KR19980039459A - 생분해성 서방형 국소투여용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생분해성 서방형 국소투여용 조성물에 관한 것으로, 저분자량의 생분해성 지방족 폴리에스테르, 약물 및 시트르산 에스테르 유도체로 되는 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 서방형 국소투여용 치주질환 치료제 조성물을 필름 또는 스트립 형태로 제제화한 것을 구강내에 삽입하면 치주 열구에서의 약물의 유효농도가 일정기간 동안 지속적으로 유지되며, 입속에 이물감이 없을 뿐 아니라 생분해성 제제로서 제거할 필요가 없어 특히 치주질환 치료에 적합하다.

Description

생분해성 서방형 국소투여용 조성물
본 발명은 생분해성 서방형 국소 투여용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 저분자량의 생분해성 고분자 재료에 약물과 가소제를 혼합시켜 제조한 서방형 국소투여용 조성물로서 특히 치주질환 부위에 직접 삽입하여 장기간 약물을 유효농도로 유지시킬 수 있도록 제제화한 조성물에 관한 것이다.
치주질환은 치아우식증과 함께 치아상실의 중요한 요인으로써, 치은염, 치주염 등 보편적인 염증질환 뿐 아니라 치은 및 치주조직의 퇴축성 변화에도 적용되는 포괄적인 의미를 갖는다. 특히 치은염은 구강청결의 소홀, 호르몬의 불균형 및 약물의 부작용 등에 의해 발생하는데, 이를 치료하지 않고 그대로 방치할 경우 치아를 지지하는 치주조직까지 감염이 진행되면 치주염으로 발전하게 된다.
치주질환의 발병 및 진행에는 세균, 특히 혐기성 박테리아가 직접 관여하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 치주질환의 치료에는 기계적인 방법 보다 항생제의 사용이 보편적이다. 과거에 주로 사용되었던 스케일링, 큐레티지, 루트플래닝 등의 기계적인 방법은 근본적인 치료가 불가능할 뿐 아니라 재발율이 높다는 단점이 있어, 최근에는 치주질환 치료의 보조수단으로 이용되고 있다.
치주질환의 치료를 위한 항생제 투여에는 전신투여 및 국소투여 방법이 있다. 전신투여의 경우, 치은 열구에서 약물의 유효농도를 유지하기 위해 항생제를 과량으로 투여해야 하므로, 약물에 의한 부작용 및 내성이 발현하는 등의 문제가 발생한다. 따라서 최근에는 소량의 약물을 국소투여하여 부작용을 줄이면서 치주질환을 효과적으로 치료하는 방법에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
이와 같은 국소투여용 제형으로서, 치주주위에 묶어 사용하여 치주낭내에 약물을 국소적으로 방출시키는 약물함유 고분자 할로우 화이바 및 모노리스 화이바 등 섬유형 디바이스는, 약물방출 조절기능이 없어서 치은열구에 유효농도 이상의 약물을 지속적으로 유지시키지 못한다는 단점이 있다. 또한, 약물을 함유하는 아크릴 스트립, 에틸 셀룰로오즈 스트립(미국특허 4,568,538) 등 스트립형으로 치주낭에 직접 삽입하는 제제는 서방성은 우수하나 비분해성이므로 치료후 이를 제거해야 하는 불편함이 있다. 대한민국 특허공고 제 92-5648 호에 개시된, 약물과 고분자를 압착하여 제조한 필름형 제제는 일주일간 서서히 약물이 방출되도록 하였으나, 역시 비분해성으로 치료후 제거해야 할 뿐 아니라 치주낭에 주입시 이물감이 느껴지며 쉽게 소실된다는 단점이 있다.
한편, 치료후 제거할 필요가 없는 생분해성 제제로서, 미국특허 제 3,991,766 호에서는 약물함유 폴리글리콜산 섬유를, 미국특허 제 4,569,837 호에서는 수용성 고분자를 이용한 하이드록시 프로필 셀룰로오즈 스트립을 개시하고 있으나, 이들은 약물이 단시간내에 방출되기 때문에 서방성을 필요로 하는 치주질환 치료에는 부적당하다.
