KR19990074338A - 트리아릴이미다졸 유도체 및 이를 함유하는시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물 - Google Patents

트리아릴이미다졸 유도체 및 이를 함유하는시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 트리아릴이미다졸(triarylimidazole) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
I
상기 식에서
R1은 수소기, 2-, 3-, 4- 또는 3,5-할로겐기, 4-메틸기, 또는 3-플루오로-4-메톡시기이고,
R2는 메틸기이며,
R3은 수소기, 4-할로겐기, 4-메틸기, 4-벤질옥시기, 4-히드록시기, 3,4-디메톡시기, 3-메톡시-4-히드록시기, 3- 또는 4-트리플루오로메틸기, 3-(3,5-디클로로)페녹시기, 4-니트로기 또는 4-페녹시기이다.

Description

트리아릴이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 트리아릴이미다졸(triarylimidazole) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
I
상기 식에서
R1은 수소기, 2-, 3-, 4- 또는 3,5-할로겐기, 4-메틸기, 또는 3-플루오로-4-메톡시기이고,
R2는 메틸기이며,
R3은 수소기, 4-할로겐기, 4-메틸기, 4-벤질옥시기, 4-히드록시기, 3,4-디메톡시기, 3-메톡시-4-히드록시기, 3- 또는 4-트리플루오로메틸기, 3-(3,5-디클로로)페녹시기, 4-니트로기 또는 4-페녹시기이다.
프로스타글라딘(prostalglandin)은 염증의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로서, 일반적으로 프로스타글라딘의 생성억제는, 특히 PGG2, PGH2및 PGE2의 생성억제는 항염증제제 발명의 목표가 되고 있다.
종래, 비스테로이드성의 항염증제제(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAIDs)가 시클로옥시게네이즈(cyclooxygenase, 이하 "COX"라고 한다) 효소를 포함하는 인간의 아라키돈산/프로스글라딘의 경로에서 효소를 억제하여 프로스타글라딘의 생성을 억제할 수 있다는 것이 발견되었다. COX는 COX-1 및 COX-2가 동종효소로 존재하는 것으로, COX-1은 위장관, 신장 등에서 보호작용을 하는 것으로 알려져 있고, COX-2는 프로스타글라딘의 생합성에 관여하는 효소로 알려져 있다.
이에, COX-2의 작용을 선택적으로 억제할 수 있는 물질에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 대표적인 예로 WO 96/3387호 및 WO 96/3388호에 개시된 1, 2위치에 치환된 이미다졸(imidazole) 유도체로서, 최소의 부반응을 갖는 항염증제제로 생체내에서 유용하다는 것이 공지되어 있다.
그러나, 본 발명자들은 이들 공지의 화합물과는 구조적으로 유사하지 않은 새로운 화합물로서, COX-2의 작용을 선택적으로 억제할 수 있는 신규한 화합물 제조하기 위해서 연구를 거듭한 결과, 이미다졸의 1, 2, 4 위치를 아릴기로 치환한 트리아릴이미다졸 유도체가 매우 우수한 COX-2 저해효과를 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 트리아릴이미다졸(triarylimidazole) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은
(1) 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 보론트리플루오라이드에테레이트(BF3OEt2)촉매하에서 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 합성한 후, 이를 n-부틸리튬과 치환된 벤즈알데히드와 반응시켜 하기 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 얻는 단계 ;
(2) 상기 단계에서 얻은 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 가수분해하여 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 얻은 후, 이를 아세트산암모늄과 치환된 벤즈알데히드와 반응시켜 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계; 및
(3) 상기 단계에서 얻은 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 포타슘 퍼옥시모노설페이트(potassium peroxymonosulfate; oxone)로 산화시켜 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는 단계;
를 포함함을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 신규한 트리이미다졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 적용은 하기 발명의 상세한 설명란에 의해 당업자에게 명백히 드러날 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 신규한 트리아릴이미다졸 (triarylimidazole) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 염증의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 프로스타글라딘의 생합성에 관여하는 COX-2의 작용을 선택적으로 억제하는데 효과적이다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는데, 약제학적으로 허용되는 염이란 일반적으로 알카리금속염 및 산부가염 또는 염기부가염을 형성할 수 있는 염을 말하는 것으로, 무독성이기 때문에 약제학적으로 허용이 가능하다. 일반식 (Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 것이다. 본 발명에서 사용되는 무기산은 예들 들면 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산, 인산 등이 있다. 유기산은 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 아스파르트산, 아스코르빈산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에틸술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살린산산 등이 있다.
