KR102691657B1 - 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조 방법 - Google Patents

7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학 활성 화합물로서 유용한 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPRATION OF 7-(4,7-DIAZASPIRO[2.5]OCTAN-7-YL)-2-(2,8-DIMETHYLIMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZIN-6-YL)PYRIDO[1,2-A]PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 약학 활성 화합물로서 유용한 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조 방법에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 강산, 특히 HCl과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00001
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00002
제1 양태에 따른 방법에서, HCl은 동일 반응계에서 1-프로판올 및 아세틸 클로라이드의 존재 하에 제조된다.
특히, 화학식 I의 화합물의 제조는 용매, 예컨대 알코올, 수성 알코올, 에틸-아세테이트, 1-프로필아세테이트, 톨루엔, 아세토니트릴, THF 또는 다이클로로메탄에서 수행된다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제조는 1-프로판올 및 톨루엔의 존재 하에 수행된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 II의 화합물에 관해 3 내지 15 당량, 보다 특히 4 내지 8 당량, 가장 특히 5 당량의 강산(특히 강산은 HCl임)이 사용되는, 본원에 기재된 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하되, 반응은 20℃ 내지 100℃, 특히 60℃ 내지 80℃, 보다 특히 75℃의 온도에서 수행된다.
화학식 I의 화합물 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온은 WO 2015/173181에 기재된 가치 있는 약학 화합물이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다:
"(C1-C8)알킬"은 탄화수소 분지쇄 또는 직쇄, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸을 지칭한다. "(C1-C3)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 지칭한다.
"알코올"은 벤질 알코올, 아미노에탄올, 또는 1 또는 2개의 하이드록시 기, 보다 특히 1개의 하이드록시 기로 치환된 상기에 기재된 (C1-8)알킬(보다 특히 (C1-C3)알킬)을 지칭한다. 알코올의 예는 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 프로필렌글리콜, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 벤질 알코올, 2-아미노에탄올 및 옥탄올을 포함한다. 특히, 알코올은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 벤질알코올, 가장 특히 1-프로판올을 지칭한다.
"주위 조건"은 표준 실험실에서 경험하는 조건, 예를 들어 대기압, 공기, 18℃ 내지 28℃의 주위 온도, 및 30 내지 80%rH의 습도를 지칭한다.
"염기"는 이와 반응할 때 또 다른 화합물을 탈양성자화시키는 화학적 화합물을 지칭한다. 본원에 따라 사용하기에 적합한 염기는 비제한적으로 예를 들어 유기 염기 및 염기성 알칼리 금속 염을 포함한다. 특히, 유기 염기는 질소-함유 헤테로환 및 삼차 아민을 포함한다. 질소-함유 헤테로환의 예는 피리딘, 이미다졸 및 벤즈이미다졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 삼차 아민은 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 및 다이이소프로필에틸아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기성 알칼리 금속 염은 예를 들어 탄산 나트륨(Na2CO3), 탄산 칼륨(K2CO3), 중탄산 나트륨(NaHCO3), 수산화 나트륨(NaOH), 나트륨 및 칼륨 알콕사이드(비제한적으로 나트륨 및 칼륨 t-부톡사이드, 1-프로폭사이드, 2-프로폭사이드, 에톡사이드, 메톡사이드 등을 포함함), 나트륨 아미드(NaNH2), 칼륨 아미드(KNH2) 등을 포함한다.
"결정화" 및 "재결정화"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며; 용매 시스템에 용해되거나 현탁된 화학적 화합물이 특정 화학적 화합물의 안정한 다형성 또는 결정질 형태를 야기하는 공정을 지칭한다. 예를 들어, 결정화 단계는 용매 및 안티-용매에 의해 결정을 형성함으로써 수행될 수 있다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"강산"은, 2 이하의 pH를 갖고, 수용액에서 완전히 해리되는 산을 지칭한다. 강산은 비제한적으로 황산(H2SO4), 할로겐화 수소산(즉, X"이 I, Br, Cl 또는 F인 HX"), 질산(HNO3), 인산(H3PO4) 및 이들의 조합을 포함한다. 특히, 강산은 할로겐화 수소산이되, 여기서 X"은 Br 또는 Cl이다. 가장 특히, 강산은 HCl이다.
"니켈 촉매"는 니켈 또는 니켈 산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 촉매를 지칭한다. 니켈 촉매는 레이니(Raney)-니켈 촉매(Ra-Ni)이다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 발생할 필요는 없으며, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다.
"팔라듐 촉매"는 팔라듐 제로(Pd(0))의 공급원인 시약을 지칭한다. Pd(0)의 적합한 공급원은 비제한적으로 팔라듐 비스(다이벤질리덴아세톤)(Pd(dba)2), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 팔라듐 클로라이드(PdCl2), 테트라키스 (트라이페닐-포스피노) 팔라듐(Pd(PPh3)4), 1,2 비스(다이페닐포스피노) 에탄 팔라듐(Pd(dppe)2), 1,3-비스(다이페닐포스피노)-프로판 팔라듐(Pd(dppp)2), 다이클로로-1,3-비스(다이페닐포스피노)-프로판 팔라듐(PdCl2(dppp)), 1,4-비스(다이페닐-포스피노) 부탄 팔라듐, 1,1-비스 (다이페닐포스핀)-페로센 다이클로로 팔라듐(PdCl2(dppf)), 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 Pd(OH)2, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 비스(아세토니트릴)-팔라듐(II) 다이클로라이드(PdCl2(CH3CN)2), 사이클로펜타다이엔일 알릴 팔라듐, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체 (Pd(알릴)Cl)2), (2-부텐일)클로로팔라듐 이량체, (2-메틸알릴) 팔라듐(II) 클로라이드 이량체, 팔라듐(1-페닐알릴)클로라이드 이량체, 다이-μ-클로로비스[2'-(아미노-N)[1,1'-바이페닐]-2-일-C]다이팔라듐(II), 다이-μ-클로로비스[2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐-C,N]다이팔라듐(II) 또는 다이클로로[9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐]팔라듐 (Pd(XantPhos)Cl2)을 포함한다. 특히 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3, (Pd(XantPhos)Cl2) 또는 PdCl2(dppf)를 지칭한다. 보다 특히 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (Pd(XantPhos)Cl2) 또는 PdCl2(dppf)를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제", "약학적으로 허용되는 담체" 및 "치료적 불활성 부형제"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치료적 활성을 갖지 않고 투여받는 개체에게 비독성인 약학 조성물의 임의의 약학적으로 허용되는 성분을 나타내고, 예컨대 약학 제품을 제형화하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 긴장제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 활택제이다.
"전이 금속 수소화 촉매"는 기질과 상이한 상으로 작용하는 전이 금속 수소화 촉매를 지칭한다. 특히, 전이 금속 수소화 촉매는 고체 상으로 존재한다. 특히 전이 금속 수소화 촉매가 고체 상으로 존재하는 경우, 반응물은 액체 상으로 존재한다. 전이 금속 수소화 촉매는, d 오비탈을 불완전하게 채우는 하나 이상의 안정한 이온을 형성하는 전이 금속(즉, Pd, Pt, Rh, Au, Ni, Co, Ru, Ir, V, Fe), 특히 귀금속, 예컨대 Pd, Pt, Rh 또는 Au를 함유한다. 이들 촉매에서, 전이 금속은 특히 "지지"되고, 이는 촉매가 효율을 증진시키는 제2 물질 상에 분산됨을 의미한다. "지지체"는 단지, 표면적을 증가시키기 위해 금속이 퍼진 표면일 수 있다. 지지체는 높은 표면적을 갖는 다공성 물질, 가장 통상적으로 알루미나 또는 다양한 종류의 탄소이다. 지지체의 추가적 예는 비제한적으로 이산화 규소, 이산화 티타늄, 탄산 칼슘, 황산 바륨, 규조토 및 클레이를 포함한다. 또한, 다른 지지체가 존재하지 않는 경우, 금속 자체가 지지체로서 작용할 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 "전이 금속 수소화 촉매"는 비제한적으로 레이니 촉매(예를 들어 Ra-Ni, Ra-Co), Pd/C, Pd(OH)2/C, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt-V/C 또는 Pt/C, 특히 Pt-V/C를 포함한다.
"삼차 아민"은 화학식 RaN(Rb)Rc의 아민을 지칭하되, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 페닐로부터 선택된다. 대표적인 예는 비제한적으로 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, 다이-에틸-메틸아민, 다이메틸-에틸아민, 다이-이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸아닐린 및 메틸에틸부틸아민을 포함한다. 바람직하게는, 삼차 아민은 트라이에틸아민 또는 다이-이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 가장 바람직한 삼차 아민은 트라이에틸아민이다.
상호교환적으로 사용된 용어 "처리함", "접촉함" 또는 "반응함"은 2개 이상의 화학적 물질(통상적으로 시약 또는 반응물로 지칭됨)을, 보다 특히 적절한 조건 하에, 첨가하거나 합치거나 혼합하여 지시 생성물 및/또는 목적 생성물을 생성하는 것을 지칭한다. 지시 생성물 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응은 반드시, 초기에 첨가되는 2개 이상의 시약의 조합으로부터 직접 야기되는 것은 아닐 수 있다, 즉, 지시 생성물 및/또는 목적 생성물의 형성을 궁극적으로 야기하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음이 이해되어야 한다.
또 다른 양태(양태 2)에서, 본 발명은, 하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb'의 화합물, 특히 화학식 III'의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00003
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00004
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00005
[화학식 IIIa']
Figure 112023010026110-pat00006
[화학식 IIIb']
Figure 112023010026110-pat00007
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트) 또는 할라이드(예컨대 Cl, Br 또는 I)이다.
양태 2의 특정 실시양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00008
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00009
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00010
