KR20000003067A - 비스테로이드성 소염제로서의 전이금속 복합체 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서 제공되는 COX2선택성을 갖는 약제학적 조성물은, COX2/COX1효능비가 1이하이고 나프록센 및/또는 하나 이상의 나프록센염 및/또는 나프록센 부가물 또는 이들의 혼합물과, 하나 이상의 염 또는 염혼합물 형태의 아연과의 복합체를 포함하며 하기의 화학식으로 표현된다;
(약물)2Zn.nH2O
여기서, 상기 (약물)은 적절한 약제학적 기제/운반체 또는 부형제에 포함되어 있는 나프록센이다.

Description

비스테로이드성 소염제로서의 전이금속 복합체
본 발명은 나프록센(Narproxen)과 전이금속을 포함하여 이루어지는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 신규 약물-금속 복합체는 원약물(parent drug) 및 일반적인 비스테로이드성 소염제(Non-Steroidal Anti-imflammatory Drug)보다 효능이 높고 다양한 내성을 보이는 것을 특징으로 한다. 보다 상세하게는 본 발명은 나프록센 및(또는) 하나 이상의 나프록센염과 하나 이상의 아연염을 반응시켜 얻은 나프록센-아연을 포함하는 약제학적 복합체에 관한 것이다.
나프록센 (미국 특허 3,904,682호와 4,009,197호)은 (+)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 말한다 [I.T.Harrison등, J.Med.Chem., 13203 (1970)]. 나프록센은 진통, 소염 및 해열 작용을 갖는다. 나프록센은 시클로-옥시게나아제 저해제이다. [(Roszkowski 등, Pharmacol. Exp. Ther 179, 114(1971), (Tomlinson 등, Biochem Biophys REs commun 46 552 (1972)]. 나프록센과 나프록센나트륨은 강직성 척추염, 골관절염, 및 류마티스 관절염과 같은 근골격 장애 및 관절 장애, 월경곤란증, 편두통과 일부 근골격 장애와 같은 경증 내지 중간정도의 통증, 및 급성 통풍에 사용된다 [R.N.Brogden 등, Drugs, 18, 241 -277 (1979)]. 이 질환들중 일부는 상기 약물을 장기 투여해야만 한다. 다른 부작용들 중에서, 가장 자주 보고되는 부작용은 나프록센의 단기 투여 또는 장기 투여중 발생하는 위장관계 부작용이다. 따라서 나프록센의 부작용 특히 위장관 부작용을 감소시키는 제형을 개발하는 것이 가장 요청되고 있다.
프로그램된 약물 방출(Programmed release) (미국특허 5480650호 및 4888178호), 확산-삼투에 의한 약물 방출의 제어 방법(Diffusion-osmotic controlled drug release)(미국특허 5543155호 및 4571333호) 및 액상현탁제의 방출제어 (Liquid-suspension controlled release) (미국특허 5527545호)와 같이 나프록센의 갈레누스제제의 개선방법에 대한 여러가지 접근법이 알려져 있다. 또한 나프록센 마이크로캅셀(W.O. 9505166호)과 사이클로덱스트린 포접화합물 (W.O. 9504528호)과 같이 생물학적 이용율 또는 환자의 약물 복용 순응도를 증가시키는 시스템도 보고되어 있다. N-(2-하이드록시에틸)피롤로돈을 이용하여 나프록센의 가용성염이 제조되었다 (미국특허 5206262호).
약물 리간드-금속 복합체로된 치료화합물이 몇가지 보고되었다. 상기 리간드-금속 복합체가 원래의 리간드보다 치료 특성 및/또는 약제학적 특성이 더 우수하다는 것이 몇몇 경우에서 밝혀졌다. 비스테로이드성 소염제의 이러한 측면에 관한 선행기술들을 후술하기로 한다.
