KR19980013964A - 혈액접합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 혈액투석막의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 소수성 수지로 중공사막을 제조시 혈액적합성을 향상시키는 친수성 첨가제를 방사원액 중에 첨가하므로서 혈액적합성이 우수하고 투석 효율이 높은 혈액투석막을 제조한다.

더욱 구체적으로는 소수성 수지 10∼25중량%, 친수성 첨가제 5∼30중량% 및 용매 45∼85 중량%로 구성된 방사원액을 제조하고, 제조된 방사원액 및 내부응고제를 튜브 인 오리피스형 구금을 통해 방사하고, 방사된 중공사를 외부응고제에 침적시킨 후 세정 및 권취하고,70∼150。C의 온도에서 30분∼5시간 동안 열처리하여 혈액투석막을 제조한다.

이렇게 제조된 본 발명의 혈액투석막은 소수성 수지로 된 혈액투석막으로서 항응혈성이 우수하고, 백혈구수의 감소 및 보체의 활성화를 최소화함과 동시에 투석효율이 높다.

Description

혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법.

본 발명은 혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 소수성 수지로 중공사막을 제조시 혈액적합성을 향상시키는 친수성 첨가제를 방사원액 중에 첨가하여 소수성 수지로 된 혈액투석막의 혈액적합성을 개선하는 혈액투석막의 제조방법에 관한 것이다.

혈액투석막의 개발에 있어서 중요한 관심 사항은 보체의 활성화와 백혈구수의 감소를 최소화하는 것과 투석시 혈액응고 현상을 방지하는 것이다. 즉 혈액투석막의 혈액적합성을 개선하는 것이다.

보체와 백혈구는 면역 체계를 담당하는 혈액 세포이다.

보체의 활성화로 인한 인체의 영향은 아직까지 확실히 밝혀진 바는 없지만, 현재까지 알려진 바에 의하면 혈액투석막이 보체의 활성화를 과다하게 유발시키면 투석중 전신 쇼크의 발생 위험이 있다고 한다. 즉 보체의 활성화로 과민증 유발 물질이 유리되어 생체가 이종단백질 및 기타 물질에 대해 과민한 알레르기성 반응을 일으킨다. 또한 많은 수의 보체가 활성화 되면 세균침입에 대항하는 보체의 수가 줄어 투석 치료 후 각종 세균에 의해 쉽게 감염될 위험이 있다.

이와 같은 문제를 일으키는 보체의 활성화물 혈중 농도는 혈액투석막의 재질과 밀접한 관계가 있다. 폴리술폰 또는 폴리아크릴로니트릴 등의 소수성 수지로 제조된 혈액투석막은 보체의 활성화물 혈중 농도를 증가시킨다.

또한 막의 극성이 증가할수록 보체의 활성화는 촉진된다고 알려져 있다.

한편, 투석 치료 시행시 백혈구수가 감소하는 원인은 위에서 설명한 보체의 활성화와 관련이 많다고 알려져 있다. 혈액이 이물질과 접하게 되면 활성화된 보체가 이물질에 부착된다. 이러한 활성화된 보체 중에는 백혈구에 대한 이른바 케모톡신(Chemotoxin)즉 화학주성 인자로 작용하는 것이 많다.

백혈구는 다른 세포와 달리 피속에서 자기 힘으로 유주할 수 있는 능력을 가진 세포로서 케모톡신(Chemotoxin)을 향하여 이동하여 축적하게 된다.

따라서 보체의 활성화가 클수록 혈중의 백혈구 농도는 감소하게 된다.

일시적으로 백혈구수가 급격히 감소되면 생체내의 항상성 유지를 위해 골수에서 새로운 백혈구가 대량으로 생성되고, 이렇게 새로이 생성된 백혈구 세포는 완전히 성숙되지 못하고 미분화한 채로 생성되어 방출되기 때문에 백혈구 본래의 능력, 즉 피속을 자유롭게 움직이는 유주능 및 세균이나 기타 이물질을 제거하는 탐식능 등의 능력이 떨어지기 때문에 외부 침입 물질에 대한 대처능력이 줄어들게 되어 감염의 확률이 높게 된다.

또한 이러한 백혈구라고 통칭되는 세포 중에는 세균 등의 외부침입 물질을 제거하는 일 외에도 자신의 세포 중에서 바이러스에 감염되어 있거나 이상적으로 분화를 거듭하는 세포 즉 암세포를 제거하는 일을 수행하는 것도 있다. 일반적으로 인체내에는 항상 암세포의 생성과 제거가 반복되고 있으며 인체의 암세포에 대한 면역 기능이 떨어지게 되면 비로소 암이 발병하게 되는 것이다. 이러한 이유로 투석으로 인해 그 탐식능력이 저하된 백혈구가 인체에 다량으로 존재하게 되면 암이나 기타 바이러스성 질환이 발병할 위험도 커진다.

