KR102652031B1 - 코로나바이러스 중화용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 코로나바이러스에 특이적으로 결합하는 신규한 단백질에 관한 것으로 코로나바이러스 중화용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 제시하는 신규한 단백질은 콩 유래 단백질 렉틴의 바이러스 결합 특성을 기초로 하여 바이러스 결합능은 유지하면서 독성은 없앤 새로운 단백질로써, 코로나바이러스 감염의 예방 또는 감염증 개선을 위한 물질로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 코로나바이러스에 특이적으로 결합하는 신규한 단백질에 관한 것으로 코로나바이러스 중화용 조성물에 관한 것이다.
2019년 중국 우한에서 시작된 코로나바이러스감염성 폐렴은 2020년 4월 기준으로 전 세계에서 180만명 이상이 감염되어 11만명 이상 사망한 것으로 알려진 급성 감염질환이다. 코로나19로 명명된 이 바이러스의 감염을 억제하기 위한 연구는 전 세계적으로 이루어지고 있으며, 과학적 근거와 안전성이 입증된 물질의 개발은 인류의 구제를 위해서 그 중요성이 매우 높은 현실이다.
코로나 바이러스(coronavirus)는 1937년 닭에서 처음 발견된 뒤 개, 돼지, 조류 등의 동물을 거쳐 1965년에는 사람에게서도 발견되었다. 지금까지 코로나 바이러스는 사람에게는 거의 감염되지 않고 주로 개, 돼지, 소 등의 동물에 감염되는 바이러스로 인식되어 왔다. 사람에게 감염될 때에도 호흡기 증상을 유발하는 여러 바이러스 가운데 하나로서 단순한 감기를 유발하거나 어린이에게 위험성이 그리 높지 않은 설사 등의 장질환을 일으키는 경우가 있을 뿐이었다. 그러나, 2003년 3월 중순 처음으로 발생하여 세계적으로 100명이 넘는 사망자와 3,000여 명의 환자를 발생시킨 중 증급성호흡기증후군(사스:SARS)의 원인균이 신종(변종) 코로나 바이러스인 것으로 알려지면서 점차적으로 주목 받기 시작하였다.
코로나바이러스는 사람과 동물에서 주로 폐렴과 장염을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 간혹 신경계 감염과 간염을 유발하는 것으로도 알려져 있다. 코로나바이러스는 코로나바이러스과(Coronaviridae)에 속하며 구형의 외막을 가지는, 약 100-120nm 크기의 positive sense RNA 바이러스이다(Master, 2006). 코로나바이러스는 가장 외각에 있는 spike 단백질(S), hemagglutinin-esterase(HE) 단백질, transmembrane(M) 단백질, small membrane(E) 단백질 및 nucleocapsid(N) 단백질 등 총 5개의 구조 단백질로 이루어져 있다(Lai and Homes, 2001. Fields Virology). 이 중 spike 단백질은 세포 수용체와 결합하는 리간드 역할을 하며, 숙주세포와 바이러스간의 융합을 유도하는 단백질로 가장 변이가 심한 단백질로 알려져 있다.
코로나바이러스는 크게 3가지 혈청형으로 나누어진다. 제 1 혈청형은 돼지의 전염성 장염을 발생시키는 원인체로, 이 질환은 국내에서도 발생하고 있으며, 어린 자돈에 100% 가까운 발병율과 70% 이상의 폐사율을 야기하고 있어 국내 양돈업에서 중요하게 다루어지고 있다. 제 2 혈청형으로는 가축에서 중요하게 취급되고 있는 소 코로나바이러스 감염증이 있다. 제 3 혈청형으로는 닭에서 호흡기, 비뇨기 및 산란장애를 유발하는 닭 전염성 기관 지염이 있다. 소 코로나바이러스는 다른 혈청형 바이러스와는 달리 바이러스의 외막에 제2의 spike인 hemaggulitin이 있어서 형태학적, 혈청학적 및 유전학적으로 구별이 된다. 특히, 제 2 혈청형은 2002년 중국을 중심으로 발생하여 전 세계를 공포에 몰아넣었던 사스 코로나바이러스가 속해 있는 혈청형으로 매우 중요하다. WHO 통계에 의하면 사스 코로나바이러스는 총 8500명이 감염되었고 이 중 800명이 사망한 것으로 보고되었다. 최근 사스 코로나바이러스가 박쥐에서 유래하여 사람에게 전파된 것으로 밝혀져 이종 간의 전파로 인한 코로나 바이러스 감염이 큰 문제가 되고 있다.
