KR19990045041A - 트랜스-(알,알)-액틴올의 제조 방법 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은, 하기 설명에서 보다 상세히 정의된 바와 같이, 동시에 용매로서 사용될 수 있는 수소 공여체, 및 아미노-아미드-루테늄 착체, 특히 식 RuH(L{-H})(Y)(여기서, Y는 중성 리간드이고, L은 선택적으로 광학 활성적인 모노설포닐화된 디아민 리간드이다)의 존재하에 (R) 레보디온을 수소화 반응시킴을 포함하는 레보디온의 부분입체선택적 이동 수소화 반응(diasteroselective transfer hydrogenation)에 의해 트랜스-(R,R)-액틴올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 임의의 아미노-아미드-루테늄 착체 및 이들 착체의 상응하는 전구체(여기서, H 대신 할로겐을 갖는다)에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조된 생성물인 트랜스-(R,R)-액틴올은 카로티노이드, 예컨대 제아크산틴의 합성을 위해 중요한 구성 단위로서 공지되어 있다. 이 방법에 의해, 트랜스-(R,R)-액틴올은 특히 거울상 이성체적으로 및 부분입체 이성체적으로 매우 순수하게 제조된다.

Description

트랜스-(알,알)-액틴올의 제조 방법
본 발명은 촉매로서 아미노-아미드-루테늄 착체의 존재하에 부분입체선택적 이동 수소화 반응에 의한 트랜스-(R,R)-액틴올의 제조 방법에 관한 것이다.
광학 활성적 액틴올은 예컨대 제아크산틴의 합성과 같은 카로티노이드의 합성[문헌 "Pure & Appl. Chem. 51, 535-564(1979)"]을 위해 중요한 구성 단위로서 공지되어 있다. 공지된 방법에서, 액틴올은 트리메틸시클로헥사디온 레보디온으로부터 제조된다. 이러한 방법은 예컨대 낮은 기본 함량을 갖는 라니(Raney) 니켈의 존재하에서의 레보디온의 접촉 수소화 반응[문헌 "Helv. Chim. Acta59, 1832(1976)]을 기초로 한다. 그러나, 트랜스- 및 시스-액틴올의 3 내지 4:1의 혼합물을 만들어 내는 비균질적인 수소화 반응의 낮은 부분입체선택성은 복잡한 정제로 인해 수율을 감소시키고; 추가로, 비균질적 촉매 반응에 사용되는 반응 조건하에 레보디온은 라세미화될 위험이 있다. 적합한 증류 칼럼을 사용하는 다른 정제 방법이 EP-A 0 775 685 호에 기술되어 있지만, 이의 수율은 높지 않다. 액틴올이 거울상 이성체적으로 및 부분입체 이성체적으로 매우 순수하게 수득되는 최근의 제조 방법에 대한 흥미는 이전에 항상 그랬던 것처럼 현재에도 높다.
본 발명에서는 레보디온의 부분입체선택적 이동 수소화 반응(diasteroselective transfer hydrogenation)에 의해 트랜스-(R,R)-액틴올을 거울상 이성체적으로 및 부분입체 이성체적으로 매우 순수하게 제조하고자 한다.
놀랍게도, 최근에 (R)-레보디온이 아미노-아미드-루테늄 착체의 존재하에 이동 수소화 반응에 의해 양호한 화학적 수율 및 높은 광학적 수율로 (R,R)-액틴올로 전환될 수 있음을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은, 동시에 용매로서 사용될 수 있는 수소 공여체, 및 아미노-아미드-루테늄 착체의 존재하에 하기 화학식 (2)의 (R)-레보디온(2)을 수소화시킴을 포함하는, 레보디온의 부분입체선택적 이동 수소화 반응에 의해 하기 화학식 (1)의 트랜스-(R,R)-액틴올(1)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이동 수소화 반응에 의한 케톤으로부터의 알콜의 제조 방법은 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면 노요리(R. Noyori) 등의 문헌[Acc. Chem. Res.30, 97-102(1997)]에는 예컨대 아세토페논과 같은 아릴 알킬 케톤의 비대칭적 이동 수소화 반응이 연구 보고되어 있고, 이들 화합물은 수소 공여체(예: 이소프로판올/수산화칼륨 또는 아세트산/트리에틸아민) 및 루테늄 착체의 존재하에 높은 광학적 및 화학적 수율로 수소화 반응될 수 있다. 그러나, 화학적 수율과 더불어 광학적 수율은 예컨대 디알킬 케톤이 기질로서 사용되는 경우 상당히 감소된다.