한편 혈액은 일반적으로 이물질과 접촉할 때 응고현상을 일으킨다.

이러한 혈액응고는 혈관이 파괴되고 혈액이 혈관 위로 유출되면 혈액이 스스로 응고하여 파손된 혈관을 폐쇄함으로서 계속적인 출혈을 방지하는 동물의 자위적인 방어 수단이다. 이 혈액응고는 혈관과 접촉하는 인공심장, 인공폐, 인공신장 및 인공혈관 등에서 매우 중요한 인자가 되며, 여기서 혈전이 생기게 되면 혈관 폐쇄로 생명까지도 위협받게 되는 것이다.

현재까지는 투석시 혈액응고 방지제인 헤파린올 투여하기 때문에 큰 문제점 은 나타나지 않지만 헤파린 자체가 고가이고 다량 사용할 때에는 투석 불쾌감을 유발하는 문제점이 있다.

따라서 우수한 성능의 혈액투석막이란 혈액적합성이 우수해야 한다.

즉 보체 활성화가 적고 백혈구의 감소가 경미하고 항응혈성이 우수한 성능을 보유해야 한다.

지금까지는 셀룰로오스와 같은 친수성 수지로 된 혈액투석막과 소수성 수지로 된 혈액투석막이 사용되고 있다.

그러나 친수성 수지로 된 혈액투석막 등은 혈액의 응고를 방지하는 항응혈성 측면에서는 우수하다고 알려져 있지만 면역체계, 즉 면역 기능을 담당하는 혈청단백질의 일종인 보체 (Complement) 가 활성화 되거나 백혈구 등이 일시적으로 급격히 감소하여 장기 투석을 받을 경우 면역체계가 약해져 2차 질병의 요인을 제공한다고 알려져 있다.

현재 투석막으로 가장 많이 사용되는 셀룰로오스 계통의 막소재는 항응혈성이 우수하지만 보체의 활성화가 크다. 또한 막공 크기(Pore size)의 제어가 어렵고 균일한 구조의 대칭막을 형성하기 때문에 혈액의 한외여과 속도나 투석효율이 그다지 좋지 않다. 멸균 방법에 있어서도 막소재에 따라 약간씩 차이가 있는데, 셀룰로오스막의 경우 내열성이 나쁘기 때문에 약품으로 멸균을 시행하는 것이 보통이다. 그러나 이러한 약품 멸균시 잔류 약품에의한 부작용이 있어서 증기 멸균이나 감마선(Gamma-ray) 조사 등과 같은 방법으로 바뀌어 가고 있는 추세이다. 이와 같은 문제점으로 셀룰로오스 대체 소재의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다.

셀룰로오스 계통의 막소재로 제조한 혈액투석막의 보체 활성화를 최소화하기 위해 그 원인이라고 생각되는 -OH기를 효과적으로 프로텍팅 (Protecting) 시키는 방법들이 연구되어지고 있다. 하지만 그 효과는 크지 않으며 제품의 재현성이 떨어지고, 제조 원가 상승의 요인으로 작용하여 실효성이 떨어진다.

한편 폴리 아크릴로니 트릴, 셀룰로오스 아세 테 이 트, 셀룰로오스 트리 아세 테 이트 및 폴리술폰 등의 소수성 수지로 된 혈액투석막은 소재 특성상 박테리아나 세균 등의 증식이 친수성 수지로 된 분리막에 비해 현저하게 감소되어 유통과정에서의 오염이나 혈액투석 중에 발생할 수 있는 2차 감염 등의 문제가 현저히 엾어지는 장점을 가지고 있다. 하지만 소수성이기 때문에 혈액과의 접촉시 혈액중의 단백질 등의 흠착이 심하게 일어나고 이로 인해 혈소판이 막표면에 붙고 혈액이 응고되는 등의 문제점이 있다.

이와 같은 문제점을 해결하기 위하여 종래에도 다음과 같은 방법들이 제시되고 있으나 원가 상승 및 실용성 등의 문제가 발생하고 있다.

첫째, 막재료 표면에 탄소를 증착하여 정상적인 혈관내의 전위인 -8mV∼-13mV 정도의 값을 갖는 음전하 재료를 만드는 방법이다. 이것은 막재료 표면의 이온이 혈액 속의 이온과 짝(Counter) 이온을 형성하여 중화됨으로서 혈전 형성을 방해하는 메카니즘을 취하고 있다. 하지만 이 방법도 재료 제조원가가 높으며 면역체계쪽의 혈액적합성이 규명 안된 문제점이 있다.

