KR19990023355A - 신경 펩티드 와이 수용체 길항물질로서의 4-아미노피롤(3,2-디)피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 신경 펩티드 Y와 관련된 포유류의 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료방법에 관한 것이다:
Description
본 발명은 포유류 신경 펩티드 수용체에 선택적으로 결합하는 특정 치환된 4-아미노피롤(3,2-d)피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 영양 장애 및 특정 심혈관 장애를 치료하기 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
1982년에 처음 분리된 펩티드인 신경 펩티드 Y는 중추신경 및 말초신경에 널리 분포되어 있고 뇌 및 말초에 미치는 수많은 생물학적 영향에 책임이 있다. 각종 동물들을 연구한 결과, 신경 펩티드 Y 수용체의 활성화가 혈관수축과 관련된다는 사실[참조: Wahlestedt 등,Regul.Peptides, 13: 307-318(1986), McCauley 및 Westfall,J.Pharmacol.Exp.Ther.261: 863-868(1992), 및 Grundenar 등, Br.J.Pharmacol. 105: 45-50(1992)]과 완성된 행동의 자극과 관련된다는 것[참조: Flood 및 Morley,Peptides, 10: 963 - 966(1989), Leibowitz 및 Alexander,Peptides, 12:1251 - 1260(1991) 및 Stanley 등,Peptides,13: 581-587(1992)]을 발견하였다. 다음 문헌에서는, 동물에 있어서, 신경 펩티드 Y는 음식 섭취의 강력한 자극제이고 고혈압을 유발하는 혈관수축의 유도제라는 것을 개시하고 있다[참조: Grundemar 및 Hakanson.TiPS, 1994년 5월(Vol. 15), 153-159]. 이러한 문헌은 또한 소량의 신경 펩티드 Y(neuropeptide Y; NPY)가 식욕 상실과 관련된다는 것을 지적하고 있다. 이러한 기록은 단백질의 활성을 억제하는 화합물이 동물에 있어서 고혈압 및 식욕을 감소시킨다는 것을 명백히 지적한다.
EP0759441 및 U.S.5,576,337은 신경 펩티드 Y와 관련된 생리학적 장애가
심장, 혈관 또는 신장계를 포함하는 장애 또는 질병(예: 혈관경련, 심부전, 쇼크, 심장 비대증, 혈압 상승, 협심증, 심근경색, 급성 심장사(sudden cardiac death), 부정맥, 말초혈관 질병, 및 비정상적인 신장 질환(예: 체액 유동장애, 비정상적인 질량 수송(abnormal mass transport), 또는 신장 부전));
예를 들면, 관상 동맥 외과수술중 또는 외과수술 후 및 위장관 수술 및 외과수술중에 교감신경계 신경 활성 증가와 관련된 질환;
대뇌 경색, 신경변성, 간질, 발작, 및 발작, 대뇌 혈관경련 및 출혈과 관련된 질환, 우울증, 불안증, 정신분열증 및 치매와 같은 대뇌 질병 및 중추 신경계와 관련된 질병;
동통 또는 외상수용과 관련된 질환;
상이한 형태의 장폐쇄증, 뇨 실금증, 및 크론병(Crohn' disease)과 같은, 비정상적인 위장 자동운동성 및 분비와 관련된 질병;
비정상적인 음료 및 음식 섭취 장애(예: 식욕부진) 및 대사 장애;
성기능장애 및 재생산 장애와 관련된 질병;
염증과 관련된 질환 또는 장애;
천식, 및 천식 및 기관지 수축과 관련된 질환과 같은 호흡성 질병; 및
황체 형성 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 비정상적인 호르몬 유리와 관련된 질병
을 포함한다는 것을 기록한다.
WO 96/14307은 사람 신경 펩티드 Y1 수용체에 선택적으로 결합하는 치환된 벤질아민 유도체에 대해 개시하고 있다.