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 또는 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트)이다.
양태 2의 보다 특정 실시양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 IIIa의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00011
[화학식 IIIa]
Figure 112023010026110-pat00012
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00013
특히, 본원에 기재된 방법(즉, 양태 2)은 추가로 염기를 포함하되, 특히 상기 염기는 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOAc 또는 KOtBu이고, 보다 특히 상기 염기는 K2CO3이다.
또 다른 양태(양태 3)에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 III"의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론과 반응시켜 하기 화학식 III'의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb'의 화합물, 특히 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00014
[화학식 III"]
Figure 112023010026110-pat00015
[화학식 III']
[화학식 III]
[화학식 IIIa']
Figure 112023010026110-pat00018
[화학식 IIIb']
Figure 112023010026110-pat00019
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트) 또는 할라이드(예컨대 Cl, Br 또는 I)이다.
양태 3의 특정 실시양태에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 III"의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론과 반응시켜 하기 화학식 III'의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에 상기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00020
[화학식 III"]
Figure 112023010026110-pat00021
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00022
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00023
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 또는 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트)이다.
양태 3의 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 III"의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론과 반응시켜 하기 화학식 III'의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 하기 화학식 IIIa의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에 상기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00024
[화학식 III"]
Figure 112023010026110-pat00025
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00026
[화학식 IIIa]
Figure 112023010026110-pat00027
특히 본 발명은, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 III 또는 IIIa의 화합물과 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb'의 화합물, 특히 화학식 III'의 화합물의 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 상기에 기재된 방법을 제공하되, 특히 상기 염기는 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOAc 또는 KOtBu이고, 보다 특히 상기 염기는 K2CO3이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 단계 a) 및 b)가 단축된(telescoped), 본원에 기재된 방법을 제공한다.
또 다른 양태(양태 4)에서, 본 발명은,
- 하기 화학식 IV의 화합물을, 염기의 존재 하에(특히 상기 염기는 유기 염기 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 보다 특히 상기 염기는 질소-함유 헤테로환, 삼차 아민 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 가장 특히 상기 염기는 삼차 아민이다), X가 pTol-SO3-인 경우 토실 클로라이드, X가 CH3SO3-인 경우 메탄설폰일 클로라이드, X가 CF3SO3-인 경우 트라이플릴 클로라이드(triflyl chloride), 또는 X가 페닐-SO3-인 경우 페닐설폰일클로라이드와 반응시키는 단계;
- 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Cl인 경우 POCl3와 반응시키는 단계;
- 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Br인 경우 POBr3와 반응시키는 단계; 또는
- 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 I인 경우 Ph3PI2 또는 POCl3와 반응시킨 후에, NaI 또는 CuI와 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00028
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00029
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트) 또는 할라이드(예컨대 Cl, Br 또는 I)이다.
양태 4의 특정 실시양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재 하에(특히 상기 염기는 유기 염기 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 보다 특히 상기 염기는 질소-함유 헤테로환, 삼차 아민 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 가장 특히 상기 염기는 삼차 아민이다) 각각 토실 클로라이드, 메탄설폰일 클로라이드, 페닐설폰일클로라이드 또는 트라이플릴 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00030
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00031
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 또는 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트)이다.
양태 4의 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재 하에(특히 상기 염기는 유기 염기 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 보다 특히 상기 염기는 질소-함유 헤테로환, 삼차 아민 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 가장 특히 상기 염기는 삼차 아민이다), 토실 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112023010026110-pat00032
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00033
또 다른 양태(양태 5)에서, 본 발명은, 하기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00034
[화학식 V]
Figure 112023010026110-pat00035
또 다른 양태(양태 6)에서, 본 발명은, a) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물로 환원시키는 단계; 및
b) 상기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00036
[화학식 VI]
Figure 112023010026110-pat00037
[화학식 V]
Figure 112023010026110-pat00038
보다 특정한 실시양태(양태 7)에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 VI의 화합물을 전이 금속 수소화 촉매와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 상기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00039
[화학식 VI]
Figure 112023010026110-pat00040
[화학식 V]
Figure 112023010026110-pat00041
특히, 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법(즉, 양태 5 내지 7)은, 자일렌, 다이클로로벤젠, 톨루엔 또는 아니솔의 존재 하에, 특히 아니솔의 존재 하에 수행된다.
보다 특히, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에서, 전이 금속 수소화 촉매는 레이니 촉매(예를 들어 Ra-Ni, Ra-Co), Pd/C, Pd(OH)2/C, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt-V/C, Pt/C 또는 이들의 조합, 특히 Pt-V/C, 보다 특히 활성탄 상의 Pt 1% 및 V 2%이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 단계 a) 및 b)가 단축된, 본원에 기재된 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태(양태 8)에서, 본원은, 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염(특히 옥살레이트 염)(보다 특히 상기 화학식 VIII의 화합물의 염은 tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트 옥살레이트 염이다)과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 개시한다:
[화학식 VI]
Figure 112023010026110-pat00042
[화학식 VII]
Figure 112023010026110-pat00043
[화학식 VIII]
Figure 112023010026110-pat00044
특히, 화학식 VII의 화합물을, 리튬 클로라이드, 다이메틸 설폭사이드 및 염기, 예컨대 테트라메틸구아니딘, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 가장 특히 테트라메틸구아니딘의 존재 하에, 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법이 개시된다.
추가적 실시양태에서, 본원은 하기 반응식 1에 따른 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 개시한다.
[반응식 1]
Figure 112023010026110-pat00045
특히, 화학식 IX의 화합물은, 화학식 X의 화합물을, 촉매(예컨대 비제한적으로 Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), PdCl2(CH3CN), 사이클로펜타다이엔일 알릴 팔라듐, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체(Pd(알릴)Cl)2), (2-부텐일)클로로팔라듐 이량체, (2-메틸알릴) 팔라듐(II) 클로라이드 이량체, 팔라듐(1-페닐알릴)클로라이드 이량체, 다이-μ-클로로비스[2'-(아미노-N)[1,1'-바이페닐]-2-일-C]다이팔라듐(II), 다이-μ-클로로비스[2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐-C,N]다이팔라듐(II), 다이클로로[9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐]팔라듐(Pd(XantPhos)Cl2), [Pd(알릴)(tBuBrettPhos)]OTf, [Pd(크로틸)(tBuBrettPhos)]OTf, [Pd(신남일)(tBuBrettPhos)]OTf)의 존재 하에, 특히 다이클로로[9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐]팔라듐)의 존재 하에; 및 염기(예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOtBu, NaOtBu((CH3)3CONa) 또는 KOAc; 특히 KOtBu)의 존재 하에, 특히 2-메틸테트라하이드로퓨란, THF 또는 다이옥산에서, 보다 특히 2-메틸테트라하이드로퓨란에서, 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은, 화학식 IX의 화합물을 촉매(예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), PdCl2(CH3CN), 사이클로펜타다이엔일 알릴 팔라듐, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체(Pd(알릴)Cl)2), (2-부텐일)클로로팔라듐 이량체, (2-메틸알릴) 팔라듐(II) 클로라이드 이량체, 팔라듐(1-페닐알릴)클로라이드 이량체, 다이-μ-클로로비스[2'-(아미노-N)[1,1'-바이페닐]-2-일-C]다이팔라듐(II) 또는 다이-μ-클로로비스[2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐-C,N]다이팔라듐(II))의 존재 하에, 특히 Pd2(dba)3의 존재 하에, 염기(예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOtBu, NaOtBu((CH3)3CONa) 또는 KOAc; 특히 KOtBu) 및 t-Bu Brett Phos의 존재 하에, 암모니아(NH3)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