일반식 (Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 염기부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 유도된 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린(Choline), 클로로프로카인(Chloroprocaine), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인으로부터 유도된 유기염이 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 트리아릴이미다졸 유도체는 하기 반응식 1에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3는 앞에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
염화메틸렌 용매하에 있는 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 보론트리플루오라이드에테레이트(boron trifluoride etherate: BF3OEt2)촉매 하에서 반응시켜 일반식 (Ⅳ)의 화합물인 디티안(dithiane)을 수득할 수 있는 데, 이때 반응온도는 실온이 바람직하다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 테트라히드로푸란 무수물 용매하에 있는 일반식 (Ⅳ)의 디티안을 n-부틸리듐과 -78℃에서 반응시켜 음이온을 형성시키고 이것을 치환된 벤즈알데히드와 반응시켜서 수득할 수 있다.
일반식 (Ⅵ)의 화합물, 즉 벤조인(benzoine)은 상기 일반식 (Ⅴ)의 화합물의 가수분해에 의해 제조할 수 있으며, 바람직하게는 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 10% 메탄올에 용해시킨 후, 여기에 염화수은(Ⅱ)을 주입하고 3시간 동안 리플럭스시켜서 수득할 수 있다.
일반식 (Ⅶ)의 화합물은 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 아세트산 용매하에서 아세트산암모늄과 치환된 벤즈알데히드와 반응시켜서 수득할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 옥손으로 산화시켜서 제조할 수 있는데, 바람직하게는 메탄올과 테트라히드로푸란 용매하에 있는 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 증류수에 녹인 옥손으로 산화시켜서 수득할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 유기산 또는 무기산, 금속염 또는 염기와 작용하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이때 사용되는 유기산, 무기산, 금속염 및 염기는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸
1단계 ; 2-(1-히드록시-4-클로로벤질)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-디탄
염화메틸렌(53㎖) 용매하에 있는 4-(메틸티오)벤즈알데히드(4.00g, 26.31mmol)에 1,3-프로판디티올(4.27g, 39.48mmol)을 첨가한 후, 보론트리플루오라디드에테레이트(0.66㎖, 5.26mmol)를 첨가하였다. 그리고, 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면 생성물을 5% 염화나트륨(100㎖)로 씻어낸 후에 증류수 (100㎖)로 다시 씻어내고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축시켜 2-(4-티오메틸페닐)-1,3-디티안 6.01g을 수득하였다. -30℃에서 테트라히드로푸란 무수물(50㎖) 용매하에 있는 2-(4-티오메틸페닐)-1,3-디티안(2.42g, 10.00mmol)에 n-부틸리튬(1.6M in Hexane, 9.4㎖, 15mmol)을 서서히 첨가하였다.
이를 1시간 동안 교반시킨 후에 온도를 -78℃로 내리고 테트라히드로푸란(10㎖) 용매하에 있는 4-클로로벤즈알데히드(1.74g, 12mmol)를 서서히 첨가하면서 30분 동안 교반시킨 후에 메탄올을 첨가시켜서 반응을 완료하였다.
반응이 완료되면, 용매를 전부 날려보낸 후에 에테르(100㎖)로 다시 희석시키고, 이 에테르 용액을 함수(brine)(100㎖)로 3번 씻은 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(2.78 g, 72.8%).
