KR19990062718A - 치료 조성물 - Google Patents

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KR19990062718A
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compound
antagonist
pharmaceutically acceptable
appetite suppressant
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KR1019980052532A
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로버트 리 다우
Original Assignee
실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 동물, 특히 인간의 비만증을 치료하는 약학 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 섭식 행동을 변화시키는 화합물과 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, 즉 하기 화학식 (1)의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:

Description

치료 조성물
본 발명은 섭식 행동을 변화시키는 화합물 및 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산; 또는 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 동물 및 특히 인간의 비만증의 치료에 유용하다.
(4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산은 하기 화학식 (1)의 구조를 갖는다:
화학식 1
(4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산은 β-아드레날린 제제로서, 통상적으로 양도된 국제 특허 출원 공개 번호 WO 96/35671 호(참고로 본원에 인용됨)에 개시되어 있다. 따라서, (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산은 비만증의 치료에 유용하다.
β-아드레날린 제제는 β1, β2및 β3아형으로 분류되어 있다. β 수용체의 작용물질은 아데닐 시클라제의 활성을 증진시킨다. β1수용체의 활성은 심장 박동 속도를 증가시킨다. β2수용체의 활성은 혈압을 강하시키고 골격근 떨림을 개시하는 평활근 조직의 이완을 유도한다. β3수용체의 활성은 지질분해를 자극하는 것으로 알려지고, 이는 지방 조직 트리글리세라이드를 글리세롤 및 지방산으로 분해한다. β3수용체의 활성은 또한 대사율을 자극하여 에너지 소비를 증가시킨다. 따라서, β3수용체의 활성은 지방 덩어리의 손실을 촉진한다. 따라서, β 수용체를 자극하는 화합물은 항비만제로서 유용하다.
참고로 본원에 인용된 국제 특허 출원 WO 97/16189 호는, 비만증의 치료를 위한 섭식 행동을 변화시키는 화합물과 조합된 β3수용체 작용물질의 용도를 개시한다.
본 발명에서는 동물, 특히 인간의 비만증을 치료하는데 효과적인 신규한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 섭식 행동을 변화시키는 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, 이의 선구약제 또는 상기 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 섭식 행동을 변화시키는 상기 화합물은 식욕감퇴제이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함한다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 뉴로펩타이드 Y(이후 본원에서 NPY로서 지칭됨) 길항물질, 콜레시스토키닌(이후 본원에서 CCK-A로서 지칭됨) 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 도파민 작용물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 카나비노이드 수용체 길항물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, OB 단백질(이후 본원에서 렙틴으로서 지침됨), 렙틴 유사체 또는 갈라닌 길항물질이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 봄베신 작용물질, 데히드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1(인슐리노트로핀) 작용물질이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시태양에서, 상기 모노아민 재흡수 저해제는 시부트라민이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 세로토닌성 제제는 덱스펜플루르아민 또는 펜플루르아민이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 렙틴 또는 렙틴 유사체이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 도파민 작용물질은 브로모크립틴이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 CCK-A 작용물질이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 갈라닌 길항물질이다.
본 발명은 또한 섭식 행동을 변화시키는 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, 이의 선구약제 또는 상기 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 효과량으로 동물에 투여함을 포함하는, 비만증 치료의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 비만증 치료 방법의 바람직한 실시태양에서, 섭식 행동을 변화시키는 상기 화합물은 식욕감퇴제이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, NPY 길항물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 도파민 작용물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 카나비노이드 수용체 길항물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사체 또는 갈라닌 길항물질이다.
비만증 치료 방법의 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 봄베신 작용물질, 데히드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1(인슐리노트로핀) 작용물질이다.
비만증 치료 방법의 보다 더 바람직한 실시태양에서, 상기 모노아민 재흡수 저해제는 시부트라민이다.
비만증 치료 방법의 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 세로토닌성 제제는 덱스펜플루르아민 또는 펜플루르아민이다.
비만증 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 렙틴 또는 렙틴 유사체이다.
비만증 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 도파민 작용물질은 브로모크립틴이다.
비만증 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 CCK-A 작용물질이다.
비만증 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 식욕감퇴제는 갈라닌 길항물질이다.
본 발명은 또한 섭식 행동을 변화시키는 치료유효량의 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, 이의 선구약제 또는 상기 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에 투여함을 포함하는, 당뇨병 치료의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 바람직한 실시태양은 섭식 행동을 변화시키는 상기 화합물가 식욕감퇴제인 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양은, 상기 식욕감퇴제가 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, NPY 길항물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 도파민 작용물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 카나비노이드 수용체 길항물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 렙틴, 렙틴 유사체 또는 갈라닌 길항물질인 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 다른 바람직한 실시태양은, 상기 식욕감퇴제가 봄베신 작용물질, 데히드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1(인슐리노트로핀) 작용물질인 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 보다 더 바람직한 실시태양은, 상기 모노아민 재흡수 저해제가 시부트라민인 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 다른 바람직한 실시태양은, 상기 세로토닌성 제제가 덱스펜플루르아민인 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양은, 상기 식욕감퇴제가 렙틴 또는 렙틴 유사체인 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양은, 상기 도파민 작용물질이 브로모크립틴인 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양은, 상기 식욕감퇴제가 CCK-A 작용물질인 것이다.
본 발명의 당뇨병 치료 방법의 또다른 바람직한 실시태양은, 상기 식욕감퇴제가 갈라닌 길항물질인 것이다.
본 발명은 또한 a) 제 1 단위 투여 형태의, 섭식 행동을 변화시키는 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염의 특정량; b) 제 2 단위 투여 형태의, (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, 이의 선구약제 또는 상기 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염의 특정량; 및 c) 용기를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 상기 키트의 제 1 단위 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 식욕감퇴제를 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 상기 키트의 제 2 단위 투여 형태는 추가로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 식욕감퇴제를 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 제 1 단위 투여 형태 및 제 2 단위 투여 형태 모두는 추가로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 식욕감퇴제를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용된 화학식 (1)의 화합물 및 약학 조성물은 국제 특허 출원 공보 WO 96/35671 호에 기술된 바와 같이 특정 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법에 따라 쉽게 제조된다. 특별히, 화학식 (1)의 화합물은 에탄올/물, 메탄올/물 등과 같은 수성 용매내에서 화학식 (1)의 화합물의 카복실산 에스테르 유도체 또는 다른 보호된 카복실산 유도체를 수산화칼륨과 같은 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 반응 혼합물은 반응이 완결될 때까지 약 0℃ 내지 약 25℃에서 교반된 후 박막 크로마토그래피 또는 다른 분석 기술에 의해 측정된다. 일반적으로 반응 혼합물은 4시간 동안 교반된다. 생성물은 일반적으로 반응 혼합물의 pH를 화학식 (1)의 화합물의 등전점으로 조정하고 여과시킴으로써 단리되어 고체 생성물이 수득된다. 본 방법에 사용된 카복실산 에스테르 유도체가 라세미성인 경우, 생성물은 화학식 (1)의 화합물의 라세미체이다.
본 발명의 방법에 사용된 화학식 (1)의 화합물 및 조성물은 광학 활성 화합물이고 2(R) 거울상 이성체로 표시된다. 이 거울상 이성체는 당해 분야에 숙련자에게 잘 공지된 분해 방법에 따라 라세미체로부터 제조된다.
다르게는, 화학식 (1)의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 광학 활성 중간체로부터 제조될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 아민의 커플링 반응에 의해 하기 화학식 (2)의 화합물과 합성될 수 있다:
상기 식에서, R1은 적합한 아민 보호기이다.
상기 아민은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법에 따라 제조되거나 하기 제조예 9에 개시된 절차에 의해 제조된다. 상기 커플링 반응은 전형적으로 약 10℃ 내지 125℃에서 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 또는 저급 알칸올(예: 에탄올, 2-프로판올 또는 부탄올)과 같은 극성 비양자성 용매내에서 상기 아민을 화학식 (2)의 에폭사이드와 반응시킴으로써 수행된다. 바람직한 용매는 디메틸 설폭사이드이고, 반응은 약 0℃ 내지 약 80℃에서 수행된다.