바람직하게는 본 단계는 다이옥산에서 수행된다.
촉매 [Pd(알릴)(tBuBrettPhos)]OTf, [Pd(크로틸)(tBuBrettPhos)]OTf 및 [Pd(신남일)(tBuBrettPhos)]OTf는 문헌[A. J. DeAngelis, J. Org. Chem, 80, 6794-6813]의 6804면의 화합물 8A, 8B 및 8C 각각에 따라 제조될 수 있다.
또한, 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112023010026110-pat00046
특히, 화학식 V의 화합물은, 화학식 X의 화합물을, 촉매(예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체(Pd(알릴)Cl)2), (2-부텐일) 클로로팔라듐 이량체, (2-메틸알릴)팔라듐(II) 클로라이드 이량체, 팔라듐(1-페닐알릴)클로라이드 이량체, 다이-μ-클로로비스[2'-(아미노-N)[1,1'-바이페닐]-2-일-C]다이팔라듐(II) 또는 다이-μ-클로로비스[2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐-C,N]다이팔라듐(II))의 존재 하에, 특히 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체(Pd(알릴)Cl)2) 또는 팔라듐(1-페닐알릴)클로라이드 이량체의 존재 하에; 및 리간드(예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(DavePhos) 또는 2-다이-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(tBuDavePhos), 특히: tBuDavePhos) 및 염기(예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOtBu, NaOtBu((CH3)3CONa), KOAc 또는 리튬-비스(트라이메틸실릴)아미드; 특히 리튬-비스(트라이메틸실릴)아미드)의 존재 하에, 특히 테트라하이드로퓨란에서, 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00047
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00048
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트) 또는 할라이드(예컨대 Cl, Br 또는 I)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00049
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 또는 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112023010026110-pat00050
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00051
본 발명은 유기 용매, 예컨대 에터 유사 용매(예를 들어 테트라하이드로퓨란, 다이이소프로필 에터, t-부틸메틸 에터, 사이클로펜틸-메틸-에터 또는 다이부틸 에터), 염소화된 용매(예를 들어 다이클로로메탄, 클로로폼) 또는 방향족 용매(예를 들어 아니솔, 톨루엔 또는 t-부틸-벤젠)의 존재 하에 발생한다. 특히, 양태 1에 따라 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 용매는 톨루엔이다.
반응은 특히 불활성 기체 대기 하에, 보다 특히 아르곤 또는 질소 하에 수행된다.
추가적 실시양태에서, 본 발명은, 이전에 언급된 임의의 방법 및 조건에 의해 수득되는 화학식 I의 화합물의 형성을 포함하는, 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태(양태 9)에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 III의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb'의 화합물, 특히 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00052
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00053
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00054
[화학식 IIIa']
Figure 112023010026110-pat00055
[화학식 IIIb']
Figure 112023010026110-pat00056
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00057
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CF3SO3-, 페닐-SO3-), 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CH3SO3-, 노나플레이트), 또는 할라이드(예컨대 Cl, Br 또는 I)이다.
양태 9의 특정 실시양태에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 III의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00058
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00059
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00060
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00061
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CF3SO3-, 페닐-SO3-) 또는 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CH3SO3-, 노나플레이트)이다.
양태 9의 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 IIIa의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00062
[화학식 IIIa]
Figure 112023010026110-pat00063
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00064
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00065
또 다른 실시양태(양태 10)에서, 본 발명은, a) - 하기 화학식 IV의 화합물을, 염기의 존재 하에(특히 상기 염기는 유기 염기 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 보다 특히 상기 염기는 질소-함유 헤테로환, 삼차 아민 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 가장 특히 상기 염기는 삼차 아민이다), X가 pTol-SO3-인 경우 토실 클로라이드, X가 CH3SO3-인 경우 메탄설폰일 클로라이드, X가 CF3SO3-인 경우 트라이플릴 클로라이드, 또는 X가 페닐-SO3-인 경우 페닐설폰일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
- 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Cl인 경우 POCl3와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
- 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Br인 경우 POBr3와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계, 또는
- 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 I인 경우 Ph3PI2 또는 POCl3와 반응시킨 후에, NaI 또는 CuI와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 III의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb', 특히 화학식 III'의 화합물, 보다 특히 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
c) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00066
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00067
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00068
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00069
[화학식 IIIa']
Figure 112023010026110-pat00070
[화학식 IIIb']
Figure 112023010026110-pat00071
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00072
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트) 또는 할라이드(예컨대 Cl, Br 또는 I)이다.
양태 10의 특정 실시양태에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 IV의 화합물을, 염기의 존재 하에(특히 상기 염기는 유기 염기 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 보다 특히 상기 염기는 질소-함유 헤테로환, 삼차 아민 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 가장 특히 상기 염기는 삼차 아민이다), X가 pTol-SO3-,CH3SO3-, CF3SO3- 또는 페닐-SO3-인 경우 각각 토실 클로라이드, 메탄설폰일 클로라이드, 트라이플릴 클로라이드 또는 페닐설폰일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 III의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
c) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00073
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00074
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00075
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00076
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00077
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-) 또는 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트)이다.
양태 10의 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 IV의 화합물을, 염기의 존재 하에(특히 상기 염기는 유기 염기 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 보다 특히 상기 염기는 질소-함유 헤테로환, 삼차 아민 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 가장 특히 상기 염기는 삼차 아민이다), 토실 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 IIIa의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
c) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00078
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00079
[화학식 IIIa]
Figure 112023010026110-pat00080
