KR19980064419A - 비트로넥틴 수용체 길항제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 제조방법 및 의약으로서의 이의 용도에에 관한 것이다.

화학식 1

A-B-D-E-F-G

상기식에서,

A, B, D, E, F 및 G는 특허 청구의 범위에 제공된 바와 같이 정의된다.

본 발명의 화합물은 비트로넥틴 수용체 길항제로서 및 골 흡수 억제제로서 사용된다.

Description

비트로넥틴 수용체 길항제, 이의 제조 방법 및 이의 용도

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 제제, 및 이의 제조방법 및 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호 작용 과정에서 비트로넥틴 수용체와 이의 리간드 간의 상호 작용에 기초한 질병, 예를 들면 염증, 암, 종양 전이, 심장혈관계 질환, 예를 들면 아테롬성 동맥경화증 또는 재발협착증, 망막증 및 신경증, 및 바람직하지 못한 골 흡수도에 기초한 질병, 예를 들면 골다공증을 치료 및 예방하기 위한 비트로넥틴 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.

A-B-D-E-F-G

상기식에서,

A, B, D, E, F 및 G는 아래 주어진 의미를 가진다.

인간의 골은 골 흡수 및 골 합성과 연관된 연속적인 동적 재구성 과정에 적용된다. 이들 과정은 이들 목적을 위해 특성화된 세포 유형에 의해 조절된다. 골 합성은 조골세포에 의한 골 매트릭스의 침착에 기초하는 한편, 골 흡수는 조골세포에 의한 골 매트릭스의 분해에 기초한다. 대부분의 골 질환은 골 형성과 골 흡수 간의 평형의 불균형에 기초한다. 골다공증은 골 매트릭스의 손실을 특징으로 한다. 활성화된 조골세포는 400μm 이하의 직경을 갖고 골 매트릭스를 파괴시키는 다중핵 세포이다. 활성화된 조골세포는 골 매트릭스의 표면에 부착되어 이른바 접합 영역, 즉, 이의 세포막과 골 매트릭스 사이의 영역에 단백질 가수분해 효소 및 산을 분비한다. 산성 환경 및 프로테아제은 골을 분해한다.

골에 대한 조골 세포의 부착은 조골 세포 표면 상의 인테그린 수용체에 의해 조절된다는 연구가 제시되었다.

인테그린은 특히 혈소판 상의 피브리노겐 수용체 α_IIbβ₃및 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃을 포함하는 수용체의 상과이다. 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃은 내피 조직 세포, 혈관의 평활근 세포, 조골 세포 및 종양 세포 등의 많은 세포의 표면 상에 발현된 막 당단백질이다. 조골 세포 막 상에 발현된 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃은 골에 대한 부착 및 골 흡수 과정을 조절하고, 결과적으로 골다공증에 기여한다. 이점에 대하여, α_vβ₃은 트리펩티드 모티브 Arg-Gly-Asp(또는 RGD)를 함유하는 오스테폰틴, 골의 시알로프로테인 및 트롬보스폰틴 등의 골 매트릭스 단백질에 결합한다.

비트로넥틴 수용체 길항제로서, 화학식 1의 신규한 화합물은 조골 세포에 의한 골 흡수를 억제한다. 신규 화합물이 사용될 수 있는 골 질환으로는 특히 골다공증, 과칼슘혈증, 전이에 의해 유발된 오스테오페니아, 치아 질환, 갑상선 기능 항진증, 류머티스성 동맥경화증의 관절 주위 침식 및 페제트병을 들 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 글루코코르티코이드, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 요법에 의해 또는 성 호르몬(들)의 결핍에 의해 유발되는 골 질환의 경감, 제거 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 이들 모든 질환은 합성과 골 분해 사이의 불균형으로 인한 골 손실을 특징으로 한다.

호톤 및 코워커는 파골세포 및 파골세포의 이동에 의한 치아 쇠약을 억제시키는 RGD 펩티드 및 항-비트로넥틴 수용체 항체(23C6)를 기술한다[참조: Horton et al.; Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368]. 문헌[참조: J. Cell Biol. 1990, 111, 1713, Sato et al.]에서 사토 등은 뱀 독액으로부터의 RGD 펩타이드 에키스타틴이 조직 배양물에서의 골 흡수의 효능있는 억제제 및 골에 대한 골 세포의 부착 억제제임을 보고하였다. 피셔 등[참조: Endocrinology, 1993, 132, 1411]은 또한 에키스타틴이 랫트의 생체내에서 골 흡수를 억제시킴을 제시하였다.

대동맥의 혈관 연근 조직의 사람 세포에 대한 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃는 이들 세포가 네오인티마(neointima)로 이동하는 것을 자극함으로써, 결국에는 신생물에 따른 아테롬성동맥경화증 및 재발협착증을 유발한다[참조: Brown 등, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815].

Brook 등[참조: Cell 1994, 79, 1157]은 α_vβ₃에 대한 항체 또는 α_vβ₃길항제가 맥관 형성 중에 혈관 세포의 고사를 유발함으로써 종양을 수축시킬 수 있음을 보여준다. Cheresh 등(Science 1995, 270, 1500)은 bFGF-유도 맥관형성을 억제시키는 항-α_vβ₃항체 또는 α_vβ₃길항제가 마우스의 눈에서 망막증의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 특성을 갖는다고 기재하고 있다.

특허 출원 제WO94/12181호는 피브리노겐 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제로서 치환된 방향족 또는 비방향족 환 시스템을 기재하고 있으며, 제WO94/08577호는 치환된 헤테로사이클을 기재하고 있다. EP-A-0 528 586 및 EP-A-0 528 587호는 아미노알킬-치환된 또는 헤테로사이클릴-치환된 페닐알라닌 유도체를 개시하고, WO 95/327 10호는 조골 세포로 인한 골 흡수의 억제제인 아릴 유도체를 개시하고 있다. WO96/00574호 및 WO96/26190호는 각각 비트로넥틴 수용체 길항제 및 인테그린 수용체 길항제인 벤조디아제핀을 개시하고 있다. WO96/00730호는 피브리노겐 수용체 길항제 주형, 특히 질소-함유 5원 환에 결합되고, 비트로넥틴 수용체 길항제인 벤조디아제핀을 개시하고 있다. 독일 특허 출원 제P19629816.4호, 제P19629817.2호 및 제P19610919.1호 및 EP-A-0796855호는 비트로넥틴 수용체 길항제인 치환된 방향족 환 시스템 또는 5원 환 헤테로사이클을 개시하고 있다.

본 발명은 모든 입체 이성체 형태의 하기 화학식 1의 화합물, 모든 비율의 이의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 1

A-B-D-E-F-G

상기식에서,

A는(여기서,는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 비치환되거나 1회 이상 R¹², R¹³, R¹⁴및 R¹⁵로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 비방향족 환 시스템이다)이고;

B는 직접 결합, (C₁-C₈)-알칸디일, (C₅-C₁₀)-아릴렌, (C₃-C₈)-사이클로알킬렌, -C≡C-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -O-C(O)-, NR²-S(O)-, NR²-S(O)₂-, -O-, -S- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₈)-알킬, 예를 들면 -메틸-페닐-메틸-, -에틸-NR²-C(O)- 등에 의해 치환될 수 있고;

D는 직접 결합, (C₁-C₈)-알칸디일, (C₅-C₁₀)-아릴렌, -O-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -S(O)-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³- 또는 -C≡C-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₈)-알킬, -CR²=CR³- 또는 (C₅-C₆)-아릴, 예를 들면 메틸-페닐-CH=CH-, 에틸-O- 등에 의해 치환될 수 있고, 단 B가 직접 결합일 때 D는 -CO-NR²-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-NR²- 또는 -S(O)₂-NR²-일 수 없고;

E는 a) 일련의 피브리노겐 수용체 길항제로부터 선택되고 하기 특허 출원, 특허 문헌 또는 참고 문헌[참조:

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Muller, T. H.; Schurer, H.; Waldmann, L.; Bauer, E.; Himmelsbach, F.; Binder, K., Orally Activity of BIBU 104, 마우스 및 원숭이에서 비펩티드 피브리노겐 수용체 길항제 BIBU52의 프로드럭(a Prodrug of the Non-peptide Fibrinogen Receptor Antagonist BIBU52, in Mice and Monkeys), Thromb. Haem., 69, 975, 1993.

Univ. California

WO 94/14848, 1994년 7월 7일, Zanetti, M.

Univ. New York

WO 94/00144, 1993년 6월 29일, Ojima, I. 등,

Yeda Res. and Dev. Co.

WO 93/09795, (Der 93-182236/22), Lido, O. 등,

Zeneca

WO 9422834, 1994년 10월 13일, Wayne, M. G. 등,

WO 9422835, 1994년 10월 13일, Wayne, M. G. 등,

EP 632016, 1995년 1월 4일, Brewster, A. G. 등,

EP 632019, 1995년 1월 4일, Brown, G., Shute, R. E. 등,

EP 632020, 1995년 1월 4일, Brown, G., Shute, R. E. 등,

WO 95/00472, 1995년 1월 5일, Brewster, A. G. 등]으로부터 수득한 주형이거나;

b) 일련의 피브리노겐 수용체 길항제로부터 선택되고 하기 특허 출원, 특허 문헌 또는 참고 문헌[참조:

Smithkline Beecham Corp.

WO 96/00574, 1996년 1월 11일, Cousins, R.D. 등,

Fujisawa Pharmaceutical Co.

WO 95/29907, 1995년 11월 9일, Kawai, Y. 등,

Eli Lilly

US 5 488 058, 1996년 1월 30일, Palkowitz, A.D. 등,

US 5 484 798, 1996년 1월 16일, Bryant, H.U. 등]으로부터 수득한 주형과 유사하게 정의된 주형이거나;

상기 특허 출원, 특허 문헌 또는 공보에 기재되어 있는 주형으로부터 구조적으로 유도될 수 있는 주형 중의 하나이고;

F는 D와 마찬가지로 정의되고;

G는이고;

R²및 R³은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₁₀)-알킬, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-아릴, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹또는 R⁸C(O)R⁹이고;

R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 불소, OH, (C₁-C₈)-알킬, (C₃-C₁₄)-사이클로알킬, (C₃-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, 또는 R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-아릴-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹또는 R⁸N(R²)S(O)_nR⁹이고;

R⁸은 H, (C₁-C₈)-알킬, (C₃-C₁₄)-사이클로알킬, (C₃-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-아릴 또는 (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 1회 이상 불소에 의해 치환될 수 있다)이고;

R⁹는 직접 결합 또는 (C₁-C₈)-알칸디일이고;

R¹⁰은 C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nR¹¹, P(O)(R¹¹)_n또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 예를 들면 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴이고;

R¹¹은 OH, (C₁-C₈)-알콕시, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알콕시, (C₅-C₁₄)-아릴옥시, (C₁-C₈)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₆)-알콕시, NH₂, 모노- 또는 디-((C₁-C₈)-알킬)-아미노, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬아미노, (C₁-C₈)-디알킬아미노카보닐메틸옥시, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-디알킬아미노카보닐메틸옥시 또는 (C₅-C₁₄)-아릴아미노 또는 L-아미노산 또는 D-아미노산의 라디칼이고;

R¹², R¹³, R¹⁴및 R¹⁵는 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₁₀)-알킬, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-아릴, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-아릴-R⁹, HO-(C₁-C₈)-알킬-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C (=NR²)-NR², R²R³N-C(=NR²), =O 또는 =S이고; 여기서 R¹²내지 R¹⁵에서 2개의 인접한 치환체는 함께 -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- 또는 -OC(CH₃)₂-O일 수 있고;

Y는 NR², O 또는 S이고;

n은 1 또는 2이고;

p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,

단, E는 a) 4개 이하의 N 원자를 함유할 수 있고 1 내지 4개의 동일하거나 또는 상이한 임의의 치환체에 의해 치환될 수 있는 6원 방향족 환 시스템이거나,

b) 4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀인 화합물은 제외한다.

일련의 피브리노겐 수용체 길항제로부터 수득한 주형은 피브리노겐 수용체 길항제의 경우에 염기성 그룹 및 산성 그룹이 스페이서에 의해 결합된 (피브리노겐 수용체 길항제의) 분자 구조의 중심 부분을 의미하는 것으로 이해되고, 단 염기성 및/또는 산성 그룹은 적절한 경우 보호된 형태(프로드럭)로 존재한다.

피브리노겐 수용체 길항제에서, 염기성 그룹은 일반적으로 아미딘 또는 구아니딘 등의 N-함유 그룹인 한편, 산성 그룹은 일반적으로 카복실 그룹이고, 염기성 그룹 및 산성 그룹은 각각의 경우 보호된 형태로 존재할 수 있다.

피브리노겐 수용체 길항제는 피브리노겐이 혈소판 수용체 GPIIbIIIa에 결합되는 것을 억제하는 활성 화합물이다.