이에 본 발명자들은 이러한 문제점을 개선하여 치은 열구에서 약물의 유효농도가 일정기간 지속적으로 유지되며, 이물감이 없을 뿐 아니라 치료후 제거할 필요가 없는 생분해성 제제를 개발하기 위해 연구하던 중, 비교적 빠른 가수분해 속도로 인하여 1 내지 4 주일 동안 약물을 지속적으로 방출시키는 제형의 제조에 적합한 저분자량의 생분해성 지방족 폴리에스테르에 가소제를 혼합하여 용해도 및 유연성을 개선시킨 필름형 제제를 개발하게 되어 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
본 발명의 목적은 일정기간 동안 지속적으로 약물이 방출되며, 치주낭내에서 유연성이 있어 이물감이 없을 뿐 아니라, 치료후 제거할 필요가 없는 생분해성의 서방형 국소 투여용 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 및 2에 따른 약물 조성물로부터 시간 경과에 따라 방출되는 약물의 양을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 3에 따른 조성물로부터 시간 경과에 따라 방출되는 약물의 양을 나타낸 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 저분자량의 생분해성 지방족 폴리에스테르, 약물, 및 시트르산 에스테르 유도체로 되는 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 서방형 국소투여용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
저분자량의 지방족 폴리에스테르인 폴리락트산 및 락트산과 글리콜산의 공중합체는 비교적 빠른 가수분해 속도로 인하여 1 내지 4주일 동안 약물을 지속적으로 방출시키는 제형의 제조에 적합하다. 그러나 이들 중합체는 실온에서 쉽게 부서지는 성질이 있어 일정한 형태를 유지시키기 어려운 단점이 있기 때문에 가소제 등을 첨가하여 이와 같은 성질을 개선할 필요가 있다.
한편, 치주낭 삽입제제는 이물감이 있으며, 환자가 느끼지 못하는 사이에 소실되는 문제점을 가질 수 있으므로 제제의 두께가 매우 얇으면서도 유연성이 좋아야 한다. 그러나 치주낭이 매우 작고 틈사이가 매우 좁기 때문에 너무 유연성이 좋은 제제는 치주낭에 삽입하기 어려운 문제점이 있다. 따라서 가장 이상적인 치주낭 투입제제는 실온에서는 적당한 강도를 유지하지만, 온도가 30℃ 이상이 되면 유연성을 갖게 되는 제제이다.
본 발명에서는 저분자량의 생분해성 지방족 폴리에스테르에 생체적합성 가소제를 혼합함으로써, 2주일간 약물을 치주낭내에 유효농도 이상으로 유지시키는 방출 조절성을 가지며 필름이나 스트립 등으로 제제화하기 편리할 뿐 아니라, 이와 같이 제제화된 필름이나 스트립 등은 상온에서는 삽입하기 편할 정도의 강도를 유지하지만 30 내지 37℃ 정도의 온도, 즉, 체온에서는 유연성이 있어 이물감 및 불편함을 최소화할 수 있도록 하였다.
본 발명의 조성물에 사용되는 저분자량의 지방족 폴리에스테르는, 약물의 담체 역할을 하며 방출 조절성을 가지는 생분해성 및 생체적합성 고분자 성분으로, 저분자량의 D,L-폴리락트산, L-폴리락트산, 락트산과 글리콜산의 공중합체 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 이들 중합체의 평균 분자량은 1,000 내지 30,000 범위의 것이 바람직하고, 3,000 내지 15,000 범위가 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물에 활성성분으로 첨가되는 약물로는 항균제 및 소염진통제가 바람직하다. 항균제로는 치주염 및 치은염 등 치주질환의 치료를 위해 일반적으로 사용되는 테트라사이클린, 미노사이클린, 클로르헥시딘, 생귀나린, 클린다마이신, 오그메틴, 오플록사신, 메트로니다졸, 네오마이신 또는 포스포마이신 등을 예로 들 수 있으며, 특히 테트라사이클린, 미노사이클린 또는 이들의 염산염이 바람직하다. 소염진통제로는 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 플루비프로펜, 디클로페낙 등이 사용될 수 있다. 이들 약물의 함량은 조성물 전체 중량의 1 내지 90 중량%가 될 수 있으며, 5 내지 50 중량%가 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 약물방출 속도를 조절하고, 온도변화에 따른 유연성에 영향을 미치며 제조공정에서의 유연성과 용해성을 증가시키기 위해 첨가하는 가소제로는 하기 화학식 1을 갖는 시트르산 에스테르 유도체 또는 하기 화학식 2를 갖는 아세틸 시트르산 에스테르 유도체가 사용된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2에서 R은 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬, 분지쇄 알킬 또는 시클로알킬, 또는 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 아릴을 나타낸다. C1-C20의 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 등의 직쇄 알킬, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸 등의 분지쇄 알킬, 또는 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 시클로알킬일 수 있으며, 사슬내에 산소, 질소 등의 헤테로원자가 1개 이상 포함될 수도 있고, 또한 사슬내에 이중결합 또는 삼중결합이 1개 이상 포함될 수도 있다. C1-C20의 아릴기는 페닐, 벤질, 페닐에틸, 또는 헤테로고리 화합물일 수 있다.