IR(KBr) : 3434, 2903, 1588, 1485, 1392, 1276, 1090, 1011 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) : δ 7.56(2H,d), 7.13(4H, m), 6.82(2H, d), 4.93(1H, d), 2.98(1H, d), 4.27(4H, m), 3.08(3H, s), 2.05(2H, m).
2 단계; 2-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-티오메틸 아세토페논
상기 1단계에서 제조한 2-(1-히드록시-4-클로로벤질)-2-(4-티오메틸페닐)-1,3-디탄)(2.00g, 5.23mmol)에 염화수은(4.26g, 15.68mmol)을 첨가한 후 3시간 동안 리플럭스시켰다. 반응이 완료되면 용매인 메탄올을 전부 휘발시킨 후에 에틸아세테이트(100㎖)로 다시 희석시키고 Celite를 사용해서 이 용액을 여과시킨 후, 에틸아세테이트 용액을 함수(100㎖)로 씻어냈다. 그 후에 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜서 생성된 생성물을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 표제화합물을 수득하였다(1.25g, 82%).
IR(KBr): 3435, 3394, 1736, 1667, 1588, 1256,1094 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz):δ 7.81(2H, m), 7.28(4H, m), 7.19(2H, m), 5.87(1H, d), 4.59(1H, d), 2.48(3H, s).
제 3단계: 5-(4-클로로페닐)-4-(4-티오메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸
아세트산(88㎖) 용매하에 있는 상기 제 2단계에서 제조한 2(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-티오메틸 아세토페논(1.00g, 3.42mmol)에 벤즈알데히드(0.40g, 3.77mmol)와 아세트산암모니움(2.64g, 34.2mmol)을 첨가한 후 5시간 동안 리플럭스시켰다. 반응이 완료되면 실온으로 온도를 내린 후에 증류수(200㎖)를 첨가하였다. 증류수와 초산을 회전증발기(rotary evaporater)를 사용하여 제거시킨 후, 에틸아세테이트로(200㎖)로 다시 희석시키고 10% 중탄산나트륨(200㎖)으로 씻어낸 후에 증류수(200㎖)로 다시 씻은 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.58g, 45%)
IR(KBr): 2920, 1501, 1461, 1407, 1091, 1014, 967 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ7.89(2H, d), 7.35(11H, m), 2.51(3H, s).
제 4단계: 5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐)]-2-페닐-1H-이미다졸
메탄올(4㎖)과 테트라히드로푸란(4㎖)에 녹아 있는 상기 3단계에서 제조한 5-(4-클로로페닐)-4-(4-티오메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸(0.22g. 0.59mmol)에 증류수(4㎖)에 녹아 있는 옥손(oxone, 0.43g, 0.71mmol)을 0℃하에서 첨가하였다. 그리고, 온도를 실온으로 높인 후에 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응이 완료되면 용매를 전부 휘발시키고, 에틸아세테이트(100㎖)로 다시 희석시켰다. 이 에틸아세테이트 용액을 증류수(100㎖)와 함수(100㎖)로 씻어낸 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜서 생성된 생성물을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 표제화합물을 수득하였다(0.13g, 54%).
m.p.: 168∼169 ℃
IR(KBr): 2926, 2796, 1649, 1560, 1482, 1401, 1311, 1151, 956 cm-1.
1HNMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.12(2H, d), 7.98(2H, d), 7.79(2H, d), 7.59(7H, m), 3.16(3H, s).
[실시예 2]
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 3-플루오로-p-아니스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 174 ∼175℃
IR(KBr): 2929, 1597, 1512, 1307, 1272, 1149, 1087 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.94(2H,d), 7.79(2H, d), 7.59(4H, m), 7.20(4H, m), 3.73(3H, d), 3.08(3H, d).