피브리노겐 수용체 길항제는 염기성 그룹 및 산성 그룹이 스페이서에 의해 결합된 중심 부분(주형)을 포함하고, 단 염기성 및/또는 산성 그룹은 적절한 경우 보호된 형태(프로드럭)로 존재한다.

알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 이들 라디칼이 치환체를 갖거나 또는 다른 라디칼의 치환체로서, 예를 들면 알콕시, 알콕시카보닐 또는 알킬라디칼로 나타나는 것을 의미한다. 적절한 (C₁-C₁₀)-알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 이소프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,5-트리메틸헥실, 2급-부틸 및 3급-펜틸을 들 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 3급-부틸을 들 수 있다.

알케닐 및 알키닐 라디칼은 역시 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 라디칼의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐 및 3-메틸-2-부테닐을 들 수 있는 한편, 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파르길을 들 수 있다.

사이클로알킬 라디칼은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예를 들면 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 사이클로도데실을 들 수 있지만, 예를 들면 (C₁-C₄)-알킬에 의해 치환될 수도 있다. 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸은 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예로서 언급될 수 있다.

사이클로데칸 및 사이클로도데칸은 R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷에서 모노사이클릭(C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬 라디칼의 부 물질의 예이다.

비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼은 비치환되거나 임의의 적절한 위치에서 1개 이상의 옥소 그룹 및/또는 1개 이상의 동일하거나 또는 상이한 (C₁-C₄)-알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹 또는 이소프로필 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다. 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼의 유리 결합은 분자의 임의의 위치에 존재할 수 있고; 이 라디칼은 결과적으로 브릿지헤드 원자를 통해 또는 브릿지의 원자를 통해 결합될 수 있다. 유리 결합은 임의의 입체 화학적 위치, 예를 들면 엑소 위치 또는 엔도 위치에 놓일 수도 있다.

비사이클릭 환 시스템의 예는 데칼린(데카하이드로나프탈렌)인 한편, 옥소 그룹으로 치환된 시스템의 예는 2-데카논이다.

비사이클릭 환 시스템의 부 물질의 예로는 노르보난(=비사이클로[2.2.1]헵탄), 비사이클로[2.2.2]옥탄 및 비사이클로[3.2.1]옥탄을 들 수 있다. 옥소 그룹으로 치환된 시스템의 예로는 캄포르(=1,7,7-트리메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄)을 들 수 있다.

트리사이클릭 시스템의 부 물질의 예로는 트위스탄(=트리사이클로[4.4.0.0^3,8]데칸, 아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데칸), 노르아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.0^3,7]노난), 트리사이클로[2.2.1.0^2,6]헵탄, 트리사이클로[5.3.2.0^4,9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.0^2,9]운데칸 또는 트리사이클로[5.5.1.0^3,11]트리데칸을 들 수 있다.

R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷에서 트리사이클릭(C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬 라디칼의 부 물질의 예로는 트위스탄(=트리사이클로[4.4.0.0^3,8]데칸, 아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.1^3,7]노난), 트리사이클로[5.3.2.0^4,9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.0^2,9]운데칸 또는 트리사이클로[5.5.1.0^3,11]트리데칸을 들 수 있다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

6원 방향족 환 시스템의 예로는 페닐, 피리딜, 파리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐 및 테트라지닐을 들 수 있다.

아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐일, 안트릴 또는 플루오로에닐을 들 수 있으며, 1-나프틸, 2-나프틸 및 특히 페닐이 바람직하다. 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 (C₁-C₈)-알킬, 특히 (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₈)-알콕시, 특히 (C₁-C₄)-알콕시, 할로겐, 예를 들면 불소, 염소 및 브롬, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, -OCH₂CH₂O-, -OC(CH₃)₂O-, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C₁-C₄)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, (R¹⁷O)₂P(O), (R¹⁷O)₂P(O)-O- 또는 테트라졸릴(여기서, R¹⁷은 H, (C₁-C₁₀)-알킬, (C₆-C₁₄)-아릴 또는 (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼로 1회 이상, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있다.

일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2, 3 또는 4 위치에 놓일 수 있고, 3 및 4 위치가 바람직하다. 페닐이 2회 치환된 경우, 치환체는 서로에 대해 1,2 또는 1,3 또는 1,4 위치에 놓일 수 있다. 2회 치환된 페닐 라디칼에서 2개의 치환체는 결합 부위에 기초하여 3 및 4 위치에 배열되는 것이 바람직하다.

아릴 그룹의 예로는 1 내지 5개의 탄소 원자가 1 내지 5개의 헤테로 원자로 대체될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템, 예를 들면 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 또는 β-카보리닐, 또는 이들 라디칼의 벤조-융합된, 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체를 들 수 있다. 이들 헤테로사이클은 상기 카보사이클릭 아릴 시스템과 동일한 치환체로 치환될 수 있다.

이들 아릴 그룹중에서, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖고, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알콕시, F, Cl. NO₂, NH₂, CF₃, OH, (C₁-C₄)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 또는 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체들에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템이 바람직하다.

이러한 맥락에서, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖고, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질 또는 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체들에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 5원 내지 10원 환 시스템이 바람직하다

L- 또는 D-아미노산은 천연 아미노산이거나 천연 아미노산이 아닐 수 있다. α-아미노산이 바람직하다. 예로써 다음을 들 수 있다(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], XV/1 및 2권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 참조):

Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, 3급-부틸글리신(Tbg), 네오펜틸글리신(Npg), 사이클로헥실글리신(Chg), 사이클로헥실알라닌(Cha), 2-티에닐알라닌(Thia), 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산 및 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산; 및

피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 1,2,3,4-테트라-하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.1^6,9]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 및 하이드록시피롤리딘-2-카복실산. 이들 모두는 비치환되거나 치환될 수 있다(하기 화학식 참조):

상기 라디칼들이 기본적인 헤테로사이클은 예를 들면 US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 및 EP-A 344,682에 개시되어 있다.

또한, 아미노산은 에스테르 또는 아미드, 예를 들면 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 비치환된 아미드, 에틸아미드, 세미카바지드 또는 ω-아미노-(C₂-C₈)-알킬아미드로서 존재할 수도 있다.

아미노산의 작용성 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있다. 적절한 보호 그룹, 예를 들면 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹은 문헌[Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, 3호, 14-23페이지 및 Bullesbach, Kontakte(Merck) 1980, 1호, 23-35페이지]에 기재되어 있다. 이는 특히 Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, ZBoc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO)₂, Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt일 수 있다.

화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 이용할 수 있거나 또는 무독성 염이다. 이러한 염은 예를 들면 산성 그룹, 예를 들면 카복실을 함유하는 화학식 1의 화합물과, 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들면 Na, K, Mg 및 Ca 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민으로부터 형성된다. 염기성 그룹, 예를 들면 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니디노 그룹를 함유하는 화학식 1의 화합물은 무기산, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 및 유기 카복실산 또는 설폰산, 예를 들면 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 락트산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염을 형성한다.

화학식 1의 신규 화합물은 각각 독립적으로 R 또는 S 배열을 가질 수 있는 활성 탄소 원자를 임의로 함유할 수 있고, 결과적으로 순수한 에난티오머 형태 또는 순수한 부분입체이성체 또는 에난티오머 혼합물 또는 부분입체이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 비율의 순수한 에난티오머 및 에난티오머 혼합물 및 모든 비율의 부분입체이성체 혼합물에 관한 것이다.

화학식 1의 신규한 화합물은 서로 독립적으로 E/Z 이성체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체 및 E/Z 이성체 혼합물 모두에 관한 것이다. E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체는 크로마토그래피에 의해 개개의 이성체로 분리될 수 있다. 라세미체는 키랄상에 대한 크로마토그래피에 의해 또는 라세미체 분해에 의해 2개의 에난티오머로 분리될 수 있다.

또한, 화학식 1의 신규 화합물은 이동성 수소 원자를 함유할 수 있고, 즉 이들 화합물은 상이한 타우토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 타우토머에 관한 것이다.

바람직하게는 특히 피브리노겐 수용체와 관련하여 선택적인 비트로넥틴 수용체 길항제인, 즉 피브리노겐 수용체보다 비트로넥틴 수용체의 보다 강력한 억제제인 화학식 1의 화합물이 제공된다.

바람직하게는 선택적인 비트로넥틴 수용체 길항제이고, R¹⁰과 A중의 첫번째 N 원자 간의 거리가 아래 나타낸 바와 같이 이들 원자 간의 가장 짧은 경로를 따라 12 내지 13 공유 결합인 화학식 1의 화합물이 제공된다:

A=

및 R¹⁰= COOH

바람직하게는 R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼은 친유성 라디칼인 화학식 1의 화합물이 제공된다.

R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷중의 친유성 라디칼의 예로는 네오펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 사이클로헥실-(C₁-C₈)-알킬, 아다만틸-(C₁-C₈)-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-(C₁-C₈)-알킬, 나프틸-(C₁-C₈)-알킬, 사이클로헥실메틸카보닐아미노, 1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노 또는 벤질옥시카보닐아미노, 또는 일반적으로, R⁸이 예를 들면, 네오펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 사이클로헥실-(C₁-C₈)-알킬, 아다만틸-(C₁-C₈)-알킬, 페닐, 나프틸 또는 페닐-(C₁-C₈)-알킬인 라디칼을 들 수 있다.

또한, A가라디칼[여기서,는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 비치환되거나 1회 이상 R¹², R¹³, R¹⁴및 R¹⁵로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 비방향족 환 시스템이다]이고;

B가 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, (C₅-C₈)-아릴렌, (C₃-C₈)-사이클로알킬렌, -C≡C-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -NR²-C(O)-NR²-, NR²-S(O)-, NR²-S(O)₂-, -O- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₈)-알킬에 의해 치환될 수 있고;

D가 직접 결합, (C₁-C₈)-알칸디일, (C₅-C₈)-아릴렌, -O-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³- 또는 -C≡C-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₈)-알킬, -CR²=CR³- 또는 (C₅-C₆)-아릴에 의해 치환될 수 있고, 단 B가 직접 결합일 때 D는 -CO-NR²-, -C(O)O-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂-NR²-일 수 없고;

E가 피브리노겐 수용체 길항제 그룹으로부터 선택되고, 문헌[참조:

US 5 250 679, 1993년 10월 5일, Blackburn, B.K. 등,

US 5 403 836, 1995년 4월 4일, Blackburn, B.K. 등,

US 5 565 449, 1996년 10월 15일, Blackburn, B.K. 등,

WO 93/08174, 1991년 10월 15일, Blackburn, B.K. 등,

WO 95/04057, 1995년 2월 9일, Blackburn, B.K. 등,

EP 0 655 439, 1994년 11월 9일, Denney, M.L. 등,

WO 94/18981, 1994년 9월 1일, Claremon, D.A. 등,

WO 94/08962, 1994년 4월 28일, Harmann, G.D. 등,

EP 0 688 278, 1995년 2월 14일, Juraszyk, H. 등,

WO 94/12478, 1994년 6월 9일, Keenan, E.Mc. C. 등]에서 수득한 주형이고:

F가 D와 마찬가지로 정의되고;

G가이고;

R²및 R³은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₁₀)-알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬-(C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₂)-아릴, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹또는 R⁸C(O)R⁹이고;

R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 불소, OH, (C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, 또는 R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-아릴-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹또는 R⁸N(R²)S(O)_nR⁹이고;

R⁸은 H, (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₂)-아릴 또는 (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 1회 이상 불소에 의해 치환될 수 있다)이고;

R⁹는 직접 결합 또는 (C₁-C₆)-알칸디일이고;

R¹⁰은 C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nR¹¹, P(O)(R¹¹)_n또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원 포화 또는 불포화된 헤테로 사이클이고;

R¹¹은 OH, (C₁-C₆)-알콕시, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알콕시, (C₅-C₁₂)-아릴옥시, (C₁-C₆)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₆)-알콕시, NH₂, 모노- 또는 디-((C₁-C₆)-알킬)-아미노, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬아미노, (C₁-C₆)-디알킬아미노카보닐메틸옥시이고;

R¹², R¹³, R¹⁴및 R¹⁵는 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₈)-알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬-(C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₂)-아릴, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-아릴-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C₁-C₈)-알킬-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²), R²R³N-C(=NR²)-NR², =O 또는 =S이고; R¹²내지 R¹⁵에서 2개의 인접한 치환체는 함께 -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- 또는 -OC(CH₃)₂O-일 수 있고;

Y는 NR², O 또는 S이고;

n은 1 또는 2이고;

p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1인 모든 입체이성질체 및 모든 비율의 이들의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

A가

라디칼중의 하나이고;

B가 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, (C₅-C₈)-아릴렌, (C₅-C₆)-사이클로알킬렌, -C≡C-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -NR²-S(O)₂-, -O- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₆)-알킬에 의해 치환될 수 있고;