코로나바이러스 제어용 타겟은 세포침입 저해, 사이토카인(IFN), RNA 복제 억제 그리고 바이러스 프로테아제(protease) 저해로 나눌 수 있다. 바이러스의 세포침입 저해 기술은 초기 단계에서 바이러스 감염을 억제하는 목적으로 연구된다. 코로나19 바이러스의 단백질은 폐세포 중에서도 특정 세포(AT2)의 ACE2 수용체에 잘 들러붙는다는 사실이 밝혀졌다.*?*이 수용체 부분을 무력화 시킴으로서 바이러스를 중화하여 숙주 감염을 억제하기 위한 연구가 계속되고 있다.
작두콩(Canavalia ensiformis)은 동물 사료 및 인간 식용으로 사용되는 콩과 식물로, 작두의 날 같이 생긴 넓고 큰 꼬투리 때문에 작두콩이라 불리운다. 작두콩은 항산화 활성과 항균 활성이 있다고 알려져 있다. 잎은 어긋나게 성장하고 세 개의 작은 잎으로 이루어진 겹잎이다. 7~8월의 늦여름에 긴 꽃줄기가 나와 엷은*?*자홍색*?*또는*?*흰색의 꽃이 화서로 핀다. 꼬투리 안에 열개 가량의 씨(콩)가 들어 있다. 씨앗(콩)은 약재로 사용하거나*?*밥에 넣어 조리, 혹은 차로 우려 마시며, 본래 열대 지방의 아시아가 원산지 이지만 기후의 변화로 인해 현재*?*대한민국에서도 재배가 가능하다.
렉틴은 단당 혹은 올리고당과 특이적으로 결합하는 탄수화물 결합 단백질의 총칭으로 세균 및 바이러스 표면에 있는 당단백질과 결합함으로써 바이러스 감염의 중화 및 포획하는 단백질이다. 최근 바이러스와 결합하는 탄 수화물-결합제(carbohydrate-binding agents), 즉, 렉틴을 이용하여 바이러스를 억제 및 중화하는 시도가 이루어지고 있다. 예를 들어, 항-HIV 렉틴인 Cyanovirin-N 과 banlec, anti-IAV 렉틴인 ESA-2, anti-HCV 렉틴인 Galanthus nivalis agglutinin(GNA) 등이 있다. 렉틴은 바이러스 외피단백질(envelope), 특히 코로나바이러스의 스파이크단백질의 N-링크 올리고당(N-linked oligosaccharides)를 타겟팅하여 결합함으로써, 감염과 전염을 억제하며, 또한, 살균제 및 치료재의 잠재적인 후보가 될 수 있다.
렉틴은 식물에서 포식자에 부정적인 반응을 유발함으로써 생존을 보장하는 내재된 방어 기제로 작용한다. 많은 렉틴 성분은 염증을 유발하고 신경을 손상하며 세포를 사멸하는 한편, 일부 렉틴은 혈액의 점성을 증가시키고, 유전자 표현을 방해하며, 내분비 기능을 교란시킨다. 이러한 렉틴의 특성을 본 문서에서 렉틴의 독성이라 칭하고 있다.
작두콩에서 유래된 콘카나발린 A(concanavalin A; ConA)는 단당류 결합 부위에서 만노오스 또는 글루코오스 등의 당과 결합을 하는 렉틴과에 속하는 단백질이다. 생리적 조건에서의 ConA는 사합체(tetramer)이며, α만노피라노실(alpha-mannopyranosyl) 및 α-글루코피라노실(alpha-glucopyranosyl) 잔기를 포함하는 세포 표면의 당단백질에 선택적으로 결합한다. 이러한 특징은 생물학 및 생물의학에서 광범위하게 응용되고 있으며, 병원체-생리학적에서 반응을 위한 결합제로서 종종 사용되며, 뎅기열바이러스(Dengue virus, DENV), 간염C형 바이러스(Hepatitis C Virus; HCV), 헤르페스 바이러스(Herpes Virus; HSV), 인간 면역 결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV), 인플루엔자 A형 바이러스(Influenza A Virus; IAV), 마우스성 RNA 종양 바이러스(murine RNA tumour virus)와 같은 외피단백질 바이러스를 결합하는 특징이 있으며, 최근 비-외피단백질 바이러스인 노로바이러스와의 강한 결합력이 있는 것으로 보고되고 있다. 그러나 콘카나발린 A는 T세포의 분열을 유발하는 독성 문제를 가지고 있다.