[실시예 3]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-벤질옥시페닐)-1H-이미다졸
제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-벤즈옥시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 223∼224℃
IR(KBr): 3268, 1596, 1491, 1284, 1146, 1090 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.96(2H,d), 7.80(4H, m), 7.42(9H, m), 7.10(2H, d), 5.13(2H, s), 3.16(3H, s).
[실시예 4]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[3-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-1H-이미다졸
제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 3-(3,5-디클로로페녹시)벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 190∼191℃
IR(KBr): 3080, 1576, 1304, 1247, 1151, 1093, 956 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.99(1H,d), 7.92(2H, d), 7.84(1H, s), 7.76(2H, d), 7.58(5H, m), 7.41(1H, m), 7.41(1H, m), 7.13(2H, d), 3.18(3H, s).
[실시예 5]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-클로로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 249∼250℃
IR(KBr): 3074, 2981, 2900, 1598, 1477, 1408, 1299, 1140 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.04(2H, d), 7.91(2H, d), 7.55(4H, m), 7.28(4H, m), 3.20(3H, s).
[실시예 6]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 285∼286 ℃
IR(KBr): 3300, 1597, 1490, 1287, 1222, 1142 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.04(2H, t), 7.84(2H, d), 7.69(2H, d), 7.4(4H, broad s), 7.28(2H, t), 3.16(3H, s).
[실시예 7]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2[4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸
제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 251∼252℃
IR(KBr): 3251, 2988, 1597, 1492, 1329, 1163, 1118, 1015 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.26(2H, d), 7.86(2H, d), 7.82(2H, d), 7.7(2H, d ), 7.52(4H, broad d), 3.20(3H, s).
[실시예 8]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸
제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 260∼261℃
IR(KBr): 3316, 1596, 1491, 1287, 1146, 1091, 955 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.92(2H, d), 7.83(2H, d), 7.74(2H, d), 7.67(1H, d ), 7.49(3H, broad s),7.39(1H, s), 7.29(2H, d) 3.16(3H, s), 2.33(3H, s)
[실시예 9]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸
제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 230∼231℃
IR(KBr): 1600, 1513, 1271, 1153, 1016 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ7.96(2H, d), 7.70(4H, m), 7.54(4H, m), 7.20(1H, d), 3.85(3H, s), 3.84(3H, s), 3.22(3H, s).
[실시예 10]
5-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸
제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 186∼187℃
IR(KBr): 3066, 1648, 1514, 1286, 1151, 1015 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ7.96(4H, m), 7.78(2H, d), 7.57(4H, m), 7.43(1H, m), 3.95(3H, s), 3.26(3H, s).
[실시예 11]
5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 210∼211℃
IR(KBr): 3279, 1560, 1493, 1310, 1229, 1147, 957 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.10(2H, d), 7.92(2H, d), 7.77(2H, d), 7.57(5H, m), 7.34(2H, m), 3.24(3H, s).
[실시예 12]
5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 276∼277℃
IR(KBr): 3268, 1601, 1498, 1306, 1292, 1226, 1147, 958 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.13(2H, dd), 7.89(2H, m), 7.77(2H, d), 7.58(5H, dd), 7.36(2H, m), 3.22(3H, s).
[실시예 13]
5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 224∼225℃
IR(KBr): 1602, 1494, 1326, 1153, 1088 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.32(2H, d), 7.96(4H, d), 7.79(2H, d), 7.60(2H, m), 7.36(2H, m), 3.25(3H, s).
[실시예 14]
5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 218∼219℃
IR(KBr): 1600, 1511, 1331, 1306, 1151, 841 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.37(1H, s), 8.29(1H, m), 7.83(2H, broad d), 7.71(4H, m), 7.49(2H, m), 7.24(2H, broad s), 3.21(3H, s).
[실시예 15]
5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 285∼286℃
IR(KBr): 3322, 1598, 1501, 1287, 1223, 1146 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ7.92(2H, d), 7.81(2H, broad d), 7.72(2H, broad d), 7.51(2H, dd), 7.29(2H, m), 3.17(3H, s), 2.33(3H, s).
