KR19990069106A

KR19990069106A - 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의제조방법

Info

Publication number: KR19990069106A
Application number: KR1019980003137A
Authority: KR
Inventors: 임근조; 신현태; 김문성; 양재성; 김용직
Original assignee: 유충식; 동아제약 주식회사
Priority date: 1998-02-04
Filing date: 1998-02-04
Publication date: 1999-09-06
Also published as: KR100528703B1

Abstract

본 발명은 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조방법은

1) 화학식 3의 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라톨루엔설포닐-D-리보퓨라노오스를 환원제와 반응시킴으로써 중간체인 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스를 얻는 단계;

2) 상기 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스를 산과 아세트산 무수물로 연속 처리하여 화학식 5의 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드를 얻는 단계;

3) 상기 화학식 5의 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드와 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실을 사염화주석의 존재하에서 축합반응시킴으로써 중간체인 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 선택적으로 얻는 단계; 및

4) 상기 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 가수분해하여 화학식 1의 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 얻는 단계로 구성되며,

본 발명은 저가의 시약을 사용하고 정제과정이 간단하며 부생성물이 형성되지 않아 고수율로 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 제조할 수 있어 산업적으로 편리하고 효율적이다.

Description

5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조방법

본 발명은 화학식 1로 표시되는 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1로 표시되는 5'-데옥시-5-플루오로우리딘은 종양조직 내에 높은 활성을 나타내는 피리딘 뉴클레오사이드포스포릴아제에 의하여 5-플루오로우라실(5-FU)로 변환된 다음 약효를 나타내는 것으로 위암, 결장, 직장암, 유암에 유효함이 보고되었다 (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 20, 20,1970;Gann 7, 112,1980).

이러한 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 제조하는 방법으로는 USP 4,071,680(한국대응특허 공고번호 81-584), EP 21,231(한국대응특허 공고번호 83-1842), EP 111,299, JP 50-82079, CS 264,902 등에 여러가지가 알려져 있다. 이들의 제조방법을 대별하여 보면 크게 다음과 같이 요약된다.

1) USP 4,071,680(한국대응특허 공고번호 81-584)

이 방법은 상기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 2,2-디메톡시프로판을 사용하여 리보오스의 2와 3 위치의 히드록시기를 보호한 후 5 위치의 히드록시기를 요오드로 바꾸고, 팔라듐을 이용하여 탈할로겐화 반응을 한 후 보호그룹을 제거하는 것이다. 그러나 이 방법은 매우 고가인 트리페닐포스파이트 메틸요오드를 사용하여 할로겐화 반응을 하는 점과 산업화에서 매우 위험한 팔라듐 수소 반응을 해야만 하는 단점을 지니고 있으므로 산업적으로 이용가치가 떨어지는 단점이 있다.

2) EP 21,231(한국대응특허 공고번호 83-1842)

이 방법은 트리페닐포스핀과 브롬으로 할로겐화 반응을 한 후 팔라듐으로 탈할로겐화 반응을 하였으며, 염기와의 축합반응은 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트를 루이스산으로 이용하였다. 그러나 이 방법은 1) 할로겐화 반응에서 부생성물인 트리페닐 포스핀 옥사이드를 제거해야만 하는 까다로운 공정이 필요한 점, 2) 탈할로겐화 반응에서 대량 생산에 사용하기 어려운 팔라듐 카본과 수소가스를 사용한 점, 3) 당과 염기와의 축합반응에서 매우 고가인 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트를 사용한 점이 단점이다. 아울러 수율이 낮은 단점을 지니고 있다.

3) EP 111,299

이 방법은 불소가스를 사용하여 플루오로화시킨 후 탈아세틸화 반응을 하여 목적물을 획득하였다. 그러나 이 방법은 출발물질을 얻기 위해서는 우리딘으로부터 USP 4,071,680에서와 같은 방법을 사용해야 하고, 인체에 매우 해로운 불소가스를 사용하는 단점을 지니고 있다.