화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (4)의 화합물을 비친핵성 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1은 적합한 아민 보호기이고, X는 할로 또는 유기설포닐옥시와 같은 적합한 이탈기이다.
일반적으로, 비친핵성 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 포타슘 3급-부톡사이드 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 반응은 약 -20℃ 내지 약 100℃에서 반응 불활성 용매내에서 화학식 (4)의 기질 화합물을 적절한 비친핵성 염기와 함께 교반함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 본원에서, 반응 불활성 용매라는 용어는 반응 또는 목적하는 생성물의 수율에 해로운 영향을 끼치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 서로 반응하지 않는 임의의 용매 또는 용매 시스템을 지칭한다. 상기 특정 반응에서, 용매는 극성의 비히드록시성 용매(예: 한정적이지는 않지만 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄을 포함하는 에테르 유도체; 한정적이지는 않지만 사염화탄소, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드를 포함하는 염소화된 탄화수소; 한정적이지는 않지만 벤젠, 톨루엔 및 크실렌을 포함하는 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드; 디메틸설폭사이드 또는 이들 용매들의 임의의 혼합물)이다. 일반적으로 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
본원에 개시된 화학식 (4)의 화합물이 유기설포닐옥시 유도체인 경우, 상기 화합물은 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 (5)의 적합한 화합물을 유기설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1은 적합한 아민 보호기이다.
상기 변형 방법을 수행하는데 사용될 수 있는 적합한 염기는 저급 트리알킬아민, 피리딘 및 피리딘 유도체를 포함한다. 상기 그룹내의 바람직한 염기는 한정적이지는 않지만 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,4,6-콜리딘 및 2,6-루티딘을 포함한다. 피리딘은 가장 바람직한 염기이다. 적합한 유기설포닐 클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드, p-니트로벤젠설포닐 클로라이드, m-니트로벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 벤젠설포닐 클로라이드를 포함한다. 일반적으로 바람직한 유기설포닐 클로라이드 유도체는 p-톨루엔설포닐 클로라이드이다. 반응은 약 -20℃ 내지 약 50℃에서 반응 불활성 용매내에 화학식 (5)의 목적하는 기질 화합물을 적절한 유기설포닐 클로라이드와 함께 교반함으로써 수행하는 것이 편리하다. 용매는 극성 용매(예: 한정적이지는 않지만 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄을 포함하는 에테르 유도체; 한정적이지는 않지만 사염화탄소, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드를 포함하는 염소화된 탄화수소; 한정적이지는 않지만 벤젠, 톨루엔 및 크실렌을 포함하는 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드; N-메틸-2-피롤리디논; 디메틸아세트아미드; 피리딘 또는 이들 용매들의 임의의 혼합물)인 것이 바람직하다. 일반적으로 가장 바람직한 용매는 피리딘이다. 상기 반응에 염화물이 존재하기 때문에, 반응 생성물은 2-클로로 유도체로 오염될 수 있다. 이들 혼합물은 하기 기술된 바와 같은 2-클로로 유도체로 완전히 전환될 수 있다.
화학식 (4)의 화합물(여기서, X는 할로이다)의 제조를 위해, 화학식 (4)의 화합물의 2-유기설포닐옥시 유도체 또는 화학식 (4)의 화합물의 2-클로로 유도체를 함유하는 혼합물은 반응 불활성 용매내의 할로겐화제와 반응된다. 반응은 약 25℃ 내지 이용된 용매의 환류 온도에서 수행되는 것이 편리할 수 있다. 일반적으로 환류 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 할로겐화제는 할로기를 유기 기질로 전달시킬 수 있는 화합물이고, 상기 기질은 상기 할로겐화물 이온에 의해 대체될 수 있는 이탈기를 갖는다. 바람직한 할로겐화제는 리튬 할라이드이다. 화학식 (4)의 화합물(여기서, X는 클로로이다)을 제조하는데 사용되는 특히 바람직한 염소화제는 염화리튬이다. 바람직한 용매는 에탄올이다.
본원에 개시된 화학식 (5)의 화합물은 보조 산화제의 존재 및 선택적으로 (DHQD)2PHAL 또는 (DHQD)2PYR과 같은 키랄성 보조 리간드 및 보조 염기의 존재하에 하기 화학식 (6)의 적절한 화합물을 오스뮴(VIII) 산화물 또는 오스뮴염으로 이루어진 촉매와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1은 적합한 아민 보호기이다.
상기 반응에 오스뮴(VIII) 산화물을 제외한 촉매를 사용하는 것이 요구되는 경우, 촉매는 일반적으로 오스뮴 금속, 포타슘 오스메이트(VI) 디히드레이트 및 오스뮴(III) 클로라이드로부터 선택된다. 일반적으로, 상기 반응이 수행되는 경우, 촉매로서 오스뮴 테트라옥사이드를 사용하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 보조 산화제는 한정적이지는 않지만 포타슘 페리시아나이드, 소듐 페리시아나이드, 포타슘 퍼설페이트, 소듐 퍼설페이트, 포타슘 클로레이트, 소듐 클로레이트 및 N-메틸모폴린-N-옥사이드[후자의 산화제는 단지 (DHQD)2PHAL 또는 (DHQD)2PYR과 같은 키랄성 보조 리간드의 부재하에 사용될 수 있다]를 포함한다. 또한 바람직하게는, 상기 반응에 보조 산화제의 혼합물을 사용하면 최적의 반응에 도달하게 될 수 있다. 보조 산화제의 특히 적합한 혼합물은 소듐 퍼설페이트 및 포타슘 페리시아나이드이다. 이미 인용된 리간드와 더불어 사용될 수 있는 키랄성 보조 리간드는 히드로퀴니딘 인돌린디일 디에테르((DHQD)IND), 히드로퀴니닌 프탈라진디일 디에테르((CHQ)2PHAL), 히드로퀴니닌 피리미딘디일 디에테르((DHQ)2PYR), 히드로퀴니닌 인돌린디일 디에테르((DHQ)IND), 히드로퀴니딘 페난트린디일 디에테르((DHQD)IND) 및 히드로퀴니닌 페난트린디일 디에테르(DHQ-PHN)를 포함한다. 반응은 전형적으로 약 -10℃ 내지 약 70℃에서 극성 용매내에서 화학식 (6)의 목적하는 기질 화합물을 인용된 적절한 시약과 함께 교반함으로써 수행된다. 반응은 약 20℃에서 수행하는 것이 편리하다. 일반적으로 상기 반응에 유용한 극성 용매는 물, 저급 알칸올, 에테르 또는 임의의 이들 용매들의 혼합물을 포함한다. 저급 알칸올은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콜이다.
전술된 디히드록실화 반응은 키랄성 보조 리간드의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 반응이 키랄성 보조 리간드의 부재하에 수행되는 경우, 디올 생성물은 라세미성이다. 반응이 키랄성 보조 리간드의 존재하에 수행되는 경우, 디히드록실화 반응은 입체선택적으로 진행하여, 본질적으로 광학적으로 순수한 디올 생성물을 수득하게 된다.
본원에 개시된 화학식 (6)의 화합물은 염기, 포스핀 유도체 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 (7)의 화합물을 에틸렌 가스와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1은 적합한 아민 보호기이고, Y는 할로이다.