WO 특허 9614839호에서는 비스테로이드성 소염제 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염과 사이클로덱스트린과의 포접복합체 및 알칼리 및 알칼리토금속 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트 및 하이드록사이드, 수용성 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 생리학적으로 허용가능한 알칼리제에 대해 기재하고 있다. 첸(Chen) 등은 희토류금속(Ⅲ)(RE(Ⅲ))과 나프록센 복합체에 대한 합성, 성상 확인 및 소염 활성에 대해 기재하고 있다 (J.Inorg. Biochem. 1992 Aug; 47(2); 81 - 87). 다양한 분석결과에 의하면 금속:리간드는 1:3의 비율로 존재하고 있고, 나프록센의 카르복실기는 RE(Ⅲ)이온과의 배위결합에 있어 가교작용을 하는 리간드로 제공되고 있다. 두가지 약리모델을 선택하여 Nd(Ⅲ) 복합체의 소염 활성을 조사하였고, 그 결과 상기 금속-리간드 복합체가 리간드 자체 보다 상대적으로 활성이 증가되어 있음을 확인하였다.
60년동안 아연은 인간을 포함하여 동물 생존에 필수적인 것으로 알려져 왔다. 아연은 약 300종의 효소가 활성을 나타내는데 필요하며 또한 DNA 합성, 세포 분열 및 단백질 합성에서도 일정한 역할을 하고 있다 (Peasad A, Nutrition 1995, 11, 93 - 99). 본 발명의 발명자들은 비스테로이드성 소염제의 아연 복합체, 특히 지금까지 알려져 있지 않은 나프록센의 아연 복합체를 제조하는 가능성에 대해 조사해왔다.
나바로(Navarro) 등은, 아연 아세타메이트로 전처리하는 경우에 있어서 아연이 다양한 비스테로이드성 소염제 (디클로페낙, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센 및 피록시캄)의 위장독성 활성에 미치는 영향에 대해 연구하였다 (Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 1994 Jun; 50(6); 305 - 310). 아연 아세타메이트를 전처리하자 비스테로이드성 소염제로 인해 유발된 모든 장애의 심각성 정도가 두드러지게 감소하였다. 내인성 프로스타글란딘의 합성 능력을 보존하는 것이 위점막을 보존하는데 매우 중요하다는 가설이 상기 실험으로 확증되었다. 아연 아세타메이트에서 관찰된 위-보호 작용은 PGE 농도 변형 기전이 아닌 다른 작용 기전과 관계가 있다.
미국 특허 5466824호에서는, 인도메타신과 2가 금속염을 3급아미드 또는 고리형 아미드에 용해시켜 용액을 형성하는 단계, C14의 알카놀 또는 C3~6의 케톤을 상기 용액에 부가하여 인도메타신-2가 금속 복합체를 침전시키는 단계, 및 상기 침전물을 용액으로부터 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 인도메타신과 2가 금속이온 복합체의 제조방법에 대해 기재하고 있다. 상기 특허에서는, 염증 및/또는 통증이 있는 포유동물에게, 인도메타신-2가금속이온 복합체 (화학식이 (M2)(인도메타신4)(Sn)이고 여기서 M은 2가 금속이고 S는 3차 아미드 또는 고리형 3차 아미드 분자이며 n은 2 또는 3임) 또는 상기 복합체와 약제학적으로 허용가능한 약물운반체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을, 소염 또는 진통작용에 필요한 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 통증 치료 방법에 대해서도 기재하고 있다. 나아가 상기 특허에서는 또한, 인도메타신-2가금속이온 복합체 (화학식이 [M2][인도메타신4][Sn]이고 여기서 M, S, 및 n은 전술한 바와 같음) 또는 상기 복합체와 약제학적으로 허용가능한 약물운반체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 대해서도 기재하고 있다.
싱글라(A.K.Singla) 등에 의해 아연-아스피린 복합체가 보고되었다 (International Journal of Pharmaceuticals, 108(1994), 173 - 185). 상기 복합체가 원약물보다 효능과 내성면에서 더 좋은 결과를 보인다고 보고되었다. 또한, 아연-인도메타신 복합체도 보고되었다 (A.K.Singla 등, Internationl Journal of Pharmaceuticals, 120 (1995) 145 -155). 아연-인도메타신 복합체는 효능면과 궤양유발성에 대한 내성면에서 원약물보다 더 뛰어나다는 것을 보여주었다.