D가 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, (C₅-C₆)-아릴렌, -O-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -OC(O)-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₆)-알킬에 의해 치환될 수 있고, 단 B가 직접 결합일 때 D는 -C(O)-NR²- 또는 -S(O)₂-NR²-일 수 없고;

E가 a) WO 93/08174, US 5 250 679, US 5 403 836 또는 US 5,565,449로부터 수득한 주형, 구체적으로는

{여기서, R^1a, R^2a, R^20a, R^21a및 R^22a는 US 5,403,836호, 249행 9-22열 및 252행, 66열 내지 253행 68열에 기재된 R¹, R², R²⁰, R²¹및 R²²와 마찬가지로 정의되고, 결과적으로

R^1a및 R^2a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 카복시아미도, 카바모일옥시, 포르밀옥시, 포르밀, 아지도, 니트로, 우레이도, 티오우레이도, 하이드록시, 머캅토 또는 설폰아미도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹이거나, C₁-C₁₂-알킬, C₂-C₁₂-알케닐, C₃-C₁₂-알키닐, C₃-C₁₂-사이클로알킬, C₆-C₁₄-아릴, C₆-C₁₀-아릴-C₁-C₈-알킬, C₁-C₁₂-알킬옥시, C₆-C₁₄-아릴옥시 및 C₁-C₁₂-아실아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비치환되거나 치환된 라디칼[여기서, 치환체는 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 머캅토, 설폰아미도, 우레이도, 티오우레이도, 카복스아미도, 카바모일옥시, 포르밀옥시, 포르밀, C₁-C₄-알콕시, 페닐 및 페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이다]이고;

R^20a는 수소, 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-알킬, 페닐, 벤질 또는 할로겐-C₁-C₄-알킬이고,

R^21a및 R^22a는 각각 독립적으로

1. 수소

2. (C₁-C₁₂)-알킬

3. (C₆-C₁₄)-아릴,

4. (C₃-C₁₄)-사이클로알킬,

5. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₆-C₁₄)-아릴,

6. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₃-C₁₄)-사이클로알킬[여기서, 2 내지 6으로 정의된 라디칼은 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드); 니트로; 하이드록실; 카복실; 테트라졸; 하이드록사메이트; 설폰아미드; 트리플루오로이미드; 포스포네이트; (C₁-C₆)-알킬; (C₆-C₁₄)-아릴; 벤질; C₃-C₁₄-사이클로알킬; COR^24a또는 CONR²⁵R²⁶으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환될 수 있고,

R^24a는 C₁-C₈-알콕시; C₃-C₁₂-알케닐옥시; C₆-C₁₂-아릴옥시; 디-C₁-C₈-알킬아미노-C₁-C₈-알콕시; 아실아미노-C₁-C₈-알콕시, 예를 들어 아세틸아미노에톡시, 니코티노일아미노에톡시, 석신아미도에톡시; 피발로일에톡시; 또는 C₆-C₁₂-아릴-C₁-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서, 아릴 그룹은 니트로, 할로겐, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 하이드록실, 하이드록시-C₂-C₈-알콕시 또는 디하이드록시-C₃-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고,

R²⁵및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나,

R²⁵및 R²⁶는 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다],

7. Q²-L³[여기서, Q²는 수소 또는 Q¹이고;

L³은 화학적 결합, L¹또는 L²이고;

Q¹은 치환되거나 또는 비치환되고, 양으로 하전된 질소 함유 라디칼이고,

L¹은 1 내지 모든 메틸렌 그룹이 1개 이상의 알켄 그룹, 알킨 그룹, 아릴 그룹 또는 N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자들을 함유하는 작용성 그룹으로 대체될 수 있는 3 내지 9개의 메틸렌 그룹을 함유하는 2가 라디칼이고,

L²는 비치환되거나 치환된 2가 라디칼이고;

Q¹, L¹및 L²에 대한 바람직한 라디칼은 US 5,403,836호의 249행 27열 내지 251행 6열(Q¹), 251행 7열 내지 252행 18열(L¹) 및 252행 19-45열(L²)에 기재된 바와 같은 라디칼이다]이고;

R^22b는 US 제5,565,449호의 296행 38열 내지 297행 38열에 기재된 R²²와 마찬가지로 정의되고,

1. 수소

2. (C₁-C₁₂)-알킬

3. (C₆-C₁₄)-아릴,

4. (C₃-C₁₄)-사이클로알킬,

5. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₆-C₁₄)-아릴,

6. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₃-C₁₄)-사이클로알킬[여기서, 2 내지 6으로 정의된 라디칼은 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드); 니트로; 하이드록실; 카복실; 테트라졸; 히드록사메이트; 설폰아미드; 트리플루오로이미드; 포스포네이트; (C₁-C₆)-알킬; (C₆-C₁₄)-아릴; 벤질; C₃-C₁₄-사이클로알킬; COR^24a또는 CONR²⁵R²⁶으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환될 수 있고,

R^24a는 C₁-C₈-알콕시; C₃-C₁₂-알케녹시; C₆-C₁₂-아릴옥시; 디-C₁-C₈-알킬아미노-C₁-C₈-알콕시; 아실아미노-C₁-C₈-알콕시, 예를 들어 아세틸아미노에톡시, 니코티노일아미노에톡시, 석신아미도에톡시 또는 피발로일에톡시; 또는 C₆-C₁₂-아릴-C₁-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 아릴 그룹은 비치환되거나 니트로, 할로겐, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 하이드록실, 하이드록시-C₂-C₈-알콕시 또는 디하이드록시-C₃-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고,

R²⁵및 R²⁶은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나,

R²⁵및 R²⁶는 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다],

7. Q²-L³[여기서, Q²는 수소 또는 Q¹이고;

L³은 화학적 결합, L¹또는 L²이고;

Q¹은 치환되거나 비치환되고, 양으로 하전된 질소 함유 라디칼이고,

L¹은 1 내지 모든 메틸렌 그룹이 1개 이상의 알켄 라디칼, 알킨 라디칼, 아릴 라디칼 또는 N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자들을 함유하는 작용성 그룹으로 대체될 수 있는 3 내지 9개의 메틸렌 그룹을 함유하는 2가 라디칼이고,

L²는 비치환되거나 치환된 2가 라디칼이고,

Q¹, L¹및 L²에 대한 바람직한 라디칼은 US 5,403,836호의 289행 9열 내지 293행 17열(Q¹), 293행 18열 내지 295행 28열(L¹) 및 295행 29열 내지 296행 11열(L²)에 기재된 바의 라디칼이다]이다}이거나;

b) WO 제95/04047호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

{여기서, R^1b및 R^2b는 US 제5,403,836호의 249행 9-22열에서 R¹및 R²와 마찬가지로 정의되고,

R^1b및 R^2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 카복스아미도, 카바모일옥시, 포르밀옥시, 포르밀, 아지도, 니트로, 우레이도, 티오우레이도, 하이드록실, 머캅토 또는 설폰아미도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹이거나, 비치환되거나 C₁-C₁₂-알킬, C₂-C₁₂-알케닐, C₃-C₁₂-알키닐, C₃-C₁₂-사이클로알킬, C₆-C₁₄-아릴, C₆-C₁₀-아릴-C₁-C₈-알킬, C₁-C₁₂-알킬옥시, C₆-C₁₄-아릴옥시 및 C₁-C₁₂-아실아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 라디칼이고, 여기서 치환체는 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 머캅토, 설폰아미도, 우레이도, 티오우레이도, 카복스아미도, 카바모일옥시, 포르밀옥시, 포르밀, C₁-C₄-알콕시, 페닐 및 페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;

R^25b및 R^26b는 US 제5,565,449호에서 R²⁵및 R²⁶과 마찬가지로 정의되고,

R^25b및 R^26b는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나 또는 R^25b및 R^26b는 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다}이거나;

c) EP-A 제0 655 439호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

{여기서, (R₂)_p는 6원 환의 1개 이상의 탄소 원자에 결합되고, 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐치환된 알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 하이드록실, 알콕시, 아르알콕시, 카바밀, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 시아노, 할로겐, 니트로 및 설포로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;

R은 (C₁-C₄)-알킬이고;

p는 1내지 3의 정수이다}이거나;

d) WO 제94/12478호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

{여기서, R^3'는 수소, (C₁-C₆)-알킬 또는 아릴-C₁-C₆-알킬이다}이거나;

e) WO 제94/18981호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

1.(여기서, V는 CR^7a또는 N이고,

D^a는 CH₂, CH₂-CH₂, CH₂C(R^7a)₂CH₂또는

이다);

2.

(여기서, X는 CR^3a또는 N이고,

R^3a는 CN, C(O)N(R^7a)R^8a,

이고,

3.(여기서, V는 CR^7a또는 N이고,

D^a는 CH₂, CH₂-CH₂, CH₂C(R^7a)₂CH₂또는

이다);

4.(여기서, X는 CR^3a또는 N이고,

R^3a는 CN, C(O)N(R^7a)R^8a,

이다);

5.,

6.및

7.(여기서, Y³은 O 또는 H₂이다)이고,

R^7a는 수소; 비치환되거나 OH 또는 (C₁-C₄)-알콕시에 의해 치환된 (C₁-C₄)-알킬; 비치환되거나 (C₁-C₄)-알콕시에 의해 치환된 C₂-C₆-알케닐; OH(C₁-C₄)-알킬아릴; 비치환되거나 할로겐, (C₁-C₄)-알콕시, 하이드록실 또는 (C₁-C₄)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼에 의해 치환된 아릴이고;

R^8a는 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이고,

n은 0 내지 7의 정수이고,

n'는 0 내지 3의 정수이거나,

f) EP-A 제0531 883호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

[여기서, X'는 산소, 황 또는 질소 원자 또는 -NR^2b-그룹이고, 여기서 R^2b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 이중 결합 또는 삼중 결합이 질소 원자에 직접 결합될 수 없는 각각 탄소수 3 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 사이클로알킬 잔기에 각각 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, 아릴 그룹, R^3bO, (R^3b)₂N-, R^4bCO-NR^3b-, 알킬설포닐-NR^3b-, 아릴설포닐-NR^3b-, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 R^5b그룹에 의해 -NR^2b-그룹의 질소 원자쪽의 β 위치가 치환된 탄소수 2 내지 6의 알킬 그룹 또는 1개 또는 2개의 아릴 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, R^6bOCO-, (R^3b)₂NCO-, R^5b-C0-, R^3bO-C0-알킬렌-NR₃-CO-, (R^3b)₂N-C0-알킬렌-NR^3b-CO- 또는 R^5bCO-알킬렌-NR^3bCO-기(여기서, R^3b및 R^5b는 아래 정의하는 바와 같고 R^6b는 수소 원자이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,

Y'는 NO-그룹, 질소 원자 또는 비치환되거나 알킬 그룹에 의해 치환된 메틴그룹이고,

Z₁, Z₂, Z₃및 Z₄는 동일하거나 상이한 것으로, 메틴 그룹, 탄소 원자, 이미노 그룹 또는 질소 원자이고, 여기서 라디칼 Z₁내지 Z₄중 하나 이상은 탄소 원자를 함유해야 하고, 질소 원자에 인접한 1개 또는 2개의 메틴 그룹은 각각의 경우 카보닐 그룹에 의해 대체될 수 있고,

Z₅및 Z₆은 각각의 경우 탄소 원자이고, 그렇지 않으면 라디칼 Z₅또는 Z₆중 하나는 질소 원자이고, 라디칼 Z₅또는 Z₆중 다른 하나는 탄소 원자이고,

R^3b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 아릴, 아르알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬 그룹이고,

R^4b는 수소 원자, 각각의 경우 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시 그룹, 또는 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 아르알킬 그룹이고,

R^5b는 아제티디노, 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 헵타메틸렌이미노 그룹 또는 피페리디노 그룹이고, 여기서 4 위치의 메틸렌 그룹은 산소 원자, 설페닐, 설피닐 또는 설포닐, 또는 R₃, R₄CO-, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 그룹(R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 이미노 그룹으로 대체될 수 있다]이고;

F가 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, -O-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³- , -C≡C-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₆)-알킬로 치환될 수 있고;

G가{여기서,

R²및 R³은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, (C₅-C₁₀)-아릴, (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₄)-알킬, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹또는 R⁸C(O)R⁹이고;

R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 불소, OH, (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₆)-알킬, R⁸OR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-아릴-R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹, R⁸S(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸NHC(O)NHR⁹, R⁸NHS(O)_nNHR⁹, R⁸NHC(O)R⁹또는 R⁸NHS(O)_nR⁹이고; 여기서, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼은 친유성 라디칼, 예를 들면 벤질옥시카보닐아미노, 사이클로헥실메틸카보닐아미노 등이고;

R⁸은 H, (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, (C₅-C₁₀)-아릴 또는 (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₄)-알킬이고, 여기서 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고;

R⁹는 직접 결합 또는 (C₁-C₆)-알칸디일이고;

R¹⁰은 C(O)R¹¹이고;

R¹¹은 OH, (C₁-C₆)-알콕시, (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₆)-알콕시, (C₅-C₁₀)-아릴옥시, (C₁-C₆)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₄)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, NH₂또는 모노- 또는 디-((C₁-C₆)-알킬)-아미노이고;

R¹²는 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₆)-알킬, (C₃-C₆)-사이클로알킬, (C₃-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, (C₅-C₁₀)-아릴, (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₄)-알킬, H₂N, R⁸OR⁸, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-아릴-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸C(O)NHR⁹, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH- 또는 =O이고, 여기서 2개의 인접한 치환체 R¹²는 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-로 될 수도 있고;

Y는 NR², O 또는 S이고;

n은 1 또는 2이고;

p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이다}인, 모든 입체이성체 및 모든 비율의 이들의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.