이들 화합물중 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르, 시트르산 트리부틸 에스테르, 아세틸 시트르산 트리에틸 에스테르, 시트르산 트리에틸 에스테르 또는 이들의 혼합물이 바람직하며, 특히 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르, 아세틸 시트르산 트리에틸 에스테르, 또는 시트르산 트리에틸 에스테르가 가장 바람직하다.
이들 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르 또는 시트르산 트리에틸 에스테르 등은 인체내에서 에탄올, 부탄올, 아세트산 및 시트르산 등으로 가수분해되어 물과 이산화탄소로 체내에서 대사되는 인체에 무독한 화합물로서, L-폴리락트산, D,L-폴리락트산 또는 락트산과 글리콜산 공중합체의 가수분해에 영향을 미치지 않아서 약물방출 조절이 가능할 뿐 아니라, 30 내지 37℃의 온도에서는 필름 또는 스트립 제형의 유연성을 증가시킴으로서 이물감이나 불편함을 최소화하는 역할을 한다.
이들 가소제의 양은 약물의 방출속도, 제제의 강도 및 유연성 등 물리화학적 성질에 중요한 영향을 미친다. 즉, 가소제의 함량이 너무 높으면 실온에서 제제의 강도가 낮아져서 치주낭에 삽입하기 어렵고, 함량이 너무 낮으면 강도는 높아지나 쉽게 부서지며 유연성이 떨어져 치주낭내에 주입시 강한 이물감이 느껴지는 단점이 있다. 따라서 가소제의 함량은 약물과 고분자 혼합물의 중량에 대해 1 내지 50 중량%가 바람직하며, 1 내지 30 중량%가 가장 바람직하다.
또한 본 발명의 조성물에는 필요에 따라 착색제, 점성 조절제, 항산화제 등 기타 첨가제를 사용할 수 있으며, 첨가가능한 성분이 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
이하에서는 본 발명의 생분해성 서방형 국소투여용 조성물을 제제화하는 방법을 설명한다. 먼저, 약물을 막자 사발 또는 제트밀 등으로 미세하게 분쇄하여 입자크기를 조절한 후, 생분해성 고분자 물질과 가소제를 혼합하고 60 내지 100℃로 가열 용융시키면서 교반하여 균일한 혼합물을 제조한다. 이 혼합물을 실리콘으로 코팅된 폴리에스테르 필름 위에 붓고 그 윗면을 다시 실리콘으로 코팅된 폴리에스테르 필름으로 덮은 후, 필요한 경우 열을 가하면서 압착시킨다. 실온에서 건조하고 적당한 크기로 절단하여 필름 또는 스트립 형태로 제조할 수 있다.
이와 같이 제조된 필름 및 스트립의 두께는 약물의 종류, 함량 및 적용하고자 하는 부위에 따라서 달라질 수 있으나, 구강내의 이물감 및 유연성 등을 고려 할 때 0.1 내지 2mm가 바람직하다.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 생분해성 서방형 국소투여용 조성물은, 특히 필름 또는 스트립의 형태로 제제화하여 치주낭내에 삽입하게 되면, 약 2 주일간에 걸쳐 약물을 서서히 방출시키므로 치주질환 치료에 효과적으로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 좀더 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
미노사이클린 염산염을 제트밀로 분쇄하여 입자크기를 10㎛ 이하로 만들었다. D,L-폴리락트산 1.4g(평균분자량: 6,800), 미노사이클린 염산염 0.6g 및 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르 0.2g을 비이커에 넣고 60 내지 100℃로 가열용융시켜서 실리콘으로 코팅된 폴리에스테르 필름 위에 붓고 그 위에 다시 실리콘으로 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮은 후, 40 내지 60℃의 열을 가하면서 압착하고 실온에서 건조시켰다. 이어서 제조된 필름을 필요한 크기와 모양에 따라 절단하였다.
실시예 2 내지 13
조성물을 하기 표 1과 같은 성분비로 배합하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 국소투여용 필름을 얻었다.