반응에 적합한 염기는 저급 트리알킬아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 이탄산나트륨 및 이탄산칼륨을 포함한다. 일반적으로, 트리에틸아민이 바람직하다. 적합한 포스핀 유도체는 트리페닐포스핀, 디페닐-2-피리딜포스핀 및 트리-오르토-톨릴포스핀과 같은 트리아릴포스핀을 포함하고, 후자의 유도체가 일반적으로 바람직하다. Y가 요오도인 경우, 팔라듐 촉매는 한정적이지는 않지만 탄소상의 팔라듐 금속 또는 다른 임의의 적합한 지지체, 알릴팔라듐 클로라이드 이합체, 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 (II) 비스(트리페닐포스핀) 클로라이드, 팔라듐 (0) 비스(디벤질인덴아세톤) 및 팔라듐 (0) 비스(벤조니트릴)과 같은 다양한 팔라듐염 및 착체로부터 선택될 수 있다. Y가 브로모 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 경우, 팔라듐 촉매는 한정적이지는 않지만 알릴팔라듐 클로라이드 이합체, 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐 (II) 비스(트리페닐포스핀) 클로라이드, 팔라듐 (0) 비스(디벤질인덴아세톤), 팔라듐 (0) 비스(벤조니트릴) 및 알릴팔라듐 클로라이드 이합체와 같은 다양한 팔라듐염 및 착체로부터 선택될 수 있다. 팔라듐 (II) 아세테이트가 특히 바람직하다. 반응은 전형적으로 에틸렌 약 1기압 내지 약 10기압하에 약 20℃ 내지 약 150℃에서 극성 용매내에서 화학식 (7)의 화합물을 상기 인용된 시약과 함께 교반함으로써 수행된다. 상기 반응에 사용되는데 바람직한 극성 용매는 한정적이지는 않지만 에테르(예: 테트라히드로푸란, 디메톡시메탄 및 디옥산); 저급 트리알킬아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 트리부틸아민); 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 및 크실렌); 디메틸포름아미드; N-메틸-2-피롤리돈; 아세토니트릴; 디메틸아세트아미드; 또는 임의의 이들 용매들의 혼합물을 포함한다. 아세토니트릴은 특히 바람직한 용매이다.
화학식 (3)의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 절차에 따라 제조되거나, 하기 제조예 6 내지 9에 개시된 절차와 유사한 방식으로 제조된다.
화학식 (7)의 화합물은 시판중이거나 쉽게 입수할 수 있는 2-아미노-3-브로모-피리딘으로부터 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 절차에 따라 제조되거나, 하기 제조예 6 내지 9에 개시된 절차와 유사한 방식으로 제조된다.
시판중이지 않다면, 본원에 개시된 화학 반응에 필요한 출발 물질은 표준 유기 참고서에 있는 표준 유기 화학 기술로부터 선택될 수 있는 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 문헌의 기술은 참고서에 직접 기술된 공지된 출발 물질의 합성에 직접 적용되거나 유사한 작용성을 갖는 화합물에 유사하게 적용되어 예측가능한 결과에 도달할 수 있다.
본 발명의 조합물중 제 2 화합물은 섭식 행동을 변화시키는 화합물이다. 섭식 행동을 변화시키는 화합물은 식욕감퇴제를 포함하고, 이는 식욕을 감소시키는 화합물이다.
본 발명의 범주내의 식욕감퇴제는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 교감신경흥분제, NPY 길항물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 세로토닌성 제제, 도파민 작용물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 카나비노이드 수용체 길항물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사체 또는 갈라닌 길항물질을 포함한다.
특히 바람직한 모노아민 재흡수 저해제는 시부트라민이고, 이는 참고로 본원에 인용된 미국 특허 제 4,929,629 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
바람직한 세로토닌성 제제는 펜플루르아민 및 덱스펜플루르아민을 포함하고, 이는 참고로 본원에 인용된 미국 특허 제 3,198,834 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
특히 바람직한 도파민 작용물질은 브로모크립틴이고, 이는 참고로 본원에 인용된 미국 특허 제 3,752,814 호 및 미국 특허 제 3,752,888 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
다른 바람직한 식욕감퇴제는 펜테르민이고, 이는 참고로 본원에 인용된 미국 특허 제 2,408,345 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 조합물 및 방법에 사용된 섭식 행동을 변화시키는 화합물이 하나 이상의 키랄성 중심을 포함할 수 있음을 당해 분야의 숙련자는 이해할 것이다. 따라서, 이들 화합물은 선택적으로 활성적이고 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있다. 임의의 화합물은 여러 형태를 나타낸다. 본 발명은 비만증의 치료 또는 비만증의 치료에 유용한 임의의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 성질을 갖는 임의의 라세미성, 선택적 활성적, 다형태성 또는 입체이성체성 형태, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하고, 이는 선택적으로 활성적인 형태를 제조하는 방법(예컨대, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해 방법, 선택적으로 활성적인 출발 물질로부터의 합성 방법, 키랄 합성 방법 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의한 방법) 및 비만증의 치료의 효능을 측정하는 방법이 당해 분야에 잘 공지된다.
통상적인 방법 및 당해 분야의 숙련자에게 공지된 정제 및 분리의 기술은, 본 발명의 화학식 (1)의 화합물, 이의 선구약제 및 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염, 본 발명의 방법 또는 조합물에 사용되는, 섭식 행동을 변화시키는 임의의 화합물, 이의 선구약제 및 상기 화합물 및 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 단리시키는데 사용될 수 있다. 이러한 기술은 한정적이지는 않지만 고성능 액체 크로마토그래피, 실리카 겔과 같은 통상적인 흡착제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 등을 포함하는 모든 유형의 크로마토그래피; 재결정화; 및 상이한(즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함한다.
본원 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 기술된 의미를 갖는다. 알킬 및 알콕시라는 용어는 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 포함하지만, 프로필 또는 프로폭시와 같은 개별적인 라디칼(예컨대 각각이 분지쇄 이성체를 의미하는 이소프로필 또는 이소프로폭시를 제조한다)은 특별한 지시가 없는한 단지 직쇄 라디칼을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
할로라는 용어는 다른 지시가 없는 한 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
어드믹스-A(Ad-mix-A) 및 어드믹스-α라는 용어는 본 발명에 사용된 시약의 동의어이고 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에 의해 시판중이다. 시약은 키랄 리간드 (DHQ)2PHAL, 촉매 포타슘 오스메이트(VI) 디히드레이트, 보조 산화제 포타슘 페리시아나이드 및 염기 탄산칼륨을 함유한다. 시약은 올레핀의 비대칭성 디히드록실화 반응에 사용된다. 시약은 메사추세츠주 말보로 소재의 세프라코 인코포레이티드(Sepracor, Inc.)로부터 인가받아 알드리치에 의해 시판중이다(문헌 Aldrich catalog, 1996-97, page 444을 참고).
어드믹스-B 및 어드믹스-β라는 용어는 본 발명에 사용된 시약의 동의어이고 알드리치 케미칼 캄파니에 의해 시판중이다. 시약은 키랄 리간드 (DHQD)2PHAL, 촉매 포타슘 오스메이트(VI) 디히드레이트, 보조 산화제 포타슘 페리시아나이드 및 염기 탄산칼륨을 함유한다. 시약은 올레핀의 비대칭성 디히드록실화 반응에 사용된다. 시약은 메사추세츠주 말보로 소재의 세프라코 인코포레이티드로부터 인가받아 알드리치에 의해 시판중이다(문헌 Aldrich catalog, 1996-97, page 444을 참고).
적합한 아민 보호기라는 용어는 기질의 아민 질소 원자에 쉽게 부착되고 상기 질소 원자가 후속되는 화학 전환에 사용되는 시약 및 기질, 그리고 상기 후속 화학 전환에서 형성된 전이 상태 분자와 반응하는 것을 차단하는 유기 라디칼을 지칭한다. 상기 유기 라디칼은 온화한 상태하에 쉽게 제거될 수 있다. 본원에 사용되는 경우, 온화한 조건이라는 구절은 보호기를 제거할 수 있지만 상기 보호기가 부착된 기질의 다른 부위에 영향을 끼치지 않는 상태를 지칭한다. 바람직한 아민 보호기는 (C1-C6)알킬 카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐 및 (C1-C6)알콕시설포닐을 포함한다. 특히 바람직한 아민 보호기는 아세틸이다.