A가

라디칼중의 하나이고,

B가 직접 결합, (C₁-C₄)-알칸디일, 페닐렌, 피리딘디일, 티오펜딜, 푸란디일, 사이클로헥실렌, 사이클로펜틸렌, -C≡C- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₄)-알킬에 의해 치환될 수 있고;

D가 직접 결합, (C₁-C₄)-알칸디일 또는 페닐렌, -O-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -NR²-C(O)-NR²- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₄)-알킬에 의해 치환될 수 있고, 단 B가 직접 결합일 때 D는 -C(O)-NR²-일 수 없고;

E가 a) WO 제93/08174호, US 제5 250 679호, US 제5 403 836호 또는 US 제5,565,449호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

{여기서, R^1a, R^20a, R^21a, R^22a및 R^22b에 대하여

R^1a는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R^20a는 수소이고;

R^21a및 R^22a는 각각 독립적으로

1. 수소,

2. (C₁-C₆)-알킬,

3. (C₆-C₁₂)-아릴,

4. (C₆-C₁₂)-사이클로알킬,

5. (C₁-C₆)-알킬-(C₆-C₁₂)-아릴,

6. (C₁-C₆)-알킬-(C₆-C₁₂)-사이클로알킬이고, 2 내지 6으로 정의된 라디칼은 불소, 염소, 하이드록실, 히드록사메이트, 설폰아미드, (C₁-C₆)-알킬, (C₆-C₁₂)-아릴, 벤질 또는 (C₆-C₁₂)-사이클로알킬이고;

R^22b는

1. 수소,

2. (C₁-C₁₂)-알킬,

3. (C₆-C₁₄)-아릴,

4. (C₃-C₁₄)-사이클로알킬,

5. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₆-C₁₄)-아릴,

6. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₃-C₁₄)-사이클로알킬[여기서, 2 내지 6으로 정의된 라디칼은 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드); 니트로; 하이드록실; 카복실; 테트라졸; 히드록사메이트; 설폰아미드; 트리플루오로이미드; 포스포네이트; C₁-C₆-알킬; C₆-C₁₄-아릴; 벤질; C₃-C₁₄-사이클로알킬; COR^24a또는 CONR²⁵R²⁶으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환될 수 있고,

R^24a는 C₁-C₈-알콕시; C₃-C₁₂-알케녹시; C₆-C₁₂-아릴옥시; 디-C₁-C₈-알킬아미노-C₁-C₈-알콕시; 아실아미노-C₁-C₈-알콕시, 예를 들어 아세틸아미노에톡시, 니코티노일아미노에톡시; 석신아미도에톡시 또는 피발로일에톡시; 또는 C₆-C₁₂-아릴-C₁-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서, 아릴 그룹은 비치환되거나 니트로, 할로겐, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 하이드록실, 하이드록시-C₂-C₈-알콕시 또는 디하이드록시-C₃-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고,

R²⁵및 R²⁶은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나,

R²⁵및 R²⁶은 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다],

7. Q²-L³[여기서, Q²는 수소 또는 Q¹이고;

L³은 화학적 결합 또는 L¹이고;

Q¹은 아미노, 아미디노, 아미노알킬렌이미노, 이미노알킬렌아미노 또는 구아니디노 그룹이고, 바람직하게는 아미디노 그룹이고;

L¹은 C₆-C₁₄-아릴-C₂-C₄-알키닐렌; C₆-C₁₄-아릴-C₁-C₃-알킬렌; C₆-C₁₄-아릴-C₁-C₃-알킬옥시엔 또는 -R^14c-CO-NR^6cR^15c이고,

R^6c는 수소, C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-알킬 또는 할로겐-C₁-C₄-알킬이고;

R^14c는 화학적 결합, C₁-C₈-알킬렌, C₃-C₇-사이클로알킬렌, C₂-C₅-알케닐렌, C₃-C₅-알키닐렌, C₆-C₁₀-아릴렌, C₁-C₃-알킬-C₆-C₁₂-아릴렌, C₁-C₂-알킬-C₆-C₁₀-아릴-C₁-C₂-알킬렌, C₆-C₁₀-아릴-C₁-C₂-알킬렌 또는 C₆-C₁₀-아릴옥시-C₁-C₂-알킬렌이고,

R^15c는 화학적 결합, C₁-C₄-알킬렌, C₂-C₄-알케닐렌, C₂-C₄-알키닐렌, C₆-C₁₀-아릴렌 또는 C₁-C₃-알킬-C₆-C₁₂-아릴렌이다]이다}이거나;

b) WO 제95/04057호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

{여기서, R^1b, R^2b, R^25b및 R^26b에 대하여,

R^1b및 R^2b는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹이고,

R^25b및 R^26b는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나 R^25b및 R^26b는 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼이다}이거나;

c) EP 제0 655 439호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

이거나;

d) WO 제94/12478호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

이거나;

e) WO 제94/18981호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

{여기서, Y³, V 및 D^a는 상기 정의한 바와 같다}이거나;

f) EP 제0 531 883호로부터 수득한 주형, 구체적으로는

{여기서, X'는 산소, 황 또는 질소 원자 또는 -NR^2b-그룹이고,

R^2b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 이중 결합 또는 삼중 결합이 질소 원자에 직접 결합될 수 없는 각각 탄소수 3 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 사이클로알킬 잔기에 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, 아릴 그룹, R^3bO, (R^3b)₂N-, R^4bCO-NR^3b-, 알킬설포닐-NR^3b-, 아릴설포닐-NR^3b-, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 R^5b기에 의해 -NR^2b-기의 질소 원자쪽의 β 위치가 치환된 탄소 원자 2 내지 6의 알킬 그룹 또는 1개 또는 2개의 아릴 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, R^6bOCO-, (R^3b)₂NCO-, R^5b-C0-, R^3bO-C0-알킬렌-NR₃-CO-, (R^3b)₂N-C0-알킬렌-NR^3b-CO- 또는 R^5bCO-알킬렌-NR^3bCO-그룹(여기서, R^3b및 R^5b는 아래 정의하는 바와 같고, R^6b는 수소 원자이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,

Y'는 NO-그룹, 질소 원자 또는 비치환되거나 알킬 그룹에 의해 치환된 메틴 그룹이고,

Z₁, Z₂, Z₃및 Z₄는 동일하거나 상이한 것으로, 메틴 그룹, 탄소 원자, 이미노 그룹 또는 질소 원자이고, 여기서 라디칼 Z₁내지 Z₄중 하나 이상은 탄소 원자를 함유해야 하고, 질소 원자에 인접한 1개 또는 2개의 메틴 그룹은 각각의 경우 카보닐 그룹에 의해 대체될 수 있고,

Z₅및 Z₆은 각각의 경우 탄소 원자이고, 그렇지 않으면 라디칼 Z₅또는 Z₆중 하나는 질소 원자이고, 라디칼 Z₅또는 Z₆중 다른 하나는 탄소 원자이고,

R^3b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 아릴, 아르알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬 그룹이고,

R^4b는 수소 원자, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시 그룹, 또는 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 아르알킬 그룹이고,

R^5b는 아제티디노, 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 헵타메틸렌이미노 그룹 또는 피페리디노 그룹이고, 여기서 4 위치의 메틸렌 그룹은 산소 원자, 설페닐, 설피닐 또는 설포닐, 또는 R^3b, R^4bCO-, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 그룹(여기서, R^3b및 R^4b는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 이미노 그룹으로 대체될 수 있다}이고;

F가 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, -O-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³- 또는 -C≡C-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₆)-알킬로 치환될 수 있고;

G가이고;

R²및 R³은 각각 독립적으로 H, (C₁-C₄)-알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, 페닐 또는 벤질이고;

R⁴는 (C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬, (C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, R¹⁶OR⁹, R¹⁶NHR⁹, R¹⁶NHC(O)OR⁹, R¹⁶S(O)_nNHR⁹, R¹⁶OC(O)NHR⁹, R¹⁶C(O)NHR⁹, R¹⁶C(O)R⁹, R¹⁶NHC(O)R⁹또는 R¹⁶NHS(O)_nR⁹이고;

R⁵는 H, (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 페닐 또는 벤질이고;

R⁸은 H, (C₁-C₄)-알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₂)-알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로메틸이고;

R⁹는 직접 결합 또는 (C₁-C₄)-알칸디일이고;

R¹⁰은 C(O)R¹¹이고;

R¹¹은 OH, (C₁-C₆)-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, (C₁-C₄)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, NH₂또는 모노- 또는 디-((C₁-C₆)-알킬)-아미노이고;

R¹²는 H, (C₁-C₄)-알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₂)-알킬, (C₅-C₆)-아릴, (C₅-C₆)-아릴-(C₁-C₂)-알킬, H₂N, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, H₂N-C(=NH)- 또는 H₂N-C(=NH)-NH-이고; 여기서 2개의 인접한 치환체들 R¹²는 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-로 될 수도 있고;

R¹⁶은 (C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬 또는 비치환되거나 (C₁-C₄)-알킬에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 (C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, (C₁-C₄)-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, =O 또는 모노- 또는 디-((C₁-C₄)-알킬)-아미노이고, 여기서 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 1-아다만틸 또는 2-아다만틸이고;

n은 1 또는 2이고;

q는 0 또는 1인, 모든 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.

A, B, D, F 및 G가 화학식 1의 특히 바람직한 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고, E가 WO 제95/04057호, EP 제0655 439호, WO 제94/18981호, WO 제94/08962호, EP 제0668 278호, WO 제94/12478호 또는 EP 제0531 883호로부터 수득한 주형이고, 단 후자는 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 것이 바람직하고, 화학식 1의 매우 바람직한 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 요지의 다른 부분은 공지된 그자체의 피브리노겐 수용체 길항제가 화학식 1에서와 같이 정의되는 잔기 A-B-D를 갖는 피브리노겐 수용체 길항제의 염기성 그룹(스페이서를 가짐)을 대체함으로써 선택적인 비트로넥틴 수용체 길항제로 전환될 수 있고, 단 R¹⁰과 A의 제1 N 원자 간의 거리는 이들 원자의 가장 짧은 경로를 따라 12 내지 13개의 공유 결합을 갖는다.

일반적으로, 화학식 1의 화합물은 예를 들면 수렴 합성 과정 중에 화학식 1의 화합물로부터 레트로 합성에 의해 유도될 수 있는 2개 이상의 단편들을 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 제조할 때, 일반적인 방식으로, 합성 과정 동안 당업자들에게 공지된 특정 합성 단계에서 바람직하지 않은 반응 또는 부반응을 유도할 수 있는 작용성 그룹을 일시적으로 차단하는 합성 문제에 적절한 보호 그룹 전략을 사용할 필요가 있다. 단편을 결합시키는 방법은 하기 예에 제한되지 않고, 화학식 1의 화합물의 합성에 일반적으로 적용될 수 있다.

재영예를 들면, F=C(O)NR²인 화학식 1의 화합물A-B-D-E-C(O)NR ² -G는 하기 화학식(2)의 화합물을 HNR²-G와 축합시킴으로써 제조할 수 있다.

A-B-D-E-M

상기식에서,

M은 하이드록시카보닐, (C₁-C₆)-알콕시카보닐 또는 활성화된 카복실산 유도체, 예를 들면 산 염화물, 산 에스테르 또는 혼합 무수물이다.

아미드 결합의 형성에 따라 2개의 단편들을 축합하기 위해, 펩티드 화학의 자체 공지된 커플링 방법을 사용하는 것이 유리하다(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], 15/1 및 15/2권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 참조). 이를 위하여, 일반적으로 존재하는 비반응성 아미노 그룹은 축합 중에 가역적 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있다. 반응에 관련되지 않은 카복실 그룹에 동일한 방법이 적용되며, 카복실 그룹은 (C₁-C₆)-알킬, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르로서 사용되는 것이 바람직하다. 생성될 아미노 그룹은 니트로 또는 시아노 그룹으로서 존재하고, 커플링이 일어난 후 수소화 반응에 의해서만 형성되는 경우에 아미노 그룹을 보호할 필요가 없다. 커플링이 일어난 후, 존재하는 보호 그룹은 적절한 방식으로 제거한다. 예를 들면, NO₂그룹(구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르는 수소화 반응에 의해 제거할 수 있다. 3급-부틸 형태의 보호 그룹은 산성 조건하에 제거되는 반면, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 라디칼은 2급 아민을 사용하여 제거한다.