[표 1]
분석시험예 1 : 약물방출 시험
상기 실시예에서 제조된 필름을 각각 약 10㎎의 크기로 잘라서 pH 7.4 인산 완충용액 10㎖에 넣고 37℃의 항온수조에서 50rpm으로 작동시키면서, 시간에 따른 약물 방출량을 24 시간 간격으로 자외선/가시광선 분광 광도계를 사용하여 분석하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
도 1은 본 발명의 실시예 1 및 2에 따른 약물 조성물로부터 시간 경과에 따라 방출되는 약물의 양을 나타낸 그래프이고, 도 2는 본 발명의 실시예 1 및 3에 따른 조성물로부터 시간 경과에 따라 방출되는 약물의 양을 나타낸 그래프이다.
이상의 결과에서 보듯이, 유효성분의 방출 양상은 사용된 고분자의 평균 분자량이나 가소제의 종류 및 양에 관계 없이 초기 과다방출이 없는 영차 곡선(zero-order)의 유형으로 일정하였으나, 초기 방출량 및 일일 방출량은 사용된 고분자 및 가소제에 따라 다른 양상을 나타내었다. 즉, 도 1에서 보듯이 생분해성 고분자의 평균 분자량이 작을수록 유효 성분의 초기 방출량 및 일일 방출량은 증가하였으며, 도 2에서 보듯이 가소제로서 시트르산 트리에틸 에스테르(TEC)를 사용한 경우 보다 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르(ATBC)를 사용하였을 때 유효 성분의 초기 방출량 및 일일 방출량이 증가하는 특성을 보였다.
분석시험예 2 : 유연성 측정-굽힘각도
상기 실시예에서 제조된 필름을 각각 가로 6㎝ × 세로 2㎝로 절단하여 아크릴 판 위에 올려놓고 자중에 의해 아래로 휘는 정도를 각각 각도로 측정하였다. 그리고 측정한 굽힘각도를 이용하여 굴곡길이, 굴곡강도 및 굴곡율을 산출하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
분석시험예 3 : 유연성 측정-양단거리
상기 실시예에서 제조된 필름을 각각 길이 4㎝ × 폭 1㎝의 직사각형으로 절단하여 긴쪽을 반으로 접어서 수평 철사위에 3 분간 걸어둔 후 필름 양쪽 말단의 거리를 측정하였다. 그리고 측정한 말단거리를 이용하여 방추도(%)를 산출하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
두께(㎛) 무게(g/㎠) 굽힘각도 굴곡길이(㎝) 굴곡강도(㎎·㎝) 굴곡율(㎏/㎠) 양단거리(㎜) 방추도(%)
실시예 9 189 0.0562 25 0.81 30.34 2.05 20.5 51
실시예 11 190 0.0501 28 0.86 31.53 3.01 16.5 41
실시예 12 191 0.0498 25 0.81 26.88 2.61 18 45
실시예 13 183 0.0491 34 0.86 31.26 3.17 16 40
이상에서 살펴본 바와 같이, 저분자량의 생분해성 지방족 폴리에스테르에 가소제로서 시트르산 에스테르 유도체를 혼합하여 제조된 본 발명의 생분해성 서방형 국소투여용 조성물은, 2 주일간 약물을 목적부위에 유효농도로 유지시키는 방출조절성을 가지며, 상온에서는 사용에 편리할 정도의 강도를 갖지만 체온에서는 유연성이 있어 이물감이 느껴지지 않는다는 장점이 있으며, 특히 필름이나 스트립으로 제제화하였을 때 치주질환 치료용으로 적합하다.

Claims (9)

  1. 저분자량의 생분해성 지방족 폴리에스테르, 약물, 및 시트르산 에스테르 유도체로 되는 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 서방형 국소투여용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방족 폴리에스테르가 D,L-폴리락트산, L-폴리락트산, 락트산과 글리콜산의 공중합체 또는 이들의 혼합물로서 평균 분자량이 1,000 내지 30,000의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물이 항균제 또는 소염 진통제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 항균제가 테트라사이클린, 미노사이클린, 클로르헥시딘, 오플록사신, 메트로니다졸, 네오마이신, 포스포마이신 및 이들의 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 소염진통제가 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 플루비프로펜, 디클로페낙 및 이들의 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 가소제가 하기 화학식 1을 갖는 시트르산 에스테르 유도체 또는 하기 화학식 2를 갖는 아세틸 시트르산 에스테르 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기식에서,
    R은 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬, 분지쇄 알킬 또는 시클로알킬, 또는 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 아릴이다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물의 함량이 조성물 전체 중량의 5 내지 50 중량%인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 가소제의 함량이 지방족 폴리에스테르와 약물의 혼합물의 1 내지 50 중량%인 조성물.
  9. 제 1 항의 조성물을 포함하는 필름 또는 스트립 형태의 생분해성 서방형 국소투여용 제제.
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