본 발명에 따른 방법에서, 하기 화학식 (3a)의 아미노-아미드-루테늄 착체를 사용하는 것이 바람직하다:
RuH(L{-H})(Y)
상기 식에서,
Y는 중성 리간드이고,
L은 하기 화학식 (4a)의 선택적으로 광학 활성적인 모노설포닐화된 디아민이다.
[여기서, R1은 선택적으로 단일-불소화되거나 다중-불소화된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 선택적으로 일치환되거나 다치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 캠퍼-10-일이고,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 선택적으로 일치환되거나 다치환된 아릴이거나, 또는 R2및 R3는 결합된 -CH-(CH2)n-CH-그룹과 함께 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성하고,
R4는 수소 또는 알킬이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.]
모노설포닐화된 디아민은 단일 음이온으로서 착체내에 존재하고, 이는 "L{-H}"로서 화학식 (3a)로 표기된다.
본 발명의 범주내에서, "알킬"이라는 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 선택적 키랄 알킬 그룹을 포함한다. 이러한 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸이다. 단일-불소화되거나 다중-불소화된 알킬 그룹의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸이다.
"알케닐"이라는 용어는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알케닐 그룹, 예컨대 알릴, 2-부테닐 및 3-부테닐을 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는 삼중 결합을 갖고 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알키닐 그룹, 예컨대 프로피닐 및 부티닐을 나타낸다.
"시클로알킬"이라는 용어는 3원 내지 7원 지환족 그룹, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 바람직하게는 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다.
"선택적으로 일치환되거나 다치환된 아릴"이라는 용어는 비치환되거나, 일치환되거나, 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹을 포함한다. 치환체로서, 예컨대 페닐, 할로겐, 및 각 경우 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 알킬 및 알콕시 그룹이 고려되고, 이로 인해 다치환된 페닐 또는 나프틸 그룹은 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있다. 알킬 및 알콕시 그룹중에서, 각각 메틸 그룹 및 메톡시 그룹이 바람직하다. 선택적으로 치환된 아릴 그룹의 예는 페닐, 클로로-, 브로모- 및 플루오로페닐, 톨릴, 아니실, 2,4-디메틸페닐 및 나프틸이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 주로 O, S 또는 N으로 이루어지는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 그룹을 포함하고, 이의 예는 푸릴, 티에닐, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 크산테닐, 피롤릴 및 피리디닐이다. 주로 O로 이루어지는 헤테로시클릭 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명의 범주내에서, "중성 리간드"라는 용어는 아렌, 특히 벤젠, 나프탈렌 또는 테트랄린이고, 벤젠일 경우 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 및/또는 알콕시 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹, 및/또는 시클로알킬 그룹으로 일치환되거나 다치환될 수 있다. 이러한 리간드의 예는 벤젠, p-시멘, 톨루엔, 아니솔, 크실렌, 1,3,5-트리메틸벤젠, p-디시클로헥실벤젠, 나프탈렌 및 테트랄린이다.
본 발명에 따른 방법에서 출발 물질로서 사용된 (R)-레보디온은 공지된 바대로 특히 발효에 의해 수득될 수 있고, 이는 시판중이다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 아미노-아미드-루테늄 착체의 특정 부류는 R2및 R3가 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬이거나, 선택적으로 일치환되거나 다치환된 아릴이거나, 또는 R2및 R3가 결합된 -CH-(CH2)n-CH-그룹과 함께 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성하고, n이 0 또는 1이고, R1및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (4a)의 리간드를 갖는 화학식 (3a)의 착체로 이루어진다.
바람직한 모노설포닐화된 디아민 리간드 L은 R2및 R3이 동일한 의미를 갖고 둘다 수소 또는 페닐인 화학식 (4a)의 리간드이다. 이와 같이, R2및 R3가 결합된 -CH-(CH2)n-CH-그룹과 함께 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성하는 리간드 L이 바람직하다. 둘다의 경우, R4는 수소인 것이 바람직하다. 바람직한 리간드 L중에서, n이 0인 리간드가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 리간드 L은 R2및 R3가 수소 이외의 의미를 갖는 화학식 (4a)의 광학 활성적인 모노설포닐화된 디아민 리간드이다.
모노설포닐화된 디아민 리간드 L이 광학 활성적인지의 여부와 관계없이, R1이 톨릴, 아니실 또는 나프틸 그룹인 화학식 (4a)의 리간드 L이 바람직하다.
