KR19980066033A - 트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1, 2, 4-트리아졸을 1-[2-(2, 4-디플루오르페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸과 반응시키는데 있어서, 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 플루코나졸을 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 항진균작용을 가지며 진균감염증의 치료에 유용한 하기 화합물(1)의 트리아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
1982년 1월 27일 공보된 유럽특허원 제0044605(ICI 社)에는 하기일반식의 화합물 및 그의 염 또는 금속 착화합물, 에테르 또는 에스테르가 개시되어 있다.
(식중, R1은 할로겐으르 치환되거나 비치환된 아릴기이며, Y1과 Y2는 탄소 또는 질소원자이다.)
이 특허원의 특허청구범위 제 7항 및 실시예 1에서 하기 화합물(2)의 1,3-비스-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2, 4-디클로르페닐)-프로판-2-올이 개시되어 있다.
그러나, ICI 특허원에는 2, 4-디플루오로페닐 화합물은 기술되어 있지 않다.
상기 화합물(1)은 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 그 제조방법으로서 여러 가지가 특허출원되어 있는데(유럽특허 0096569, 카나다특허 1191076, 카나다특허 1182822, 카나다특허 1170263, 영국특허 2099818, 미국특허 4404216, 스페인특허 950296l, 스페인특허 9002961, 스페인특허 549020, 스페인특허 949684, 스페인특허 549022, 스페인특허 549021, 스페인특허 83-303244) 그 중 대표적인 것은 다음과 같다.
먼저 영국특허원 2099818(화이자 社), 카나다특허원 1182822와 1180076에 기술된 방법으로서, 하기 도식 1에 나타낸 바와 같이 1-브로모-2, 4-디플루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리튬화 중간체 형태로 전환시키고 1, 3-디클로로아세톤과 반응시켜 화합물(2a)의 디할로알코올을 얻고, 화합물(2a)와 1, 2, 4-트리아졸을 반응시켜서 화합물(1)의 플루코나졸을 합성하거나 또는 화합물(2b)의 1, 3-디트리아졸 아세톤과 반응시켜 화합물(1)을 제조하는 방법이다.
[도식 1]
그러나 1-브르모-2, 4-디플루오로벤젠을 리륨화하는 과정에서 사용하는 상기의 방법에서 n-부틸리튬은 습기와 공기에 매우 민감하고 인화성이 매우 높으며 부식성이 크다. 또한 리튬화 반응이나 그리냐드 반응에서 사용하는 용매는 디에틸에테르나 테트라하이드로푸란인데, 이들 용매는 인화성이 매우 크고, 폭발성이 있어 위험하다.
따라서 상기의 시약이나 용매는 많은 양을 취급하기에는 위험하므로, 상업적 규모의 대량생산에는 적합하지 않은 방법이다.
영국특허원 2099818(화이자 社)에 기술된 방법은 하기 도식 2에 나타낸 바와 같이 1, 3-디플루오로벤젠으로부터 화합물(3)의 에폭사이드, 즉 1-[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3존재하에 1, 2, 4-트리아졸과 디메틸포름 아마이드 용매를 사용하여 90℃에서 4.5시간 반응시켜 목적화합물(1)을 합성하는 방법이다.
[도식 2]
이 방법은 각 단계별 합성이 비교적 용이한 장점이 있으나, 최종 단계의 반응수율이 44%로서 매우 낮은 단점이 있다.
이러한 단점을 해결하기 위한 방법으로 카나다 특허원 2051281은 하기 도식 3과 같이 화합물(4a)의 할로히드린 중간체와 4-아미노 1, 2, 4-트리아졸을 반응시켜 화합물(4b)을 77.8%의 수율로 얻고, 이것을 NaNO2/HC1로 처리하여 탈아미노화하여 화합물(1)의 플루코나졸을 고수율(85.4%)로 얻는 방법이 개시되어 있다.
[도식 3]
그러나 이 방법도 마지막 단계 반응의 총 수율이 66.44%로서 그다지 양호한 방법은 되지 못하고 있다.
본 발명자들은 상기의 문제점을 해결하고자 많은 연구와 노력을 한 결과, 중간체 화합물(3)로부터 트리아졸 유도체를 제조하는 효율적인 방법을 개발하게 되었다.
본 발명의 목적은 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 도식 1에 나타낸 바와 같이, 1, 2, 4-트리아졸을 화합물(3)과 반응시키는데 있어서, 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 화합물(1)을 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[도식 4]
(식중, R1은 탄소수 1∼20개의 알킬이고, R2는 탄소수 1∼20개의 알킬 또는 아르알킬이며, X는 하이드록시 또는 메톡시이다.)
일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물 첨가량은 0.05∼2.0 당량, 바람직하게는 0.5∼1.0당량이다.
반응온도의 범위는 60∼130℃, 바람직하게는 70∼100℃가 좋다.
반응시간은 1시간 ∼ 8시간, 바람직하게는 2시간 ∼ 6시간이다.
일반식 (R1)3R2N+X-의 구조를 갖는 화합물은 벤질트리메틸암모니움하이드록사이드, 벤질트리메틸암모니움메톡사이드, 테트라메틸암모니움하이드록사이드, 테트라부틸암모니움하이드록사이드, 테트라프로필암모니움하이드록사이드,테트라에틸암모니움하이드록사이드 등을 예로 들수 있으며, 이중에서도 아르알킬트리알킬 사급암모니움의 하이드록사이드나 메톡사이드의 염형태, 또는 테트라알킬 사급암모니움의 하이드록사이드나 메톡사이드의 염형태를 갖고 있는 시약이 바람직하다.