콘카나발린 A의 독성을 없애기 위하여 단백질의 일부를 truncation 시키게 되는데 생성된 단백질의 정확한 아미노산 서열을 분석하고 확인하기 위하여 질량분석기를 활용한다. 단백질 질량측정을 통한 아미노산 서열분석은 펩티드를 질량분석기내에서 조각화 시키고 각 조각의 질량분석 스펙트럼간의 분자량 차이를 계산하여 아미노산의 서열을 분석하게 된다. 이러한 분석법을 MS/MS 또는 tandem MS라고 한다. MS/MS 방식으로는 CID, HCD, PQD, ETD, ECD방식 등이 사용되고 있다. 질량분석기를 이용한 단백질의 번역 후 수식 분석이 가장 강력한 분석 방법인 이유 중 하나는 단백질에서 단백질의 번역 후 수식이 발생하는 아미노산을 특정(mapping)할 수 있다는 점 문이다. 질량분석기에서의 탠덤매스분석 방법은 펩티드 이온을 특정 기체 상태(gas-phase)에서 절편화하는 방식을 말하며, 여기에서 절편화되어 나오는 신호 피크 간의 질량차를 각 아미노산의 질량값과 또는 특정 아미노산에 대한 수식이 포함된 아미노산 질량값과 비교하여 이미 가지고 있는 단백질의 아미노산 서열 데이터베이스와 비교함으로써 펩티드의 아미노산 서열과 수식화된 위치를 알 수 있다. 여기에서 펩티드가 절편화되는 방식은 사용되는 방법에 따라 collision-induced dissociation(CID), electron-capture dissociation(ECD), electron-transfer dissociation(ETD) 등으로 구분 이 될 수 있다. 일반적으로 사용되는 절편화 방식은 CID 방식으로 절편화하기 위한 펩티드 이온을 비활성 기체(argon, helium, nitrogen gas)와 함께 가둔 후 강력한 에너지로 펩티드 이온을 들뜬 상태로 만들면 이온 간의 충돌로 절편화가 진행된다. 하지만 CID 방식의 절편화에서는 펩티드 골격보다는 수식화된 작용기를 더 잘 절편 화시키는 경향을 보인다. 이러한 경향은 결국 펩티드의 아미노산 서열을 유추하는데 약점을 가지게 된다. 1998년 McLafferty가 처음 소개한 ECD 방식의 절편화 방법은 FT-ICR-MS에서 펩티드 골격을 더 효율적으로 절편화시킨다는 것을 증명하였다. ECD는 전자총(electron gun)으로부터 생성되는 전자 에너지를 통해 펩티드의 N-Cα 골격을 자르며 그 결과로 c-/z- type의 이온들을 형성한다. Hunt에 의해 소개된 ETD는 ECD와 마찬가지로 펩티드 골격을 자르는 경향을 보이지만 C-N 골격을 자르며 b-/y- type의 ions을 형성하는 절편화 방식이다.
본 발명은 코로나바이러스의 중화용 단백질을 제공하는데 그 목적이 있다. 구체적으로는 콩에서 유래한 렉틴의 바이러스 결합 특성을 기초로 하여 바이러스 결합능은 유지하면서 독성은 없앤 신규한 단백질을 제시함으로써, 코로나바이러스 감염의 예방 또는 감염증 개선을 위한 물질을 제공하고자 한다.
본 발명에서는 상기 과제의 해결을 위하여, 하기 서열의 아미노산으로 구성된 단백질을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 중화용 조성물을 제공한다.
ELDTYPNTDIGDPSYPHIGIDIKSVRSKKTAKWNMQDGKVGTAHIIYNSVDKRLSAVVSYPNADATSVSYDVDLNDVLPEWVRVGLSASTGLYKETNTILSWSFTSKLKSNSTHQTDALHFMFNQFSKDQKDLILQGDATTGTDGNLELTRVSSNGSPEGSSVGRALFYAPVHIWESSATVSAFEATFAFLIK
상기 단백질은 콩 유래 단백질 렉틴에서 유래한 것을 특징으로 할 수 있다.