특정 4-아미노피롤(3,2-d)피리딘의 합성은 다음 문헌에 개시되어 있다[Pharm. Chem J.22, 185(1988); 8, 14(1974); 및 7, 19(1973)]. 이들 화합물은 항균제 및 항종양 활성을 가지는 것으로 기록되어 있다.
NPY 수용체와 상호작용하고 이들 수용체에서 신경 펩티드 Y의 활성을 억제하는 화합물이 신경 펩티드 Y에 의해 야기된 장애 및 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은
비만증 및 병적기아와 같은 영양 장애의 처방 및 치료;
심장, 혈관 또는 신장계와 관련된 장애 또는 질병(예: 혈관경련, 심부전, 쇼크, 심장 비대증, 혈압 상승, 협심증, 심근경색, 급성 심장사, 부정맥, 말초혈관 질병, 및 체액 유동장애, 비정상적인 질량 수송, 또는 신장 부전과 같은 비정상적인 신장 질환);
예를 들면, 관상 동맥 외과수술중 또는 외과수술 후 및 위장관 수술 및 외과수술중에 교감신경계 신경 활성 증가와 관련된 질환;
대뇌 경색, 신경변성, 간질, 발작, 및 발작, 대뇌 혈관경련 및 출혈과 관련된 질환, 우울증, 불안증, 정신분열증 및 치매와 같은 대뇌 질병 및 중추 신경계와 관련된 질병;
동통 또는 외상수용과 관련된 질환;
상이한 형태의 장폐쇄증, 뇨 실금증, 및 크론병과 같은, 비정상적인 위장 자동운동성 및 분비와 관련된 질병;
비정상적인 음료 및 음식 섭취 장애(예: 식욕부진) 및 대사 장애;
성기능장애 및 재생산 장애와 관련된 질병;
염증과 관련된 질환 또는 장애;
천식, 및 천식 및 기관지 수축과 관련된 질환과 같은 호흡성 질병; 및
황체 형성 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 비정상적인 호르몬 유리와 관련된 질병
을 포함하는, 신경 펩티드 Y 수용체에 선택적으로 결합하고 신경 펩티드 Y와 관련된 장애를 치료하는데 유용한 화학식 1의 화합물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 하기 화학식 1의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 신경 펩티드 Y를 특징으로 하거나 이와 관련된 포유류의 병리학적 질환 또는 생리학적 장애를 억제하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 메틸이고;
R3은 페닐이고;
R2는 NEt2, HN(CH2)2NEt2, HN(CH2)3COOH, HNCH2CH2OH, HNPH, HN(CH2)2Ph,
, 피페리디닐, 모르폴리닐, NHNH2, NHCH(CH3)2, HN(CH2)3CH3, HNCH2CH(CH3)2, HNCH(CH3)CH2(CH2)3CH3, HNCH2CH=CH2,
HNCH2C6H5및로 이루어진 치환체로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 신경 펩티드 Y를 특징으로 하거나 이와 관련된 포유류의 병리학적 질환 또는 생리학적 장애를 억제하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 메틸이고;
R3은 메틸이고;
R2는 HNCH2C6H5, HNCH2CH2N(C2H5)2,
로 이루어진 치환체로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유효량의 하기 화학식 1 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 신경 펩티드 Y를 특징으로 하거나 이와 관련된 포유류의 병리학적 질환 또는 생리학적 장애를 억제하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R3은 수소이고;
R1및 R2는 동일하고
N(CH3)2및 HNPh로 이루어진 치환체로부터 선택된다.
화학식 1에 포함되는 본 발명의 방법에 사용되는 대표적인 화합물은 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 원래 염기성이고 각종 무기산 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉 염 함유 약리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 물질로서, 그 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 살카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트가 있다.
이들 화합물은 사람 NPY 수용체에서 상당히 선택적인 부분적 작용물질 또는 길항물질이고 비만증 및 병적기아와 같은 영양 장애 뿐만 아니라 본질적인 고혈압 및 충혈성 심부전과 같은 특정 심혈관 질병의 처방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 약제학적 유용성이 하기 NPY 수용체 활성에 대한 다음 시험에 의해 지시된다.