R¹⁰=SO₂R¹¹인 화학식 1의 화합물은 예를 들면 R¹⁰=SH인 화학식 1의 화합물을 문헌[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E12/2권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, 1058ff페이지 참조]에 공지된 방법을 사용하여 산화시켜 R¹⁰=SO₃H인 화학식 1의 화합물을 수득하여 제조하고, 이로부터 R¹⁰=SO₂R¹¹(R¹¹≠SH)인 화학식 1의 화합물은 직접적으로 또는 에스테르화 또는 아미드 결합의 형성에 의해 상응하는 설포닐 할로겐화물에 의해 제조한다. 분자 중의 산화-감응성 그룹, 예를 들면 아미노, 아미디노 또는 구아니디노 그룹은 필요할 경우 산화를 수행하기 전에 적절한 보호 그룹에 의해 보호된다.

R¹⁰=S(O)R¹¹인 화학식 1의 화합물은 예를 들면 R¹⁰=SH인 화학식 1의 화합물을 상응하는 황화물(R¹⁰=S^-)로 전환시킨 후, 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 산화시켜 술핀산(R¹⁰=SO₂H)을 수득하여 제조하고(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E11/1권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, 618f페이지 참조), 이로부터 상응하는 설핀산 에스테르 또는 아미드(R¹⁰=S(O)R¹¹(R¹¹≠OH))는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반적인 방식으로, 문헌에 공지된 다른 방법이 R¹⁰=S(O)_nR¹¹(n=1 또는 2)인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 사용할 수도 있다(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E11/1권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, 618ff페이지 또는 E11/2권 Stuttgart, 1985, 1055ff페이지 참조).

R¹⁰=P(O)(R¹¹)_n(n=1 또는 2)인 화학식 1의 화합물은 적절한 전구체로부터 문헌(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E1 및 E2권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982 참조)에 공지된 방법을 사용하여 합성하고, 단 선택된 합성 방법을 표적 분자에 일치시킬 필요가 있다.

R¹⁰=C(S)R¹¹인 화학식 1의 화합물은 문헌(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E5/1 및 E5/2권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985 참조)에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

R¹⁰=S(O)_nR¹¹(n=1 또는 2), P(O)(R¹¹)_n(n=1 또는 2) 또는 C(S)R¹¹인 화학식 1의 화합물은 물론 상기한 바와 같이 단편 결합에 의해 제조할 수도 있으며, 이 시도는 예를 들면 (시판중인) 아미노설폰산, 아미노설핀산, 아미노포스폰산 또는 아미노포스핀산 또는 이로부터 유도된 유도체, 예를 들면 에스테르 또는 아미드가 화학식 1의 F-G에 존재할 때 타당하다.

A-B-가 화학식

의 라디칼인 화학식 1의 화합물은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 화학식

의 화합물을 하기 화학식 4의 설핀산 또는 설폰산 유도체와 반응시킴으로써 제조한다(S. Birtwell 등, J. Chem. Soc.(1946) 491 또는 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E4권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983, 620ff페이지 참조).

Q-S(O) _n -D-E-F-G

상기식에서,

Q는 Cl 또는 NH₂이다.

B가 -NR²-C(O)-NR²-, NR²-C(O)O- 또는 -NR²-C(O)S-이고, A가 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 5의 화합물을 사용된 시약에 대해 불활성인 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 톨루엔 중에서 -20℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃의 온도에서 적절한 탄산 유도체, 바람직하게는 포스겐, 디포스겐(트리클로로메틸 클로로포르메이트), 트리포스겐(비스(트리클로로메틸)카보네이트), 에틸 클로로포르메이트, i-부틸 클로로포르메이트, 비스(1-하이드록시-1-H-벤조트리아졸릴)카보네이트 또는 N,N'-카보닐디이미다졸과 반응시켜 먼저 하기 화학식 6의 치환된 유도체를 형성하여 제조한다.

Q-D-E-F-G

상기식에서,

Q는 HNR²-, HO- 또는 HS-이고,

R은 -NR²-, -O- 또는 -S-이고,

Q'는 사용된 탄산 유도체에 따라 염소, 메톡시, 에톡시, 이소부톡시, 벤조트리아졸-1-옥시 또는 1-이미다졸릴이다.

이들 유도체와 하기 유형의 화학식 7의 모노사이클 또는 폴리사이클-함유 시스템의 반응은 양성자성 또는 비양성자성 극성 용매 중에서 효과적이지만, 불활성 유기 용매에서는 효과적이지 못하다.

이러한 맥락에서, 메탄올, 이소프로판올 또는 THF는 20℃ 내지 이들 용매의 비점의 온도에서 메틸 에스테르(Q=OMe)가 화학식 7의 각각의 화합물과 반응할 때 가치있는 것으로 입증되었다. 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 염 부재 화합물의 대부분의 반응은 비양성자성 불활성 용매, 예를 들면 THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산 중에서 수행되는 것이 유리하다. 그러나, 염기(예: NaOH 등)가 사용될 때, 물은 화학식 4의 화합물이 화합물 7의 화합물과 반응할 때의 용매로서 사용될 수도 있다. Q=Cl일 때, 반응은 할로겐화수소산을 결합시키기 위해 산 포획제로서 염기를 첨가하면서 수행하는 것이 유리하다.

F가 -R²N-C(O)-NR²- 또는 -R²N-C(S)-NR²-인 화학식 1의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 8의 화합물을 문헌에 공지된 방법을 사용하여 이소시아네이트 OCN-G 또는 이소티오시아네이트 SCN-G와 반응시킴으로써 제조한다.

A-B-D-E-NHR ²

F가 -C(O)NR²-, -SO₂NR²- 또는 -C(O)O-인 화학식 1의 화합물은 예를 들면 Q가 친핵적으로 용이하게 치환될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들면 OH, Cl, OMe 등인A-B-D-E-C(O)Q또는A-B-D-E-SO ₂ Q를 문헌에 공지된 방법을 사용하여 HR²N-G 또는 HO-G와 각각 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

A가

의 모노사이클 또는 폴리사이클인 화학식 1의 화합물은 예를 들면

a) 하기 화학식 9의 화합물을 문헌[참조: A.F. Mckay 등, J. Med. Chem. 6(1963) 587, M.N. Buchman 등, J.Am. Chem. Soc. 71(1949), 766, F. Jung 등, J.Med. Chem. 34(1991) 1110 또는 G. Sorba 등, Eur. J. Med. Chem. 21(1986), 391]에 공지된 방법을 사용하여 화학식

의 모노사이클 또는 폴리사이클과 반응시키거나,

b) 하기 화학식 17의 1,2-디아미노 화합물을 하기 화학식 13의 이소티오시아네이트와 반응시켜 문헌(참조: F. Janssens 등, J. Med. Chem. 28(1985) 1925)에 따라 하기 화학식 18의 티오우레아 유도체를 수득한 후, 상기 문헌에 기재된 바와 같이 또는 예를 들면 문헌[참조: A. Mohsen 등, Synthesis(1977) 864 또는 V. Ojka 등, Indian J. Chem. Sec. B 32(3) (1993) 394]에 따라

A =인 화학식 1의 화합물로 전환시키거나,

c) 하기 화학식 19의 1-니트로-2-아미노 화합물을 화학식(13)의 이소티오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 20의 티오우레아 유도체를 수득한 후, 니트로기를 상기한 바와 같이 Pd/C를 사용하여 환원시킨 후(참조: F. Janssens 등, J. Med. Chem. 28(1985) 1925 참조), A =인 화학식 1의 화합물로 전환시킴으로써 제조한다.

HR ² N-D-E-F-G

SCN-B-D-E-F-G

상기식에서,

X는 친핵적으로 치환될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들면 할로겐 또는 SH, -SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃또는 HN-NO₂임이다.

A가의 모노사이클 또는 폴리사이클인 화학식 1의 화합물은 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 화학식

의 화합물을 문헌[참조: M. Yamato 등, Chem. Pharm. Bull 32(8) (1984) 3053]에 따라 화학식 R²-NH-B-D-E-F-G의 화합물과 반응시킴으로써, 또는 예를 들면 최초로 전환되는 하기 화학식 12의 1,2-아미노알콜로부터 하기 화학식 13의 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 하기 화학식 14의 티오우레아로 전환시킨 후, 예를 들면 문헌[참조: H.S. Chang 등, Chem, Lett 8(1986) 1291 또는 E.A. Ibrahim 등, J. Heterocycl. Chem. 19(4)(1982) 761]에 기재된 바와 같이

A =인 화학식 1의 화합물로 전환시킴으로써 수득한다.

화학식 13

SCN-B-D-E-F-G

A가

의 모노사이클 또는 폴리사이클인 화학식 1의 화합물들은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 예를 들면 최초로 전환되는 하기 화학식 15의 1,2-아미노티올을 화학식 13의 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 하기 화학식 16의 티오우레아로 전환시킨 후, 예를 들면 문헌[참조: J. Garvin 등, J. Heterocycl. Chem. 28(1991) 359]에 기재된 바와 같이

A =인 화학식 1의 화합물로 전환시킴으로써 수득한다.

D가 -C≡C-인 화학식 1의 화합물은 예를 들면 화학식 10의 화합물을 문헌[참조: A. Arcadi 등, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813 또는 E.C. Taylor 등, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222]에 기재된 바와 같이 팔라듐 촉매화 반응에서 A-B-C≡CH 유형의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

X-E-F-G

상기식에서,

X는 I 또는 Br이다.

유사한 방식으로, F가 -C≡C-인 화학식 1의 화합물은 예를 들면 하기 화학식11의 화합물을 팔라듐 촉매화 반응으로 HC≡C-G 유형의 화합물과 결합시킴으로써 제조할 수 있다.

A-B-D-E-X

상기식에서,

X는 I 또는 Br이다.

피브리노겐 수용체 길항제 주형 E는 관련 특허, 특허 출원 또는 공보에 기재된 바와 같이 주형의 합성 중에 또는 그 후에, 바람직하게는 주형의 합성 중에 주형에 혼입되거나 또는 주형에 부착되는 작용성 그룹과 합성되고, 이러한 작용성 그룹은 예를 들면 W0 제94/18981호로부터 수득한 주형에 대해 아래 기재한 바와 같이 단편 결합을 통해 A-B-D와 F-G의 후속 결합을 허용한다:

A-B-D와 F-G의 결합의 예

제조방법은 예를 들면 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 제3판(John Wiley & Sons, 1985)]으로부터 공지되어 있다.

화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 자체 약물로서, 각각 혼합물로서, 또는 경구 또는 비경구용으로 허용되고 활성 성분으로서 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염과 함께 통상 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조 물질을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간에게 투여될 수 있다. 이 제제는 통상적으로 약 0.5 내지 90 중량%의 치료 활성 화합물을 포함한다.

약물은 예를 들면 환제, 정제, 래커 칠된 정제, 당의정, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 시럽, 유제, 현탁액제, 또는 에어로졸 혼합물의 형태로서 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들면 좌약의 형태로서 직장내로 투여하거나, 또는 예를 들면 주사 또는 주입 용액제, 마이크로캡슐 또는 막 형태로서 비경구적으로 투여하거나, 또는 연고제 또는 팅크제 형태로서 피하로 투여하거나, 또는 코 분무제의 형태로서 비내로 투여할 수도 있다.

약제학적 제제는 공지된 방식 자체로 사용되는 약제학적 불활성 무기 또는 유기 담체 물질을 사용하여 제조된다. 락토스, 옥수수전분, 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 환제, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌약을 위한 담체 물질의 예로는 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화유 등을 들 수 있다. 용액제 및 시럽을 제조하기에 적절한 담체 물질의 예로는 물, 슈크로즈, 전화당, 글루코스, 폴리올 등을 들 수 있다. 주사 용액제를 제조하기 적절한 담체 물질은 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성 기름 등이다. 마이크로캡슐, 이식편 또는 막대에 적절한 담체 물질은 글리콜산과 락트산의 혼합 중합체이다.

활성 화합물 및 담체 물질 외에, 약제학적 제제는 예를 들면 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 글라이던트, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 염료, 향료 또는 방향 물질, 증점제, 희석제 또는 완충 물질 등의 부가물 및 용매 또는 가용성 시약 또는 서방출 효과를 얻기 위한 시약, 및 삼투압을 조절하기 위한 염, 피복제 또는 항산화제를 포함할 수도 있다. 이들 제제는 2개 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함할 수도 있고; 하나 이상의 화학식 1의 화합물 외에 1개 이상의 상이한 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

투여량은 광범위한 범위로 변화될 수 있으며 각각의 경우에 개개의 환경에 따라 조정되어야 한다.