미국특허 5466824호에서는 인도메타신과 2가 금속이온을 3차아미드 또는 고리형 3차아미드에 용해하고 여기에 C14의 알카놀 또는 C3~6의 케톤을 첨가하여 복합체를 형성시키는 방법에 대해 기재하고 있다. 외래 분자를 복합체 안으로 포접하는 기술은 약물 개발의 전과정을 변화시키며, 새로 형성되는 복합체의 유효성과 안전성을 증명하기 위한 실질적인 데이터가 필수적이다. 미국특허 5466824호에 기재되어 있는 제조 방법은 매우 성가시고 시간이 소요되며 비용이 많이 들고 약물과 2가 금속외에 존재하는 새로운 물질 때문에 상당한 시간을 요하며 약물 사용전 전임상실험과 임상실험을 거쳐야 한다.
본 발명의 발명자 그룹에 속해있는 한 발명자가 아연-비스테로이드성 소염제 복합체 형성에 대해 보고하였다. 상기 아연-인도메타신 복합체가 원분자인 인도메타신보다 더 우수하다는 것을 보였다. 유사하게 아스피린-아연 복합체도 원약물인 아스피린보다 더 좋다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 상기 두가지 비스테로이드성 소염제를 장기적으로 사용하게 되면 자체적인 단점이 있다. 인도메타신은 치료계수가 낮고 아스피린은 매우 고용량을 사용해야 하는데 이로 인해 과민반응 (아나필락시스 반응)이 일어난다. 비록 상기 아연염 복합체가 원약물 보다 더 우수하다고는 하나 이들은 치료에 있어 유용하지 않을 수도 있다.
게다가 인도메타신을 장기사용하는 경우에는 부작용이 자주 발생하고 또한 발생하는 부작용이 심각하기 때문에 인도메타신은 진통소염제로서 치료에 흔히 사용되지는 않는다. 인도메타신은 급성 통풍과 심한 강직성 척추염 및 골관절염 같은데만 특별히 사용하기위해 남겨진다. 이러한 사실은 ED50, LD50및 치료계수로부터 명백히 알 수있으며, 비스테로이드성 소염제의 이러한 값들이 아래에 함께 기재되어 있다.
번호 약물 ED50(mg/kg) LD50(mg/kg) 치료계수(TI)
1 니메술리드 1.25 324 260
2 나프록센 2.10 395 190
3 이부프로펜 13.5 923 68
4 다이플루미돈 38.0 750 20
5 플루페남산 14.7 249 17
6 페닐부타존 20.5 406 14
7 아세틸살리실산 135.0 1520 14
8 인도메타신 2.95 210 7
약물의 효능과 부작용 측면을 개선하려는 초기의 시도들은 치료계수가 낮고 안전 영역이 좁다는 점을 표적으로 삼았다.
비스테로이드성 소염제는, COX2를 50% 저해하는데 필요한 농도(IC50) (㎍/㎖)를 COX150%를 저해하는데 필요한 농도(IC50)로 나눈값에 의해 등급이 매겨지는데, 이러한 값을 기재해 놓은 하기 표에 의하면 비스테로이드성 소염제는 COX2에 선택성을 보인다. 위장관 합병율에 있어서의 유사성도 하기에서 보인 COX1과 COX2비율이 차이나는 것만큼 아주 두드러진다는 것이 밝혀졌다.
하기 "Drugs of Today Vol. 32 Suppl. D1996 p5"에 따른 데이터에 의하면 4개의 화합물만이 효능비가 1미만으로 COX2에 선택성을 보이는데 그 중에 나프록센과 디클로페낙이 포함되어 있다. 이용가능한 많은 비스테로이드성 소염제중에서 인도메타신과 아스피린은 효능비가 100까지는 COX1에선택성을 보인다.