[사람 NPY1 수용체 결합 활성에 대한 시험]
사용된 절차는 다음 문헌에 기재된 절차와 유사하다[참조: Gordon 등(J.Neurochem. 55:506-513, 1990). SK-N-MC 셀을 미국 마릴랜드주 록크빌 소재의 ATCC로부터 구입하였다. 셀을 37℃에서 L-글루타민 및 110 mg/L 나트륨 피루베이트를 포함하는 듈베코 변형된 본질적 배지(Dulbecco's modified essential media, DMEM)중 5% CO2에서 유지하였고, 여기에 10% 소 태아의 혈청 및 25 mM HEPES(pH 7.3)을 보충하였다. 셀이 융합성일 때 결합 시험을 24-웰 플레이트(팔콘; Falcon)에서 수행하였다. 웰의 바닥에서 셀을 방해하지 않도록 주의하면서, 배지를 통풍하였고, 듈베코 포스페이트 완충된 염수(DPBS) 0.5 mL와 칼슘 및 마그네슘을 각각의 웰에 첨가하였다. DPBS를 통풍하였고 추가의 DPBS 분취액을 첨가하고 통풍하였다. 시험을 시작하기 위해, 0.5% 소 혈청 알부민, 0.1% 바시트라신 및 0.1 mM 페닐메틸설포닐플루오라이드로 이루어진 결합 완충제를 각각의 웰에 첨가하였다. 이러한 셀 및 결합 완충제를 실온에서 30분 동안 예비항온처리하고, 이때 희석제 및 [125I]PYY(NEN-DuPont: 50000-75000 cpm ∼ 50 pM)을 첨가하여 최종 체적 250 ㎕을 수득하였다. 비특이성 결합을 1mM NPY로 정의하였다(돼지 또는 사람, 바켐 캘리포니아(Bachem California)). 실온에서 3시간 항온처리한 후, 플레이트를 얼음에 넣고 웰을 흡입하였다. 셀을 빙냉 DPBS 0.5 mL로 4 내지 6회 세척하였다. 이어서 트리톤 X-100(Triton X-100)(1%)의 희석액을 각각의 웰에 통풍하였다. 실온에서 약 1시간 후, 각각의 웰로부터 분취액을 12 × 75 mm 시험 튜브로 옮기고, [125I]의 양을 80 내지 85%의 효율을 갖는 감마 계수기(라보라토리 테크놀로지즈(Laboratory Technologies), 제네시스 5000(Genesys 5000))로 정량화하였다. IC50값을 비선형 곡선 작성 프로그램 RS/1[미국 매사추세츠주 캠브릿지 소재의 BBN 소프트웨어 프로덕츠 코포레이션(BBN Software Products Corp.)]으로 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대한 결합 특성은 Y 억제제이다.