경구 투여의 경우, 1일 투여량은 효과적인 결과를 얻기 위해 체중 1kg당 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg, 특히 0.3 내지 0.5 mg일 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 일반적으로 체중 1kg당 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 0.05 내지 10 mg일 수 있다. 특히, 비교적 상당량 투여할 때, 1일 투여량은 수회, 예를 들면 2, 3 또는 4회로 분리 투여할 수 있다. 경우에 따라, 개개인의 반응에 따라 주어진 1일 투여량을 상향 또는 하향 조정할 필요가 있다.

활성 약물외에, 화학식 1의 화합물은 진단 과정, 예를 들면 시험관내 진단 또는 비트로넥틴 수용체를 억제시키고자 할 때 생화학적 연구 도구로서 사용될 수 있다.

신규 화합물에 의해 골 흡수의 억제는 예를 들면 조골 세포 흡수 시험(PIT ASSAY)을 사용하여 예를 들면 WO 제95/32710호와 유사하게 측정할 수 있다. 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃에 대한 신규 화합물의 길항 효과를 측정하기 위해 사용될 수 있는 시험 방법은 아래 기재한다.

시험 방법 1:

사람 비트로넥틴(V_n)의 사람 비트로넥틴 수용체(V_nR)α_vβ₃에 대한 결합 억제:ELISA 시험

1. 사람 비트로넥틴의 정제

사람 비트로넥틴은 사람 혈장으로부터 단리시키고, 문헌[참조: Yatohyo 등, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292]의 방법을 사용하여 친화도 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

2. 사람 비트로넥틴 수용체(α_vβ₃)의 정제

사람 비트로넥틴 수용체는 문헌[참조: Pytela 등, Methods Enzymol. 1987, 144,475]의 방법을 사용하여 사람 췌장으로부터 단리시킨다. 사람 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃는 비트로넥틴 수용체의 두 아그룹, 즉 α_v및 β₃에 대한 DNA 서열로 동시 형질감염된 일부 세포주로부터(예, 인간 태아 신장 세포주인 293 세포로부터) 단리시킬 수도 있다. 아그룹은 옥틸 글리코사이드를 사용하여 추출한 후, 콘카나발린 A, 헤파린-세파로스 및 S-300을 통해 크로마토그래피시킨다.

3. 모노클로날 항체

비트로넥틴 수용체의 β₃아그룹에 대해 특이적인 마우스의 모노클로날 항체는 문헌[참조: Newman 등, Blood, 1985, 227-232]의 방법을 사용하거나 또는 유사한 방법을 사용하여 준비하였다. 양고추냉이 퍼옥시다제-결합된 랫트의 Fab 2 안티-마우스의 Fc(안티-마우스의 Fc HRP)는 Pel Freeze(카탈로그 번호 715 305-1)로부터 얻었다.

4. ELISA 시험

Nunc Maxisorp 96-웰 마이크로티터 플레이트를 PBS(포스페이트-완충 염화나트륨 용액) 중에서 사람 비트로넥틴 용액(0.002 mg/ml, 0.05 ml/웰)으로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 플레이트는 PBS/0.05% Tween20으로 2회 세척하고, pH7의 트리스-HCl(50mM), NaCl(100mM), MgCl₂(1mM), CaCl₂(1mM), MnCl₂(1mM) 중에서 송아지 혈청 알부민(BSA, 0.5%, RIA 등급 이상)과 함께 항온처리(60분)함으로써 차단시켰다. 2 x 10^-12내지 2 x 10^-6몰/l 농도의 공지된 억제제 및 시험 물질의 용액은 분석 완충액[pH7의 트리스-HCl(50mM), NaCl(100mM), MgCl₂(1mM), CaCl₂(1mM), MnCl₂(1mM) 중의 BSA(0.5%, RIA 등급 이상)]중에서 제조하였다. 차단된 플레이트를 비우고, 각각의 경우 공지된 억제제 또는 시험 물질의 규정된 농도(2 x 10^-12내지 2 x 10^-6)를 함유하는 용액 0.025 ml를 각각의 웰에 첨가하였다. 시험 완충액(0.03mg/ml) 중의 비트로넥틴 수용체의 용액 0.025 ml를 플레이트의 각각의 웰에 피펫으로 가하고, 플레이트는 진탕기 상에서 실온에서 60-180분 동안 항온처리한다. 한편, 비트로넥틴 수용체의 β₃아그룹에 특이적인 마우스의 모노클로날 항체 용액(6 ml/플레이트)은 분석 완충액(0.0015 mg/ml)에서 제조하였다. 안티-마우스의 FcHRP 항체 결합체인 제2 랫트 항체를 이 용액에 부가하고(저장 용액 0.001ml/마우스의 모노클로날 안티-β₃항체 용액 6 ml), 마우스의 안티-β₃항체 및 랫트의 안티-마우스의 FcHRP 항체 결합체로 구성된 혼합물은 수용체/억제제 항온처리 기간 동안 항온처리하기 위해 방치하였다.

시험 플레이트를 0.05% Tween20을 함유하는 PBS 용액으로 4회 세척하고, 각각의 경우 항체 혼합물 0.05 ml/웰을 플레이트의 각각의 웰에 피펫으로 적가하고, 피펫을 60-180분 동안 항온처리한다. 플레이트를 PBS/0.05% Tween20으로 4회 세척하고, o-페닐렌디아민 0.67 mg/ml 및 0.012% H₂O₂를 함유하는 PBS 용액 0.05ml/웰로 전개시켰다. 대안으로, o-페닐렌디아민은 Na₃PO₄(50mM) 및 시트르산을 함유하는 완충액(pH 5) 중에 사용할 수 있다. 색 전개는 1N H₂SO₄(0.05 ml/웰)에 의해 정지된다. 각각의 웰의 흡수는 492-405 nm에서 측정하고, 데이터는 표준 방법을 사용하여 평가하였다.

시험 방법 2:

키스트린(kistrin)의 사람 비트로넥틴 수용체(V_nR)α_vβ₃에 대한 결합 억제:ELISA 시험

1. 키스트린의 정제

키스트린은 문헌[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475 및 PROTEINS:Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321]의 방법을 사용하여 정제시켰다.

2. 사람 비트로넥틴 수용체(α_vβ₃)의 정제

시험 방법 1 참조.

3. 모노클로날 항체

시험 방법 1 참조.

4. ELISA 시험

키스트린의 비트로넥틴 수용체에 대한 결합을 억제하는 능력은 ELISA 시험을 사용하여 확인할 수 있다. 이러한 목적을 위해, Nunc 96-웰 마이크로티터 플레이터를 문헌[Dennis 등의 PROTEINS:Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321]의 방법을 사용하여 키스트린(0.002 mg/ml) 용액으로 코팅하였다. ELISA 시험의 후속 실험은 시험 방법 1의 4항에 기재된 바와 같다.

시험 방법 3:

α_vβ₃-형질감염된 293 세포의 사람 비트로넥틴에 대한 결합 억제

세포 시험

비트로넥틴 수용체 α_vβ₃의 α_v및 β₃아단위에 대한 DNA 서열로 동시 형질 감염된 사람의 태아 신장 세포주인 293 세포는 FACS 방법을 사용하여 고도의 발현률로 선택되었다(>500,000 α_vβ₃수용체/세포). 선택된 세포들을 배양시키고, 세포당 >1,000,000개 카피 이상의 α_vβ₃의 발현률을 갖는 안정한 세포주(15D)를 얻기 위해 FACS에 의해 재분류시켰다.

편평한 바닥을 갖는 Limbro 96-웰 조직 배양 플레이트를 포스페이트-완충 염화나트륨 용액(PBS) 중의 사람 비트로넥틴(0.01 mg/ml, 0.05 ml/웰)을 사용하여 4℃에서 밤새 코팅시킨 후, 0.5% BSA로 차단시켰다. 10^-10내지 2 x 10^-3몰/l의 농도를 갖는 시험 물질의 용액을 글루코스-함유 DMEM 배지 중에서 제조하고, 각각의 경우 용액 0.05 ml/웰을 플레이트에 첨가하였다. 높은 수준의 α_vβ₃를 발현시키는 세포들(예: 15 D)을 글루코스-함유 DMEM 배지 중에 현탁시키고, 현탁액을 25,000 세포/0.05 ml 배지의 함량으로 조정하였다. 이어서, 이러한 세포 현탁액 0.05 ml를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 90분 동안 항온처리한다. 결합되지 않은 세포들을 제거하기 위해 플레이트를 따뜻한 PBS로 3회 세척하였다. 결합된 세포들은 0.25% 트리톤 X-100을 함유하는 시트르산염 완충액(25mM, pH5.0) 중에서 헹구어냈다. 헥소스 아미다제 물질인 p-니트로페닐-N-아세틸-β-D-글루코스아미니드를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 90분 동안 항온처리한다. 반응은 글리신(50mM)/EDTA(5mM) 완충액(pH10.4)을 사용하여 정지시키고, 각각의 웰의 흡광도를 405-650nm에서 측정하였다.

본 발명의 화합물의 피브리노겐 수용체 α_IIbβ₃에 대한, 특히 선택성을 측정하기 위한 길항제 효과는 US 제5 403 836호, 237페이지에 기재된 바와 같이 확인할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 비트로넥틴 수용체 길항제로서 및 골 흡수 억제제로서 유용하다.

Claims (9)

1. 모든 입체 이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.

   화학식 1

   A-B-D-E-F-G

   여기서,

   A는{여기서,는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 비치환되거나 1회 이상 R¹², R¹³, R¹⁴및 R¹⁵로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 비방향족 환 시스템이다}이고;

   B는 직접 결합, (C₁-C₈)-알칸디일, (C₅-C₁₀)-아릴렌, (C₃-C₈)-사이클로알킬렌, -C≡C-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -O-C(O)-, NR²-S(O)-, NR²-S(O)₂-, -O-, -S- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₈)-알킬에 의해 치환될 수 있고;

   D는 직접 결합, (C₁-C₈)-알칸디일, (C₅-C₁₀)-아릴렌, -O-, -NR²- -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -S(O)-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³- 또는 -C≡C-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₈)-알킬, -CR²=CR³- 또는 (C₅-C₆)-아릴에 의해 치환될 수 있고, 단 B가 직접 결합일 때 D는 -CO-NR²-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-NR²- 또는 -S(O)₂-NR²-일 수 없고;

   E는 일련의 피브리노겐 수용체 길항제 그룹으로부터 선택된 주형이고;

   F는 D와 마찬가지로 정의되고;

   G는이고;

   R²및 R³은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₁₀)-알킬, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹또는 R⁸C(O)R⁹이고;

   R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 불소, OH, (C₁-C₈)-알킬, (C₃-C₁₄)-사이클로알킬, (C₃-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, 또는 R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-아릴-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹또는 R⁸N(R²)S(O)_nR⁹이고;

   R⁸은 H, (C₁-C₈)-알킬, (C₃-C₁₄)-사이클로알킬, (C₃-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-아릴 또는 (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬이고, 여기서 알킬 라디칼은 1회 이상 불소에 의해 치환될 수 있고;

   R⁹는 직접 결합 또는 (C₁-C₈)-알칸디일이고;

   R¹⁰은 C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nR¹¹, P(O)(R¹¹)_n또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클, 예를 들면 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴이고;

   R¹¹은 OH, (C₁-C₈)-알콕시, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알콕시, (C₅-C₁₄)-아릴옥시, (C₁-C₈)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₆)-알콕시, NH₂, 모노- 또는 디-((C₁-C₈)-알킬)-아미노, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬아미노, (C₁-C₈)-디알킬아미노카보닐메틸옥시, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-디알킬아미노카보닐메틸옥시 또는 (C₅-C₁₄)-아릴아미노 또는 L-아미노산 또는 D-아미노산의 라디칼이고;

   R¹², R¹³, R¹⁴및 R¹⁵는 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₁₀)-알킬, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-아릴, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-아릴-R⁹, HO-(C₁-C₈)-알킬-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C (=NR²)-NR², R²R³N-C(=NR²), =O 또는 =S이고; R¹²내지 R¹⁵에서 2개의 인접한 치환체는 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-일 수도 있고;

   Y는 NR², O 또는 S이고;

   n은 1 또는 2이고;

   p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,

   단, E가 a) 4개 이하의 N 원자를 함유할 수 있고, 1 내지 4개의 동일하거나 또는 상이한 임의의 치환체에 의해 치환될 수 있는 6원 방향족 환 시스템이거나,

   b) 4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀인 화합물은 제외한다.
2. 제1항에 있어서,