더 구체적으로 상기 단백질은 작두콩 발효물에서 추출된 것을 특징으로 할 수 있으며, 작두콩 유래의 콘카나발린에이(ConcanavalinA)에서 렉틴 독성부의 아미노산이 삭제된 것을 특징으로 할 수 있다.
상기의 렉틴 독성부 아미노산은 콘카나발린에이(ConcanavalinA) 1에서 7번 및 200번 이후의 아미노산일 수 있다.
본 발명에서 제시한 상기 코로나바이러스 중화용 조성물을 유효성분으로 포함하여 약학 조성물, 식품 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료첨가용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 신규한 단백질은 특정발효과정을 통하여 바이러스와 결합하는 본래의 렉틴의 성질을 잃지 않으면서 독성을 없애도록 설계되었다. 본 발명은 해당분야의 범용성 바이러스 포획 단백질 조성물에 대한 원천특허를 제공하며 독성 없이 바이러스를 중화시킬 수 있는 단백질의 서열을 밝힘으로써 다양한 방법으로 대상 단백질 생산의 상업적 이점을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 명세서에서 용어 ‘렉틴’은 탄수화물-결합 단백질(carbonydrate-binding protein)으로, 콘카나발린 A는 주요 렉틴 중 하나인 만노오스 또는 글루코오스-결합 렉틴이다. 본 명세서에서 ‘콘카나발린 A’는 ‘렉틴’과 동 일한 의미로 사용된다.
본 발명의 바이러스 중화용 단백질은 바이러스-결합 단백질로서 범용적 활용도를 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 렉틴 단백질은 콩에서 유래하며, 상기 콩은 작두콩(Carnavalia ensiformis), 대두(Glycine max) 또는 해녀콩 (Canavalia lineata)일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 콩의 발효균주는 락토바실러스(Lactobacillus) 속, 류코노스톡(Leuconostoc) 속, 바실러스(Bacillus) 속, 바이셀라(Weissella) 속, 효모로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발효균주 일 수 있다. 더 구체적으로 상기 발효균주는 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis; KACC 14481), 락토바실러스 부치네리(Lactobacillus buchneri; ATCC 4005), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides; KCTC 3505), 바실러스 서브틸리스(Bacillus Subtilis) 및 바실러스 서브틸리스 나토(Bacillus Subtilis Natto)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발효균주이다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네 이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 방식으로 적용된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음 식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 일반적인 투여량은 성인 기준으로 0.0001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 바이러스 중화용 조성물은 식품 조성물이다.
본 발명의 조성물은 식품 조성물로 제공될 수 있다. 본 발명의 항바이러스 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 작두콩 분쇄체 또는 작두콩 추출물의 발효물 뿐 만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술 한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레 바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 작두콩 분쇄체 또는 작두콩 추출물의 발효물 이 외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 바이러스 중화용 조성물은 건강기능 식품으로 제조될 수 있다. 상기 건강기능식품은 특별히 이에 제한되지 않으나, 건강 기능성 식품, 영양 보조제, 영양제, 파머푸드(pharmafood), 건강보조식품, 뉴트라슈티칼(nutraceutical), 디자이너 푸드, 식품 첨가제 등의 모든 형태의 식품이 될 수 있는데, 바람직하게는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피 자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 식품제조시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과 당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사 이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 식품은 여러 가지 영양제, 비타민류, 광물(전해질), 식 이성분, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알 긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 바이러스 중화용 조성물은 사료 첨가용 조성물이다.
본 발명의 단백질을 유효성분으로 포함하는 바이러스 중화용 조성물은 동물의 바이러스 감염을 억제하기 위하여 사료에 첨가될 수 있다.
본 발명의 사료 첨가용 조성물에는 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산 등의 유기산이나 인산나트륨, 인산칼륨, 산성피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나 폴리페놀, 카테킨(catechin), 알파-토코페롤, 로즈메리 추출물(rosemary extract), 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중 어느 하나 또는 하나 이상이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 사료 첨가용 조성물에는 아미노산, 무기염류, 비타민, 항생물질, 항균물질, 항산화, 항곰팡이 효소, 다른 생균 형태의 미생물 제제 등과 같은 보조제 성분, 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제 또는 질병 예방제와 같은 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 사료 첨가용 조성물은 건조 또는 액체 상태의 제제 형태일 수 있으며, 사료 첨가용 부형제를 포함할 수 있다. 사료 첨가용 부형제로는 제올라이트, 옥분 또는 미강 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 가축 사료 첨가용 조성물은 동물에게 단독으로 투여되거나 식용 담체 중에서 다른 사료 첨가제와 조 합되어 투여될 수 있으며, 통상적으로, 당업계에 잘 알려진 바와 같이 단독 일일 섭취량 또는 분할 일일 섭취량 을 사용할 수 있다.