특히 바람직한 모노설포닐화된 디아민 리간드 L의 예는 (1S,2S)-N-(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드, (1R,2R)-N-(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드, (1RS,2RS)-N-(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드(라세미체), (1S,2S)-N-(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 나프탈렌-1-설폰산[(1S,2S)-(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-아미드], (1R,2R) -N-(2-아미노-시클로헥실)-4-메틸-벤젠설폰아미드, (1RS,2RS)-N-(2-아미노-시클로헥실)-4-메틸-벤젠설폰아미드(라세미체), N-(2-아미노-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드 및 N-(3-아미노-프로필)-4-메틸-벤젠설폰아미드이다.
처음 7개의 화합물은 키랄 화합물이지만, 8번째 및 9번째 언급된 화합물은 키랄 화합물이 아니다.
본 발명에 따른 방법(이동 수소화 반응)은 편리하게 동시에 수소 공여체로서 작용하는 용매, 또는 수소 공여체와 적합한 불활성 용매의 혼합물내에서 수행된다. 수소 공여체로서 및 동시에 용매로서, 특히 알콜, 바람직하게는 2급 알콜, 예컨대 이소프로판올이 사용될 수 있다. 수소 공여체와 불활성 용매의 혼합물로서, 편리하에 알콜과 불활성 용매의 혼합물, 바람직하게는 알콜과 저급 지방족 할로겐화된 탄화수소의 혼합물, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드가 사용된다. 다른 적합한 수소 공여체/용매 혼합물은 포름산 또는 이의 염과 불활성 용매의 혼합물, 예컨대 트리에틸아민이다. 이소프로판올은 수소 공여체/용매로서 특히 바람직하다. 이 경우, 아세톤이 형성되고, 이는 필요하면 반응 시스템으로부터 연속적으로 제거될 수 있다. 불활성 용매내의 포름산 또는 이의 염이 환원제로서 사용되는 경우, (R)-레보디온의 양을 기준으로 포름산 또는 이의 염의 화학량론적 양과 비슷한 양이 대체적으로 사용된다.
수소 공여체와 불활성 용매의 혼합물이 사용되는 경우, 거의 모든 혼합비가 적용된다.
촉매(아미노-아미드-루테늄 착체) 대 (R)-레보디온의 비율은 편리하게 약 1:20 내지 약 1:10000(몰:몰), 바람직하게는 약 1:200 내지 약 1:2000(몰:몰)이다.
본 발명에 따른 부분입체선택적 이동 수소화 반응은 편리하게 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 50℃에서, 필요하면 보호 가스, 바람직하게는 아르곤하에 수행된다. 추가로, 대체적으로 정상 압력 또는 약간의 진공하에 수행된다(예컨대, 이소프로판올로부터 형성된 아세톤을 제거하기 위함).
유기 화학의 종래 방법, 예컨대 증류화 및 결정화는 상기 제조된 트랜스-(R,R)-액틴올의 단리 및 정제에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 부분입체선택적 이동 수소화 반응을 위한 촉매로서 사용되는 아미노-아미드-루테늄 착체는 반드시 상기와 같이 사용될 필요는 없다. 따라서, 반응 시스템내의 동일 반응계에서 촉매를 생성시키는 것이 실용한 것으로 밝혀졌고, 이는 하기 기술된 제조 방법에 따라 수행된다.
본 발명에 따른 촉매로서 사용되는 화학식 (3a)의 아미노-아미드-루테늄 착체는 하기 반응식 (1)에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 (1)에서, X를 제외한 기호는 상기 언급된 의미를 갖고, X는 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소를 나타낸다.
경로 A에 따라, 화학식 (3a)의 루테늄 촉매는, 용매(예: 저급 알콜 또는 특히 2상 시스템인 메틸렌 클로라이드/물)내에서 화학식 (5)의 루테늄-할로겐 착체와 예컨대 소듐 포르메이트 또는 소듐 메틸레이트와 같은 수소화물 공여체를 반응시킴으로써 생성된다. 반응은 편리하게 실온에서 수행된다. 착체 형성은 일반적으로 약 30분 후에는 이미 종결된다. 이는 Ru(II)-할로겐 착체의 Ru(II)-수소화물 착체로의 전환을 위한 자체적으로 공지된 방법이다[예를 들면, 문헌 "Priciples and Applications of Organotransition Metal Chemistry, J.P. Collman et al., University Science Books(1987)" 및 문헌 "Organometallics4, 1202 et seq. (1985)"을 참고]. 이는 동일 반응계에서 화학식 (3a)의 아미노-아미드-루테늄 착체를 제조하기에 특히 적합하다.