둘째, 막의 표면에너지를 최적화 시키는 방법이다. 재료 표면의 에너지는 혈액성분 흡착과 관계가 있다. 따라서 홉착을 최소로 하기 위해서는 막의 표면에너지가 20∼30dy/ncm 정도이어야 한다. 막의 재료 표면에 친수성 작용기가 있으면 표면에너지가 이러한 값에 근접하기 때문에 친수성 고분자 또는 친수성 관능기의 도입 등이 연구되고 있다. 이 방법 역시 아직은 실용화에 많은 문제점이 있다.

셋째, 헤파린 등의 항혈전성 물질을 막의 재료에 물리적 또는 화학적 방법으로 고정시키는 방법이다. 투석과 같이 단기간 혈액과 접촉하는 것에는 헤파린을 직접 투여하여 안티트롬빈(Antithrombin)과 정량적인 결합을 일으켜 혈액의 응고를 막는 방법이 많이 사용된다. 이 방법은 상기에 언급된 방법에 비해 실용적인 방법이며 혈액적합성 측면에서 좋은 결과가 기대되나 헤파린 자체가 고가이기 때문에 제조원가를 상승시키는 문제점이 있다.

본 발명은 이러한 종래 기술들의 문제점을 해결하기 위하여 혈액적합성이 우수한 친수성 첨가제를 방사원액 중에 첨가하여 일반 중공사막 제조방법에 의해 중공사막을 제조하고, 중공사막을 멸균처리 겸 열처리를 행하여 첨가성분이 영구적으로 막 표면에 존재하게 함으로서 항응혈성이 향상되고 면역체계의 혼란이 거의 없는 혈액적합성이 우수한 혈액투석막을 제조한다.

이하 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 한다.

먼저 소수성 수지 10∼25중량%, 혈액적합성을 향상시키는 친수성 첨가제 5∼30중량% 및 용매 45∼85중량%로 구성된 방사원액을 제조한다.

여기서 소수성 수지는 특별한 제한은 없으나 폴리이미드계 수지, 폴리술폰계 수지 및 폴리에테르술폰 등을 이용할 수 있다.

친수성 첨가제는 혈액적합성이나 친수성을 보유해야 하는데 이에 적합한 첨가제는 폴리비닐피롤리돈,비닐피롤리돈/비닐아세테이트공중합체 및 비닐피롤리돈/아크릴산 공중합체 등이다. 이들 첨가제는 -OH기에 비해 면역체계쪽으로 우수할 뿐만 아니라 항응혈성도 -OH기에 못지 않은 결과를 보였다.

그러나 친수성 첨가제를 30중량% 이상 첨가시에는 급격한 점도 상승 효과로 인해 치밀한 구조의 막을 형성시켜 한외여과속도나 투석 효율이 크게 감소하고,5중량% 이하 첨가시에는 혈액적합성이 떨어진다.

또한 용매로서는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아마이드 (DMA), 디메틸포름아마이드 (DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 등의 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

이렇게 제조된 방사원액을 튜브 인 오리피스형 구금의 외부에 공급하고 내부응고제인 물을 상기 구금의 내부에 공급하고, 공급된 방사원액 및 내부 응고제를 구금으로 토출시키고, 토출된 중공사형 분리막을 외부응고제인 물 속에 침적시킨다. 외부응고제에 침적시 공기층을 일단 거칠 수도 있고, 공기층을 거치지 않고 바로 외부응고제 속에 침적 시켜도 좋다.

공기층을 거치는 방법을 건습식 방사법이라고 하며, 공기층을 거치지 않는 방법을 습식 방사법이라고 한다. 본 발명은 건습식 방사법 또는 습식 방사법 모두 적용 가능하다.

이렇게 외부응고제에 침적되어 중공사 형태를 갖춘 중공사형 분리막은 내부에 포함되어 있는 용매 및 기타 첨가제의 제거를 위하여 물을 이용하여 1차 세정한다. 이때 방사원액과 내부응고제에 포함되어 있는 용매는 막의 외부로 확산되어 빠져나오게 된다. 그러나 친수성 첨가제의 경우 분자량이 높기 때문에 용매에 비해 확산 속도가 느려 중공사막 내부 및 외부에 치밀한 구조가 형성되면서 완전히 추출되지 못하고, 막의 내부에 일부분 존재하게 된다. 특히 내표면쪽에 높은 농도의 친수성 침가제가 존재하게 된다.