적합한 이탈기라는 용어는 상기 이탈기에 부착되는 양(+)으로 하전된 탄소 원자의 친화성이 상기 이탈기보다 높은 친핵체에 의해 쉽게 대체될 수 있는 기를 포함한다. 바람직한 이탈기는 할로 및 유기설포닐옥시기이다. 바람직한 할로기는 클로로이다. 특히 바람직한 이탈기는 유기설포닐옥시기이다. 특히 바람직한 유기설포닐옥시기는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, p-니트로벤젠설포닐옥시 또는 m-니트로벤젠설포닐옥시이다.
적합한 염기라는 용어는, 상기 염기가 작용하게 될 반응 혼합물에 첨가되는 경우 반응 혼합물의 pH를 증가시키거나, 기질상에서 작용하여 상기 기질로부터 양자를 제거하거나, 이와 반대로 상기 기질내의 다른 가능한 반응성 작용기에 영향을 끼치지 않고 기질을 전자친화적으로 공격받기 쉽게 만드는 염기를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조합물에 사용되는 섭식 행동을 변화시키는 화합물은, 적절한 산과 반응하기에 적합한 염기성 잔기를 함유하여 상기 섭식 행동을 변화시키는 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염이라는 표현은 한정적이지는 않지만 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 황산수소, 인산염, 인산수소, 이인산수소, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트)염과 같은 염을 포함하는 의미이다.
화학식 (1)의 화합물의 산 부가염 및 섭식 행동을 변화시키는 화합물은 이들 화합물의 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 염이 일염기성 산의 형태(예: 염화수소, 브롬화수소, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기성 산의 수소 형태(예: 염산수소, 숙시네이트) 또는 삼염기성 산의 이수소 형태(예: 이인산수소, 시트레이트)로 이루어지는 경우, 1몰 당량 이상 및 통상적으로 2몰 이상의 산이 사용된다. 그러나, 황산염, 헤미숙시네이트, 인산수소 또는 인산염과 같은 염이 요구되는 경우, 적절하고 정확한 화학당량의 산이 일반적으로 사용될 것이다. 자유 염기 및 산은 편리하게 목적하는 염이 침전되는 보조용매내에서 합쳐지거나, 달리 이는 비용매의 농축 및 첨가 또는 농축없이 단순한 비용매의 첨가 또는 상기 염의 수용액의 동결건조에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조합물에 사용되는 섭식 행동을 변화시키는 화합물은, 적절한 염기와 반응하기에 적합한 산성 잔기를 함유하여 상기 섭식 행동을 변화시키는 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 (1)의 화합물은 보조용매내에서 자유 카복실산을 적절한 염기, 통상적으로 1당량의 염기와 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 양이온성 염을 형성한다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수소화나트륨, 포타슘 메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 클로린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 농축 건조 또는 비용매의 첨가에 의해 단리된다. 많은 경우, 염은 산의 용액을 양이온의 상이한 염(소듐 또는 포타슘 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레에이트)의 용액과 혼합시키고, 목적하는 양이온성 염이 침전되는 용매를 사용함으로써 제조되는 것이 바람직하나, 달리 비용매의 농축 및/또는 첨가에 의해 단리될 수 있다.
선구약제라는 표현은 투여 후 임의의 화학적 또는 생리학적 방법(예컨대, 선구약제가 생리학적 pH 또는 효소 활성을 통해 목적하는 약제 형태로 전환되는 방법)을 통해 생체내에 약제를 방출하는 약제 전구체인 화합물을 지칭한다. 쪼개지면서 상응하는 자유 산이 방출되는 선구약제, 및 화학식 (1)의 화합물의 가수분해성 에스테르-형성 잔기 및 섭식 행동을 변화시키는 화합물의 예는, 한정적이지는 않지만 카복실기의 자유 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: b-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3)알킬에 의해 대체되는 화합물을 포함한다. 본 발명의 범주내의 선구약제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법을 사용하여 제조된다.
본 발명의 아미노산 선구약제는 화학식 (1)의 화합물의 자유 아미노기 또는 카복실기를 아미노산 또는 폴리펩타이드(예: 디펩타이드 쇄)와 통상적인 펩타이드 커플링 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃에서 수행된다. 적합한 커플링제는 통상적으로 히드록시벤조트리아졸(HBT)을 갖는 디시클로헥실카보디이미드, HBT를 갖는 N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디히드로퀴놀린, HBT를 갖는 카보닐 디이미다졸, 또는 디에틸포스포릴-시아나이드로서 존재한다. 반응은 일반적으로 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매, 또는 물, 또는 2개 이상의 상기 용매의 혼합물내에서 수행된다.
본 발명의 에스테르, 탄산염 또는 카바메이트 선구약제는 화학식 (1)의 화합물의 자유 히드록실 또는 아미노기를 아세틸 클로라이드 또는 에틸 클로로포름에이트와 같은 분자를 함유하는 활성화된 카보닐과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 -78℃ 내지 약 100℃에서 순수하게, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 반응 불활성 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 (1)의 알콜 잔기는 또한 루이스산의 존재하에 시아노겐 클로라이드와 반응하여 카바메이트를 형성할 수 있다.
비만증을 치료하는 경우, 일반적으로 본 발명의 조합물, 즉 화학식 (1)의 화합물, 선구약제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이후 본원에서 또한 활성 성분 또는 화합물로서 지칭됨)과 함께 섭식 행동을 변화시키는 화합물이 경구 또는 비경구를 통해 인간을 포함한 동물에 투여되는 경우 만족스런 결과를 가져온다. 경구에 의한 투여가 바람직하고, 이는 보다 편리하며 주사로 인한 통증 및 자극을 피하게 된다. 그러나, 질병 또는 다른 질환으로 인해 환자가 약물을 삼킬 수 없거나 경구 투여 후 흡수가 불가능한 경우, 약제는 비경구적으로 투여되어야 된다. 상기 두 경로에 의해, 단일 또는 분할 투약하는 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 일일 환자의 체중당 약 0.01 내지 약 50mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 30mg/kg/일, 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg/kg/일이다. 단일 또는 분할 투약하는 섭식 행동을 변화시키는 화합물의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 50mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일이다. 특별히, 섭식 행동을 변화시키는 화합물이 (1) 시부트라민이면, 시부트라민의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 30mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이고; (2) 덱스펜플루르아민이면, 덱스펜플루르아민의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 30mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이고; (3) 브로모크립틴이면, 브로모크립틴의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일이고; (4) 펜테르민이면, 펜테르민의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이다. 그러나, 처리될 개개의 환자의 최적의 투여량은 치료하는 담당자에 의해 결정될 것이고, 이는 일반적으로 초기에 보다 적은 양으로 투여한 후 차츰 증가시켜 가장 적합한 투여량을 결정한다. 이는 사용하는 특정 화합물 및 치료될 환자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 사용된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 불활성 고체 충진재 또는 희석제 및 멸균한 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 활성 화합물은 충분량의 상기 약학 조성물내에 존재하여 전술된 범위내에서 목적하는 투여량을 제공할 것이다. 따라서, 경구 투여를 위해, 화합물은 적합한 고체 또는 액체 담체와 합쳐 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성한다. 약학 조성물은 필요하면 풍미제, 감미제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 검 트라간쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 이인산칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질과 더불어 지방성 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 코팅제로서 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 정제는 셀락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르제는 활성 성분과 더불어 감미제로서 수크로즈, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 체리 또는 오렌지 향기와 같은 염료 및 풍미제를 함유할 수 있다.
이들 조성물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경 투여를 위해, 조성물은 멸균된 수성 또는 유기 매질과 합쳐 주사용 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 이들 조성물의 용액 또는 현탁액은 수중에서 히드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면 활성제와 적합하게 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액은 호마유 또는 땅콩유, 에탄올, 물, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 식물유, N-메틸 글루카민, 폴리비닐피롤리돈 및 오일내의 이들의 혼합물과 더불어 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 수용액으로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 이들 제제는 보존제를 함유하여 미생물의 성장을 막는다. 이후에 상기 방식으로 제조된 주사용 용액은 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내에 투여될 수 있고, 근육내 투여가 인간에게 바람직한 비경구 경로이다.