반응에 사용되는 적당한 용매로서는 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 디메톡시에탄, t-부틸알콜, n-부틸알콜, 이소부틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸알콜, 메틸알콜 등을 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 트리아졸 유도체의 제조방법은 종래의 방법에 비해 제조공정이 간단하며, 80∼90%의 높은 수율로 목적화합물인 플루코나졸을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다.
실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-(2, 4-디플루오로페닐)1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올의 제조
1-[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필] -1H-l, 2, 4-트리아졸(1g, 4 .2mM ), 1, 2, 4-트리아졸(0.6g, 8.4mM)과 벤질 트리메릴암모니움 하이드록사이드(40% 메틸알콜용액, 1.76㎖, 4.2mM)을 디메틸포름아마이드 10㎖ 중에서 2시간 동안 80℃에서 반응시킨다.
반응혼합액을 감압농축시켜 용매를 제거하고 잔사에 에릴아세테이트 80㎖와 20% 식염수 20㎖을 가하여 5분간 교반한 다음, 층분리 하여 수층을 제거하고, 다시 20% 식염수 20㎖을 가하여 2회 더 세척한 다음, 에틸아세테이트층을 무수 MgSO4로 탈수하여 여과하고, 여액에 활성탄 0.25g을 가한 후 실온에서 30분간 교반하고 여과한다.
여액을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거하고, 잔사에 이소프로필을 알콜 60㎖을 가하여 용해시키고, 5㎖로 농축하여 0∼5℃에서 2시간동안 교반하면 결정이 생성된다. 이 결정을 여과하여 건조하면 표제 화합물(1.149g, 89.3%)이 얻어진다.
녹는점(M.P)=139.5℃ (문헌상 M.P.=138∼140℃)
1H-NMR : (CDC13, δppm)
4.46∼4.75(4H, ABq), 5.48(1H, S), 6.80(2H,m)
7.43(1H, m), 7.86(2H, S), 8.60(2H, S)
실시예 2 : 2-(2, 4-디플루오로 페닐)-1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올의 제조
디메틸포름아마이드 10㎖에 1-[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸(1g, 4.2mM), 벤질트리메틸 암모니움 메톡사이드(40% 메틸알콜액, 1.9㎖, 4.2mM)과 1, 2, 4-트리아졸(0.6g, 8.4mM)을 가하여 90℃에서 6시간 반응 시키고, 반응혼합액을 감압농축시켜 용매를 제거하고 실시예 1의 방법에 준하여 처리하면 표제화합물(1,028g, 80%)이 얻어진다.
녹는점은 문헌상의 값과 일치하였으며,1H-NMR 분석결과는 실시예 1의 결과와 동일하였다.
실시예 3 : 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
1-[2-(2, 4-디플루오로페닐페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸(1g, 4.2mM), 1, 2, 4-트리아졸(0.6g, 8.4mM)과 테트라부틸암모니움하이드록사이드(40% 메틸알콜용액, 2.74㎖, 4.2mM)을 디메틸포름아마이드 10㎖중에서 6시간동안 90℃에서 반응시키고, 반응혼합액을 감압농축시켜 용매를 제거하고 실시예 1의 방법에 준하여 처리하면 표제화합물(1.123g, 87.3%)이 얻어진다.
녹는점은 둔헌상의 값과 일치하였으며,1H-NMR 분석결과는 실시예 1의 결과와 동일하였다.
실시예 4: 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
1-[2-(2, 4-디플루오르페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸(1g, 4.2mM), 1, 2, 4-트리아졸(0.6g, 8.4mM)과 테트라메틸암모니움하이드록사이드(25% 메틸알콜용액, 1.53㎖, 4.2mM)을 디메틸표름아마이드 10㎖중에서 8시간 동안 90℃에서 교반시키고, 반응혼합용액을 감압농축시켜 용매를 제거하고, 실시예 1의 방법에 준하여 처리하면 표제화합물(1.078g, 83.8%)이 얻어진다.
녹는점은 문헌상의 값과 일치하였으며,1H-NMR 분석결과는 실시예 1의 결과와 동일하였다.
실시예 5 : 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)프로판-2-올의 제조
1-[2-, 4-디플루오르페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸(1g, 4.2mM), 1, 2, 4-트리아졸(0.6g, 804mM)과 테트라에틸 암모니움 하이드록사이드(35% 수용액, 1.77㎖. 4.2mM)을 디메틸포름아마이드 10㎖중에서 8시간 동안 90℃에서 교반시키고, 반응혼합용액을 감압농축시켜 용매를 제거하고, 실시예 1의 방법에 준하여 처리하면 표제 화합물(1.093g, 85%)이 얻어진다.
녹는점은 문헌상의 값과 일치하였으며,1H-NMR 분석결과는 실시예 1의 결과와 동일하였다.

Claims (2)

1, 2, 4-트리아졸을 화합물(3)과 반응시키는데 있어서, 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 화합물(1)을 얻는 것을 특징으로 하는 트리아졸 유도체의 제조방법.
(R1은 탄소수 1∼20개의 알킬이고, R2는 탄소수 l∼20개의 알킬 또는 아르알킬이며, X는 하이드록시 또는 메톡시이다.)
제 1항에 있어서, 일반식 (R1)3R2N+X-의 구조를 갖는 화합물을 0.5∼1.0 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 트리아졸 유도체의 제조방법.
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