화학식 (3a)의 루테늄 촉매는 또한 화학식 (5)의 루테늄-할로겐 착체를 예컨대 수산화나트륨 또는 탈륨 에틸레이트와 같은 염기를 사용하여 화학식 (6)의 루테늄-디아미드 착체로 전환시키고, 후속적으로 후자의 착체를 동시에 용매로서 작용하는 알콜(예: 이소프로판올)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다(경로 B). 알콜 및/또는 물과 예컨대 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매의 혼합물은 또한 상기 경우에 용매로서 사용될 수 있다. 또한 이 경우에서, 반응은 편리하게 실온에서 수행되고, 착체 형성은 일반적으로 30분 내에 완결된다.
또한 참고로, 이들 공지된 방법은 노요리 등의 문헌 "J. Am. Chem. Soc.118, 2521(1996)" 및 노요리 등의 문헌 "Angew. chemie109(3), 297(1997)"에 기술되어 있다. 이들 및 다른 참고 문헌(예: PCT 특허 공보 WO 97/20789 호)에서, R2및 R3각각이 수소 이외의 의미를 갖고(따라서, 이들은 키랄 중심을 갖는다) 상기 방식으로 제조되는 화학식 (3a)의 아미노-아미드-루테늄 착체를 기술하고 있다. 이러한 부류의 신규한 착체는 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 촉매로서 사용되는 화학식 (3a)의 아미노-아미드-루테늄 착체의 추가의 제조 방법은 본원 하기 반응식 (2)에 나타나 있다;
경로 C
[RuX2(Y)]2+ 화학식 (4a)의 화합물 + HCOONa + KOH → 화학식 (3a)의 화합물
상기 반응식에서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이다. Y는 상기 주어진 의미를 갖고, 화학식 (4a)의 화합물은 상기 주어진 화학식 (4a)의 선택적으로 광학 활성적인 모노설포닐화된 디아민(리간드 L)을 나타낸다. 반응 조건(용매, 반응 온도 및 반응 기간)은 경로 A 및 경로 B의 반응 조건에 상응한다.
상기 기술된 착체에 존재하는 리간드 L[화학식 (4a)의 리간드]은 부분적으로 공지된 화합물[예컨대 문헌 "J.A.C.S.62, 2811-2812(1940)"을 참고]이고, 이들중 몇몇은 시판중이다. 시판중이지 않는 광학 활성적 디아민은 상응하는 라세미 디아민을 재용해시킴으로써 수득될 수 있다. 나머지 (신규한) 리간드 L은 공지된 리간드 L과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (3a)의 특히 바람직한 아미노-아미드-루테늄 착체는, 리간드 L이 N-(2-아미노-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드, N-(3-아미노-프로필)-4-메틸-벤젠설폰아미드, N-(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드 또는 N-(2-아미노-시클로헥실)-4-메틸-벤젠설폰아미드인 착체이다.
L이 하기 화학식 (4b)의 모노설포닐화된 디아민(즉, R2및 R3둘다가 수소인 화학식 (4a)의 화합물)이고, R1, R4및 n이 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 (3a)의 아미노-아미드-루테늄 착체는 신규하며 본 발명의 목적물이다. 각각의 그룹 NH-SO2R1및 NHR4를 운반하는 2개의 탄소 원자가 키랄성이 아니기 때문에, 화학식 (4b)의 디아민 리간드는 이들 위치에서 치환체를 갖는 화학식 (4a)의 디아민 리간드(R2및 R3각각은 수소 이외의 의미를 갖는다)와 상이하다.
R1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4
X가 염소, 브롬 또는 요오드이고, L'가 화학식 (4a)의 모노설포닐화된 디아민이고, Y가 중성 리간드인 식 RuX(L'{-H})(Y)의 상응하는 아미노-아미드-루테늄 착체는 또한 신규하며 본 발명의 다른 태양을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 한정하는 것은 아니다. 이들 실시예에서, 선택된 약자는 하기의 의미를 갖는다:
Ts-DPEN은 N-(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-4-메틸-벤젠-설폰아미드이고,
(1-나프틸S)-DPEN은 나프탈렌-1-설폰산(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-아미드이고,
(p-AnS)-DPEN은 N-(2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-4-메톡시벤젠-설폰아미드이고,
Ts-1,2-DACH는 N-(2-아미노-시클로헥실)-4-메틸-벤젠설폰아미드이고,
Ts-en은 N-(2-아미노-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드이고,
Ts-pn은 N-(3-아미노-프로필)-4-메틸-벤젠설폰아미드이고,
p-Cym은 p-시멘이고,
Me는 메틸이고,
Et는 에틸이고,
TLC는 박막 크로마토그래피이고,
GC는 미세 가스 크로마토그래피이고,
ee는 거울상 이성체적 과량이고,
de는 부분입체 이성체적 과량이고,
RT는 실온이다.