4) JP 50-82079

이 방법은 염기와 축합반응에서 기존 방법(EP 21,231)보다 수율은 증가하였으나 부생성물인 α-체가 생성되는 단점을 지니고 있다.

이에 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점을 해소하면서 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 효율적으로 제조하기 위하여 노력한 결과 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 저가의 시약을 사용하고 정제과정이 간단하며 부생성물이 형성되지 않아 고수율로 목적물을 얻을 수 있는, 즉 산업적으로 편리하고 효율적인 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 저가의 시약을 사용하고 정제과정이 간단하며 부생성물이 형성되지 않으므로 산업적으로 편리하고 효율적인 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조방법은

4) 상기 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 가수분해하여 화학식 1의 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 얻는 단계로 구성된다.

또한, 본 발명은 화학식 3의 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라톨루엔설포닐-D-리보퓨라노오스를 환원제와 반응시킴으로써 중간체인 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스를 제조하는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 5의 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드와 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실을 사염화주석의 존재하에서 축합반응시킴으로써 중간체인 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 제조하는 방법을 포함한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에서는 다음 반응식 5와 같은 방법으로 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 제조한다.

메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스(화학식 4)의 제조

종래에는 리보오스 5-위치의 히드록시 그룹의 제거는 주로 할로겐화 반응후 팔라듐의 존재하에서 수소반응을 하거나, 트리부틸틴하이드라이드의 존재하에서 라디칼반응을 통하여 얻었다.(EP 21,231및USP 4,071,680참조)

본 발명에서는 화학식 2의 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스를 토실화 반응시켜 화학식 3의 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라톨루엔설포닐-D-리보퓨라노스를 얻은 후, 이를 적절한 환원제로 환원하여 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스를 고수율로 얻는다.

상기 반응은 종래 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스에서 5-히드록시기를 할로겐화하고 라디칼 반응 또는 수소 반응에 의해 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스를 얻는 반응에 비해 정제과정이 간단하고, 수율도 높다.

본 발명에서 사용되는 환원제로는 수소화붕소나트륨(NaBH4), 리듐알루미늄하이드라이드(LiAlH4)와 같은 환원제를 사용할 수 있다. 특히, 수소화붕소나트륨은 다른 환원제보다 폭발성이 없어 안전하며 상기 반응에서 부반응을 일으키지 않아 실리카겔 크로마토그래피 등 특별한 정제과정이 필요없으므로 산업화에 유용하게 적용할 수 있다.

상기 반응을 80℃ 부근, 즉 70~90℃의 온도에서 수행하면 나트륨요오드(NaI)를 사용하여 토실기를 요오드기로 바꾸는 과정이 필요없으며, 고온에서 수행하였을 때보다 부생성물이 덜 생성된다.

상기 반응은 통상의 유기 용매에서 수행될 수 있으나 디메틸설폭사이드에서 수행되는 것이 바람직하다.

한편, 상기 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스는 산과 아세트산 무수물로 연속 처리하여 화학식 5의 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드로 전환시킨 후 다음 반응에 사용한다. 즉, 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스를 산으로 가수분해한 후 아세트산 무수물과 반응시켜 화학식 5의 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드를 얻는다.

1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실(화학식 6)의 제조

화학식 5의 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드와 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실의 축합반응은 EP 21,231에서와 같이 매우 고가인 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트를 사용할 경우 좋은 수율로 획득하지 못한다(문헌수율 : 65%).

미네오 사네요시 등은 루이스산으로서 사염화주석을 이용한 유사한 반응을 보고하였다(Chem. Pharm. Bull.,26(10)2990-2997,1978;J. Carbohydr. Nucleosides. Nucleotides,8(3), 171-187,1981;J. Org. Chem.,34, 3280-3285,1991).

본 발명에서는 화학식 5의 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드와 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실을 루이스산인 사염화주석과 적절한 용매 존재하에서, 저온에서 반응시켜 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 선택적으로 β-체로서 높은 수율로 얻는다.