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00081
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00082
또 다른 실시양태(양태 11)에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
b) - 상기 화학식 IV의 화합물을, 염기의 존재 하에(특히 상기 염기는 유기 염기 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 보다 특히 상기 염기는 질소-함유 헤테로환, 삼차 아민 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 가장 특히 상기 염기는 삼차 아민이다), X가 pTol-SO3-인 경우 토실 클로라이드, X가 CH3SO3-인 경우 메탄설폰일 클로라이드, X가 CF3SO3-인 경우 트라이플릴 클로라이드, 또는 X가 페닐-SO3-인 경우 페닐설폰일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
- 상기 화학식 IV의 화합물을, X가 Cl인 경우 POCl3와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
- 상기 화학식 IV의 화합물을, X가 Br인 경우 POBr3와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계, 또는
- 상기 화학식 IV의 화합물을, X가 I인 경우 Ph3PI2 또는 POCl3와 반응시킨 후에, NaI 또는 CuI와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
c) 상기 화학식 III의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb'의 화합물, 특히 화학식 III'의 화합물, 보다 특히 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
d) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00083
[화학식 V]
Figure 112023010026110-pat00084
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00085
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00086
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00087
[화학식 IIIa']
Figure 112023010026110-pat00088
[화학식 IIIb']
Figure 112023010026110-pat00089
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00090
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-), 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트) 또는 할라이드(예컨대 Cl, Br 또는 I)이다.
양태 11의 특정 실시양태에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 IV의 화합물을, 염기의 존재 하에(특히 상기 염기는 유기 염기 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 보다 특히 상기 염기는 질소-함유 헤테로환, 삼차 아민 또는 염기성 알칼리 금속 염이고, 가장 특히 상기 염기는 삼차 아민이다), X가 pTol-SO3-, CH3SO3-, CF3SO3- 또는 페닐-SO3-인 경우 각각 토실 클로라이드, 메탄설폰일 클로라이드, 트라이플릴 클로라이드 또는 페닐설폰일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
c) 상기 화학식 III의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
d) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00091
[화학식 V]
Figure 112023010026110-pat00092
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00093
[화학식 III]
Figure 112023010026110-pat00094
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00095
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00096
상기 식에서,
X는 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 pTolSO3-, CH3SO3-, 페닐-SO3-) 또는 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대 CF3SO3-, 노나플레이트)이다.
양태 11의 보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은, a) 하기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 IV의 화합물을 삼차 아민의 존재 하에 토실 클로라이드와 반응시켜 하기 하기 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 단계;
c) 상기 화학식 IIIa의 화합물을, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
d) 상기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112023010026110-pat00097
[화학식 V]
Figure 112023010026110-pat00098
[화학식 IV]
Figure 112023010026110-pat00099
[화학식 IIIa]
Figure 112023010026110-pat00100
[화학식 III']
Figure 112023010026110-pat00101
[화학식 II]
Figure 112023010026110-pat00102
또 다른 실시양태(양태 12)에서, 본 발명은 하기 반응식 3에 따른 화학식 III"의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[반응식 3]
Figure 112023010026110-pat00103
특히 본 발명에 따라, 화학식 XIII의 화합물을, 임의적으로 나트륨 아세테이트 또는 중탄산 나트륨과 함께 용매, 예컨대 알코올(예를 들어 메탄올 또는 에탄올)의 존재 하에, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(DBDMH), N-브로모-석신이미드 또는 브롬과 반응시킴으로써 화학식 XII의 화합물을 제조한다. 또한, 상기 화학식 XII의 화합물을, 임의적으로 아연 클로라이드 또는 다이메틸아연의 존재 하에 메틸테트라하이드로퓨란 또는 THF에서, 촉매(예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf).CH2Cl2, PdCl2(dppp), 사이클로펜타다이엔일 알릴 팔라듐, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체(Pd(알릴)Cl)2), (2-부텐일)클로로팔라듐 이량체, (2-메틸알릴) 팔라듐(II) 클로라이드 이량체, 팔라듐(1-페닐알릴)클로라이드 이량체, 다이-μ-클로로비스[2'-(아미노-N)[1,1'-바이페닐]-2-일-C]다이팔라듐(II), 다이-μ-클로로비스[2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐-C,N]다이팔라듐(II), 다이클로로[9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐]팔라듐(Pd(XantPhos)Cl2), 특히 Pd(PPh3)4)의 존재 하에, 메틸 마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드, 메틸보론산, 메틸 보레이트, 다이메틸아연 또는 메틸리튬과 반응시킴으로써 화학식 XI의 화합물을 제조한다. 클로로아세톤을, 삼차 아민 및 나트륨 브로마이드의 존재 하에, 상기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 III"의 화합물을 제조한다.
대안적으로, 화학식 III"의 화합물은 WO 2015/173181에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본원은 하기 반응식 4에 따른 화학식 IIIa' 또는 IIIb'의 제조 방법을 추가로 개시한다.
[반응식 4]
Figure 112023010026110-pat00104
본 발명의 특정 실시양태는 또한 본원에 기재된 바에 따라 수득된 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 특정 실시양태는 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 방법에 의해 수득된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본원에 명쾌히 합성 경로가 개시되지 않은 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 AUTONOM(상표) 2000(IUPAC 체계 명명법 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터 시스템)을 기초로 한다. 본원에 도시된 화학적 구조는 MDL ISIS(상표) 버전 2.5 SP2를 사용하여 생성되었다. 본원 내의 구조의 탄소, 산소 또는 질소 원자 상의 임의의 빈 원자가는 수소 원자의 존재를 지시한다.
하기 실시예는 추가적 예시의 목적을 위해 제공되며 청구된 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본원에서, 하기 약어 및 정의가 사용된다: br: 넓은; BuLi: 부틸리튬; CDCl3: 중수소화된 클로로폼; d: 이중항; eq.: 당량; g: 그램; GC: 기체 크로마토그래피; h: 시간; HCl: 염산; H2O: 물; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; ISP: 동위원소 회전 집단; KOH: 수산화 칼륨; L: 리터; LDA: 리튬 다이이소프로필아미드; LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법; M: 몰; m: 다중항; MS: 질량 분석법; mL: 밀리리터; NaOH: 수산화 나트륨; NMR: 핵자기 공명; Pd(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0); Pd(Xantphos)Cl2: 다이클로로[9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)-잔텐]팔라듐(II); s: 단일항; sec: 초; t: 삼중항; t-Bu Brett Phos: 2-(다이-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트라이이소프로필-3,6-다이메톡시-1,1'-바이페닐; THF: 테트라하이드로퓨란.
실시예 1: tert-부틸 7-(6-클로로-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
Figure 112023010026110-pat00105
5-브로모-2-클로로피리딘(85.0 g, 442 mmol), tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(102 g, 442 mmol) 및 Me-THF(722 g)를 반응 용기 내로 충전하였다. 10분 동안 교반한 후에, 대부분의 고체가 용해되었고, [Pd(Xantphos)Cl2](3.34 g)를 첨가한 후에, 5분 후에, Me-THF(173 g) 중의 나트륨 tert-부탄올레이트 (56.3 g, 574 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.25시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고, 물(595 g) 및 1-프로필아세테이트(378 g)를 첨가하였다. 격렬히 교반한 후에, 상을 분리하고, 유기상을 물(425 g)의 제2 분획을 사용하여 세척하고 물(425 g) 및 염수(25 mL)의 혼합물을 사용하여 세척하였다. 유기상을 활성탄(6.8 g)으로 처리하고 여과하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 환류 온도에서 tert-아밀-메틸-에터(347 g)에 용해시켰다. 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, n-헵탄(205 g)을 첨가하고, 현탁액을 -10℃로 추가로 냉각하였다. 침전물을 여과로 제거하고 고 진공 하에 건조하여 tert-부틸 7-(6-클로로-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(110.9 g, 77.5%)를 베이지색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.95 (d, 1H); 7.18 - 7.14 (m, 1H); 7.13 - 7.09 (m, 1H); 3.79 - 3.63 (m, 2H); 3.24 - 3.12 (m, 2H); 2.96 (s, 2H); 1.47 (s, 9H); 1.11 - 1.04 (m, 2H); 0.90 - 0.79 (m, 2H); LCMS: 324.15, 326.15 (M+H+)