약물 시클로옥시게나아제2/시클로옥시게나아제1(COX2/COX1)
피록시캄 250
톨메틴 175
아세틸살리실산 166
술린닥 100
인도메타신 60
톨페남산 16.7
이부프로펜 15
파라세타몰 7.4
소디움 살리실레이트 2.8
플루비프로펜 1.3
카프로펜 1
멜록시캄 0.8
디클로페낙 0.7
나프록센 0.6
니메술라이드 0.1
한편, 나프록센은 COX2/COX1의 상대비가 0.6으로서 아스피린 (166)과 인도메타신 (60)등의 다른 비스테로이드성 소염제에 비하여 훨씬 낮은 값을 갖는다.
계획된 실험을 신중하게 하여 비교적 높은 치료계수와 높은 안전성 영역을 가진 후보 약물들을 탐색한 후, 본 발명의 발명자들은 나프록센과 디클로페낙을 예로삼아 상기 후보 약물과 아연 복합체의 안전성 및 유효성을 평가하는 연구프로젝트를 고안하고 계획하여 실행하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 일반적인 비스테로이드성 소염제 자체에 비해 효능이 증가되고 위장관계 부작용에 대한 내성이 증가된 약물 리간드-전이 금속 복합체 조성물, 이의 제조 방법 및 이를 이용하여 일반적인 비스테로이드성 소염제가 적용되는 증상을 치료하는 방법을 제공하는 데 있다.
도 1은 본 발명의 복합체와 다른 비스테로이드성 소염제 및 이들의 금속염 복합체가 랫트의 발부종에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 복합체와 다른 비스테로이드성 소염제 및 이들의 금속염 복합체를 랫트에 투여하여 얻은 궤양 지수값을 나타낸 그래프이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명에서는, 나프록센 및/또는 하나 이상의 나프록센염 및/또는 부가물 또는 이들의 혼합물과, 하나 이상의 염형태 또는 상기 염의 혼합물 형태의 아연과의 복합체를 포함하고, 효능비 (COX1/COX2)가 1이하로서 COX2에 선택성을 갖는 하기 화학식의 약제학적 조성물을 제공한다;
(약물)2Zn.nH2O
여기서, 상기 (약물)은 적절한 약제학적 기제/운반체 또는 희석제에 담겨있는 나프록센이고 n은 정수임.
또한 본 발명에서는 나프록센 및/또는 하나 이상의 나프록센 염 및/또는 부가물 또는 이들의 혼합물과, 하나 이상의 염 또는 이들의 혼합물 형태의 아연을 물 존재하에서 통상의 온도 및 압력하에 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
나아가 본 발명에서는, 상기 화학식으로 표현되는 유효량의, 나프록센, 이의 염 또는 부가물 또는 이들의 혼합물과 염형태의 아연과의 복합체를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 위장관계 부작용이 감소된 염증치료 방법을 제공한다.
본 발명의 발명자들은 아연-디클로페낙 복합체를 합성하였다. 이 복합체는 실험동물에 있어서 디클로페낙 자체에 비해 소염활성이 더 좋기는 하였으나 독성면에서 디클로페낙보다 높은 독성을 보였다.
본 발명에 따른 나프록센과 아연을 포함하는 약제학적 조성물의 일반식은 (약물)2Zn.nH2O로 표현될 수있다. 다시 말해 약물 두분자가 한 분자의 아연과 물 존재하에서 반응한다.
나프록센과 디클로페낙의 염 및 부가물은 광학적으로 순수한 나프록센, 나프록센-리신염, 나프록센-사이클로덱스트린 부가물, 디클로페낙 칼슘, 디클로페낙 디메틸암모늄, 디클로페낙 에폴라민 및 디클로페낙 트로메타민 중에서 선택된다.
아연염은 탄산 아연, 초산 아연, 황산 아연, 염화 아연, 아연 글루코메이트 중에서 선택된다.