   A는라디칼{여기서는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 비치환되거나 1회 이상 R¹², R¹³, R¹⁴및 R¹⁵로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 비방향족 환 시스템이다}이고;

   B는 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, (C₅-C₈)-아릴렌, (C₃-C₈)-사이클로알킬렌, -C≡C-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -NR²-C(O)-NR²-, NR²-S(O)-, NR²-S(O)₂-, -O- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₈)-알킬에 의해 치환될 수 있고;

   D는 직접 결합, (C₁-C₈)-알칸디일, (C₅-C₈)-아릴렌, -O-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³- 또는 -C≡C-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₈)-알킬, -CR²=CR³- 또는 (C₅-C₆)-아릴에 의해 치환될 수 있고, 단 B가 직접 결합일 때 D는 -CO-NR²-, -C(O)O-, -SO₂- 또는 -S(O)₂-NR²-일 수 없고;

   F는 D와 마찬가지로 정의되고;

   G는이고;

   R²및 R³은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₁₀)-알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬-(C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₂)-아릴, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹또는 R⁸C(O)R⁹이고;

   R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 불소, OH, (C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₈)-알킬, 또는 R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-아릴-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹또는 R⁸N(R²)S(O)_nR⁹이고;

   R⁸은 H, (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₂)-아릴 또는 (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬이고, 여기서 알킬 라디칼은 1회 이상 불소에 의해 치환될 수 있고;

   R⁹는 직접 결합 또는 (C₁-C₆)-알칸디일이고;

   R¹⁰은 C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nR¹¹, P(O)(R¹¹)_n또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화된 헤테로 사이클이고;

   R¹¹은 OH, (C₁-C₆)-알콕시, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알콕시, (C₅-C₁₂)-아릴옥시, (C₁-C₆)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₆)-알콕시, NH₂, 모노- 또는 디-((C₁-C₆)-알킬)-아미노, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬아미노, (C₁-C₆)-디알킬아미노카보닐메틸옥시이고;

   R¹², R¹³, R¹⁴및 R¹⁵는 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₈)-알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬, (C₃-C₈)-사이클로알킬-(C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₂)-아릴, (C₅-C₁₂)-아릴-(C₁-C₆)-알킬, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-아릴-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C₁-C₈)-알킬-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²), R²R³N-C(=NR²)-NR², =O 또는 =S이고; 여기서 R¹²내지 R¹⁵에서 2개의 인접한 치환체는 함께 -OCH₂O-, -OCH₂CHO- 또는 -OC(CH₃)₂O-일 수도 있고;

   Y는 NR², O 또는 S이고;

   n은 1 또는 2이고;

   p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

   E는 제1항에서 정의한 바와 같은, 모든 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   A는

   라디칼중의 하나이고,

   B는 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, (C₅-C₆)-아릴렌, (C₅-C₆)-사이클로알킬렌, -C≡C-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -NR²-S(O)₂-, -O- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₆)-알킬에 의해 치환될 수 있고;

   D는 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, (C₅-C₆)-아릴렌, -O-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -OC(O)-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₆)-알킬에 의해 치환될 수 있고, 단 B가 직접 결합일 때 D는 -C(O)-NR²- 또는 -S(O)₂-NR²-일 수 없고;

   E는 a)

   {여기서, R^1a, R^2a, R^20a, R^21a및 R^22a에 대하여,

   R^1a및 R^2a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 카복시아미도, 카바모일옥시, 포르밀옥시, 포르밀, 아지도, 니트로, 우레이도, 티오우레이도, 하이드록실, 머캅토 또는 설폰아미도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹이거나, C₁-C₁₂-알킬, C₂-C₁₂-알케닐, C₃-C₁₂-알키닐, C₃-C₁₂-사이클로알킬, C₆-C₁₄-아릴, C₆-C₁₀-아릴-C₁-C₈-알킬, C₁-C₁₂-알콕시, C₆-C₁₄-아릴옥시 및 C₁-C₁₂-아실아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비치환되거나 치환된 라디칼이고, 치환체는 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 머캅토, 설폰아미도, 우레이도, 티오우레이도, 카복스아미도, 카바모일옥시, 포르밀옥시, 포르밀, C₁-C₄-알콕시, 페닐 및 페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;

   R^20a는 수소, 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-알킬, 페닐, 벤질 또는 할로겐-C₁-C₄-알킬이고,

   R^21a및 R^22a는 각각 독립적으로

   1. 수소

   2. (C₁-C₁₂)-알킬

   3. (C₆-C₁₄)-아릴,

   4. (C₃-C₁₄)-사이클로알킬,

   5. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₆-C₁₄)-아릴,

   6. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₃-C₁₄)-사이클로알킬[여기서, 2 내지 6으로 정의된 라디칼은 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드); 니트로; 하이드록실; 카복실; 테트라졸; 하이드록사메이트; 설폰아미드; 트리플루오로이미드; 포스포네이트; (C₁-C₆)-알킬; (C₆-C₁₄)-아릴; 벤질; C₃-C₁₄-사이클로알킬; COR^24a또는 CONR²⁵R²⁶으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환될 수 있고,

   R^24a는 C₁-C₈-알콕시; C₃-C₁₂-알케닐옥시; C₆-C₁₂-아릴옥시; 디-C₁-C₈-알킬아미노-C₁-C₈-알콕시; 아실아미노-C₁-C₈-알콕시, 예를 들어 아세틸아미노에톡시, 니코티노일아미노에톡시, 석신아미도에톡시 또는 피발로일에톡시; 또는 C₆-C₁₂-아릴-C₁-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 아릴 그룹은 비치환되거나 니트로, 할로겐, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 하이드록실, 하이드록시-C₂-C₈-알콕시 또는 디하이드록시-C₃-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고,

   R²⁵및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나,

   R²⁵및 R²⁶는 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다],

   7. Q²-L³[여기서, Q²는 수소 또는 Q¹이고;

   L³은 화학적 결합, L¹또는 L²이고;

   Q¹은 치환되거나 비치환되고, 양으로 하전된 질소 함유 라디칼이고,

   L¹은 1 내지 모든 메틸렌 그룹이 1개 이상의 알켄 그룹, 알킨 그룹, 아릴 그룹 또는 N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 작용성 그룹으로 대체될 수 있는 3 내지 9개의 메틸렌 그룹을 함유하는 2가 라디칼이고,

   L²는 비치환되거나 치환된 2가 라디칼이다]이고;

   R^22b는

   1. 수소

   2. (C₁-C₁₂)-알킬

   3. (C₆-C₁₄)-아릴,

   4. (C₃-C₁₄)-사이클로알킬,

   5. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₆-C₁₄)-아릴,

   6. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₃-C₁₄)-사이클로알킬[여기서, 2 내지 6으로 정의된 라디칼은 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드); 니트로; 하이드록실; 카복실; 테트라졸; 히드록사메이트; 설폰아미드; 트리플루오로이미드; 포스포네이트; (C₁-C₆)-알킬; (C₆-C₁₄)-아릴; 벤질; C₃-C₁₄-사이클로알킬; COR^24a또는 CONR²⁵R²⁶으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환될 수 있고,

   R^24a는 C₁-C₈-알콕시; C₃-C₁₂-알케녹시; C₆-C₁₂-아릴옥시; 디-C₁-C₈-알킬아미노-C₁-C₈-알콕시; 아실아미노-C₁-C₈-알콕시, 예를 들어 아세틸아미노에톡시, 니코티노일아미노에톡시, 석신아미도에톡시; 피발로일에톡시; 또는 C₆-C₁₂-아릴-C₁-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 아릴 그룹은 비치환되거나 니트로, 할로겐, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 하이드록실, 하이드록시-C₂-C₈-알콕시 또는 디하이드록시-C₃-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고,

   R²⁵및 R²⁶은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나,

   R²⁵및 R²⁶는 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다],

   7. Q²-L³[여기서, Q²는 수소 또는 Q¹이고;

   L³은 화학적 결합, L¹또는 L²이고;

   Q¹은 치환되거나 비치환되고, 양으로 하전된 질소 함유 라디칼이고,

   L¹은 1 내지 모든 메틸렌 그룹이 1개 이상의 알켄 그룹, 알킨 그룹, 아릴 그룹 또는 N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자들을 함유하는 작용성 그룹으로 대체될 수 있는 3 내지 9개의 메틸렌 그룹을 함유하는 2가 라디칼이고,

   L²는 비치환되거나 치환된 2가 라디칼이다]이다}이거나;

   b)

   {여기서, R^1b및 R^2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 카복스아미도, 카바모일옥시, 포르밀옥시, 포르밀, 아지도, 니트로, 우레이도, 티오우레이도, 하이드록실, 머캅토 또는 설폰아미도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹이거나, 비치환되거나 C₁-C₁₂-알킬, C₂-C₁₂-알케닐, C₃-C₁₂-알키닐, C₃-C₁₂-사이클로알킬, C₆-C₁₄-아릴, C₆-C₁₀-아릴-C₁-C₈-알킬, C₁-C₁₂-알킬옥시, C₆-C₁₄-아릴옥시 및 C₁-C₁₂-아실아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 라디칼이고, 여기서 치환체는 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 머캅토, 설폰아미도, 우레이도, 티오우레이도, 카복스아미도, 카바모일옥시, 포르밀옥시, 포르밀, C₁-C₄-알콕시, 페닐 및 페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;

   R^25b및 R^26b는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나 또는 R^25b및 R^26b는 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다}이거나;

   c)

   {여기서, (R₂)_p는 6원 환의 1개 이상의 탄소원자에 결합되고, 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 하이드록실, 알콕시, 아르알콕시, 카바밀, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 시아노, 할로겐, 니트로 및 설포로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;

   R은 (C₁-C₄)-알킬이고;

   p는 1내지 3의 정수이다}이거나;

   d){여기서, R^3'는 수소, (C₁-C₆)-알킬 또는 아릴-C₁-C₆-알킬이다}이거나;

   e)

   1.[여기서, V는 CR^7a또는 N이고,

   D^a는 CH₂, CH₂-CH₂, CH₂C(R^7a)₂CH₂또는

   이다];

   2.[여기서, X는 CR^3a또는 N이고,

   R^3a는 CN, C(O)N(R^7a)R^8a,

   및이다];

   3.[여기서, V는 CR^7a또는 N이고,

   D^a는 CH₂, CH₂-CH₂, CH₂C(R^7a)₂CH₂또는

   이다];

   4.[여기서, X는 CR^3a또는 N이고,

   R^3a는 CN, C(O)N(R^7a)R^8a,

   이다];

   5.

   6.및

   7.[여기서, Y³은 O 또는 H₂이다]이고,

   R^7a는 수소; 비치환되거나 OH 또는 (C₁-C₄)-알콕시에 의해 치환된 (C₁-C₄)-알킬; 비치환되거나 (C₁-C₄)-알콕시에 의해 치환된 C₂-C₆-알케닐; OH(C₁-C₄)-알킬아릴; 비치환되거나 할로겐, (C₁-C₄)-알콕시, 하이드록실 또는 (C₁-C₄)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼에 의해 치환된 아릴이고;

   R^8a는 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이고,

   n은 0 내지 7의 정수이고,

   n'는 0 내지 3의 정수이거나,

   f){여기서, X'는 산소, 황 또는 질소 원자 또는 -NR^2b-그룹이고, R^2b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 이중 결합 또는 삼중 결합이 질소 원자에 직접 결합될 수 없는 각각 탄소수 3 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 사이클로알킬 잔기에 각각 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, 아릴 그룹, R^3bO, (R^3b)₂N-, R^4bCO-NR^3b-, 알킬설포닐-NR^3b-, 아릴설포닐-NR^3b-, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 R^5b그룹에 의해 -NR^2b-그룹의 질소 원자쪽의 β 위치가 치환된 탄소수 2 내지 6의 알킬 그룹 또는 1개 또는 2개의 아릴 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, R^6bOCO-, (R^3b)₂NCO-, R^5b-C0-, R^3bO-C0-알킬렌-NR₃-CO-, (R^3b)₂N-C0-알킬렌-NR^3b-CO- 또는 R^5bCO-알킬렌-NR^3bCO-그룹(여기서, R^3b및 R^5b는 아래 정의하는 바와 같고, R^6b는 수소 원자이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,

   Y'는 NO-그룹, 질소 원자 또는 비치환되거나 알킬 그룹에 의해 치환된 메틴 그룹이고,

   Z₁, Z₂, Z₃및 Z₄는 동일하거나 상이한 것으로, 메틴 그룹, 탄소 원자, 이미노 그룹 또는 질소 원자이고, 여기서 라디칼 Z₁내지 Z₄중 하나 이상은 탄소 원자를 함유해야 하고, 질소 원자에 인접한 1개 또는 2개의 메틴 그룹은 각각의 경우 카보닐 그룹에 의해 대체될 수 있고,