실시예 2: tert-부틸 7-(6-아미노-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
상향 파이프를 갖춘 오토클레이브를 -70℃에서 암모니아(78.7 g, 15 eq; 10 eq가 충분함)로 충전하였다. 또 다른 오토클레이브를 tert-부틸 7-(6-클로로-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(100 g, 309 mmol), 나트륨 tert-부탄올레이트(32.6 g, 340 mmol) 및 다이옥산(800 mL)으로 충전하였다. 10분 동안 실온에서 Ar 하에 교반한 후에, 다이옥산(180 mL) 중의 Pd2(dba)3(1.41 g, 1.54 mmol) 및 tBuBrettPhos(1.50 g, 3.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 연결된 암모니아 용기를 따뜻한 수욕을 사용하여 가온하고, 연결 밸브를 개방하였다. 오토클레이브를 30℃로 가온하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 암모니아 용기를 폐쇄하고 연결을 끊었다. 과량의 암모니아를 오토클레이브로부터 아르곤에 의해 세척하였다. 반응 용액을 분별 깔때기 내로 붓고, 오토클레이브를 에틸 아세테이트(300 mL) 및 물(100 mL)로 세척하고, 이들 2개의 용매 분획을 분별 깔때기에 첨가하였다. 2상 혼합물을 추가로 에틸 아세테이트(900 mL) 및 물(1000 mL)로 희석하였다. 격렬히 교반한 후에, 상을 분리하였다. 유기상을 물(500 mL) 및 염수(10 mL)의 혼합물로 세척하였다. 합한 수상을 2회 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 활성탄(3.70 g, 309 mmol)으로 처리하고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 농후한 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 45℃ 내지 50℃에서 1-프로필 아세테이트(160 mL)에 용해시키고, n-헵탄(940 mL)을 1.5시간 내에 적가하였다. 현탁액을 -5℃로 서서히 냉각하고 4시간 동안 -5℃에서 교반하고 여과하였다. 침전물을 찬 n-헵탄으로 세척하고 고 진공 하에 50℃에서 건조하여 tert-부틸 7-(6-아미노-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(81.4 g, 86.5%)를 베이지색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.71 (d, 1H); 7.12 (dd, 1H); 6.47 (d, 1H); 4.18 (br s, 2H); 3.74 - 3.58 (m, 2H); 3.09 - 2.94 (m, 2H); 2.81 (s, 2H); 1.52 - 1.39 (m, 9H); 1.17 - 0.98 (m, 2H); 0.92 - 0.75 (m, 2H); LCMS: 305.20 (M+H+)
실시예 3: tert-부틸 7-(6-아미노-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
Figure 112023010026110-pat00107
오토클레이브를 tert-부틸 7-(6-클로로-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(339 mg, 1 mmol), 나트륨 tert-부탄올레이트(109 mg, 1.1 mmol) 및 다이옥산(5 mL)으로 충전하였다. 5분 동안 실온에서 아르곤 하에 교반한 후에, [Pd(알릴)(tBuBrettPhos)]OTf(4 mg, 5 μmol)를 첨가하였다. 이후, 오토클레이브를 폐쇄하고 암모니아 탱크에 연결하고, 밸브를 개방하고, 암모니아(230 mg, 13.5 mmol)를 오토클레이브 내로 도입하였다. 밸브를 닫고, 오토클레이브 연결을 끊었다. 오토클레이브를 30℃로 가온하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 오토클레이브를 개방하고, 과량의 암모니아를 오토클레이브로부터 아르곤으로 세척하였다. 반응 용액을 플라스크 내로 붓고 감압 하에 건조하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄/에틸 아세테이트→다이클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후에, tert-부틸 7-(6-아미노-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(283 mg, 93%)를 4% 다이클로로메탄 및 3% 에틸 아세테이트를 함유하는 갈색 오일로 단리하였다.
실시예 4: tert-부틸 7-(6-니트로-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트 옥살레이트 염(2.46 kg, 8.13 mol), 5-브로모-2-니트로-피리딘(1.50 kg, 7.39 mol) 및 다이메틸 설폭사이드(7.80 L)를 35℃로 예열된 반응 용기 내로 충전하였다. 교반하고 40℃ 미만으로 온도를 유지하면서, 리튬 클로라이드(1.25 kg, 25.6 mol)를 나누어 첨가한 후에, 테트라메틸구아니딘(2.98 kg, 25.9 mol)을 나누어 첨가하였다. 다이메틸 설폭사이드(450 mL)를 사용하여 공급 라인을 헹궜다. 반응 혼합물을 79℃에서 8시간 동안 교반하고 70℃로 냉각하고, 물(2.48 L)을 2시간 내에 첨가하였다. 70℃에서 추가적 1시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과로 제거하고 물(4.5 L)로 3회 세척하였다. 침전물을 환류 온도에서 에틸 아세테이트(15 L) 및 물(7.5 L)에 용해시켰다. 상을 60℃에서 분리하고, n-헵탄(7.5 L)을 60℃에서 30분 내에 유기층에 첨가하였다. 용액을 0℃로 2시간 내에 냉각하고 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 에틸 아세테이트(750 mL)/n-헵탄 (375 mL)의 혼합물로 2회 세척하고 감압 하에 건조하여 tert-부틸 7-(6-니트로-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(1.89 kg, 76.4%)를 황색 내지 연갈색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.16 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 3.80 - 3.72 (m, 2H); 3.49 - 3.41 (m, 2H); 3.23 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.16 - 1.08 (m, 2H); 0.92 - 0.85 (m, 2H); LCMS: 335.17 (M+H+)
실시예 5: tert-부틸 7-(2-하이드록시-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
tert-부틸 7-(6-아미노-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(80.0 g, 263 mmol)를 아니솔(800 mL)에 용해시키고, 다이-tert-부틸 말로네이트(71.1 g, 315 mmol)를 첨가하였다. 용액을 3.5시간 동안 145℃에서 교반한 후에, 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과로 제거하고 톨루엔(나누어 사용, 총 320 mL)으로 세척하고 고 진공 하에 50℃에서 건조하여 tert-부틸 7-(2-하이드록시-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(65.6 g, 67%)를 연분홍색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.46 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.52 (d, 1H); 5.37 (s, 2H); 3.83 - 3.69 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 3.01 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.17 - 1.03 (m, 2H); 0.95 - 0.75 (m, 2H); LCMS: 373.19 (M+H+)
실시예 6: tert-부틸 7-(2-하이드록시-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
tert-부틸 7-(6-니트로-3-피리딜)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(950 g, 2.84 mol), 활성탄 상의 Pt 1%, V 2%(95.1 g, 2 mmol) 및 에틸 아세테이트(9.5 L)를 수소 기체로 3 bar로 가압된 오토클레이브 내로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 과량의 수소를 배출시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 에틸 아세테이트(0.95 L)로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 용매를 증류에 의해 아니솔(2.85 L 및 5.18 L의 2개의 분획으로 첨가)로 교환하였다. 다이-tert-부틸 말로네이트(921.7 g, 4.26 mol)를 첨가하고, 충전 라인을 아니솔(618 mL)로 헹구고, 반응 혼합물을 125℃ 내지 135℃에서 8시간 동안 교반하였다. 부산물 tert-부탄올을 증류로 제거하여 상기 온도에 도달하는 것이 필요할 수 있다. 반응 진행 후에, 예를 들어 HPLC가 뒤따랐다. 반응이 멈추는 경우, 온도를 135℃ 내지 145℃로 증가시키고, 1시간 후에 진행을 확인하였다. 반응이 완료되었을 때, 배취를 실온으로 냉각하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 톨루엔(3.55 L)으로 세척하고 진공 하에 60℃에서 건조하여 tert-부틸 7-(2-하이드록시-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(861.0 g, 81.4%)를 황색 내지 연갈색 고체로 수득하였다.
실시예 7: tert-부틸 7-[4-옥소-2-(p-톨릴설폰일옥시)피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
반응기를 tert-부틸 7-(2-하이드록시-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(920 g, 2.47 mol)로 충전한 후에, 트라이에틸아민(325 g, 3.21 mol)으로 충전하고, 이어서 토실 클로라이드(527.1 g, 2.77 mol) 및 다이클로로메탄(4.6 L)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 3시간 이상 동안 교반하였다. 반응의 완료시, 유기 용액을 HCl(32%, 247.8 mL) 및 물(4.6 L)의 제조된 용액으로 세척한 후에, 수산화 나트륨(432.3 mL 30% 스톡 용액) 및 물(3.9 L)의 제조된 용액으로 세척하였다. 유기상을 마지막으로 물(4.8 L)로 세척한 후에, 다이클로로메탄을 감압 하에 50℃ 내지 55℃에서 거의 완전히 증류로 제거하였다. 에틸 아세테이트(920 mL)를 첨가하고 2회 상기 온도에서 감압 하에 증류한 후에, 에틸 아세테이트(4.8 L)를 첨가하고, 현탁액을 20℃ 내지 25℃로 2시간 동안 냉각하였다. n-헵탄(944.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각한 후에, 추가적 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 에틸 아세테이트(772.8 mL) 및 n-헵탄(147.2 mL)의 제조된 용액으로 세척한 후에, 2회 n-헵탄(2.6 L)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 45℃ 내지 50℃에서 건조하여 tert-부틸 7-[4-옥소-2-(p-톨릴설폰일옥시)피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(1122.6 g, 86.3%)를 황색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.32 (d, 1H); 8.00 - 7.89 (m, 2H); 7.66 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.36 (d, 2H); 6.04 (s, 1H); 3.80 - 3.68 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 3.01 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.15 - 1.04 (m, 2H); 0.92 - 0.82 (m, 2H); LCMS: 527.20 (M+H+)
실시예 8: 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112023010026110-pat00112