[실시예 16]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 195∼196℃
IR(KBr): 3492, 3182, 2798, 1650, 1494, 1311, 1228, 1149, 1044 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.10(2H, d), 7.87(2H, broad d), 7.78(2H, d), 7.51(3H, broad), 7.43(2H, d), 7.31(2H, d) 3.23(3H, s), 2.37(3H, s).
[실시예 17]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하고, 3 단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 245∼246℃
IR(KBr): 3447, 2927, 1648, 1604, 1505, 1313, 1242, 1151 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ7.92(2H, d), 7.81(2H, broad d), 7.72(2H, broad d), 7.51(2H, dd), 7.29(2H, m), 3.17(3H, s), 2.33(3H, s).
[실시예 18]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하고, 3 단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-클로로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 250∼251℃
IR(KBr): 3422, 2927, 1649, 1603, 1504, 1313, 1151, 1092 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.14(1H, d), 8.11(1H,d), 7.84(2H, d), 7.78(2H, d), 7.42(2H, d), 7.33(4H, m), 3.20(3H,s), 2.33(3H, s).
[실시예 19]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하고, 3 단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-브로모벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 284∼285℃
IR(KBr): 3448, 1643, 1600, 1486, 1303, 1010 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.07(2H, d), 7.96(2H, d), 7.83(2H, d), 7.78(2H, d), 7.43(2H, d), 7.32(2H, d), 3.25(3H, s), 2.37(3H, s).
[실시예 20]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-히드록시페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하고, 3 단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-히드록시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 300℃ 이상
IR(KBr): 3623, 3286, 2922, 1599, 1502, 1460, 1271, 1118, 1030 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ7.90(2H, d), 7.78(4H, dd), 7.40(2H, d), 7.30(2H, d), 6.86(2H, d), 3.16(3H, s), 2.35(3H, s).
[실시예 21]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하고, 제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-니트로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 279∼280℃
IR(KBr): 3446, 3278, 1597, 1520, 1343, 1261, 1145 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.33(2H, d), 7.28(2H, d), 7.85(2H, d), 7.77(2H, d), 7.40(2H, d), 7.29(2H, broad), 3.16(3H, s), 2.35(3H, s).
[실시예 22]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하고, 제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 4-페녹시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 225∼226℃
IR(KBr): 3186, 3021, 1643, 1599, 1485, 1296, 1227, 1142, 1038 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ8.15(2H, d), 8.01(2H, d), 7.78(2H, d), 7.50(2H, d), 7.45(2H, d), 7.34(2H, d), 7.23(3H, t), 7.16(2H, d) 3.27(3H, s), 2.38(3H, s).
[실시예 23]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하고, 제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 239∼240℃
IR(KBr): 2927, 1649, 1602, 1515, 1273, 1152, 1017 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ7.99(2H, d), 7.78(2H, d), 7.73(2H, m), 7.44(2H, d), 7.34(2H, d), 7.21(1H, d), 3.87(3H, s), 3.86(3H, s), 3.26(3H, s), 2.38(3H, s).
[실시예 24]
5-(4-메틸페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-메톡시-4-히드록시페닐]-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하고, 제 3단계에서 벤즈알데히드 대신에 3-메톡시-4-히드록시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 255∼256℃
IR(KBr): 3421, 2924, 1647, 1601, 1287, 1140 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ7.98(2H, d), 7.77(2H, d), 7.69(1H, d), 7.61(1H, d), 7.43(2H, d), 7.33(2H, d), 6.98(1H, d), 3.88(3H, s), 3.25(3H, s), 2.37(3H, s).
[실시예 25]
5-페닐-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 183∼184℃
IR(KBr): 3482, 3176, 1649, 1597, 1490, 1305, 1229, 1149, 1045 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.12(2H, m), 7.95(2H, d), 7.75(2H, d), 7.62(5H, m), 7.41(3H, m), 3.25(3H, s).