[Sf9 셀에 표현된 사람 NPY 수용체에서 [125I]PYY 결합]
NPY-5 수용체의 재조합 사람 H17 서브타입을 나타내는 바쿨로바이러스-감염된 Sf9 셀을 48시간에서 채취한다. 채취시, 셀 펠렛을 용균 완충제(20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM EDTA, 0.5 ㎍/mL 류펩틴, 2㎍/mL 아프로토닌(Aprotonin) 및 200 μM PMSF)중에 재현탁시키고 폴리트론(Polytron)을 사용하여 균질화한다(3으로 설정, 25 내지 30 초). 균질화물을 4℃에서 5분 동안 200 × g(∼ 1500 rpm)로 원심분리하여 핵을 작은 펠렛으로 만든다. 상청액을 새로운 튜브로 수거하고 10분 동안 48,000 × g으로 원심분리한다. 펠렛을 용균 완충제중에 1회 세척하고 원심분리한다. 최종 펠렛을 PBS중에 재현탁시키고 -80℃에서 분취하여 저장한다. 정제된 막을 PBS를 사용하여 세척하고 결합 완충제(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0.1% 소 혈청 알부민(BSA))중에 재현탁시켰다. 막(20 ㎍/반응 튜브)을 0.030 nM [125I]PYY(돼지), 10-12내지 10-5M의 범위의 디스플레이서(displacer) 및 완충제를 함유하는 폴리프로필렌 튜브에 첨가하여 0.250 mL의 최종 체적을 수득한다. 비특이성 결합을 1μM NPY(사람)의 존재하에 측정하면 총 결합의 10%로 계산된다. 2시간 실온에서 항온처리한 후, 반응을 신속한 진공여과에 의해 종결한다. 시료를 미리 침지시킨 GF/C 와트만 필터(GF/C Whatman filters, 1.0% 폴리에틸렌이민)상에서 여과하고 5 mL 차가운 결합 완충제로 BSA없이 세척한다. 감마 계수기를 사용하여 85%의 효율을 갖는 필터를 계수한다. IC50값을 비선형 곡선 작성 프로그램 RS/1(미국 매사추세츠주 캠브릿지 소재의 BBN 소프트웨어 프로덕츠 코포레이션)을 사용하여 계산한다.
[난모세포에 표현된 NPY 수용체를 위한 작용성 시험]
실험을 제노퍼스 난모세포(Xenopus oocytes)상에서 수행하였다. 난모세포를 제조하고 표준 프로토콜을 사용하여 유지한다(Dascal 및 Lotan,Methods in Molecular Biology; Protocols in Molecular Neurobiology, eds.Longstaff Revest, Humana, Clifton, N.J., 13: 1992). 본 발명의 실험에 있어서, 난모세포를 6마리의 개구리로부터 수득하였다. 난모세포를 2 내지 7일 동안 기록하고 GIRKI 및 H17 NPY-1 또는 NPY-5 서브타입 mRNA를 동시 주입하였다(각각의 25 ng, 총 체적 5nL).
두 개의 전극 전압 클램프 기록을 워너 인스트루먼츠 난모세포 클램프 OC 725B(Warner Instruments Oocyte clamp OC 725B)를 사용하여 수행하였다. 데이타를 매킨토시 마이크로컴퓨터(Macintosh microcomputer)로 모으고 수퍼스코프 소프트웨어(Superscope software)를 사용하여 분석하였다. 전압 및 전류 전극을 유리 튜브(1.5 mM O.D.)로부터 브라운/플래밍 마이크로피펫 풀러[서터 인스트루먼츠 모델 P-87(Sutter Instruments, model P-87)]상으로 빨아들였다. 전극은 3M KCl을 함유하였고 0.5 내지 2 MΩ의 저항을 가졌다. 난모세포를 90 mM NaCl, 1mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 5mM HEPES를 함유하는 표준 외부 용액(pH = 7.4)중에 씻었다. NPY 작용물질 또는 길항물질이 도입되기 전, 1mM NaCl, 90mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 5mM HEPES를 함유하는 K+고함량 용액을 사용하여 내향 정류 K+전류(inwardly rectifying K+current)를 기록하였다. 약제를 사용하여 K+고함량 배지를 희석하였다.
NPY, PP 또는 NPY 펩티드 분획 또는 PYY 펩티드 분획의 100 μM 스톡을 물속에서 제조하고 필요한 만큼 냉동시켰다.
난모세포를 두 개의 전극으로 -80 mV에서 전압-고정하였다. 난모세포를 초기에 표준 외부 배지에 극도로 용해시켰다(약 유속 4 mL/분). 약제를 사용하기 전, 셀을 K+고함량 용액에 극도로 용해시켜 내향 정류 K+전류를 활성화하였다. NPY 수용체 및 GIRK1 mRNA와 동시주입된 난모세포에서, NPY 작용물질은 K+고함량 배지에 의해 야기된 정지 K+전류 이상의 추가의 내향 전류를 유도하였다. 응답이 느리지만 다양한 속도로 민감성을 잃기 때문에, 누적되는 투여량으로 투여하여 농도-응답 곡선을 작성하였다. 작용물질의 2 내지 4회 투여를 각각의 셀에 수행하였다. 각각의 셀에서 작용물질 투여 응답을 사람 NPY의 최대 농도에 대한 응답에 대해 정규화하였다. 투여 응답 곡선을 칼레이다그래프 소프트웨어(Kaleidagraph software; 미국 펜실바니아주 리딩 소재의 아벨베크 소프트웨어(Abelbeck software))를 사용하여 논리 방정식으로 작성하였다.