실시예 1
(R)-레보디온 5.0g(32.4밀리몰), 이소프로판올 57mL 및 [Ru((S,S)-Ts-DPEN{-2H})(p-Cym)] 19.5mg(0.0324밀리몰)을 글로브 박스(O2함량이 1ppm 미만)내의 강철 용기 185mL내에 넣었다. 강철 용기를 폐쇄하고, 교반하에 이동 수소화 반응을 20℃에서 수행하였다. 수소화 반응을 24시간 내에 종결하였다(99%를 넘는 전환율). 수소화 용액을 40℃/50밀리바(5kPa)에서 증발시키고, 잔여물을 110℃/0.2밀리바(20Pa)하에 구관 오븐에서 증류시켰다. 94%/5%의 (R,R)-액틴올(1)/(S,R)-액틴올(7)의 혼합물 4.9g을 수득하였다. (R,R)-액틴올의 ee값은 99.4%이었다. ee값 및 de값의 전환율의 측정을 키랄상에서 가스 크로마토그래피에 의해 수행하였다(BGB-176:2,3-디메틸-6-3급-부틸-디메틸-실릴화된-β-시클로덱스트린).
실시예 2
(R)-레보디온 100.0g(0.648몰), 이소프로판올 1.15L 및 [Ru((S,S)-Ts-DPEN{-2H})(p-Cym)] 0.389g(0.648밀리몰)을 2L의 4목 환저 플라스크내에 넣고, 교반하에 이동 수소화 반응을 35℃에서 시작하였다. 수소화 반응 기간 동안에 생성된 아세톤을, 아르곤을 반응 용액에 통과시키면서 연속적으로 분리시켰다. 8시간 후의 전환율은 99%를 넘었다. 실시예 1과 유사하게 후처리한 후, 94%/6%의 (R,R)-트랜스-액틴올/(S,R)-시스-액틴올의 혼합물 98g을 수득하였다. (R,R)-트랜스-액틴올의 ee값은 99.3%이었다.
실시예 3 내지 14
수소화 반응(3 내지 14)을 표 1에 주어진 조건하에 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 아렌(Y) 디아민 리간드(L) T[℃] t[h] S/C[m/m] 전환율[%] 1/3 ee1[%]
3 p-Cym (s,s)-Ts-DPEN 20 4 200 99 이상 95/4 99.7
4 〃 〃 30 3 〃 99 이상 94/5 99.8
5 〃 〃 40 2 〃 99 이상 94/5 99.8
6 〃 〃 50 2 〃 99 이상 93/6 99.8
7 〃 〃 20 3 〃 99 이상 94/4 99.6
8 〃 〃 〃 3 〃 99 이상 94/5 99.4
9 〃 〃 〃 3 〃 98 91/6 99.1
10 〃 〃 〃 3 〃 97 89/7 98.8
11 〃 〃 〃 24 500 99 93/6 99.4
12 〃 〃 〃 24 1000 99 94/5 99.4
13 〃 (S,S)-(1-나프틸S)-DPEN 40 23 1000 79 75/4 99.4
14 〃 (S,S)-(p-AnS)-DPEN 20 23 1000 96 91/6 99.3
S/C는 기질/촉매(몰/몰)이다.
실시예 15
동일 반응계에서 [RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]를 사용하는 촉매의 제조 방법
모든 작업을 산소를 제외시키고 수행하였다.
방법 A(경로 A)
메틸렌 클로라이드 10mL 및 물 1mL내의 소듐 포르메이트 17.73mg(0.26밀리몰) 및 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)] 63.10mg(0.13밀리몰)을 15분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 상 분리 후, 유기상을 매회 물 10mL로 3회 세척하고, 후속적으로 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다.
방법 B(경로 A)
메틸렌 클로라이드 3mL 및 물 3mL내의 소듐 포르메이트 5.7mg(0.08밀리몰) 및 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)] 20.2mg(0.04밀리몰)을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 연속적인 상 분리 후, 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이후에, 아세톤 0.03mL(0.4밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다.
방법 C(경로 B)
이소프로판올 7mL내의 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)] 140.70mg(0.29밀리몰) 및 탈륨 에틸레이트 72.5mg(0.29밀리몰)을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시켰다.
방법 D(경로 A)
메탄올 5mL내의 소듐 포르메이트 3.88mg(0.06밀리몰) 및 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)] 27.6mg(0.06밀리몰)을 30분 동안 실온에서 교반하였다.