[실시예 26]
5-(3-클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 3-클로로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 247∼248℃
IR(KBr): 3316, 1596, 1458, 1406, 1284, 1145 cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.10(2H, d), 7.93(2H, d), 7.79(2H, d), 7.66(1H, s), 7.49(5H, m), 3.25(3H, s).
[실시예 27]
5-(2-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 2-플루오로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 211∼212℃
IR(KBr): 3486, 1651, 1601, 1492, 1304, 1228, 1149, 1044cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.12(2H, m), 7.95(2H, d), 7.75(2H, d), 7.62(5H, m), 7.41(3H, m), 3.25(3H, s).
[실시예 28]
5-(3,5-디클로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸
제 1단계에서 4-클로로벤즈알데히드 대신에 3,5-디클로로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 제조하였다.
m.p. : 249∼250℃
IR(KBr): 1595, 1562, 1490, 1407, 1311, 1094cm-1.
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.10(2H, m), 7.98(2H, d), 7.81(2H, d), 7.51(5H, m), 3.25(3H, s).
[시험예 1]
상기 실시예 화합물 및 참고용 물질로서 인도메타신과 NS-398에 대하여 COX-2 및 COX-1의 저해 효능, 쥐 귀의 부종 억제작용 및 카라게닌에 의해 유발된 쥐의 발 부종 억제작용을 하기의 실험 방법에 의하여 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
1. COX-2 저해 효능 평가
C57BL/6 마우스의 복부를 70% 에탄올로 소독한 후, 복막이 손상되지 않도록 주의하면서 복부의 피부를 제거하고 복강 내로 5㎖의 차가운 인산염완충용액(PBS) 을 가한 후 일정시간 후에 대식세포가 유출된 복강액을 주사기를 이용하여 수거하였다. 수거된 액을 1500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 세포 펠렛에 100unit/㎖의 페니실린과 100 mg/㎖의 스트렙토마이신이 함유된 RPMI-1640 배지를 가하여 분산하였다. 이때 500 μM의 아스피린을 처리하여 세포내에 존재하고 있던 COX-1을 불 활성화하였다. 세포수가 1×106cells/㎖가 되도록 한 세포현탁액을 24-well microtiter plate의 각 well에 1㎖씩 가하고 37℃, 5% CO2/95% O2의 조건하에서 2시간 동안 배양하여 대식세포를 plate 바닥에 부착시켰다. 부착되지 않은 다른 세포들은 PBS로 2회 세척하여 제거하였다. 이 과정을 통하여 얻은 대식세포의 순도는 differential counting에 의해 확인하였다. 대식세포에 3% 우태아혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지를 가하고(보통 5×105cell/㎖) 최종농도가 10㎍/㎖가 되도록 LPS(lipopolysaccharide)를 처리하여 37℃, 5% CO2의 조건하에서 16시간 동안 배양하였다. LPS로 COX-2를 유도한 후 세포 배양액을 제거하고 대식세포를 PBS로 2회 세척하였다. 다시 각 well에 1㎖의 RRPI-1640 배지를 가하고 적정 농도의 시료를 처리하여 37 ℃에서 10분간 배양한 후, 최종농도가 10μM이 되도록 아라키돈산을 처리하고 10분간 더 배양한 후 반응 상층액을 전량 취하였다. 반응 상층액에 생성된 PGE2의 양은 방사성면역분석법(PGE2radio immuno assay)으로 정량하였다. 100% COX-2의 활성은 10μM 아라키돈산 처리군과 비처리군의 상층액상의 PGE2생성량의 차이를 기준으로 하였다.
2. COX-1 저해 효능 평가
대식세포 부착시 아스피린 전처리 과정과 LPS 처리를 하지 않는다는 점을 제외하고는 상기 COX-2 저해 효능 평가와 동일한 방법으로 평가하였다.