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염(활성 화합물)을, 통상적인 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 흡입 또는 분사에 의해 경구, 국부, 비경구 투여하거나, 직장투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 비경구란 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 하나 이상의 활성 화합물이 하나 이상의 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 및 경우에 따라 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적절한 형태, 예를 들면 정제, 트로케제, 항담정제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산가능한 분말 또는 입자, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 부형제일 수 있다.
경구용 조성물을 약제학적 조성물의 제조를 위한 기술에 공지되어 있는 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 우수하고 유쾌한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 그 제조에 적합한 비독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오즈, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트); 입자화제 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되어 있지 않거나 또는 위장관에서 지연 붕해 및 흡수에 공지된 기술에 의해 피복될 수 있고 이로써 더욱 긴 시간 동안 서방활성을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방형 물질을 사용할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 배지(예: 피넛츠 오일 액체 파라핀 또는 올리브 오일)와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하기에 적절한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드로프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습식제는 천연적으로 발생하는 포스파티드(예: 레시틴), 알킬렌 산화물과 지방산의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 산화물과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 산화물과, 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스테르의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 산화물과 지방산 및 헥시톨산 무수물로부터 유도된 부분적인 에스테르의 축합 생성물(예: 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제(예: 수크로오즈 또는 사카린)을 함유할 수도 있다.
오일성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 광유(예: 액체 파라핀)중에 현탁시켜 제형될 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제, 예를 들면 비스왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 설명한 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물을 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액의 제제에 적절한 분산가능한 분말 및 입자는 분산제 또는 습식제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습식제 및 현탁제를 상기 언급한 바에 의해 예시한다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유적형 유제의 형태일 수도 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연적으로 발생하는 검(예: 검 아카시아 또는 검 트라가칸트), 천연적으로 발생하는 포스파티드(예: 콩, 레시틴), 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨, 산무수물로부터 유도된 부분적 에스테르(예: 소르비탄 모노올레이트), 및 부분적인 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합생성물일 수 있고, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제의 축합 생성물이 존재할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈와 함께 제형될 수 있다. 이러한 제형은 또한 진통제, 방부제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 살균 주입가능한 수성 또는 올레아긴상 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급한 적절한 분산제 또는 습식제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 살균 주사가능한 제제는 또한 비독성 경구 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들면 1,3-부탄디올중 살균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매중 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 살균, 응고된 오일을 용매 또는 현탁 배지로서 통상적으로 사용한다. 이러한 목적으로 임의의 부드러운 응고된 오일을 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 사용할 수 있다. 또한, 지방산(예: 올레산)은 주사가능한 제제에서 그 용도를 찾는다.
활성 화합물은 또한 약제의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제를, 통상적인 온도에서 고체이고 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 약제를 방출하기 위해 직장중에 용융되는 적절한 비자극적인 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
활성 화합물은 살균 배지중에 비경구적으로 투여될 수 있다. 약제는 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국부적인 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제는 비히클중에 용해될 수 있다.
활성 화합물 약 0.1 내지 약 15 mg/체중kg/일의 투여량은 상기 지시한 조건의 치료에 유용하다(약 0.5 mg 내지 약 7 g/환자/일). 담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 제조할 수 있는 활성 화합물의 양은 처리된 숙주 및 특정 투여형태에 따라 변화할 수 있다. 투여 단위는 일반적으로 활성 화합물 약 1 내지 약 500 mg을 함유할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로 및 배설량, 약제 조합 및 특정 질병 처방의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 달려 있다.