주사용 용도에 적합한 약학 형태는 멸균된 주사용 용액 및 분산액의 제조를 위해 멸균된 수용액 또는 분산액 및 멸균된 분말을 포함한다. 모든 경우, 투여 형태는 멸균되어야하고, 어느 정도 쉽게 주사기내에 존재할 수 있는 유체이어야 한다. 제조 및 저장의 조건하에서 안정하여야 하고, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염작용에 대해 보존되어야 한다.
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 치료될 비만증의 위중성에 따라 달라질 수 있다.
체지방을 감소시키는 이들의 작용의 결과로서(지방분해), 본 발명의 조성물은 비만인 가정용 애완 동물, 예컨대 개 및 고양이와 같은 애완 동물을 치료하는데 이용한다. 본 발명의 조성물의 투여는 경구 또는 비경우, 예컨대 주사에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물은 효과량이 수용되도록 하는 양, 일반적으로 일일 투여량으로 투여된다. 동물에 경구 투여되는 경우, 본 발명의 조성물은 화학식 (1)의 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이는 체중당 0.01 내지 50mg/kg/일, 바람직하게는 0.3 내지 30mg/kg/일 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg/일로 투여된다. 단일 또는 분할 투약하는 본 발명의 제 2 화합물은 동물에 투여되는 경우 환자의 체중당 약 0.01 내지 약 50mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일로 투여된다. 특별히, 본 발명의 제 2 화합물이 (1) 시부트라민이면, 시부트라민의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 30mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이고; (2) 덱스펜플루르아민이면, 덱스펜플루르아민의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 30mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이고; (3) 브로모크립틴이면, 브로모크립틴의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일이고; (4) 펜테르민이면, 펜테르민의 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이다. 편리하게, 약제는 음료수내에 운반되어 제제의 치료학적 투여량이 일일 물 공급량과 함께 소화될 수 있다. 제제는 음료수, 바람직하게는 액체 수용성 농축물의 형태(예: 수용성 염의 수용액)로 직접 칭량될 수 있다.
편리하게, 활성 성분은 애완 동물의 사료 또는 동물 사료 보충물(또한 예비-혼합물 또는 농축물로서 언급될 수 있다)의 형태로 직접 첨가될 수 있다. 담체내의 치료제의 예비-혼합물 또는 농축물은 사료내에 제제를 포함하여 사용하는 것이 보다 통상적이다. 적합한 담체는 필요에 따라 물 또는 다양한 분말(예: 알팔파가루, 콩가루, 면씨유 분말, 아마인유 분말, 옥수수대 분말 및 옥수수 분말, 당밀, 요소, 뼈가루 및 미네랄 혼합물)와 같은 액체 또는 고체이다. 특히 효과적인 담체는 각각의 동물 사료 자체, 즉 이러한 사료의 적은 부분이다. 담체는 예비-혼합물이 블렌딩된 최종 사료내에서 활성 물질이 단일하게 분산되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 예비-혼합물내로 완전하게 블렌딩한 후 사료내로 블렌딩하는 것이 중요하다. 이 경우, 제제는 두유, 옥수수유, 면씨유 등과 같은 적합한 오일성 비히클내에 분산되거나 용해된 후, 담체와 블렌딩될 수 있다. 최종 사료내의 제제의 양이 예비-혼합물의 적절한 부분을 사료와 블렌딩함으로써 조정될 수 있기 때문에, 농축물내의 활성 물질의 비율은 광범위하게 변하여 목적하는 수준의 치료학적 제제를 수득할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
고효능 농축물은 두유 가류 및 다른 가루와 같은 단백질성 담체와 블렌딩되어 동물에게 직접 먹이기에 적합한 농축된 보충물을 제공할 수 있다. 이러한 예에서, 동물은 통상적인 음식물을 소비하게 된다. 다르게는 이러한 농축된 보충물은 사료에 직접 첨가되어 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 효과적인 수준의 영양적으로 균형잡힌 최종 사료를 생성될 수 있다. 혼합물은 예컨대 트윈 쉘 블렌더(twin shell blender)에서의 표준 절차에 의해 완전히 블렌딩되어 균질하게 된다.
보충물이 사료의 표면 드레싱(top dressing)에 사용된다면, 활성 물질은 드레싱된 사료의 표면을 가로질러 균일하게 분포되도록 도와준다.
바람직한 가축 애완 동물용 사료는 통상적으로 사료 1톤당 활성 물질 약 1 내지 400g 및 10 내지 400g을 함유한다.
일반적으로, 비경구 투여는 본 발명의 화합물의 충분량을 주입하여 동물에 체중당 화학식 (1)의 화합물 약 0.01 내지 50mg/kg/일 및 섭식 행동을 변화시키는 화합물 약 0.01 내지 30mg/kg/일을 제공한다. 가축 애완 동물의 바람직한 투여량은 체중당 화학식 (1)의 화합물 약 0.3 내지 30mg/kg/일 및 섭식 행동을 변화시키는 화합물 약 0.1 내지 10mg/kg/일이다.
페이스트 배합물은 땅콩유, 호마유, 옥수수유 등과 같은 약학적으로 허용가능한 오일내에 활성 화합물을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과량을 함유하는 펠릿트는 본 발명의 화합물을 카보왁스, 카르누바 왁스 등과 같은 희석제를 혼합함으로써 제조될 수 있고, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활제는 첨가되어 펠릿트화 절차를 개선시킬 수 있다.
본 발명은 예컨대 애완 동물의 비지방 성분을 증가시키고 원하지 않는 지방을 감소시키기를 원하는 애완 동물 소유자 또는 수의사를 위한 몇몇의 유리한 수의학적 특징을 갖고, 본 발명은 이를 달성할 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명은 분리하여 투여될 수 있는 활성 성분의 조합물과 관련된 양태를 갖기 때문에, 본 발명은 또한 분리된 약학 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 분리된 약학 조성물을 포함한다: 화학식 (1)의 화합물, 이의 선구약제 및 섭식 행동을 변화시키는 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 선구약제 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염. 키트는 또한 용기를 포함한다. 용기는 분리된 보틀(bottle) 또는 분리된 호일 패킷(foil packet)과 같은 분리된 조성물을 담는데 사용되지만, 분리된 조성물은 또한 단일하고 분리되지 않은 용기내에 담을 수 있다. 전형적으로, 키트는 분리된 성분의 투여를 위한 지시사항을 포함한다. 분리된 성분이 상이한 투여 형태로 바람직하게 투여되고, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 의사가 처방시 조성물의 개별적인 성분의 분쇄를 요구하는 경우, 키트 형태는 특별한 이점을 갖는다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에 잘 공지되어 있고, 약제 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 패키징을 위해 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직한 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮여진 비교적 단단한 물질의 시이트로 이루어진다. 패키징 공정 동안, 플라스틱 호일내에 홈이 형성된다. 홈은 패키징될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 다음에, 정제 또는 캡슐은 홈내에 놓여지고, 비교적 단단한 물질의 시이트는 홈이 형성된 방향과 반대방향인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시이트 사이의 홈내에서 밀봉된다. 바람직하게, 시이트의 강도는 홈상에서 손으로 가압시킴으로써 정제 또는 캡슐을 블리스터 팩으로부터 제거하고, 이로 인해 홈내의 시이트에 개구가 형성되도록 하는 값이다. 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
키트상에 메모리 에이드(memory aid)가, 예컨대 숫자가 정제 또는 캡슐 다음에 쓰여 있는 형태로(이 때, 숫자는 규정된 투여 형태가 투여되어야 하는 치료 날짜와 상응한다) 제공되는 것이 바람직하다. 이러한 메모리 에이드의 다른 예는 카드상에 인쇄된 칼렌다, 예컨대 제 1 주, 월요일, 화요일,... 등... 제 2 주, 월요일, 화요일,... 등이다. 메모리 에이드의 다른 변형 형태는 쉽게 알 수 있을 것이다. 일일 투여량은 주어진 날에 투여되는 하나의 정제 또는 캡슐 또는 수개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 (1)의 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어지는 반면, 제 2 화합물, 섭식 행동을 변화시키는 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 선구약제 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 또한 이와 반대로 이루어질 수 있다. 메모리 에이드는 이를 기록해야만 한다.