이 때 루이스산인 사염화주석은 무수물 상태가 바람직하며, 사용되는 용매는 아세토니트릴 특히 무수 아세토니트릴이 바람직하다.

또한, 상기 반응의 온도는 -20℃에서 30℃의 저온이 바람직하며, 상기 반응을 상기의 온도 범위에서 수행함으로써 부생성물인 α-체가 생성되지 않아 정제과정에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래프와 같은 까다로운 정제과정이 필요없이 재결정으로 순수한 목적물을 얻을 수 있다. 이것은 상기 반응의 중요한 장점이다.

반면에, 디클로로메탄, 디클로로에탄과 같은 용매를 사용하는 경우에는 박층 크로마토그래프에서 α-체가 확연히 생성됨을 확인할 수 있다.

5'-데옥시-5-플루오로우리딘(화학식 1)의 제조

상기 반응에서 얻은 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 가수분해함으로써 본 발명의 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 얻을 수 있다.

이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명의 예시일 뿐이므로 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

본 실시예에서 사용된 원료물질인 화학식 2의 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스는 공지의 방법(J. Heterocycle. Chem.,3, 485,1966)에 의하여 제조하였다.

본 실시예에서의 화합물들의 분자구조는 적외선분광법, 자외선 가시광선분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량분광법과 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다. 다만, 실시예에서는 핵자기공명스펙트럼 데이타 및 필요한 경우 원소분석 데이타만을 기재하였다.

<실시예 1> 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라톨루엔설포닐-D-리보퓨라노스의 제조 (화학식 3)

메틸 2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스(300 kg)와 디클로로메탄(700ℓ)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(5.08 kg) 및 트리에틸아민(100ℓ)을 가한 후 파라-톨루엔설포닐클로라이드(103 kg)을 가하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종료된 후에 상기 반응액을 1N-HCl(300ℓ) 수용액, 포화중조수용액(200ℓ), 물(200ℓ) 및 포화식염수(200ℓ)로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압농축하였다. 상기 잔사에 헥산(1100ℓ)을 가하여 여과하고 건조시켜 목적물 125 kg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.26(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.99(d, 2H), 4.27(t, 1H), 4.51(d, 1H), 4.58(d, 1H), 4.91(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.80(d, 2H)

<실시예 2> 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스의 제조 (화학식 4)

메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라-톨루엔설포닐-D-리보퓨라노스(124 kg)와 디메틸설폭사이드(620ℓ)의 용액에 수소화붕소나트륨(26.3 kg)을 가하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응종료후 에틸아세테이트(1000ℓ)와 물(1000ℓ)을 가하고 유기층을 포화중조수용액(600ℓ) 및 포화식염수(600ℓ)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 감압농축하여 목적물 58.8 kg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.26(d, J=8Hz, 3H), 1.29(s, 3H), 1.45(s, 3H), 3.31(s, 3H), 4.36(q, 1H), 4.48(d, J=8Hz, 1H), 4.61(d, J=8Hz, 1H), 4.91(s, 1H)

<실시예 3> 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드의 제조 (화학식 5)

메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노스(58.8 kg), 0.04N-HCl 수용액(800ℓ)을 110℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응종료후 테트라히드로퓨란(130ℓ), 트리에틸아민(60ℓ)을 가하여 1시간 동안 교반하고 감압증류하였다. 여기에 다시 벤젠(140ℓ)을 가하고 감압증류하였다. 상기 잔사물에 피리딘(600ℓ), 아세트산 무수물(300ℓ)을 가한 후 5시간 동안 교반하였다. 반응종료후 에틸아세테이트(1000ℓ), 물(500ℓ)을 가한 후, 유기층을 1N-HCl 수용액, 포화중조수용액, 물, 포화식염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 감압농축하여 목적물 69.1 kg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.32-1.37(d, J=6.4Hz, 3H), 2.05-2.09(m, 9H), 4.26(m, 1H), 4.91-5.33(m, 2H), 6.34[d, 1H(β-체)], 6.09[d, 1H(α-체)]