병리학적 질환을 치료하는데 이들의 활성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 돼지, 소, 양 및 염소와 같은 유제 동물의 치료에 유용성을 갖는다. 본 발명의 활성 화합물은 가축, 예를 들면, 개 및 고양이와 같은 애완 동물의 치료에 추가로 사용될 수 있다. 화학식 1의 활성 화합물의 투여는 경구 또는 비경구적으로 수행될 수 있다. 화학식 1의 활성 화합물의 양은 유효 투여량, 일반적으로 동물에게 경구적으로 투여될 때, 통상적으로 0.01 내지 20 mg/체중 kg, 바람직하게는 0.05 내지 10 mg/체중 kg인 하루 투여량이 수용되도록 투여된다. 결과적으로, 약물 투여는 식수중에 수행되어 처방량의 제제는 매일 물과 함께 섭취할 수 있다. 제제는 식수로 직접 계량부가되거나, 바람직하게는 액체, 수용성 농축물 형태로 계량부가될 수 있다(예: 수용성 염의 수용액).
결과적으로, 활성 화합물은 또한 예비배합물 또는 농축물로서 언급되는 동물 영양 보충물 형태로 음식에 직접 첨가될 수 있다. 담체중 처방 제제의 예비배합물 또는 농축물은 음식중 제제를 비롯하여 더욱 통상적으로 사용된다. 적절한 담체는 바람직하게는 액체(예: 물) 또는 고체(각종 곡물, 예를 들면 알팔파 곡물, 콩 곡물, 면실유 곡물, 아마인유 곡물, 옥수수속 곡류 및 옥수수 곡물, 당밀, 우레아, 뼈가루, 및 가축 사료에 통상적으로 사용되는 무기질 혼합물)이다. 특히 효과적인 담체는 각각의 동물 사료 자체인데, 즉 소량의 이러한 사료이다. 담체는 예비배합물과 블렌딩되는 마무리처리된 사료중 활성 물질의 균일한 분배를 용이하게 한다. 화합물이 예비배합물, 연속적으로 사료로 완전히 블렌딩되는 것이 중요하다. 이러한 관점에서, 제제는 적절한 오일성 비히클(예: 콩기름, 옥수수 오일, 면실유 등)중 또는 휘발성 유기 용매중에 분산되거나 용해되어 담체와 함께 혼합될 수 있다. 마무리처리된 사료중 제제의 양은 사료와 예비배합물을 적절한 비율로 블렌딩함으로써 조절되어 목적하는 양의 처방학적 제제를 수득할 수 있기 때문에, 농축물중 활성 물질의 비율이 여러 가지로 변할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
상기 기술한 바와 같이 사료 제작자에 의해, 효능이 높은 농축물이 콩기름 곡류 및 그 밖의 곡류와 같은 단백질성 담체와 블렌딩되어 동물에게 직접 사료를 주기에 적절한 농축된 보충물을 생성한다. 이러한 경우, 동물은 통상의 식이를 소모할 수 있다. 선택적으로, 이러한 농축된 보충물을 사료에 직접 첨가하여 본 발명에 따른 화합물의 처방학적으로 효과적인 양을 함유하는 영양 균형, 마무리 처리된 사료를 생성한다. 혼합물은 트윈 쉘 블렌더(twin shell blender)에서와 같은 표준 공정에 의해 완전히 혼합하여 균질성이 확실하게 한다.
보충물을 사료용 옆면살포(top dressing)로서 사용하면, 또한 살포된 사료의 옆면에 걸쳐 활성 물질의 분포가 확실히 균일해진다.
가축을 처리하는데 효과적인 식수 및 사료는 일반적으로 본 발명의 혼합물을 충분량의 동물사료와 혼합하여 제조하며, 사료 또는 물중 화합물 약 10-3내지 500 ppm을 공급한다.