본 발명의 사료 첨가용 조성물을 사용할 수 있는 동물에는 식용우, 젖소, 송아지, 돼지, 돼지새끼, 양, 염소, 말, 토끼, 개, 고양이 등과 같은 가축, 병아리, 알닭, 가정용 닭, 수탉, 오리, 거위, 칠면조, 메추라기, 작은새 등과 같은 가금류 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 바이러스 중화용 조성물은 코로나 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물, 코로나 바이러스 감염의 예방 또는 감염증의 개선을 위한 호흡기 치료용 단백질 의약품, 식품 조성물, 의약외품 조성물 또는 사료첨가제용 조성물로 사용 할 수 있다.
도 1은 작두콩 발효물로부터 얻어진 단백질을 LC를 이용하여 분리한 결과를 나타낸다.
도 2는 작두콩 발효물로부터 동정된 펩타이드에 대한 질량값 정보에 대한 결과를 나타낸다
도 3은 유효물질인 단백질에 대한 ETD 아미노산 서열분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 tConA에 대한 질량분석 스펙트럼 및 deconvolution 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 tConA의 휴먼 코로나바이러스 중화능을 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 tConA의 휴먼 코로나바이러스 중화능 검증 이미지를 나타낸 것이다.
도 7은 코로나바이러스 중화를 위한 tConA의 IC50 값을 나타낸 것이다.
도 8은 ConA와 tConA의 비장세포 사이토카인 생성능을 비교한 것이다.
도 2는 작두콩 발효물로부터 동정된 펩타이드에 대한 질량값 정보에 대한 결과를 나타낸다
도 3은 유효물질인 단백질에 대한 ETD 아미노산 서열분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 tConA에 대한 질량분석 스펙트럼 및 deconvolution 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 tConA의 휴먼 코로나바이러스 중화능을 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 tConA의 휴먼 코로나바이러스 중화능 검증 이미지를 나타낸 것이다.
도 7은 코로나바이러스 중화를 위한 tConA의 IC50 값을 나타낸 것이다.
도 8은 ConA와 tConA의 비장세포 사이토카인 생성능을 비교한 것이다.
실시예 1. 작두콩 발효를 통한 원료물질 수득
트립톤(tryptone), 효모 추출물(yeast extract) 및 염화나트륨(sodium chloride)을 포함하는 LB 브로스 밀러(LB broth miller, LBL407.500, Bioshop, Canada) 200 ㎖(1% 트립톤, 0.5% 효모 추출물 및 1% 염화 나트륨)에 작두콩 분말 8.25g 을 추가로 넣고, 배지의 5%(v/v)에 해당하는 균주를 접종한 후 33℃에서 교반하여 7일 동안 발효하였다. 발효된 상층액은 12,000 rpm, 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 상층액을 수집하여 여과페이퍼(Whatman filter faper 4, 25㎚)를 이용하여 잔여물을 분획하고 여액은 10kDa 막 필터(Sartorius 7554-95, MASTERFLEX, USA)를 이용하여 염을 제거하고 발효액 용량을 2.4배 농축하여 동결건조를 실시하였다. 이 때 얻어진 고형분은 작두콩 발효물의 최종산물로써 SDS-PAGE를 실시하여 발효 종결시간을 확인하였다.
작두콩 발효물을 발효 0일 부터 7일까지 샘플을 각각 1㎎씩 취하여 증류수 1㎖에 녹여 15% 폴리아크릴아마이드겔을 통하여 SDS-PAGE 분석을 수행하였다. 발효 0일째 48 kDa 분자량에서 주요 밴드가 확인되었으나, 발효 1일째부터 48 kDa 분자량의 밴드가 감소되면서 ConA 사이즈인 25 kDa 이하의 밴드가 증가되었고 7일째 까지 주요 밴드가 25 kDa 이하 분자량에서 더욱 뚜렷하게 관찰되었다.