방법 E(경로 A)
메탄올 5mL내의 소듐 메틸레이트 1.12mg 및 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)] 11mg을 30분 동안 실온에서 교반하였다.
실시예 16
(R)-레보디온 11.3g(73.5밀리몰)을 아르곤으로 충진된 2목 환저 플라스크내에서 이소프로판올 130mL내에 현탁시켰다. 실시예 15의 방법 A에 따라 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)] 71.2mg(0.147밀리몰) 및 소듐 포르메이트 20.0mg(0.294밀리몰)로부터 제조된 촉매를 공기를 제거한 레보디온 현탁액에 첨가하였다. 반응을 3시간 내에 종결시키고, 이동 수소화 반응 동안에 생성된 아세톤을 25℃에서 교반하면서 연속적으로 증류시켰다. 전환율은 99.8GC면적%이었다. 실시예 1과 유사하게 후처리한 후, 96%/4%의 (R,R)-액틴올/(S,R)-액틴올의 혼합물 10.9g을 수득하였다. (R,R)-액틴올의 ee값은 98.1%이었다.
실시예 17 내지 29
촉매 용액을 실시예 15에 기술된 방법들에 따라 제조하였다. 이동 수소화 반응(17 내지 29)을 표 2에 주어진 조건하에 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 [RuH(L{-H})(Y)]L= Y= 방법 t[h] S/C[m/m] 전환율[%] 1/3 ee1[%]
17 (1RS,2RS)-Ts-DPEN p-Cym $ 4 200 99 93/6 99.5
18 (R,R)-Ts-DPEN p-Cym $ 6 200 98 89/7 99.7
19 (S,S)-Ts-DPEN 1,3,5-Me3-C6H3 $ 4 200 99 이상 92/7 99.4
20 (S,S)-Ts-DPEN C6H6 $ 4.5 200 99 이상 93/6 98.7
21 (S,S)-Ts-DPEN p-Cy2-C6H4 $ 24 200 98 92/5 94.5
22 (1RS,2RS)-Ts-1,2-DACH p-Cym C 7 200 99 이상 91/7 97.6
23 (1RS,2RS)-Ts-1,2-DACH p-Cym A 6 200 91 85/6 99.1
24 (1RS,2RS)-Ts-1,2-DACH p-Cym A 16 200 27 25/2 99.1
25 Ts-en p-Cym C 3 200 99 이상 94/4 95.8
26 Ts-en p-Cym A 4 200 99 이상 94/4 98.8
27 Ts-en p-Cym D 5 200 97 91/4 85.3
28 Ts-en p-Cym B 16 200 99 이상 94/4 99.6
29 Ts-pn p-Cym A 22 20 76 68/8 96
모든 실시예를 실온에서 수행하였다. 기질 농도는 2중량%이었다.$ 촉매를 노요리 등의 문헌 "Angew. Chem.,109, 297-300(1997)"과 유사하게 제조하고, 단리시키고, 분류하였다.
실시예 30
[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)] 101mg(0.21밀리몰), 소듐 포르메이트 1.42g(21.0밀리몰) 및 (R)-레보디온 0.65g(4.2밀리몰)을 산소를 제거한 50mL의 스클렌크관(Schlenk tube)에서 디메틸 설폭사이드(DMSO) 21mL내에 현탁시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 아르곤의 약한 스트림으로 상기 시간 동안 현탁액을 통과시켰다. 후속적으로, 스클렌크관을 폐쇄하고, 현탁액을 추가로 14시간 동안 교반하였다. 이후에, 물 10mL 및 메틸렌 클로라이드 50mL를 첨가하고, 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 매회 메틸렌 클로라이드 50mL로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전 증발기상에서 증발시켰다. 잔여물의 GC 분석에 따라, 전환율은 99.3%이었고, (R,R)-액틴올 함량은 91.2%(76.1%의 ee)였다.