본 발명의 일면에 따르면 나프록센-아연 복합체의 합성 방법이 제공된다. 제조된 금속-리간드의 약리학적 성질을 연구하는 실험을 계획하여 신중하게 실행한 결과, 놀랍게도 나프록센-아연 복합체가 원약물인 나프록센, 아연 및 나프록센과 아연의 물리적 복합체에 비하여 상승적으로 높은 소염진통 활성을 보인다는 것을 알았다. 비스테로이드성 화합물의 진통소염 성질이 증가할수록 부작용 특히 위자극 부작용도 증가하는 경향이 있다. 이러한 현상은 위점막에 있는 내인성 프로스타글란딘2를 억제하는데서 기인한다. 더욱이 나프록센-아연 복합체는 매우 높은 소염진통 활성을 가짐에도 불구하고 궤양지수에 의해 측정되는 위독성 부작용이 거의 없다.
본 발명의 일실시예에서는 경구 또는 기타 투여가능한 경로로 투여하기 직전에 나프록센이 치료학적으로 안전하고 유효한 형태인 나프록센-아연 형태로 전환되는 나프록센 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 제조가 매우 간단하고 비용면에서 효율적이고 유용하다. 상기 조성물은 두 부분으로 되어 있는데, 한 부분은 나프록센이 적절한 약제학적 운반체에 포함된채로 존재하고 또 다른 부분은 적정량의 반응형 아연이 적절한 약제학적 운반체와 함께 포함되어 있다. 이러한 조성물은 상기 두 부분이 적정량의 매질중에서 개별적으로 반응하도록 존재하거나 또는 복용 직전에 반응하는 부가물 형태로 존재한다.
상기 나프록센-아연 복합체는, 우선 탄산 아연과 나프록센 나트륨을 1이상의 극성 유기용매를 포함하기도 하는 수용액에서 나프록센 두분자와 아연 한분자의 몰비율로 반응시켜 제조한다. 다음 상기 형성된 복합체를 분리하여 건조시킨다.
상기 건조된 화합물을 원소분석(elemental analysis), 적외선분광계(Infra-Red Spectroscopy), 핵자기공명분광계(Nuclea Magnetic Resonance Spectroscopy), 및 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimetry, DSC)로 분석한다. 나프록센-아연 복합체의 형성 여부는, 복합체의 IR 스캔과 DSC 그래프를 나프록센 및 아연의 IR 스캔과 DSC 그래프와 각각 비교함으로써 증명된다. 나프록센 및 합성된 아연-나프록센 복합체의 IR-스펙트럼을 조사한 결과, 카르복실기 흡수 영역이 이동한 결과 카르복실기의 OH기 스트레칭과 벤딩이 없어진다는 것을 알았다. 상기 흡수영역이 장파장쪽으로 이동하였다는 것은 나프록센과 아연의 복합체를 형성함에 있어 나프록센의 카르복실기가 강하게 연관되어 있다는 것을 시사한다. 상기 두 화합물의 H-NMR을 비교한 결과 용액중의 물과 연관되는 광역화(broading)를 상호 교환하기 때문에 두 화합물의 H-NMR은 나프록센에서과 마찬가지로 그다지 큰 차이를 보이지 않았다. 아연 복합체의 형성은, -COOH의 흡수 영역은 크게 이동하고 다른 탄소원자의 흡수영역은 미소하게 이동된 것을 보여주는 C13-NMR 스펙트럼에 의해서도 확인된다. 나프록센, 나프록센과 황산 아연의 물리적 혼합물 및 아연-나프록센 복합체의 DSC 곡선을 보면, 아연 복합체에서는 나프록센의 흡열성 피크가 완전히 사라지고 두 개의 새로운 흡열성 피크가 생긴다는 것을 알 수 있다. 첫 번째 피크는 결정수의 손실에 기인하는 것이고 좀 더 날카로운 두 번째 피크는 아연 복합체의 용융 분해에 기인한다.
디클로페낙, 나프록센, 디클로페낙-아연 및 나프록센 아연에 대해 대조군으로서의 식염수와 표준 소염제로서의 인도메타신을 이용하여 약리학적 약물 검색 테스트를 하였다.
