 4.60(t,1H), 4.92(m,1H), 7.05(t,1H), 7.18(m,1H), 7.77(d,1H)
10.3(s,1H)
[실시예 4]
(S)-N-[[(3-플로로-4-몰포닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드
기지의 물질인 (S)-N-[[(3-플로로-4-몰포닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드(특허 WO 95/07271) 1g을 톨루엔 10ml에 녹이고, 피리딘 2ml를 가한다. 로웨손 시약 1.34g을 가한 후 60℃로 가열하고 2시간동안 교반한다. 상온으로 냉각하고 물 10ml를 가한다. 2N-염산용액으로 pH=1~2로 조절하고 10분간 교반한다. 층분리하여 수층을 제거하고 물 10ml로 세척한다. 유기층에 무수소듐설페이트 0.3g을 가하여 10분간 교반한 후 여과한다. 감압증류하여 용매를 제거하고 에칠에테르로 고체화한다.
수율: 0.90g(85%)
녹는점= 164 내지 165℃
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6):
2.5(s,3H), 3.0(m,4H), 3.7(m,4H), 3.82(m,1H), 3.9(m,2H), 4.10(t,1H)
4.91(m,1H), 7.05(t,1H), 7.12(m,1H), 7.5(d,1H), 10.2(s,1H)
[실시예 5]
(S)-N-[[(3-플로로-4-티오몰포닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드
기지의 물질인 (S)-N-[[(3-플로로-4-티오몰포닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]아세트아미드(특허 WO 95/07271) 1g을 톨루엔 10ml에 녹이고, 피리딘 2ml를 가한다. 로웨손 시약 1.47g을 가한 후 60℃로 가열하고 2시간동안 교반한다. 상온으로 냉각하고 물 10ml를 가한다. 2N-염산용액으로 pH=1~2로 조절하고 10분간 교반한다. 층분리하여 수층을 제거하고 물 10ml로 세척한다. 유기층에 무수소듐설페이트 0.3g을 가하여 10분간 교반한 후 여과한다. 감압증류하여 용매를 제거하고 에칠에테르로 고체화한다.
수율: 0.83g(80%)
녹는점= 157 내지 158℃
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6):
2.4(s,3H), 2.7(m,4H), 3.2(m,4H), 3.7(m,1H), 3.9(m,2H), 4.11(s,1H),
4.9(t,1H), 7.05(t,1H), 7.18(dd,1H), 7.5(dd,1H), 10.3(s,1H)
[실험예]
시험관내 항균활성측정
문헌(Chemotheraphy, 29(1), 76, (1981))에 기재된 방법에 따라 실시예 1에서 실시예 8까지의 화합물에 대해 한천희석법(agar dilution)에 의한 최소발육저지농도 (MIC: mcg/㎖)를 구하였으며, 이때 반코마이신과 Phamacia & Upjhon 화합물인 U-100766(linezolide)을 대조군으로 하여 비교하였다. 측정결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예균주 3 4 5 반코마이신 U-100766
A 0.5 0.5 0.5 1.00 2.00
B ≤0.12 0.25 0.25 1.00 1.00
C ≤0.12 0.25 0.25 1.00 0.50
D 0.25 0.5 0.5 4.00 2.00
E 0.25 0.5 0.5 2.00 2.00
F ≤0.12 0.25 0.12 0.50 1.00
A : 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213
B : MRSA C6068
C : 스타필로코쿠스 에피더미디스 ATCC 12228
D : 엔테로코쿠스 훼시움 C 2252
E : 엔테로코쿠스 훼칼리스 ATCC 29212
F : 스트렙토코쿠스 파이오제니스 ATCC 8668
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본발명에 따른 화학식(1)의 화합물들 중 일부는 공지의 항생제인 반코마이신에 비해 탁월한 시험관내 항균활성을 나타내고 있다.
본 발명에 의하여 제공되는 화학식(1)의 신규한 옥사졸리디논 유도체는 대부분의 그람양성균 및 내성균에 대해서 탁월한 항균활성을 나타내고 있으므로 그람양성균 및 내성균에 대한 항균제로서 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식(1)의 피페라지닐페닐옥사졸리디논 유도체 화합물, 그의 염 또는 수화물:
    (1)
    상기식에서
    R1은 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬이며;
    R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
    X는 산소, 황, 설포닐, 설페닐 또는 N-(CH2)n-R3이며, 여기서, n은 0 내지 6 이고, R3은 (i) 수소, (ii) 히드록시, (iii) 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 아미노, 히드록실아미노, C1-C4알콕시, 알콕시아미노, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬설페닐, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 아미노알킬설포닐, C1-C4알킬아미노설포닐, C1-C4알킬아미노설포닐, 및 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (iv) 염소, 불소, 히드록시, 머캅토, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 아미노, C1-C4아실아미노, 히드록실아미노, 알콕시아미노, 및 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6아실이다.
  2. 제 1항에 있어서, (S)-N-[[[3-플로로-4-(4-(t-히드록시아세칠)-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, (S)-N-[[[3-플로로-4-(4-(t-아세톡시아세칠)-1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, (S)-N-[[(3-플로로-4-몰포닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, (S)-N-[[(3-플로로-4-티오몰포닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메칠]티오아세트아미드인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 치환된 R2중의 하나는 불소이고, 다른 하나는 수소 인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 치환된 R2가 모두 불소인 화합물.
  8. (i) 하기 화학식(2)의 화합물을 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고, (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(6)의 화합물을 생성하고, (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고, (iv) 이를 메실화 또는 토실화하고 아지도기를 도입하여 하기 화학식(8)의 화합물을 생성하고, (v) 이를 아민화하고 아실화하여 하기 화학식(9)의 화합물을 생성하고, (vi) 이를 로웨손 반응을 통해 하기 화학식(10)의 화합물을 생성하고, (vii) 이를 기능기의 화학적인 변화에 의하여 목적하는 화학식(1)의 화합물의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    (2)
    (3)
    (4)
    (5)
    (6)
    (7)
    (8)
    (9)
    상기식에서
    Z는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트고;
    R1은 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬이며;
    R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
    X는 산소, 황, 설포닐, 설페닐 또는 N-(CH2)n-R3이며, 여기서, n은 0 내지 6 이고, R3은 (i) 수소, (ii) 히드록시, (iii) 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 아미노, 히드록실아미노, C1-C4알콕시, 알콕시아미노, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬설페닐, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 아미노알킬설포닐, C1-C4알킬아미노설포닐, C1-C4알킬아미노설포닐, 및 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (iv) 염소, 불소, 히드록시, 머캅토, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 아미노, C1-C4아실아미노, 히드록실아미노, 알콕시아미노, 및 염소, 불소, 시아노, 히드록시, 카복실산 및 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6아실이다.
  9. 약제학적 유효량의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 항균제 조성물.
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