본 발명의 다른 특정 실시태양에서, 조제자는 제공된 계획된 사용의 순서대로 한번에 하나의 일일 투여량을 조제하게 된다. 바람직하게는, 조제자는 메모리-에이드를 준비하여 추가의 치료에 따르도록 한다. 이러한 메모리-에이드의 예는 조제되는 일일 투여의 수를 나타내는 기계 계수기이다. 이러한 메모리-에이드의 다른 예는, 최종 일일 투여량이 투여된 날짜를 읽고/읽거나 투여될 다음 투여량을 상기시키는 액정 기록판 또는 청취가능한 상기 신호를 갖는 배터리-충전된 마이크로칩 메모리이다.
특정량의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되거나, 상기 개시 내용으로부터 자명할 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]를 참고한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물(들)의 0.1% 내지 95%, 바람직하게는 1% 내지 70%를 함유할 수 있다. 어떤 경우에, 투여될 조성물 또는 배합물은 본 발명에 따른 효과량의 화합물(들)을 함유하여 치료될 환자의 질병/질환, 즉 비만증을 치료할 것이다.
본 발명의 조성물에 사용된 화학식 (1)의 화합물은 실시예 1 및 2에 개시된 바와 같이 제조된다.
실시예 1
(4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)아세트산
단계 A: 메틸(4-(2-3급-부톡시카보닐아미노에톡시)페닐)아세테이트
THF(24mL)내의 메틸 4-히드록시페닐 아세테이트(4.00g, 24.1밀리몰) 및 트리페닐포스핀(9.50g, 36.1밀리몰)의 교반된 용액에 1.5시간에 걸쳐 동시에 THF(6mL, 각각)내의 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에탄올(5.80g, 36.1밀리몰) 및 디에틸아조디카복실레이트(5.70g, 36.1밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 추가로 3시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔600g, 20%의 에틸 아세테이트/헥산)를 수행하여 금색 오일(5.78g)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.15(d, 2H), 6.80(d, 2H), 4.95(br s, 1H), 3.98(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.48(m, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 B: 메틸(4-(2-아미노에톡시)페닐)아세테이트
디클로로메탄(20mL)내의 메틸 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에톡시)페닐) 아세테이트(실시예 1, 단계 A에 기술된 바와 같은 제조됨, 5.75g, 18.6밀리몰)의 냉각되고(5℃) 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(6mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 반-포화된 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일(3.25g)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.10(d, 2H), 6.77(d, 2H), 3.92(t, 2H), 3.60(s, 3H), 2.49(s, 2H), 3.00(t, 2H).
단계 C: 메틸(4-(2-(2(R)-히드록시-2-테트라졸로[1.5-a]피리딘-6-일에틸아미노)에톡시)페닐)아세테이트
메탄올(7.5mL)내의 메틸 4-(2-아미노에톡시)페닐) 아세테이트(실시예 1, 단계 B에 기술된 바와 같은 제조됨, 0.56g, 2.71밀리몰) 및 미국 특허 제 5,030,640 호의 실시예 1에서와 같이 제조된 (2R)-(테트라졸로1,5-a]피리드-6-일)옥시란(0.40g, 2.47밀리몰)의 용액을 7시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 용액을 진공하에 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(3%의 메탄올/클로로포름)를 수행하여 무색의 고체로서 단계 C의 표제 화합물(0.52g)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.15(d, 2H), 6.81(d, 2H), 4.83(dd, 1H), 4.06(t, 2H), 3.66(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.20 내지 3.02(m, 3H), 2.76(dd, 1H).
단계 D: 메틸(4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세테이트
메탄올(7mL)내의 메틸 4-(2-(2(R)-히드록시-2-테트라졸로[1.5-a]피리딘-일에틸아미노)-에톡시)페닐) 아세테이트(실시예 1, 단계 C에 기술된 바와 같은 제조됨, 0.51g, 1.37밀리몰) 및 염화제일주석-디히드레이트(0.93g, 4.12밀리몰)의 슬러리를 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 생성된 깨끗한 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 반-포화된 수성 탄산칼륨, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 포움(0.42g)을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(10%의 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 무색의 고체(0.22g)를 수득하였다; 융점 90 내지 93℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.95(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.10(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.42(d, 1H), 4.54(dd, 1H), 4.36(s, 2H), 4.00(t, 2H), 3.63(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.06 내지 2.92(m, 2H), 2.86(dd, 1H), 2.68(dd, 1H).
단계 E: (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산
메탄올(6mL)내의 실시예 1, 단계 D의 생성물, 메틸 4-(2-(2(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산의 교반된 용액(0.11g, 0.03밀리몰)에 물(1.5mL) 및 수산화칼륨(0.07g, 1.3밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온하에 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(2mL)내에 용해시키고, pH를 1N의 수성 염산으로 5.5로 조정하였다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 80℃에서 건조시켜 무색의 고체(0.10g)를 수득하였다; 융점 233 내지 235℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 7.81(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.13(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.40(d, 1H), 6.00(brs, 2H), 4.78(dd, 1H), 4.23(t, 2H), 3.46(s, 2H), 3.33(t, 2H), 3.09.
실시예 2
(4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세테이트
5:1(vol/vol)의 톨루엔:DMSO(375mL)내의 제조예 5의 표제 화합물(50.0gm, 0.2806몰, 1.0eq) 및 제조예 9의 표제 화합물(99.4gm, 0.477몰, 1.7eq)의 기계적으로 교반된 슬러리를 스팀욕상에 가열하였다. 슬러리는 약 70℃에서 균질하게 되었고, 온도를 3 내지 16시간 동안 90℃ 내지 95℃로 유지시켰다. 용액을 10℃ 내지 15℃로 냉각시켰다. 이로서 침전물이 생성되었다. 디-3급-부틸디카보네이트(129mL, 0.561몰, 2.0eq)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 균질한 용액을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(1L)와 물(850mL)의 혼합물내에 부었다. 10분 동안 교반한 후, 상을 분리시키고, 이 때 짙은 적색 오일이 수성층으로 빠져나왔다. 오일과 함께 수성층을 제거하였다. 유기층을 물(500mL)로 세척하고, 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다. 호박색 오일을 6N의 HCl(300mL)에서 추출하여 밤새도록 스팀욕상에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과시켰다. (이들 고체는 에폭사이드와 커플링하는데 사용되는 과량의 측쇄의 아미노산이다.) 표제 화합물을 함유하는 산성 용액을 진공하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 반고체를 물로 처리한 후, 재농축시켜 과량의 HCl을 제거하였다. 고체는 수중에서 용해시키고, 수산화칼륨으로 pH 7로 조정하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 먼저 세척한 후, THF로 세척하였다. 고체를 여과 깔때기상에서 건조시켜 22.5gm의 중량을 수득하였다. 조질의 고체를 90℃의 물 30부피내에서 재용해시키고, 탈색성 탄소로 처리하였다. 여과시켜 탄소를 제거한 후, 여액을 냉각시키고 임의의 물을 증발시킴으로써 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과시켜 표제 화합물 9.5gm을 수득하였다. NMR(400MHz, DMSO-d6+ D2O):d = 7.79(d, 1H, J=1.87), 7.34 내지 7.32(m, 1H), 7.11(d, 2H, J=8.51), 6.79(d, 2H, J=8.51), 6.41(d, 1H, J=8.51), 4.54 내지 4.51(m, 1H), 4.01 내지 3.99(m, 2H), 3.35(s, 2H), 2.97 내지 2.94(m, 2H), 2.79 내지 2.69(m, 2H). MS(APCl)m/z332.2(MH+), 314.2, 159.1, 156.9.