상기 화합물들의 소염효과는 카라지난(Carageenan)으로 랫트의 발에 유도시킨 랫트 발부종으로 시험하였고 궤양유발 효과는 궤양지수로써 평가하였다. 그 결과가 하기 표 1 및 표 2에 정리되어 있고 도 1 및 도 2에 그래프로 도시되어 있다.
인도메타신, 디클로페낙 나트륨, 나프록센, 나프록센-아연 및 디클로페낙-아연을 랫트에 투여한 후 각 랫트군으로부터 얻은 궤양지수값
약물군 n 경구 투여 용량(mg/kg) 궤양 지수
식염수 3 - 4.5±0.86
인도메타신 3 10 0.9±2.5
디클로페낙 나트륨 3 5 4.66±0.88
나프록센 3 4 4.66±1.01
나프록센-아연 3 20 4.16±0.44
디클로페낙-아연 3 12 8.16±0.83
본 발명은 이제까지 보고된 바 없는 나프록센-아연 복합체 및 이의 제조방법을 제공하며, 최초의 약리학 시험결과에 따르면 상기 복합체는 위자극성 내성이 개선되고 건조 용량이 감소된 치료학적으로 유용한 화합물로 개발될 가능성이 있는 것을 알 수 있다.
아연-나프록센 복합체의 제조
나프록센 (69.1g, 0.3M)을 물 (500㎖)에 중탄산나트륨 (25.2g, 0.3M)을 용해시킨 용액에 용해시켜 여과하였다(pH 8.14). 이 용액에 아연 아세테이트 다이하이드레이트 (35g, 0.15M)을 물 (180㎖)에 용해시킨 용액을 천천히, 일정하게 교반하면서 첨가하였다. 곧바로 침전이 생기면 이 침전을 여과하여 처음에는 최소량의 순수알콜로 세척하고 다음에는 냉수로 세척한 후 일정중량이 될 때까지 건조시켜 아연-나프록센 복합체를 얻었다. (수득량 69.75g, 수율 83.1%); m.p. 222 - 224℃.
아연-나프록센 복합체의 성상 확인
나프록센 및 나프록센-아연 복합체의 IR 스펙트럼을 비교하여 보면, 상기 복합체의 IR스펙트럼상에 있는 카르복실기의 OH 스트레칭(3166㎝-1)이 없어지고, C=O기 스트레칭에 기인한 흡수파장은 강하게 이동하며 (1272에서 1689㎝-로 이동), -CH-COOH 스트레칭이 1175㎝-1에서 160㎝-1으로 이동한 것을 볼 수 있는데, 이것은 이 부위에서 호스트-게스트 상호작용이 일어날 수 있는 가능성을 암시하고 있다. 장파장쪽으로 치환이 일어난다는 것은 나프록센이 아연과 복합체를 형성할 때 나프록센의 카르복실기가 강하게 관련된다는 것을 의미한다. 금속에 전자를 제공함으로써 좀더 낮은 여기상태로 되고 이로 인해 좀더 장파장쪽으로 이동하는 것이다 (William 등, 1976).