실시예 31 내지 34
수소화 반응(31 내지 34)을 표 3에 주어진 조건하에 실시예 30과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 [RuH(L{-H})(Y)]L = 용매 수소화물 공여체 C[M] t[h] 전환율[%] 1/3 ee1[%]
31 (R,R)-Ts-DPEN 메탄올 HCOONa 0.2 2 99 이상 94/6 90.5
32 (R,R)-Ts-DPEN DMSO HCOONa 0.2 6 85 81/4 96.2
33 Ts-en 메탄올 HCOONa 0.2 3 99 이상 85/8 39.0
34 (R,R)-Ts-DPEN HCOOH/Et3N(5:2) HCOOH 1 24 98 85/12 81.1
실시예 35
[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]로부터 출발하는 촉매 용액의 제조
물 120mL내의 소듐 포르메이트의 용액 0.662g(9.73밀리몰) 및 메틸렌 클로라이드 102mL내의 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]의 용액 0.942g(1.95밀리몰)을 아르곤으로 충진된 설폰화 플라스크내로 도입하였다. 2-상 혼합물을 1시간 동안 20 내지 23℃에서 격렬하게 교반하였다. 메틸렌 클로라이드상은 활성 촉매인 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]을 함유하였다.
이동 수소화 반응
(R)-레보디온 300.0g(1.95몰)을 20 내지 25℃에서 교반하면서 설폰화 플라스크내에서 이소프로판올 3440mL내에 현탁시키고, 시스템을 아르곤으로 불활성화시키고, 후속적으로 현탁액을 40℃로 가온하였다. 촉매를 함유하는 메틸렌 클로라이드상을 산소를 제거한 레보디온 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 우선 메틸렌 클로라이드로 150밀리바(15kPa)의 부분 진공하에 40℃에서 교반한 후, 이동 수소화 반응 동안 형성된 아세톤을 연속적으로 증류시켰다. 증류된 아세톤/이소프로판올 혼합물을 새로운 이소프로판올을 첨가함으로써 대체하였다. 수소화 반응은 6시간 후에 종결되었다. 전환율은 99.6GC면적%이었다. 촉매를 분리시키기 위해, 수소화 용액을 증발시키고, 잔여물을 디이소프로필 에테르내에 용해시키고, 용액을 활성탄으로 처리하였다. 여과 및 증발 후, 오일로서 95%/5%의 (R,R)-/(S,R)-액틴올의 혼합물 303.2g을 수득하였다. (R,R)-액틴올의 ee값은 98.9%이었다. 상기 혼합물 100g을 디이소프로필 에테르/n-헥산으로부터 결정화시켰다. ee가 99.5%를 넘는 순수한 (R,R)-액틴올 75g을 수득하였다.
실시예 36
[RuCl 2 (p-Cym)] 2 (경로 C)로부터 출발하는 촉매 용액의 제조
[RuCl2(p-Cym)]20.199g(0.324밀리몰) 및 N-(p-토실)-에틸렌디아민 0.139g(0.648밀리몰)을 아르곤으로 충진된 설폰화 플라스크내에서 메틸렌 클로라이드 20mL내에 용해시키고, 물 20mL내의 소듐 포르메이트 0.221g(3.25밀리몰) 및 수산화칼륨 0.036g(0.64밀리몰)을 첨가하였다. 2-상 혼합물을 1시간 동안 20 내지 23℃에서 격렬하게 교반하였다. 메틸렌 클로라이드상은 활성 촉매인 [RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]을 함유하였다.
이동 수소화 반응
(R)-레보디온 100.0g(648.5밀리몰)의 수소화 반응을 실시예 35와 유사하게 수행하였다. 수소화 반응은 8시간 후에 종결되었다. 99%/5%의 (R,R)-/(S,R)-액틴올의 혼합물을 99% 이상으로 수득하였다. (R,R)-액틴올의 ee값은 98.9%이었다.
실시예 37
[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]의 제조
N-p-(토실)-에틸렌디아민 50.0g(0.233몰) 및 [RuCl2(p-Cym)]271.5g(0.117밀리몰)을 2L의 설폰화 플라스크내에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드 650L, 물 330L 및 1M의 수산화칼륨 수용액 230mL내에 용해시켰다. 2-상 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 상 분리 후, 수성상을 메틸렌 클로라이드 300mL로 역추출하고, 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 오렌지-적색 잔여물을 헥산 400mL내에서 분쇄시키고, 97%(114.3g)의 수율인 오렌지 고형물로서 단리시켰다. 샘플 10g을 메탄올내에서 결정화시키고, [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)] 8.5g을 적색 결정으로서 단리시켰다.
1H-NMR (250MHz, CDCl2): 7.75(d, 2H), 7.17(d, 2H), 5.7 내지 5.3(m, 5H), 3.2 내지 2.1(m br, 6H), 2.34(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.22(d, 6H).
미세 분석: C19H27N2O2RuSCl(484.02)의 계산치: C 47.15; H 5.62; N 5.79; S 6.62; Cl 7.32; 측정치 C 47.21; H 5.64; N 5.80; S 6.40; Cl 7.23.