<실시예 4> 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실의 제조 (화학식 6)

5-플루오로우라실(41.5 kg), 헥사메틸디실라잔(83ℓ)의 용액에 트리메틸실릴클로라이드(2ℓ)을 가하고 4시간 동안 환류 교반한 후 감압농축하였다. 상기 잔사물에 아세토니트릴(600ℓ)과 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드(69 kg)의 용액을 가한 후, 사염화주석(25ℓ)을 아세토니트릴(100ℓ)에 희석한 액을 0℃에서 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응종료후 물(80ℓ)과 탄산수소나트륨(76 kg)을 가하고 여과한 후 감압농축하였다. 상기 잔사물에 디클로로메탄(670ℓ)을 가하고 유기층을 물(300ℓ), 포화식염수(150ℓ)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 감압농축하였다. 상기 잔사물에 이소프로필알코올(700ℓ)을 가하여 결정화시키고 여과하여 목적물 74 kg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.44(d, 3H), 2.08(s, 3H), 2.10(s, 3H), 4.20(m, 1H), 4.99(t, 1H), 5.27(t, 1H), 5.92(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 9.25(br, NH)

원소분석 : 이론치 : C - 47.28%, H - 4.58%, N - 8.48%

실측치 : C - 47.50%, H - 4.49%, N - 8.66%

<실시예 5> 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조 (화학식 1)

1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실(74 kg), 메탄올(1000ℓ)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후 30% 소디움메톡사이드 메탄올 용액(42ℓ)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료후 산성레진 SK1B-H+형(600ℓ)을 가하여 교반하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 이소프로필알콜(1000ℓ)를 가하고 결정을 여과하여 목적물 50 kg 을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.26(d, 3H), 3.68(m, 1H), 3.80(m, 1H), 4.08(m, 1H), 5.07(d, 1H), 5.33(d, 1H), 5.67(m, 1H), 9.90(d, 1H), 11.90(br, NH)

원소분석 : 이론치 : C - 43.91%, H - 4.50%, N - 11.38%

실측치 : C - 43.72%, H - 4.41%, N - 11.50%

이상에서 본 바와 같이, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그의 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 제조방법은 저가의 시약을 사용하고 정제과정이 간단하며 부생성물을 생성하지 않으므로 본 발명에 의하여 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그의 중간체를 산업적으로 편리하고 효율적으로 그리고 고수율로 제조할 수 있다.

Claims

화학식 3의 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라톨루엔설포닐-D-리보퓨라노오스를 환원제와 반응시킴으로써 중간체인 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 환원제는 수소화붕소나트륨인 것을 특징으로 하는 중간체 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스의 제조방법.
제1항에 있어서, 반응온도는 70~90℃의 범위인 것을 특징으로 하는 중간체 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스의 제조방법.
제3항에 있어서, 반응 용매는 디메틸설폭사이드인 것을 특징으로 하는 중간체 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스의 제조방법.
화학식 5로 표시되는 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드와 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실을 사염화주석의 존재하에서 축합반응시킴으로써 중간체인 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 제조하는 방법.
제5항에 있어서, 반응 용매는 아세토니트릴을 포함하는 것을 특징으로 하는 중간체 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실의 제조방법.
제5항에 있어서, 반응온도는 -20~30℃의 범위인 것을 특징으로 하는 중간체 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실의 제조방법.
1) 화학식 3의 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라톨루엔설포닐-D-리보퓨라노오스를 환원제와 반응시킴으로써 중간체인 화학식 4의 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스를 얻는 단계;

2) 상기 중간체 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스를 산과 아세트산 무수물로 연속 처리하여 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드를 얻는 단계;

3) 상기 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드와 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실을 사염화주석의 존재하에서 축합반응시킴으로써 중간체인 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 얻는 단계; 및

4) 상기 중간체인 화학식 6의 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 가수분해하여 화학식 1의 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 얻는 단계로 구성되는 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조방법.