6-클로로-2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진(40.0 g, 220 mmol), 비스 피나콜 다이보란(69.9 g, 275 mmol) 및 칼륨 아세테이트(43.2 g, 440 mmol)를 아세토니트릴(440 mL)에서 현탁시켰다. 현탁액을 가열하여 환류시키고 30분 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 아세토니트릴(40 mL) 중의 PdCl2(dppf)(4.03 g, 5.51 mmol) 및 dppf(610 mg, 1.1 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 용기를 아세토니트릴(20 mL)로 헹구고, 이를 또한 반응 혼합물 내로 부었다. 주황색 현탁액을 환류 온도에서 추가로 교반하여 아세토니트릴(50 mL)을 증류로 제거하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 여과로 제거하고, 필터를 여러 분획의 아세토니트릴(총 150 mL)로 세척하였다. 여과액을 희석하여 700 mL의 부피를 수득하였다. 아세토니트릴 중의 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 용액(314 mmol)을 그대로 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 9: 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112023010026110-pat00113
6-클로로-2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진(29.0 g, 22.8 mmol), 비스 피나콜 다이보란(44.6, 25.1 mmol) 및 칼륨 아세테이트(31.3 g, 45.6 mmol)를 1-프로필 아세테이트(365 mL)에서 현탁시켰다. 현탁액을 80℃로 가열하고, 1-프로필 아세테이트(37 mL) 중의 트라이사이클로헥실포스핀(448 mg, 0.23 mmol) 및 Pd(OAc)2(179 mg, 0.11 mmol)의 용액을 20분 내에 첨가하였다. 2.5시간 동안 80℃에서 추가로 교반한 후에, 현탁액을 40℃로 냉각하고 상기 온도에서 여과하였다. 침전물을 1-프로필 아세테이트(200 mL)로 세척하였다. 여과액은 1-프로필 아세테이트 중의 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 8.5% 용액(516.4 g)에 해당한다.
실시예 10: 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 단리
Figure 112023010026110-pat00114
또 다른 실험에서, 수득된 상기 용액을 0℃ 내지 5℃로 3시간 내에 냉각하였다. 침전물을 여과로 제거하고 찬 1-프로필 아세테이트로 세척하고 고 진공 하에 60℃에서 건조하여 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(24.0 g, 55%)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 600 MHz, ) δppm 7.86 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 2.63 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 2.51 (d, J=0.7 Hz, 3 H), 1.33 - 1.49 (m, 12 H)
실시예 11: (단계 6) tert-부틸 7-[2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
Figure 112023010026110-pat00115
tert-부틸 7-[4-옥소-2-(p-톨릴설폰일옥시)피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5] 옥탄-4-카복시레이트(25 g, 47.5 mmol), 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(아세토니트릴 중 314 mM, 191 mL, 59.8 mmol), PdCl2(dppf)(868 mg, 1.19 mmol) 및 수성 탄산 칼륨(4.07 M, 17.1 mL, 69.8 mmol)을 반응 용기 내로 충전하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 냉각하고 여과하였다. 침전물을 여러 분획의 아세토니트릴(총 146 mL)로 세척한 후에, 메틸-THF(750 mL) 및 메탄올(75 mL)에서 현탁시켰다. 수성 탄산 수소 나트륨(5%, 250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 수성 탄산 수소 나트륨(5%, 250 mL)으로 세척하였다. 유기상을 활성탄으로 1시간 동안 실온에서 처리하고 여과하고, 여과액을 감압 하에 60℃에서 농축하여 225 mL의 부피를 수득하고, 가열하여 환류시킨 후에, 실온으로 냉각하고 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각하고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 n-헵탄(60 mL)으로 세척하고 고 진공 하에 55℃에서 건조하여 tert-부틸 7-[2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(20.13 g, 84.5%)를 황색 고체로 수득하였다.
상기 고체를 하기 방법으로 재결정화시킬 수 있었다: 상기 고체(15 g)를 환류 온도에서 톨루엔(135 mL) 및 에탄올(15 mL)에 용해시켰다. 용액을 서서히 실온으로 냉각하고 16시간 동안 실온에서 교반한 후에 0℃로 냉각하고 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 찬 톨루엔으로 세척하고 고 진공 하에 55℃에서 건조하여 tert-부틸 7-[2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(11.92 g, 79.5%)를 황색-녹색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.44 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.96 - 7.89 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.76 - 7.72 (m, 1H); 7.70 - 7.63 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 3.85 - 3.69 (m, 2H); 3.28 (t, 2H); 3.07 (s, 2H); 2.74 (d, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.49 (s, 9H); 1.16 - 1.09 (m, 2H); 0.93 - 0.86 (m, 2H); LCMS: 502.26 (M+H+)
실시예 12: tert-부틸 7-[2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트
Figure 112023010026110-pat00116
6-클로로-2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진(4.14 g, 22.8 mmol), 비스 피나콜 다이보란(6.37g, 25.1 mmol) 및 칼륨 아세테이트(4.47 g, 45.6 mmol)를 1-프로필 아세테이트(59 mL)에서 현탁히켰다. 현탁액을 80℃로 가열하고, 1-프로필 아세테이트(6 mL) 중의 트라이사이클로헥실포스핀(63.9 mg, 0.23 mmol) 및 Pd(OAc)2(25.6 mg, 0.11 mmol)의 용액을 20분 내에 첨가하였다. 2.5시간 동안 80℃에서 추가로 교반한 후에, 현탁액을 40℃로 냉각하고 상기 온도에서 여과하였다. 침전물을 1-프로필 아세테이트(32 mL)로 세척하였다. 여과액은 1-프로필 아세테이트 중의 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 8.5% 용액(74.6 g)에 해당하였다.
반응 용기를 tert-부틸 7-[4-옥소-2-(p-톨릴설폰일옥시)피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(10.0 g, 19.0 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(58.6 mg, 0.21 mmol) 및 Pd(OAc)2(21.3 mg, 0.10 mmol) 및 1-프로필 아세테이트(42 mL)로 충전하고, 물(19.0 mL) 중의 탄산 칼륨(5.25 g, 38.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 70℃로 가열하고, 1-프로필 아세테이트 중의 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 용액을 30분 내에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃ 내지 75℃에서 교반하였다. 현탁액을 40℃로 냉각하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 에이징시켰다. 미가공 생성물을 여과로 제거하고 1-프로필 아세테이트(41 mL)로 헹궜다. 미가공 생성물을 톨루엔(100 mL), 5% 수성 NaHCO3 용액(30 mL) 및 1-프로판올(20.0 mL)에 취하였다. 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하고, 상을 분리하고, 유기상을 추가의 2개의 분획의 물(30.0 mL)로 세척하였다. 유기상을 활성탄 상에 여과하고, 필터를 톨루엔(60.0 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 약 120 mL의 부피로 농축하고 가열하여 환류하고, 1-프로판올(0.8 mL)을 첨가하여 용액을 수득하였다. 용액을 0℃ 내지 5℃로 4 내지 6시간 내에 냉각하고 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 톨루엔(30 mL)으로 세척하고 감압 하에 70℃ 내지 80℃에서 건조하여 tert-부틸 7-[2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(7.7 g, 80.8%)를 황색빛 고체로 수득하였다.
실시예 13: 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 다이-하이드로클로라이드 염
Figure 112023010026110-pat00117
1-프로필 아세테이트/1-프로판올 중의 HCl의 용액을 제조하기 위해, 아세틸 클로라이드(15.8 g, 199 mmol)를 0℃에서 1-프로필 아세테이트(60 mL) 및 1-프로판올(30 mL)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 교반을 추가적 2시간 동안 실온에서 계속하였다.
tert-부틸 7-[2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(20 g, 39.9 mmol)를 실온에서 1-프로필 아세테이트(60 mL) 및 1-프로판올(30 mL)에 현탁시키고, 1-프로필 아세테이트 및 1-프로판올 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 내에 70℃로 가열하고 16시간 동안 상기 온도에서 교반한 후에, 20℃로 냉각하였다. 침전물을 여과로 제거하고 여러 분획의 1-프로필 아세테이트(50 mL)로 세척하고 진공 하에 55℃에서 건조하여 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드 염(18.8 g, 99%)을 황색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.34 (s, 1H); 8.22(s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 3.71 - 3.67 (m, 2H); 3.64 - 3.59 (m, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 1.23- 1.20 (m, 2H); 1.14 - 1.08 (m, 2H); LCMS: 402.20 (M+H+)
실시예 14: 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
Figure 112023010026110-pat00118
1-프로필 아세테이트(375 mL) 중의 tert-부틸 7-[2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(25 g, 50 mmol)의 현탁액에 1-프로판올 중의 HCl 용액(5℃에서 아세틸 클로라이드(18.0 mL)를 1-프로판올(37.6 mL)에 서서히 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반함으로써 제조됨)을 첨가하였다. 교반된 현탁액을 75℃로 10시간 내에 가열하고 추가적 5시간 동안 75℃에서 교반하였다. 물(160.0 mL)을 첨가하고, 상을 75℃에서 분리하였다. 수성 수산화 나트륨 32%(27.8 mL)를 수상에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온으로 5시간 내에 냉각하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 물(100.0 mL)로 세척하고 감압 하에 50℃에서 18시간 동안 건조하여 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(19.7 g, 98.3%)을 황색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.45 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.75 - 7.71 (m, 1H); 7.71 - 7.67 (m, 1H); 7.37 (s, 1H); 3.31 - 3.24 (m, 2H); 3.22 - 3.16 (m, 2H); 3.09 (s, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 0.82- 0.76 (m, 2H); 0.71 - 0.63 (m, 2H); LCMS: 402.20 (M+H+)