실시예 3
화학식 (1)의 화합물 및 식욕감퇴제를 갖는 치료학적 조성물의 생체내 연구
비히클내의 식욕감퇴제 0.1mg/kg 내지 10mg/kg을 환자에게 경구 투여(1일 1 내지 3회)하고, 화학식 (1)의 화합물 0.1 내지 10mg/kg과 동시에 또는 이후에 투여(1일 1 내지 3회)한다. 제 1 치료를 0일로 정하고, 환자를 6개월 동안 매일 치료한다. 하나의 세트의 대조 환자들을 비교용으로 치료하지 않는다(예: 플라세보). 체중 데이터를 매주 수집한다. 체중 감소의 통계학적 유의성을, 포스트 혹크 리이스 스퀘어 디퍼런스(post hoc Least Squares Difference, LCD) 시험에 의해 반복적인 측정으로 변수의 2-요소(그룹 및 일) 분석을 수행함으로써 결정한다.
혈장 인슐린 및 글루코즈 농도의 측정
혈액을 제 1 치료하기 전날 및 제 1주 동안 매일 헤파린 처리된 모세관내로 수집한다. 이후에, 환자는 자신의 혈액 글루코즈를 매일 개별적으로 모니터링하여야 한다(시판중인 키트를 사용함). 체중을 측정함과 동시에 실험실 분석을 위해 매주 혈액을 수집한다. 혈액 샘플을 글루코즈 및 인슐린 농도에 대해 분석한다(예컨대, 등록된 병원 또는 다른 GLP 실험실에서 분석함).
제조예 1
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-아세트아미드
아세트산(50mL)내의 2-아미노-5-브로모피리딘(25.0g, 144밀리몰) 용액 및 무수 아세트산(25.0g)을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 이후에 반응 혼합물을 냉각시키고 교반하면서 물(750mL)내로 부었다. 1시간 후, 용액을 50%의 수산화나트륨으로 pH 10으로 조정하고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색의 편상(片狀, flaky) 고체로서 표제 생성물 26.5g(85%)을 수득하였다. 융점 175 내지 176℃.1H NMR(CDCl3): δ = 8.29(d, 1H); 8.12(d, 1H); 7.96(br, 1H); 7.78(dd, 1H); 2.19(s, 3H). MS(EI):m/z= 214, 216(M+, Br 동위원소들).
제조예 2
N-(5-비닐-피리딘-2-일)-아세트아미드
아세토니트릴(15mL)내의 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-아세트아미드의 용액(제조예 1에 기술된 바와 같이 제조됨, 4.30g, 20밀리몰) 및 트리에틸아민(5.04mL)을 팔라듐 아세테이트(45mg, 0.2밀리몰) 및 트리-오르토-톨릴포스핀(203mg, 0.66밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 에틸렌 압력 50psig하에 가압 반응기내에 놓고, 66시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포스페이트 완충액(0.1M, pH 6.6)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 추가의 포스페이트 완충액, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 추출물을 여과시키고 증발시켜 편상의 결정질 잔여물로서 표제 생성물 2.06g(63%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/시클로헥산으로부터 재결정화하여 무색 플레이크를 수득하였다. 융점 120 내지 121℃.1H NMR(CDCl3): δ = 8.55(br, 1H); 8.24(d, 1H); 8.15(d, 1H); 7.76(dd, 1H); 6.64(dd, 1H); 5.73(d, 1H); 5.28(d, 1H); 2.19(s, 3H). MS(CI):m/z= 163(M+H+).
제조예 3
(R)-N-(5-(1,2-디히드록시-에틸)-피리딘-2-일)-아세트아미드
물(200mL)내의 어드믹스-B(상표명)의 현탁액(56.33g) 및 3급-부탄올(200mL)을 5℃로 냉각시키고, N-(5-비닐-피리딘-2-일)-아세트아미드(제조예 2에 기술된 바와 같이 제조됨, 6.52g, 40.2밀리몰)의 현탁액을 첨가한 후, 2-프로판올(400mL)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 5℃에서 교반한 후, 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 설파이트(60.4g)로 처리하고, 30분 동안 교반한 후, 추가로 1시간 동안 2-프로판올 500mL으로 희석하고 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 알콜성 상을 분리시키고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 2-프로판올 500mL내에서 슬러리화시키고, 다시 증발시켰다. 잔여물을 건조시켜 무색 결정으로서 표제 생성물 6.35g(80%)을 수득하였다. 결정을 고온 빙초산내에 용해시키고, 2-프로판올로 7배 희석시키고, 건조시키고, 씨딩(seeding)시킴으로써 재결정하여 결정으로서 표제 생성물을 수득하였다. 융점 184 내지 185℃.1H NMR(DMSO-d6): δ = 8.22(d, 1H); 7.99(d, 1H); 7.68(dd, 1H); 4.52(t, 1H); 3.44(m, 2H); 2.07(s, 3H). MS(CI):m/z= 197(M+H+). 광학 회전: -4.52°(c = 0.05, 아세트산). 분석: C9H12N2O3의 계산치: C, 55.09%; H, 6.17%; N, 14.28%. 실측치: C, 55.43%; H, 5.97%; N, 13.96%.
제조예 4
(R)-톨루엔-4-설폰산 2-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸 에스테르
무수 피리딘(362mL)내의 (R)-N-(5-(1,2-디히드록시-에틸)-피리딘-2-일)-아세트아미드(제조예 3에 기술된 바와 같이 제조됨, 71.2g, 362밀리몰)의 슬러리를 5℃로 냉각시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(69.18g, 362밀리몰)로 일부 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 5℃에서 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후에 혼합물을 농축시키고, 메탄올 30mL내에 용해시키고, 농축시키고, 톨루엔(300mL)내에 용해시키고 다시 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 및 톨루엔으로 다시 처리한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트내에 용해시키고, 반-포화된 염수 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여액을 증발시켜 담황색 결정으로서 표제 생성물 102.2g(80%)을 수득하였다. 에탄올-시클로헥산으로부터 재결정하여 무색 결정으로서 표제 생성물을 수득하였다. 융점 124 내지 126℃.1H NMR(DMSO-d6): δ = 10.5(br, 1H); 8.21(d, 1H); 7.94(d, 1H); 7.68(d, 2H); 7.51(dd, 1H); 7.41(d, 1H); 5.87(d, 1H); 4.76(dd, 1H); 4.05(d, 2H); 2.41(s, 3H); 2.10(s, 3H). MS(CI):m/z= 351(M+H+). 광학 회전: -36.181°(c = 1.19, 아세톤). 분석: C16H18N2O5S의 계산치: C, 54.85%; H, 5.18%; N, 7.99%. 실측치: C, 54.91%; H, 5.34%; N, 8.06%.
제조예 5
(R)-N-(5-옥시라닐-피리딘-2-일)-아세트아미드
THF(2.4L)내의 (R)-톨루엔-4-설폰산-2-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸 에스테르(제조예 4에 기술된 바와 같이 제조됨, 200g, 0.57몰)를 -15℃로 냉각시키고, 포타슘 3급-부톡사이드(542mL, 0.542몰, THF내의 1M)를 2시간 동안 -15℃ 내지 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 추가로 40분 동안 -15℃에서 계속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 상품명)로 여과시켰다. 셀라이트로 예비 코팅된 천을 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 오일 300mL을 수득하였다. 오일을 헥산 1.2L로 희석시켜 고체를 형성하였다. 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하여 고체를 그래뉼화하였다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 헥산으로 세척하여 고체로서 표제 생성물 80.0g(78.8%)을 수득하였다. 융점 96 내지 98℃.1H NMR(CDCl3): δ = 8.70(br, 1H); 8.21(d, 1H); 7.57(dd, 1H); 3.86(m, 1H); 3.17(m, 1H); 2.83(m, 1H); 2.19(s, 3H). MS(CI):m/z= 179(M+H+).