바람직하게 약물처리된 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 일반적으로 활성 화합물을 사료 톤당 1 내지 400 g 함유하고, 이들 동물중 최적량은 통상적으로 사료 톤당 약 50 내지 300 g이다.
바람직한 가축 및 애완용 동물사료는 통상적으로 사료 톤 당 활성 화합물 약 1 내지 400 g, 및 바람직하게는 10 내지 400 g을 함유한다.
동물의 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 페이스트 또는 펠렛의 형태로 제조될 수 있고, 통상적으로 지방없는 살코기 침착 증가와 지방없는 살코기대 지방의 비율에서의 향상이 추구되는 동물의 머리 또는 귀의 피부 아래에 이식물로서 투여될 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여로서 본 발명의 충분한 양의 화합물을 주사하며, 동물에게 활성 성분 0.01 내지 20 mg/체중kg/일을 제공한다. 가금, 돼지, 소, 양, 염소 및 애완용 동물에 대한 바람직한 투여량은 활성 성분 0.05 내지 10 mg/체중kg/일이다.
화학식 1의 화합물은 화학 문헌에 공지되어 있고 항균제 및 항종양제로서 활성이다. 이들 화합물은 다음 문헌에 개시된 방법들에 의해 제조될 수 있다[참조: Sokolova 등Pharm. Chem. J., 8, 14(1974) 및ibid, 7, 19(1973); Modnikova 등,Pharm. Chem. J., 22 185(1988)]. 상기 문헌은 본원에서 참조로서 도입된다.
본 발명에 따른 4-아미노피롤(3,2-d) 피리미딘 화합물을 사용하여 신경 펩티드 Y와 관련된 장애를 치료할 수 있다.
Claims (9)
- 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 신경 펩티드 Y를 특징으로 하거나 이와 관련된 포유류의 병리학적 질환 또는 생리학적 장애를 억제하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물:화학식 1상기 식에서,R1은 메틸이고;R3은 페닐이고;R2는 NEt2, HN(CH2)2NEt2, HN(CH2)3COOH, HNCH2CH2OH, HNPh, HN(CH2)2Ph,, 피페리디닐, 모르폴리닐, NHNH2, HNCH(CH3)2, HN(CH2)3CH3, HNCH2CH(CH3)2, HNCH(CH3)CH2(CH2)3CH3, HNCH2CH=CH2,HNCH2C6H5및로 이루어진 치환체로부터 선택된다.
- 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 과량의 신경 펩티드 Y를 특징으로 하거나 이와 관련된 포유류의 병리학적 질환 또는 생리학적 장애를 억제하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물:화학식 1상기 식에서,R1은 메틸이고;R3은 메틸이고;R2는 HNCH2C6H5, HNCH2CH2N(C2H5)2,로 이루어진 치환체로부터 선택된다.
- 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 신경 펩티드 Y를 특징으로 하거나 이와 관련된 포유류의 병리학적 질환 또는 생리학적 장애를 억제하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물:화학식 1상기 식에서,R3은 수소이고;R1및 R2는 동일하고N(CH3)2및 HNPh로 이루어진 치환체로부터 선택된다.