실시예 15: 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
Figure 112023010026110-pat00119
톨루엔(237.0 g) 중의 tert-부틸 7-[2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카복시레이트(13.5 g, 26.9 mmol)의 현탁액을 75℃에서 교반하고, 1-프로판올 중의 HCl의 21.9% 용액(21.4 g, 134.5 mmol)을 2.5시간 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을, 완전히 전환될 때까지, 75℃에서 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각하였다. 물(70 g)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 추가적 10분 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물(17 g)로 2회 추출하고, 합한 수상을 수성 수산화 나트륨 28%(15.0 g) 및 물(45.0 g)의 혼합물 내로 첨가하였다. 수득된 현탁액을 20℃로 냉각하였다. 침전물을 여과로 제거하고 물(25 g)로 3회 세척하고 감압 하에 60℃에서 건조하여 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(9.5 g, 95.1%)을 황색 결정으로 수득하였다.
실시예 16: 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-아민
Figure 112023010026110-pat00120
3-아미노-6-클로로피리다진(20 g, 154 mmol), 중탄산 나트륨(25.9 g, 309 mmol) 및 메탄올(158 g)을 반응 용기에 충전하고 0℃ 내지 10℃로 냉각하였다. 브롬(34.5 g, 216 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 10% 수성 황산 나트륨을 첨가하였다. 현탁액을 여과로 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(300 mL)로 2회 세척하였다. 합한 유기층을을 건조하고 증발시켰다. 메탄올 중의 잔사의 현탁액(50 mL)을 가열하여 환류하고, 물(120 mL)을 첨가하고, 현탁액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 건조하였다. 잔사를 n-헵탄(50 mL)에서 현탁시키고 2시간 동안 실온에서 교반하고 여과로 제거하고 건조하여 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-아민(14.5 g, 46.2%)을 연갈색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.55 (s, 1H); 5.83-4.89 (m, 2H); LCMS: 209.93 (M+H+)
실시예 17: 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-아민
Figure 112023010026110-pat00121
3-아미노-6-클로로피리다진(50 g, 360 mmol), 아세트산(5.8 g, 96.5 mmol), 나트륨 아세테이트(28.7 g, 289.5 mmol) 및 메탄올(395 g)을 반응 용기에 충전하고 25℃ 내지 35℃로 가열하였다. 다이브로모다이메틸히단토인(66.0 g, 231.6 mmol)을 여러 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 30℃에서 교반하였다. IPC에 의해 완료를 확인하고, 전환이 불완전한 경우, 다이브로모다이메틸히단토인(5.5 g)을 첨가하였다. 반응이 완료되었을 때, 38% 수성 황산 나트륨(77.2 mmol NaHSO3)을 서서히 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 농축하고, 물(500 g)을 서서히 45℃에서 첨가한 후에, 30% 수성 수산화 나트륨(31.5 g, 231.6 mmol NaOH)을 20℃에서 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 침전물을 여과로 제거하고 물로 세척하고 감압 하에 건조하여 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-아민(50.2 g, 62.5%)을 회색 고체로 수득하였다.
실시예 18: 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민
Figure 112023010026110-pat00122
4-브로모-6-클로로-피리다진-3-아민(3.0 g, 14.4 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(1666 mg, 144 μmol)을 THF(13.2 g)에서 현탁시키고, Me-THF 중의 아연 클로라이드의 용액(2.0 M, 9 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 다이에톡시메탄 중의 메틸리튬(3.1 M, 11.6 mL, 36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 황산 나트륨 십수화물(11.7 g, 36 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하고 물(100 mL)로 희석하고, 30분 후에, 침전물을 여과로 제거하였다. 침전물을 수성 HCl 2 M(100 mL) 및 에틸 아세테이트(140 mL)에 용해시켰다. 2상 시스템을 여과하고, 상을 분리하고, 수층의 pH를 수성 NaOH 32%(18 mL)에 의해 7로 조정하였다. 침전물을 여과하고 건조하였다. 수득된 고체를 실온에서 2회 메탄올(20 mL)에서 분해하였다. 2개의 여과액을 합학 증발시키고 고 진공 하에 건조하여 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민(1.2 g, 58.1%)을 적색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.09 (d, 1H); 4.90 (br s, 2H), 2.17 (d, 3H)
실시예 19: 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민
Figure 112023010026110-pat00123
4-브로모-6-클로로-피리다진-3-아민(30.02 g, 143 mmol) 및 THF(180 mL)를 반응 용기 내로 충전하였다. 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중 22%, 50.0 mL, 1.03 eq.)를 20℃에서 60분 동안 첨가한 후에, Me-THF 중의 아연 클로라이드(25%, 37 mL, 0.50 eq.) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(1.66 g, 1 몰%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중 22%, 81 mL, 1.7 eq.)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을, 전환이 완료될 때까지, 50℃에서 교반한 후에, 10℃에서 14.5시간 동안 교반하고 20℃ 내지 30℃에서 유지된 물(90 g), 수성 HCl 33%(52.5 g) 및 톨루엔(150 mL)의 혼합물에 부었다. 수상을 분리하고, 유기상을 수성 HCl 33%(2.0 g) 및 물(45 g)의 용액으로 추출하였다. 수층을 합하고 톨루엔(30 mL)으로 2회 세척하고, pH를 25% 수성 암모니아 용액의 첨가로 조정하였다. pH 2.4에 도달하였을 때, 시딩 결정을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 추가로 교반한 후에, pH를 4.0으로 조정하였다. 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 침전물을 여과로 제거하고 물(20 mL)로 3회 세척하여 미가공 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민(29 g)을 갈색 고체로 수득하였다.
미가공 생성물(29 g)을 반응 용기로 옮기고, 메탄올(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하고, 물(12 g)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 물로 3회 세척하고 감압 하에 40℃에서 건조하여 정제된 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민(13.8 g, 66%)을 연갈색 고체로 수득하였다.
대안적 정제:
미가공 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민(50 g)을 메탄올(250 mL)에 용해시키고, 활성탄(4.0 g) 및 규조토(2.5 g)를 첨가하였다. 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반하고 30℃로 냉각하고, 인산 수소 칼륨(2.1 g)을 첨가하였다. 현탁액을 30℃에서 추가적 90분 동안 교반하고 여과하고, 침전물을 메탄올(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 175 mL의 잔여 부피로 농축하고, 물(120 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 가열하여 환류하여 용액을 수득하고, 이를 20℃로 냉각하여 현탁액을 수득하였다. 침전물을 여과로 제거하고 물(90 mL)로 세척하고 감압 하에 건조하여 순수한 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민(38 g, 76%)을 연황색 고체로 수득하였다.
실시예 20: 6-클로로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112023010026110-pat00124
6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민(70.95 kg, 494.2 mol), 브롬화 나트륨(35 kg, 345.9 mol), 이소프로필 아세테이트(611 kg), 이소프로판올(28 kg) 및 물(35 kg)을 반응 용기 내로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃ 내지 85℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이소프로필 아세테이트(310 kg) 및 물(420 kg)을 첨가하였다. 30% 수성 NaOH를 45℃ 내지 55℃에서 첨가하고, 시스템을 2시간 동안 교반하였다. 상을 25℃ 내지 35℃에서 분리하였다. 유기층을 물(370 kg)로 세척하고 규조토(7 kg) 상에서 여과하고, 필터를 이소프로필 아세테이트(35 kg)로 세척하였다. 유기상을 2개의 분획의 5.4% 수성 황산(910 kg, 이어서 579 kg)으로 추출하였다. 합한 수상을 30% 수성 NaOH(158 kg)를 사용하여 염기성화시켰다. 현탁액을 2시간 동안 15℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 침전물을 3개의 분획으로 나누어 원심분리하여 단리하고, 각각을 물(31 kg)로 세척하였다. 젖은 고체를 25℃ 내지 35℃에서 이소프로필 아세테이트(980 kg)에 용해시키고, 용액을 물(210 kg)로 3회 세척하였다. 유기상을 활성탄으로 12시간 동안 45℃ 내지 50℃에서 처리하고 약 300 kg로 농축하고 70℃ 내지 80℃로 가열하여 투명 용액을 수득하였다. 상기 용액을 50℃ 내지 60℃로 냉각하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고, n-헵탄(378 kg)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 -5℃로 냉각하고 추가적 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 원심분리에 의해 단리하고 n-헵탄(33 kg)으로 세척하고 감압 하에 30℃ 내지 50℃에서 15시간 동안 건조하여 6-클로로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(67.4 kg, 76%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.67 (s, 1H); 6.86 (s, 1H); 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)