3. 마우스 귀 부종(edama) 억제 작용 측정
무게가 20g인 ICR계 마우스의 왼쪽 귀에 적정 용량의 시료를 20㎕의 DMSO: 아세톤의 비율이 1:9인 용액에 녹인 후 도포하고, 30분 후 양쪽 귀에 25μg의 TPA(tetradecanoylphorbol acetate)를 도포하였다. 염증 저해 효능의 판별은 TPA 염증 유발 5시간 후 귀에 모이는 중성과립구의 수를 지표로 하였다. 중성과립구의 수는 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)의 활성을 측정하여 산출하였다.
4. 카라게닌(carrageenan)에 의해 유발된 발바닥 부종 억제 작용 측정
무게가 150∼200g인 Male Sprague-Dawley계 흰쥐에 적정용량의 시료를 0.5%카르복시메틸셀룰로오스와 0.2% TWEN 용액에 현탁시킨 용액을 경구 투여한 후 1시간뒤 쥐의 오른쪽 발바닥에 1% 카라게닌-살린(carrageenan-saline)용액 0.1㎖를 주사하여 부종을 유발하였다. 카라게닌에 의한 염증유발 직후와 3시간 후에 Displacement Plethysmometer(Ugo Basile, Italy)로 흰쥐의 발용적을 측정하여 부종율을 산출하였다. 부종억제율은 하기 수학식 1에 의해 산출되며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
% 부종억제율 = (1-ΔV처리군/ΔV대조군) × 100
ΔV : 발용적의 변화
COX-2(IC50:μM) COX-1(IC50:μM) 귀 부종 억제율 (ED50, % 억제율) 카라게닌에 의해 유발된 부종 억제율(경구투여)(ED50, % 억제율)
인도메타신 0.005 0.008 0.4 mg/ear, ED50 4.3 mg/kg, ED50
NS-398 0.02 6.9 1.3 mg/ear, ED50 10 mg/kg, ED50
실시예 1 0.01 >10 0.41 mg/ear, ED50 100mg/kg, 47%억제
실시예 2 0.24 >10 - -
실시예 3 No activity >10 - -
실시예 4 No activity >10 - -
실시예 5 0.09 >10 - -
실시예 6 0.036 >10 1 mg/ear, 40.6%억제 100mg/kg, 12.5%억제
실시예 7 0.046 >10 3 mg/ear, 37.6%억제 100mg/kg, 20.1%억제
실시예 8 0.042 >10 3 mg/ear, 67.1%억제 -
실시예 9 0.22 >10 - -
실시예 10 0.11 >10 - -
실시예 11 0.085 >10 1 mg/ear, 45.7%억제 30mg/kg, 9.6%억제
실시예 12 0.158 >10 1 mg/ear, 54%억제 30mg/kg, 24.95%억제
실시예 13 0.038 >10 - -
실시예 14 0.034 >10 - -
실시예 15 0.013 >10 - -
실시예 16 0.032 >10 - -
실시예 17 0.011 >10 - -
실시예 18 0.016 >10 - -
실시예 19 0.034 >10 3 mg/ear, 38.9%억제 -
실시예 20 No activity >10 - -
실시예 21 No activity >10 - -
실시예 22 1.1 >10 - -
실시예 23 0.35 >10 - -
실시예 24 4.13 >10 - -
실시예 25 0.281 >10 1 mg/ear, 72.3%억제 -
실시예 26 0.369 >10 1 mg/ear, 59.9%억제 -
실시예 27 no activity >10 1 mg/ear, 42.2%억제 -
실시예 28 0.769 >10 1 mg/ear, 52.5%억제 -
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 COX-2에 대하여 1000배 이상의 높은 선택성(selectivity)을 가져 선택적으로 COX-2의 작용을 저해시킬 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액과 함께 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태가 되거나 사용하기 전에 무균, 발열물질이 제거된 물로 녹여 사용하는 건조분말의 형태가 되어 경구용 제형 또는 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 좌제 등의 비경구형 제형으로 제형화 할 수 있다. 특히, 경구용 제형의 경우, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 부형제를 이용하여 공지의 방법으로, 예를 들면 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태로 제제화되며, 이는 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어있다.