1차 세정 공정을 거친 후 중공사형 분리막을 권취한 후, 이들을 열처리한다. 이 과정을 통해 일부 남아있던 첨가제 등이 영구적으로 불용화되면서 잔존하게 된다. 특히 혈액과 접촉하는 내표면쪽에 많이 존재하게 되어 혈액과 접촉해도 우수한 혈액적합성을 가지게 된다. 이때 열처리 조건은 온도 70∼150。C, 시간은 30분∼3시간 사이가 바람직하다. 이 이후 2차 세정을 통해 미고정 첨가제 및 잔존 용매를 제거한다.

이와 같이 제조된 혈액투석막은 소수성 수지로 된 혈액투석막에 친수성 첨가제를 첨가하여 잔존시키므로서 면역체계의 혼란이 거의 없을 뿐만 아니라, 항응혈성 등의 혈액적합성이 우수하고 제조공정도 간단하다.

이러한 제조공정으로 제조된 혈액투석막을 다음과 같이 인-비트로 테스트(In-vitro Test) 기준으로 한외여과속도, 투석 효율 및 혈액적합성을 평가하였다.

·한외 여 과속도 ( U.F.R:m1化rmmHg )

인가압력하에서 우혈을 투과시켜 투과유량을 안정화시킨 후 투과량을 측정하였다.

·투석효율

막에 걸리는 압력이 엾는 상태에서 50ppm의 요소 및 비타민 B₁₂을 기준으로하여 요소나 비타민 Bl2 의 투석효율을 구하였다.

·혈액적합성

항응혈성과 백혈구 감소 평가는 셀 카운터 (Cel1 counter) 에 의해 혈소판과 백혈구수를 평가하였다.

보체 활성화 평가는 진단 시약에 의해 평가하였다.

본 발명을 실시예 및 비교실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예 및 비교실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

폴리술폰 20중량%, 비닐피롤리돈/아크릴산 공중합체 15중량% 및 N-메틸-2-피롤리돈 65중량%를 조성으로 하는 방사원액을 제조하고, 제조된 방사원액을 튜브 인 오리피스형 방사 구금의 외부에 공급함과 동시에 내부응고액인 물을 상기 방사 구금의 내부에 공급하여 이들을 70m/분 의 방사속도로 건습식 방사하였다.

방사된 중공사막을 외부응고제인 물에 침적시킨후 30℃의 물에서 4분간 세정하고 권춰하였다. 권취된 중공사막을 100℃에서 3시간 열처리하였다.

열처리된 중공사막을 물로 24시간 동안 2차 세정하고 60℃ 열풍 건조기에서 24시간 동안 건조시켜 중공사형 혈액투석막을 제조하였다.

실시예 2

실시예1과 비교시 방사원액이 폴리아미드 수지 12중량%, 폴리비닐피롤리돈 8중량% 및 디메틸설폭사이드 80중량%로 구성된 것을 제외하고는 실시 예1과 동일한 조건으로 중공사형 혈액투석막을 제조하였다.

실시예 3

실시예1과 비교시 방사원액이 폴리에테르술폰 20중량%, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 30중량% 및 디메틸포름아마이드 50중량%로 구성된 것을 제의하고는 실시예1과 동일한 조건으로 중공사형 혈액투석막을 제조하였다.

실시예 1∼3에서 제조된 본 발명의 혈액투석막과 시판되는 재생셀룰로오스 소재의 혈액투석막의 한외여과속도, 투석효율 및 혈액적합성을 앞에서 설명한 평가 방법으로 측정한 결과는 표1과 같다.

[표 1]

Claims (7)

1. 소수성 수지 10∼25중량%, 친수성 첨가제 5∼30중량% 및 용매 45∼85중량%로 구성된 방사원액과 내부응고제를 튜브 인 오리피스형 구금을 통해 방사하고, 방사된 중공사를 외부응고제에 침적시킨 후, 세정, 권취, 열처리 및 건조시킴을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법.
2. 1항에 있어서, 소수성 수지가 폴리이미드계 수지, 폴리술폰계 수지 또는 폴리에테르술폰 임을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법.
3. 1항에 있어서, 친수성 첨가제가 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아 세테이트 공중합체 및 비닐피롤리돈/아크릴산 공중합체 임을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법.
4. 1항에 있어서, 용매가 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸아세트아마이드-(DMA), 디메틸포름아마이드 (DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 혹은 2종 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법.
5. 1항에 있어서, 열처리 조건은 70∼150℃의 온도에서 30분∼5시간 동안 열처리함을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법.
6. 1항에 있어서, 내부응고제가 물인 것을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법.
7. 1항에 있어서, 튜브 인 오리피스형 구금의 외부에는 방사원액이 공급되고 내부에는 내부응고제가 공급됨을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 혈액투석막의 제조방법.