Claims (28)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시키는 단계를 포함하되, 강산이 황산(H2SO4), 할로겐화 수소산(즉, X"이 I, Br, Cl 또는 F인 HX"), 질산(HNO3), 인산(H3PO4) 및 이들의 조합으로부터 선택되고,
    하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 하기 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb'의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물의 제조하는 단계를 추가로 포함하되, X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드인, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법:
    [화학식 I]


    [화학식 II]


    [화학식 III]


    [화학식 III']


    [화학식 IIIa']


    [화학식 IIIb']
    .
  2. 제1항에 있어서,
    강산이 HCl인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    HCl이 동일 반응계에서 1-프로판올 및 아세틸 클로라이드에 의해 제조되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법.
  4. 하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 하기 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb'의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]


    [화학식 III]


    [화학식 III']


    [화학식 IIIa']


    [화학식 IIIb']


    상기 식에서,
    X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드이다.
  5. 제4항에 있어서,
    제4항에 기재된 화학식 III의 화합물이 화학식 III'의 화합물과 반응하여 화학식 II의 화합물을 제공하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  6. a) 하기 화학식 III"의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론과 반응시켜 하기 화학식 III'의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 하기 화학식 III', IIIa' 또는 IIIb'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]


    [화학식 III"]


    [화학식 III']


    [화학식 III]


    [화학식 IIIa']


    [화학식 IIIb']


    상기 식에서,
    X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드이다.
  7. 제6항에 있어서,
    a) 하기 화학식 III"의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론과 반응시켜 하기 화학식 III'의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 하기 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]


    [화학식 III"]


    [화학식 III']


    [화학식 III]


    상기 식에서,
    X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드이다.
  8. 제4항에 있어서,
    반응이 염기의 존재 하에 수행되는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    염기가 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOAc 또는 KOtBu로부터 선택되는 것인, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a) 및 b)가 단축되는(telescoped), 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  11. X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드이되,
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, 염기의 존재 하에, X가 pTol-SO3-인 경우 토실 클로라이드, X가 CH3SO3-인 경우 메탄설폰일 클로라이드, X가 CF3SO3-인 경우 트라이플릴 클로라이드, 또는 X가 페닐-SO3-인 경우 페닐설폰일클로라이드와 반응시키는 단계;
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Cl인 경우 POCl3와 반응시키는 단계;
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Br인 경우 POBr3와 반응시키는 단계; 또는
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 I인 경우 Ph3PI2 또는 POCl3와 반응시킨 후에, NaI 또는 CuI와 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 III]


    [화학식 IV]
    .
  12. 제11항에 있어서,
    염기가 삼차 아민인, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  13. 하기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]


    [화학식 V]
    .
  14. a) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물로 환원시키는 단계; 및
    b) 상기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]


    [화학식 VI]


    [화학식 V]
    .
  15. a) 하기 화학식 VI의 화합물을 전이 금속 수소화 촉매와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 상기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]


    [화학식 VI]


    [화학식 V]
    .
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시키는 단계가 자일렌, 다이클로로벤젠, 톨루엔 또는 아니솔의 존재 하에 수행되는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    전이 금속 수소화 촉매가 레이니 촉매, Pd/C, Pd(OH)2/C, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt-V/C, Pt/C 또는 이들의 조합인, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    전이 금속 수소화 촉매가 활성탄 상의 Pt 1% 및 V 2%인, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
  19. 제15항에 있어서,
    단계 a) 및 b)가 단축되는(telescoped), 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
  20. 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    .
  21. 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]

    상기 식에서,
    X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드이다.
  22. 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    .
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매의 존재 하에, 화학식 III'의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법:
    [화학식 II]


    [화학식 III]


    [화학식 III']

    상기 식에서,
    X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드이다.
  24. 제23항에 있어서,
    팔라듐 촉매 외에, 염기가 존재하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    염기가 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOAc 또는 KOtBu인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법.
  26. 제23항에 있어서,
    X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드이되,
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, 염기의 존재 하에, X가 pTol-SO3-인 경우 토실 클로라이드, X가 CH3SO3-인 경우 메탄설폰일 클로라이드, X가 CF3SO3-인 경우 트라이플릴 클로라이드, 또는 X가 페닐-SO3-인 경우 페닐설폰일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Cl인 경우 POCl3와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Br인 경우 POBr3와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 I인 경우 Ph3PI2 또는 POCl3와 반응시킨 후에, NaI 또는 CuI와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계
    를 추가로 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법:
    [화학식 III]


    [화학식 IV]
    .
  27. 제23항에 있어서,
    X는 알킬 또는 아릴 설포네이트, 불화된 알킬 또는 아릴 설포네이트, 또는 할라이드이되,
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, 삼차 아민의 존재 하에, X가 pTol-SO3-인 경우 토실 클로라이드, X가 CH3SO3-인 경우 메탄설폰일 클로라이드, X가 CF3SO3-인 경우 트라이플릴 클로라이드, 또는 X가 페닐-SO3-인 경우 페닐설폰일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Cl인 경우 POCl3와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 Br인 경우 POBr3와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    - 하기 화학식 IV의 화합물을, X가 I인 경우 Ph3PI2 또는 POCl3와 반응시킨 후에, NaI 또는 CuI와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계
    를 추가로 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법:
    [화학식 III]


    [화학식 IV]
    .
  28. 제27항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물을 다이-tert-부틸 말로네이트와 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 HCl 염의 제조 방법:
    [화학식 IV]


    [화학식 V]
    .
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