본 발명자들은 합성된 나프록센-아연 복합체 및 디클로페낙-아연 복합체를 이용하여 궤양지수를 평가함으로써 소염활성 시험 및 독성 시험을 수행하였다. 발명자들은 놀랍게도 나프록센-아연 및 디클로페낙-아연 복합체의 소염 활성이 원약물의 소염활성 보다 더 높다는 것을 알았다. 그러나, 디클로페낙-아연 복합체는 독성이 있는 것으로 나타났는데 상기 독성은 소염활성이 증가됨에 따라 증가하였다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 설명하기로 한다. 단, 본 발명이 하기 실시예에만 국한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 정제
나프록센 아연 152.25㎎ (나프록센으로서 125㎎)
락토오스 229.15㎎
전분 30.00㎎
폴리비닐피롤리돈 10.00㎎
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 15.00㎎
정제 탈크 0.90㎎
스테아린산 마그네슘 12.00㎎
300.00㎎
실시예 2 : 정제
나프록센 아연 304.50㎎ (나프록센으로서 250㎎)
락토오스 110.50㎎
HPMC 30.00㎎
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 45.00㎎
정제 탈크 10.00㎎
500.00mg
실시예 3 : 정제
나프록센 아연 456.75㎎ (나프록센으로서 375㎎)
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 148.25㎎
HPMC 30.00㎎
스테아린산 마그네슘 15.00㎎
650.00㎎
실시예 4 : 정제
나프록센 아연 609.00㎎ (나프록센으로서 500.00㎎)
락토오스 (직접 압축 가능) 141.00㎎
750.00㎎
실시예 5 : 정제
디클로페낙 아연 56.85㎎ (디클로페낙으로서 50㎎)
락토오스 90.00㎎
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 30.00㎎
폴리비닐피롤리돈 7.15㎎
Na-전분 글리콜레이트 16.60㎎
200.00㎎
실시예 6 : 캡슐
나프록센 아연 304.50㎎ (나프록센으로서 250㎎)
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 133.00㎎
마그네슘 스테아레이트 7.00㎎
라우릴 황산 나트륨 1.5mg
500.00㎎
크기 '0'의 젤라틴 경질 캅셀에 채운다.
실시예 7 : 현탁제
나프록센 아연 152.25㎎ (나프록센으로서 125㎎)
설탕 (Cane Sugar) 1000.00㎎
글리세린 200.00㎎
사카린 나트륨 4.00㎎
건조 Na-EDTA 8.00㎎
잔탄 고무 100.00㎎
파인애플향 4.00㎎
정제수 적량
총량5㎖
실시예 8 : 장용성 코팅 정제
디클로페낙 아연 28.42㎎ (디클로페낙으로서 25㎎)
락토오스 100.00㎎
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 71.58㎎
HPMC 프탈레이트 36.00㎎
이소프로필 알콜* -
236.00㎎
*제조공정중 손실됨
실시예 9 : 츄잉정
나프록센 아연 456.75㎎ (나프록센으로서 375㎎)
설탕 과립 365.25㎎
만니톨 100.00㎎
전분 60.00㎎
과일혼합향 10.00㎎
아스파탐 2.00㎎
스테아린산 마그네슘 6.00㎎
1000.00㎎
실시예 10 : 비등정
나프록센 250.00㎎
탄산 아연 80.00㎎
염화나트륨 10.00㎎
PEG 400 10.00㎎
350.00㎎
실시예 11 : 비등정
나프록센 500.00㎎
시트르산 60.00㎎
탄산 아연 250.00㎎
염화나트륨 20.00㎎
PEG 400 20.00㎎
850.00㎎
실시예 12 : 캅셀
나프록센 아연
시클로덱스트린 복합체 375.00㎎
리신 115.00㎎
스테아린산 마그네슘 5.00㎎
라우릴 황산 나트륨 5.00㎎
500.00㎎
크기 '0'의 경질 젤라틴 캅셀에 채운다.
실시예 13 : 키트
과립 A
나프록센 250.00㎎
시트르산 30.00㎎
PEG 400 20.00㎎
300.00㎎
과립 B
초산 아연 130.00㎎
중탄산 나트륨 92.00㎎
염화나트륨 28.00㎎
물 한컵에 상기 과립 B를 용해시킨 후 상기 과립 A를 첨가한다.
실시예 14 : 외용제
나프록센 아연 1% w/v
보존제 0.005 내지 0.5% w/v
완충제/운반체 98.5 내지 98.995% w/v
본 발명의 범위가 상기 실시예의 제형으로만 한정되는 것은 아니다. 나프록센과 아연을 포함하는 약제학적 제형은 어느것이나 상기 실시예에 따라 원하는대로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 드링크용액, 사용전 희석시켜 사용하는 농축 드링크 용액, 젤라틴 연질 캅셀에 내포된 용액, 정제, 캅셀제, 및 과립제 등의 제형으로 만들어주는 적절한 흡착제에 흡착된 용액, 경구투여용 동결건조 용액, 외용 용액, 또는 주사제 등, 약물 투여를 위해 흔히 사용되는 갖가지 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 키트가 제공되는데 상기 키트는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 양의 나프록센 및/또는 하나 이상의 나프록센염 및/또는 나프록센 부가물 또는 이들의 혼합물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 양의 염 또는 염혼합물 형태의 아연을 포함한다.