본 발명의 조성물을 사용하여 질병을 치료하는 경우, 유효성분인 화합물 (Ⅰ)의 용량은 환자의 체중과 나이, 질병의 특수한 성질과 심각성, 투여 경로 및 투여 빈도와 같은 요소에 따라 다르지만, 약 0.1∼2,000㎎, 바람직하게는 0.5∼500㎎, 가장 바람직하게는 1∼100㎎의 양으로 함유한다. 조성물은 약 0.01∼100㎎/체중㎏, 바람직하게는 0.5∼20㎎/체중㎏, 가장 바람직하게는 0.1∼10㎎/체중㎏의 양으로, 하루에 1∼4회 투여될 수 있다.
건선(乾癬) 등의 피부상태에서는 본 발명의 조성물을 국소용 제형으로 재제화하여 하루에 2∼4번 환부에 적용할 수 있다.
눈 또는 다른 외용 조직, 예를 들면 입 또는 피부의 염증에는 0.075∼30% w/w, 바람직하게는 0.2∼20% w/w, 가장 바람직하게는 0.4∼15w/w의 양으로 본 발명의 화합물(I)을 함유하는 국소 연고 또는 크림, 또는 좌약을 적용할 수 있다. 연고의 경우, 본 발명의 화합물은 파라핀 또는 수성 연고의 베이스로 사용되고 , 크림의 경우에는, 수중유형 크림 베이스로 사용된다.
눈부위에 국소 투여를 하기 위해서는 본 발명의 화합물(Ⅰ)이 적당한 담체, 바람직하게는 활성성분용 수용성 용매에 용해되어 있거나, 현탁되어 있는 점안제(eye drops)의 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 점안제에서, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 0.5∼20%, 바람직하게는 0.5∼10%, 가장바람직하게는 1.5% w/w의 농도로 함유되는 것이 바람직하다.
상기 국소형 제형들은 피부 등의 환부를 통하여 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 흡수나 침투를 증가시키는 보조제를 더 함유할 수 있다. 이같은 피부침투 증가제는 예들 들면 디메틸설폭사이드계 물질이 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2; COX-2)에 대하여 높은 선택성을 가지므로, COX-2의 프로스타글라딘의 생합성 작용을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 프로스타글라딘 관련 항염증제제로 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 트리아릴이미다졸(triarylimidazole) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    I
    상기 식에서
    R1은 수소기, 2-, 3-, 4- 또는 3,5-할로겐기, 4-메틸기, 또는 3-플루오로-4-메톡시기이고,
    R2는 메틸기이며,
    R3은 수소기, 4-할로겐기, 4-메틸기, 4-벤질옥시기, 4-히드록시기, 3,4-디메톡시기, 3-메톡시-4-히드록시기, 3- 또는 4-트리플루오로메틸기, 3-(3,5-디클로로)페녹시기, 4-니트로기 또는 4-페녹시기이다.
  2. (1) 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 보론트리플루오라이드에테레이트(BF3OEt2)촉매하에서 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 합성한 후, 이를 n-부틸리튬과 치환된 벤즈알데히드와 반응시켜 하기 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 얻는 단계 ;
    (2) 상기 단계에서 얻은 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 가수분해하여 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 얻은 후, 이를 아세트산암모늄과 치환된 벤즈알데히드와 반응시켜 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계; 및
    (3) 상기 단계에서 얻은 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 포타슘 퍼옥시모노설페이트(potassium peroxymonosulfate; oxone)로 산화시켜 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는 단계;
    를 포함함을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 트리이미다졸 유도체의 제조방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3는 제 1항에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
  3. 제 1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 치료에 유효한 양으로 함유함을 특징으로 하는 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2; COX-2) 저해제 조성물.
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