- 제 1 항에 있어서,병리학적 질환 또는 생리학적 장애가 비만증 또는 병적기아와 같은 영양 장애인 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,병리학적 질환 또는 생리학적 장애가심장, 혈관 또는 신장계와 관련된 장애 또는 질병(예: 혈관경련, 심부전, 쇼크, 심장 비대증, 혈압 상승, 협심증, 심근경색, 급성 심장사(sudden cardiac death), 부정맥, 말초혈관 질병, 및 체액 유동장애, 비정상적인 질량 수송(abnormal mass transport), 또는 신장 부전과 같은 비정상적인 신장 질환);예를 들면, 관상 동맥 외과수술중 또는 외과수술 후 및 위장관 수술 및 외과수술중에 교감신경계 신경 활성 증가와 관련된 질환;대뇌 경색, 신경변성, 간질, 발작, 및 발작, 대뇌 혈관경련 및 출혈과 관련된 질환, 우울증, 불안증, 정신분열증 및 치매와 같은 대뇌 질병 및 중추 신경계와 관련된 질병;동통 또는 외상수용과 관련된 질환;상이한 형태의 장폐쇄증, 뇨 실금증, 및 크론병(Crohn' disease)과 같은, 비정상적인 위장 자동운동성 및 분비와 관련된 질병;비정상적인 음료 및 음식 섭취 장애(예: 식욕부진) 및 대사 장애;성기능장애 및 재생산 장애와 관련된 질병;염증과 관련된 질환 또는 장애;천식, 및 천식 및 기관지 수축과 관련된 질환과 같은 호흡성 질병; 및황체 형성 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 비정상적인 호르몬 유리와 관련된 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서,병리학적 질환이 비만증 또는 병적기아와 같은 영양 장애인 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서,병리학적 질환 또는 생리학적 질환 또는 생리학적 장애가심장, 혈관 또는 신장계와 관련된 장애 또는 질병(예: 혈관경련, 심부전, 쇼크, 심장 비대증, 혈압 상승, 협심증, 심근경색, 급성 심장사, 부정맥, 말초혈관 질병, 및 체액 유동장애, 비정상적인 질량 수송, 또는 신장 부전과 같은 비정상적인 신장 질환);예를 들면, 관상 동맥 외과수술중 또는 외과수술 후 및 위장관 수술 및 외과수술중에 교감신경계 신경 활성 증가와 관련된 질환;대뇌 경색, 신경변성, 간질, 발작, 및 발작, 대뇌 혈관경련 및 출혈과 관련된 질환, 우울증, 불안증, 정신분열증 및 치매와 같은 대뇌 질병 및 중추 신경계와 관련된 질병;동통 또는 외상수용과 관련된 질환;상이한 형태의 장폐쇄증, 뇨 실금증, 및 크론병과 같은, 비정상적인 위장 자동운동성 및 분비와 관련된 질병;비정상적인 음료 및 음식 섭취 장애(예: 식욕부진) 및 대사 장애;성기능장애 및 재생산 장애와 관련된 질병;염증과 관련된 질환 또는 장애;천식, 및 천식 및 기관지 수축과 관련된 질환과 같은 호흡성 질병; 및황체 형성 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 비정상적인 호르몬 유리와 관련된 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서,병리학적 질환이 비만증 또는 병적기아와 같은 영양 장애인 약제학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서,병리학적 질환 또는 생리학적 질환 또는 생리학적 장애가심장, 혈관 또는 신장계와 관련된 장애 또는 질병(예: 혈관경련, 심부전, 쇼크, 심장 비대증, 혈압 상승, 협심증, 심근경색, 급성 심장사, 부정맥, 말초혈관 질병, 및 체액 유동장애, 비정상적인 질량 수송, 또는 신장 부전과 같은 비정상적인 신장 질환);예를 들면, 관상 동맥 외과수술중 또는 외과수술 후 및 위장관 수술 및 외과수술중에 교감신경계 신경 활성 증가와 관련된 질환;대뇌 경색, 신경변성, 간질, 발작, 및 발작, 대뇌 혈관경련 및 출혈과 관련된 질환, 우울증, 불안증, 정신분열증 및 치매와 같은 대뇌 질병 및 중추 신경계와 관련된 질병;동통 또는 외상수용과 관련된 질환;상이한 형태의 장폐쇄증, 뇨 실금증, 및 크론병과 같은, 비정상적인 위장 자동운동성 및 분비와 관련된 질병;비정상적인 음료 및 음식 섭취 장애(예: 식욕부진) 및 대사 장애;성기능장애 및 재생산 장애와 관련된 질병;염증과 관련된 질환 또는 장애;천식, 및 천식 및 기관지 수축과 관련된 질환과 같은 호흡성 질병; 및황체 형성 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 비정상적인 호르몬 유리와 관련된 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
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