본 발명의 나프록센-아연 복합체는, 원약물인 나프록센 또는 일반적으로 사용되는 비스테로이드성 소염제보다 진통소염 활성이 높으며 또한 비스테로이드성 소염제의 부작용, 특히 위장관 부작용에 대한 내성이 높다.
또한 제조 공정이 간단하고 제조 공정에 시간이 소요되지 않으며 전체 제조 공정 비용이 저렴하다.

Claims (11)

  1. 나프록센 및/또는 하나 이상의 나프록센염 및/또는 나프록센 부가물 또는 이들의 혼합물과, 하나 이상의 염 또는 염혼합물 형태로 되어있는 아연과의 복합체를 포함하고, COX1/COX2효능비가 1이하로서 COX2에 선택성을 갖는 하기 화학식의 약제학적 조성물;
    (약물)2Zn.H2O
    여기서, 상기 (약물)은 적절한 약제학적 기제/운반체 또는 희석제에 담겨있는 나프록센임.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 나프록센의 염 및 부가물은 광학적으로 순수한 나프록센, 나프록센-리신염 및 나프록센 사이클로스포린 부가물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 아연염은 탄산 아연, 초산 아연, 황산 아연, 염화 아연 및 아연 글루코메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캅셀제, 현탁제, 장용성 코팅 정제, 츄잉정, 비등정 및 외용제 중 하나인 것을 특징으로하는 조성물.
  5. 약제학적으로 허용가능한 양의 나프록센 및/또는 하나 이상의 나프록센 염 및/또는 나프록센 부가물 또는 이들의 혼합물과, 하나 이상의 염 또는 염혼합물 형태로 되어 있는 아연을 하나 이상 포함하는 키트.
  6. 하기 화학식으로 표현되는 유효량의, 나프록센, 나프록센 염 또는 나프록센부가물 또는 그 혼합물과, 아연 또는 그 염과의 복합체를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하며, 위장관계 부작용을 감소시킨, 비스테로이드성 소염제의 적응증을 치료하는 방법;
    (약물)2Zn.nH2O
    여기서, 상기 (약물)은 적절한 약제학적 기제/운반체 또는 희석제에 포함되어 있는 나프록센이고 n은 정수임.
  7. 나프록센 및/또는 하나 이상의 나프록센 염 및/또는 나프록센 부가물 또는 이들의 혼합물과 하나 이상의 염 또는 염혼합물 형태로 되어있는 아연과의 복합체를 물 존재하에서 통상의 온도 및 압력하에 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식으로 표현되는 나프록센 및/또는 하나 이상의 나프록센 염 및/또는 나프록센 부가물 또는 그 혼합물과, 하나 이상의 염 또는 이의 혼합물 형태의 아연과의 복합체를 포함하고 효능비가 1이하로서 COX2에 선택성을 갖는 약제학적 조성물의 제조 방법;
    (약물)2Zn.nH2O
    여기서, 상기 (약물)은 하나의 적절한 약제학적 기제/운반체 또는 희석제에 포함되어 있는 나프록센이고 n은 정수임.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 나프록센의 염 및 부가물은 광학적으로 순수한 나프록센, 나프록센-리신염 및 나프록센 사이클로스포린 부가물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 아연 염은 탄산 아연, 초산 아연, 황산 아연, 염화 아연, 및 아연 글루코메이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 나프록센을 중탄산 나트륨 수용액에 용해하여, 아연 및 이의 염 혼합물과 혼합하는 전단계에서 여과하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 7항에 있어서, 상기 하나 이상의 염 또는 이의 혼합물 형태의 아연은 나프록센 및 이의 염 또는 부가물 또는 이들의 혼합물과 일정 교반하에서 혼합되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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