제조예 6
N-메틸 4-히드록시페닐아세트아미드
모노메틸아민(22.43kg, 722.15몰, 6당량)을 7시간에 걸쳐 메탄올(31.7gal, 120L)내의 메틸-4-히드록시페닐아세테이트(20.0kg, 120.35몰, 1.0당량) 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이후에 메탄올을 에틸 아세테이트로 진공하에 대체하였다. 생성된 슬러리(약 20gal, 75.7L)를 1시간 동안 +10℃에서 교반한 후, 여과시키고, 45℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물(18.68kg, 이론치의 94%)을 수득하였다. 융점 124 내지 125℃. NMR(300MHz, d6-DMSO): δ = 9.26(s, 1H), 8.00 내지 7.65(brs, 1H), 7.21 내지 6.90(m, 2H), 6.86 내지 6.55(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.75 내지 2.45(m, 3H).
제조예 7
N-벤질옥시카보닐-2-아미노에탄올
벤질클로로포름에이트(44.95kg, 263.5몰, 1.0당량)를 실온에서 2시간에 걸쳐 물(34gal, 128.7L)내의 에탄올아민(16.1kg, 263.5몰, 1.0당량) 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 이를 30분에 걸쳐 H2O(330L)내의 NaHCO3의 냉각된 용액(33.2kg, 395.25몰, 1.5당량, 5 내지 10℃)에 첨가하고, 이후에 밤새도록 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(22gal, 83.3L)를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(22gal, 83.3L)로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 진공하에 농축시켜 10gal의 부피로 수득하고, 잔여물을 이소프로필 에테르로 대체시켰다. 생성된 슬러리를 교반하고, 2시간 동안 10℃로 냉각시킨 후, 여과시켰다. 고체를 이소프로필 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(39.1kg, 71.1%)을 수득하였다. 융점 61 내지 63℃. NMR(300MHz, d6-DMSO): δ = 7.50 내지 7.37(m, 5H), 7.37 내지 7.16(m, 1H), 5.50(s, 2H), 4.70 내지 4.63(m, 1H), 3.46 내지 3.37(m, 2H), 3.13 내지 3.03(m, 2H).
제조예 8
메틸 4-(2-(N-벤질옥시카보닐아미노)에톡시)페닐아세트아미드
제조예 6의 표제 화합물(18.68kg, 113.14몰, 1.0당량) 및 제조예 7의 표제 화합물(33.13kg, 169.75몰, 1.5당량)을 THF(40gal, 151.4L)내에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(44.5kg, 169.75몰, 1.5eq)을 첨가하고, 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카복실레이트(34.3kg, 169.75몰, 1.5당량)를 8시간에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 밤새도록 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트(20gal, 75.7L)를 생성된 백색 슬러리에 첨가하고, 6시간 동안 계속해서 교반하고, 고체를 여과시키고, 건조시켜 조질의 표제 화합물(29.6kg, 이론치의 76.5%, 융점 131 내지 133℃)을 수득하였다. 조생성물을 10℃에서 3시간 동안 에틸 아세테이트(39.1gal, 148L)내에서 슬러리화시킨 후, 여과시키고, 10℃의 에틸 아세테이트(39.1gal, 53L)로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(26.1kg, 88.2%의 회수율, 67.5%의 총회수율)을 수득하였다. 융점 134 내지 136℃. NMR(300MHz, d6-DMSO): δ = 7.98 내지 7.82(m, 1H), 7.58 내지 7.49(m, 1H), 7.42 내지 7.28(m, 5H), 7.20 내지 7.10(d, 2H), 6.90 내지 6.80(d, 2H), 5.06(s, 2H), 4.02 내지 3.93(m, 2H), 3.47 내지 3.29(m, 4H), 2.62 내지 2.54(d, 3H).
제조예 9
메틸 4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드
제조예 8의 표제 화합물(18.4kg, 53.73몰) 및 10%의 탄소상 팔라듐 1.84kg(50%의 습도)을 질소(N2)하에 메탄올(73gal, 276.3L)내에 현탁시키고, 반응 용기를 수소(H2) 가스로 50psig(35.5 × 103kg/m2)로 가압하였다. H2압력을 추가의 H2의 유입이 없을 때까지(약 20시간) 추가의 H2의 충진에 의해 유지시키고, 반응물을 TLC에 의해 완결시켰다. 용기를 N2로 퍼징(purging)한 후, 혼합물을 45℃로 가열시키고, 셀라이트를 통해 상기 온도에서 여과시켰다. 용매를 최종 부피가 8gal일 때까지 톨루엔으로 대체시켰다. 5℃로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과시키고, 냉각된 톨루엔으로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(9.95kg, 이론치의 88.9%)을 수득하였다. NMR(300MHz, d6-DMSO): δ = 7.99 내지 7.57(m, 1H), 7.20 내지 7.10(d, 2H), 6.90 내지 6.80(d, 2H), 3.93 내지 3.83(m, 2H), 3.30(s, 2H), 3.00 내지 2.62(m, 4H), 2.57(d, 2H).
전술된 상세한 설명이 예시할 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 본질을 나타내지만, 본 발명의 실행은 하기 청구항 및 이에 상응하는 내용의 범주내에 속하는 통상적인 변형, 변화 또는 수정 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에 따라서 동물, 특히 인간에서 비만을 치료하는데 효과적인, 섭식 행동을 변화시키는 화합물과 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산을 조합하여 포함한 신규한 약학 조성물, 및 이를 포함한 키트가 제공되었다.

Claims (28)

  1. 섭식 행동을 변화시키는 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, 이의 선구약제 또는 상기 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 효과량으로 포함하는, 비만증 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    섭식 행동을 변화시키는 상기 화합물이 식욕감퇴제인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, NPY 길항물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 도파민 작용물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 카나비노이드 수용체 길항물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사체 또는 갈라닌 길항물질인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 모노아민 재흡수 저해제가 시부트라민인 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 세로토닌성 제제가 덱스펜플루르아민 또는 펜플루르아민인 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 렙틴 또는 렙틴 유사체인 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 도파민 작용물질이 브로모크립틴인 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 CCK-A 작용물질인 조성물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 갈라닌 길항물질인 조성물.
  11. 섭식 행동을 변화시키는 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, 이의 선구약제 또는 상기 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 효과량으로 포함하는, 당뇨병 치료를 위한 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    섭식 행동을 변화시키는 상기 화합물이 식욕감퇴제인 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, NPY 길항물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 도파민 작용물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 카나비노이드 수용체 길항물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사체 또는 갈라닌 길항물질인 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 모노아민 재흡수 저해제가 시부트라민인 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 세로토닌성 제제가 덱스펜플루르아민 또는 펜플루르아민인 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 렙틴 또는 렙틴 유사체인 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서,
    상기 도파민 작용물질이 브로모크립틴인 조성물.
  18. 제 13 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 CCK-A 작용물질인 조성물.
  19. 제 13 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 갈라닌 길항물질인 조성물.
  20. a. 제 1 단위 투여 형태의, 섭식 행동을 변화시키는 화합물, 이의 선구약제 또는 상기 화합물 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염의 특정량;
    b. 제 2 단위 투여 형태의, (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, 이의 선구약제 또는 상기 (4-(2-(2-(6-아미노피리드-3-일)-2(R)-히드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산 또는 상기 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염의 특정량; 및
    c. 용기를 포함하는 키트(kit).
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 제 1 단위 투여 형태가 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 키트.
  22. 제 21 항에 있어서,
    섭식 행동을 변화시키는 상기 화합물이 식욕감퇴제인 키트.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 제 2 단위 투여 형태가 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 키트.
  24. 제 23 항에 있어서,
    섭식 행동을 변화시키는 상기 화합물이 식욕감퇴제인 키트.
  25. 제 20 항에 있어서,
    상기 제 1 단위 투여 형태 및 제 2 단위 투여 형태가 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 키트.
  26. 제 25 항에 있어서,
    섭식 행동을 변화시키는 상기 화합물이 식욕감퇴제인 키트.
  27. 제 3 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 봄베신 작용물질, 데히드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1(인슐리노트로핀) 작용물질인 조성물.
  28. 제 12 항에 있어서,
    상기 식욕감퇴제가 봄베신 작용물질, 데히드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 이의 유사체, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질 또는 글루카곤-유사 펩타이드-1(인슐리노트로핀) 작용물질인 조성물.
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