   Z₅및 Z₆은 각각의 경우 탄소 원자이고, 그렇지 않으면 라디칼 Z₅또는 Z₆중 하나는 질소 원자이고, 라디칼 Z₅또는 Z₆중 다른 하나는 탄소 원자이고,

   R^3b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 아릴, 아르알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬 그룹이고,

   R^4b는 수소 원자, 각각의 경우 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시 그룹, 또는 알킬 잔기에 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아르알킬이고,

   R^5b는 아제티디노, 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 헵타메틸렌이미노 그룹 또는 피페리디노 그룹이고, 여기서 4 위치의 메틸렌 그룹은 산소 원자, 설페닐, 설피닐 또는 설포닐, 또는 R₃, R₄CO-, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 그룹(여기서, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 이미노 그룹으로 대체될 수 있고;

   F는 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, -O-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³- , -C≡C-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₆)-알킬로 치환될 수 있고;

   G는이고;

   R²및 R³은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, (C₅-C₁₀)-아릴, (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₄)-알킬, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹또는 R⁸C(O)R⁹이고;

   R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 불소, OH, (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₆)-알킬, R⁸OR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-아릴-R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹, R⁸S(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸NHC(O)NHR⁹, R⁸NHS(O)_nNHR⁹, R⁸NHC(O)R⁹또는 R⁸NHS(O)_nR⁹이고; 여기서, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼은 친유성 라디칼이고;

   R⁸은 H, (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬, (C₅-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, (C₅-C₁₀)-아릴 또는 (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₄)-알킬이고, 여기서 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고;

   R⁹는 직접 결합 또는 (C₁-C₆)-알칸디일이고;

   R¹⁰은 C(O)R¹¹이고;

   R¹¹은 OH, (C₁-C₆)-알콕시, (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₆)-알콕시, (C₅-C₁₀)-아릴옥시, (C₁-C₆)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₄)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, NH₂또는 모노- 또는 디-((C₁-C₆)-알킬)-아미노이고;

   R¹²는 H, 비치환되거나 1회 이상 불소에 의해 치환된 (C₁-C₆)-알킬, (C₃-C₆)-사이클로알킬, (C₃-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, (C₅-C₁₀)-아릴, (C₅-C₁₀)-아릴-(C₁-C₄)-알킬, H₂N, R⁸OR⁸, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-아릴-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸C(O)NHR⁹, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH- 또는 =O이고, 여기서 2개의 인접한 치환체 R¹²는 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-로 될 수도 있고;

   Y는 NR², O 또는 S이고;

   n은 1 또는 2이고;

   p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1인, 모든 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,

   A는

   라디칼들중의 하나이고,

   B는 직접 결합, (C₁-C₄)-알칸디일, 페닐렌, 피리딘디일, 티오펜딜, 푸란디일, 사이클로헥실렌, 사이클로펜틸렌, -C≡C- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₄)-알킬에 의해 치환될 수 있고;

   D는 직접 결합, (C₁-C₄)-알칸디일 또는 페닐렌, -O-, -NR²-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -NR²-C(O)-NR²- 또는 -CR²=CR³-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₄)-알킬에 의해 치환될 수 있고, 단 B가 직접 결합일 때 D는 -C(O)-NR²-일 수 없고;

   E는 a){여기서, R^1a는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

   R^20a는 수소이고;

   R^21a및 R^22a는 각각 독립적으로

   1. 수소,

   2. (C₁-C₆)-알킬,

   3. (C₆-C₁₂)-아릴,

   4. (C₆-C₁₂)-사이클로알킬,

   5. (C₁-C₆)-알킬-(C₆-C₁₂)-아릴,

   6. (C₁-C₆)-알킬-(C₆-C₁₂)-사이클로알킬이고, 2 내지 6으로 정의된 라디칼은 불소, 염소, 하이드록실, 히드록사메이트, 설폰아미드, (C₁-C₆)-알킬, (C₆-C₁₂)-아릴, 벤질 또는 (C₆-C₁₂)-사이클로알킬이고;

   R^22b는

   1. 수소,

   2. (C₁-C₁₂)-알킬,

   3. (C₆-C₁₄)-아릴,

   4. (C₃-C₁₄)-사이클로알킬,

   5. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₆-C₁₄)-아릴,

   6. (C₁-C₁₂)-알킬-(C₃-C₁₄)-사이클로알킬[여기서, 2 내지 6으로 정의된 라디칼은 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드); 니트로; 하이드록실; 카복실; 테트라졸; 하이드록사메이트; 설폰아미드; 트리플루오로이미드; 포스포네이트; C₁-C₆-알킬; C₆-C₁₄-아릴; 벤질; C₃-C₁₄-사이클로알킬; COR^24a또는 CONR²⁵R²⁶으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환될 수 있고,

   R^24a는 C₁-C₈-알콕시; C₃-C₁₂-알케녹시; C₆-C₁₂-아릴옥시; 디-C₁-C₈-알킬아미노-C₁-C₈-알콕시; 아실아미노-C₁-C₈-알콕시, 예를 들어 아세틸아미노에톡시, 니코티노일아미노에톡시, 석신아미도에톡시 또는 피발로일에톡시; 또는 C₆-C₁₂-아릴-C₁-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서, 아릴 그룹은 비치환되거나 니트로, 할로겐, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 하이드록실, 하이드록시-C₂-C₈-알콕시 또는 디하이드록시-C₃-C₈-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고,

   R²⁵및 R²⁶은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나,

   R²⁵및 R²⁶은 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다],

   7. Q²-L³이고, Q²는 수소 또는 Q¹이고;

   L³은 화학적 결합 또는 L¹이고;

   Q¹은 아미노, 아미디노, 아미노알킬렌이미노, 이미노알킬렌아미노 또는 구아니디노 그룹이고, 바람직하게는 아미디노 그룹이고;

   L¹은 C₆-C₁₄-아릴-C₂-C₄-알키닐렌; C₆-C₁₄-아릴-C₁-C₃-알킬렌; C₆-C₁₄-아릴-C₁-C₃-알킬옥시엔 또는 -R^14c-CO-NR^6cR^15c이고,

   R^6c는 수소, C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-알킬 또는 할로겐-C₁-C₄-알킬이고;

   R^14c는 화학적 결합, C₁-C₈-알킬렌, C₃-C₇-사이클로알킬렌, C₂-C₅-알케닐렌, C₃-C₅-알키닐렌, C₆-C₁₀-아릴렌, C₁-C₃-알킬-C₆-C₁₂-아릴렌, C₁-C₂-알킬-C₆-C₁₀-아릴-C₁-C₂-알킬렌, C₆-C₁₀-아릴-C₁-C₂-알킬렌 또는 C₆-C₁₀-아릴옥시-C₁-C₂-알킬렌이고,

   R^15c는 화학적 결합, C₁-C₄-알킬렌, C₂-C₄-알케닐렌, C₂-C₄-알키닐렌, C₆-C₁₀-아릴렌 또는 C₁-C₃-알킬-C₆-C₁₂-아릴렌이다}이거나;

   b)

   {여기서, R^1b및 R^2b는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹이고,

   R^25b및 R^26b는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₁₀-알케닐, C₆-C₁₄-아릴 또는 C₁-C₆-알킬-C₆-C₁₀-아릴이거나 R^25b및 R^26b는 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥소펜타메틸렌 라디칼을 형성한다}이거나;

   c)

   이거나;

   d)이거나;

   e){여기서, Y³, V 및 D^a는 상기 정의한 바와 같다}이거나;

   f){여기서, X'는 산소, 황 또는 질소 원자 또는 -NR^2b-그룹이고,

   R^2b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 이중 결합 또는 삼중 결합이 질소 원자에 직접 결합될 수 없는 각각 탄소수 3 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 사이클로알킬 잔기에 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, 아릴 그룹, R^3bO, (R^3b)₂N-, R^4bCO-NR^3b-, 알킬설포닐-NR^3b-, 아릴설포닐-NR^3b-, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 R^5b그룹에 의해 -NR^2b-그룹의 질소 원자쪽의 β 위치가 치환된 탄소수 2 내지 6의 알킬 그룹 또는 1개 또는 2개의 아릴 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, R^6bOCO-, (R^3b)₂NCO-, R^5b-C0-, R^3bO-C0-알킬렌-NR₃-CO-, (R^3b)₂N-C0-알킬렌-NR^3b-CO- 또는 R^5bCO-알킬렌-NR^3bCO-그룹(여기서, R^3b및 R^5b는 아래 정의하는 바와 같고. R^6b는 수소 원자이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,

   Y'는 NO-그룹, 질소 원자 또는 비치환되거나 알킬 그룹에 의해 치환된 메틴 그룹이고,

   Z₁, Z₂, Z₃및 Z₄는 동일하거나 상이한 것으로, 메틴 그룹, 탄소 원자, 이미노 그룹 또는 질소 원자이고, 여기서 라디칼 Z₁내지 Z₄중 하나 이상은 탄소 원자를 함유해야 하고, 질소 원자에 인접한 1개 또는 2개의 메틴 그룹은 각각의 경우 카보닐 그룹에 의해 대체될 수 있고,

   Z₅및 Z₆은 각각의 경우 탄소 원자이고, 그렇지 않으면 라디칼 Z₅또는 Z₆중 하나는 질소 원자이고, 라디칼 Z₅또는 Z₆중 다른 하나는 탄소 원자이고,

   R^3b는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 아릴, 아르알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬 그룹이고,

   R^4b는 수소 원자, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시 그룹 또는 알킬 잔기에 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아르알킬 그룹이고,

   R^5b는 아제티디노, 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 헵타메틸렌이미노 그룹 또는 피페리디노 그룹이고, 여기서 4 위치의 메틸렌 그룹은 산소 원자, 설페닐, 설피닐 또는 설포닐, 또는 R^3b, R^4bCO-, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 그룹(여기서, R^3b및 R^4b는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 이미노 그룹으로 대체될 수 있다}이고;

   F는 직접 결합, (C₁-C₆)-알칸디일, -O-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³- 또는 -C≡C-이고, 각각의 경우 1회 또는 2회 (C₁-C₆)-알킬로 치환될 수 있고;

   G는이고;

   R²및 R³은 각각 독립적으로 H, (C₁-C₄)-알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, 페닐 또는 벤질이고;

   R⁴는 (C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬, (C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, R¹⁶OR⁹, R¹⁶NHR⁹, R¹⁶NHC(O)OR⁹, R¹⁶S(O)_nNHR⁹, R¹⁶OC(O)NHR⁹, R¹⁶C(O)NHR⁹, R¹⁶C(O)R⁹, R¹⁶NHC(O)R⁹또는 R¹⁶NHS(O)_nR⁹이고;

   R⁵는 H, (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 페닐 또는 벤질이고;

   R⁸은 H, (C₁-C₄)-알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₂)-알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로메틸이고;

   R⁹는 직접 결합 또는 (C₁-C₄)-알칸디일이고;

   R¹⁰은 C(O)R¹¹이고;

   R¹¹은 OH, (C₁-C₆)-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, (C₁-C₄)-알킬카보닐옥시-(C₁-C₄)-알콕시, NH₂또는 모노- 또는 디-((C₁-C₆)-알킬)-아미노이고;

   R¹²는 H, (C₁-C₄)-알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (C₅-C₆)-사이클로알킬, (C₅-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₂)-알킬, (C₅-C₆)-아릴, (C₅-C₆)-아릴-(C₁-C₂)-알킬, H₂N, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, H₂N-C(=NH)- 또는 H₂N-C(=NH)-NH-이고, 여기서 2개의 인접한 치환체 R¹²는 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-로 될 수도 있고;

   R¹⁶은 (C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬 또는 비치환되거나 (C₁-C₄)-알킬에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 (C₁₀-C₁₄)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, (C₁-C₄)-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, =O 또는 모노- 또는 디-((C₁-C₄)-알킬)-아미노이고, 여기서 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 1-아다만틸 또는 2-아다만틸이고;

   n은 1 또는 2이고;

   q는 0 또는 1인, 모든 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, A중의 R¹⁰과 제1 N 원자 사이의 거리가 이들 원자 사이의 가장 짧은 경로에 따른 12 내지 13 공유 결합인, 모든 입체이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
6. 화학식 1의 화합물로부터 레트로합성에 의해 유도될 수 있는 2개 이상의 단편을 단편 축합에 의해 결합시킴을 포함하는, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
7. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
8. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 파골세포에 의한 골 흡수의 억제제로서, 종양의 성장 또는 종양 전이의 억제제로서, 염증 억제제로서, 심장혈관계 질환의 치료 또는 예방을 위해, 신경병 또는 망막증의 치료 또는 예방을 위해, 또는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호 작용 과정에서 비트로넥틴 수용체와 이의 리간드 간의 상호 작용에 기초한 질병의 치료 또는 예방을 위한 비트로넥틴 수용체 길항제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
9. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조 물질을 포함하는 약제학적 제제.