실시예 38
[RuCl(Ts-en{-H})(Me 6 C 6 )]의 제조
실시예 37과 유사하게, 물/메틸렌 클로라이드내의 N-(p-토실)-에틸렌디아민 97.2mg(0.4밀리몰), [RuCl2(Me6C)6]2152.4mg(0.2밀리몰) 및 0.1M의 수산화칼륨 수용액 4.5mL를 반응시킨 후, 후속적으로 메탄올내의 조생성물을 결정화시켜, 오렌지색 결정으로서 [RuCl(Ts-en{-H})(Me6C6)] 106.0mg(46%)을 단리시켰다.
1H-NMR (250MHz, CDCl2): 7.80(d, 2H), 7.11(d, 2H), 3.5 내지 3.2(br, 2H), 2.5 내지 2.2(br, 4H), 2.31(s, 3H), 2.17(s, 18H).
미세 분석: C21H31N2O2RuSCl(512.07)의 계산치: C 49.26; H 6.10; N 5.47; S 6.26; Cl 6.92; 측정치 C 49.03; H 5.96; N 5.51; S 6.02; Cl 6.86.
실시예 39
[RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]의 제조
[RuCl(Ts-en){-H})(p-Cym)] 19.0mg(0.04밀리몰) 및 소듐 포르메이트 26.7mg(0.4밀리몰)을 5mL의 스클렌크관내에서 아르곤하에 D2O 2mL 및 CD2Cl22mL내에 용해시키고, 2-상 혼합물을 30분 동안 실온하에서 교반하였다.1H-NMR 분석한 결과, 황색 CD2Cl2상은 [RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)] 및 소량의 [RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]을 함유하였다.
1H-NMR (250MHz, CDCl2): 7.46(d, 2H), 7.09(d, 2H), 5.0 내지 4.5(m, 4H), 3.0 내지 1.5(m, 7H), 2.21(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.0(d, 6H), -6.85(s, 1H).
본 발명에 따라, 레보디온을 부분입체선택적 이동 수소화 반응시켜 거울상 이성체적으로 및 부분입체 이성체적으로 매우 순수한, 카로티노이드, 예컨대 제아크산틴의 합성에 중요한 구성 단위로서의 트랜스-(R,R)-액틴올 착체 및 이들 착체의 상응하는 전구체를 제조하였다.

Claims (4)

  1. 동시에 용매로서 사용될 수 있는 수소 공여체, 및 아미노-아미드-루테늄 착체의 존재하에 하기 화학식 (2)의 (R)-레보디온을 수소화 반응시킴을 포함하는, 레보디온의 부분입체선택적 이동 수소화 반응(diasteroselective transfer hydrogenation)에 의한 하기 화학식 (1)의 트랜스-(R,R)-액틴올의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (3a)의 아미노-아미드-루테늄 착체를 사용하는 방법:
    화학식 3a
    RuH(L{-H})(Y)
    상기 식에서,
    Y는 중성 리간드이고,
    L은 하기 화학식 (4a)의 선택적으로 광학 활성적인 모노설포닐화된 디아민이다.
    화학식 4a
    [여기서, R1은 선택적으로 단일-불소화되거나 다중-불소화된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 선택적으로 일치환되거나 다치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 캠퍼-10-일이고,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 선택적으로 일치환되거나 다치환된 아릴이거나, 또는 R2및 R3는 결합된 -CH-(CH2)n-CH-그룹과 함께 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄소환을 형성하고,
    R4는 수소 또는 알킬이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.]
  3. 하기 화학식 (3b)의 아미노-아미드-루테늄 착체:
    RuH(L'{-H})(Y)
    상기 식에서,
    Y는 중성 리간드이고,
    L'는 하기 화학식 (4b)의 모노설포닐화된 디아민이다.
    화학식 4b
    R1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4
    [여기서, R1은 선택적으로 단일-불소화되거나 다중-불소화된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 선택적으로 일치환되거나 다치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 캠퍼-10-일이고,
    R4는 수소 또는 알킬이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.]
  4. 하기 화학식 (3c)의 아미노-아미드-루테늄 착체:
    RuX(L'{-H})(Y)
    상기 식에서,
    X는 염소, 브롬 또는 요오드이고,
    Y는 중성 리간드이고,
    L'는 하기 화학식 (4b)의 모노설포닐화된 디아민이다.
    화학식 4b
    R1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4
    [여기서, R1은 선택적으로 단일-불소화되거나 다중-불소화된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 선택적으로 일치환되거나 다치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 캠퍼-10-일이고,
    R4는 수소 또는 알킬이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.]
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