15% SDS-PAGE를 이용하여 크기별로 분리한 결과 발효 0일의 경우 약 48 kDa의 단백질이 주요 단백질로 존재하며, 바실러스 서브틸리스 나토를 이용하여 4일 동안 발효시 약 20-25 kDa 단백질 3 종이 생성되었다. 펩타이드 커버리지 분석을 통하여 표준물질인 ConA와 작두콩 발효물로부터 구체적인 상동성 여부를 확인하였다. 작두콩 분말(도 2의 2열)의 F0 밴드와 작두콩 발효물(도 2의 3열)의 F2, F3 및 F4 밴드를 컷팅한 후 겔 내 분해(in gel digestion) 하여 25 mM ABC in 50% ACN 용액으로 세척하고 50 mM ABC 조건에서 트립신 골드(Promega, V5280)로 펩타이드로 분해 후 Oasis SPE(Waters, 186001828BA)를 이용하여 탈염하고 nanoUPLC-Synapt G2 si(Waters, USA) 장비를 이용하여 펩타이드 분석을 실시하였다. LC-MS를 통해 얻어진 결과를 PLGS(ProteinLynx Global Server(version 3.0, PLGS, Waters)을 이용하여 분석한 결과 F0 밴드의 경우 상업용 ConA 서열로 예상되는 CVJB 콘카나발린 A Jack bean (UniProtKB: CVJB Con A, gi72333)과 97.5%의 상동성을 확인하였으며, F2, F3 및 F4 밴드의 경우 CVJB 콘카나발린 A, Jack bean (UniProtKB: CVJB Con A, gi72333)와 각 서열 커버리지가 81.4%, 53.2%, 62.86%로 확인되었다
| 밴드 명 | 접근번호 | Description | 스코어 | 동일 이드 펩타 |
서열 (%) 커버 |
| F0 | gi72333 | CVJB 콘카나발린 A -jack bean | 2389.3 | 23 | 97.5 |
| F2 | gi72333 | CVJB 콘카나발린 A -jack bean | 730.1 | 9 | 81.4 |
| F3 | gi72333 | CVJB 콘카나발린 A -jack bean | 629.7 | 8 | 53.2 |
| F4 | gi72333 | CVJB 콘카나발린 A -jack bean | 1341.8 | 8 | 62.86 |
실시예 2. 유효성분 동정
작두콩 발효물에서 분리되었던 단백질들의 정확한 분자량을 측정하기 위하여 작두콩 발효 0일째의 주요 밴드와 작두콩 발효 4일째 발효물에서 확인되었던 분자량 30KDa 이하 단백질 농축물에 대하여 인택트 단백질 질량 (intect protein mass)값을 측정하였다. 발효물 분석을 위한 나노초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography, UPLC, ACQUITY UPLC I-Class/SYNAPT G2-S HDMS, Waters)를 이용하여 분자량 측정을 수행하였으며, 분석조건은 아래 제시한 바와 같다.
ACQUITY BEH300 C18(1.7 ㎛ × 2.1 × 50 ㎜) 컬럼을 사용하였으며, 컬럼온도 60℃, 이동상 용매 A(0.1% 포름 산 in water), 용매 B(0.1% 포름산 in 아세토니트릴)를 사용하였다. 질량분석기는 ESI 파지티브 모드에서 분석을 실시하였고, 분석 조건은 모세관 전압 3.0 kV, 콘 전압 30 V, 소스 온도 120℃, 스캔 시간은 0.5 초로 설정하였다. ESI prot 1.0으로 계산하여 표 2와 같은 deconvoluted MW (Da)와 std 값을 설정하였다.
F2, F3 및 F4 밴드의 경우 CVJB 콘카나발린 A, Jack bean (UniProtKB: CVJB Con A, gi72333)와 각 서열 커버리지가 81.4%, 53.2%, 62.86%가 확인됨에 따라 라이신(lysine)과 아르기닌(arginine) 잔기를 인식하는 트립신(trypsin) 특성상 정확한 절단 위치를 확인할 수 없지만 F2는 단량체(monomer) 상태의 ConA로 인택트 단백질 질량값 측정시 확인되는 F2 영역의 단백질(26213.96 Da)으로 예측되며, F3 밴드의 질량값을 계산한 결과 21175.48 Da으로 인택트 단백질 질량값 측정 시 확인되는 도 3의 F3 영역의 단백질 (21176 Da)로 예측되었다. F4 밴드의 경우 질량값을 계산한 결과 18796.86 Da임에 따라 인택트 단백질 질량값 측정 시 확인되는 도 1 의 F4 영역의 단백질(18796.8 Da)로 예측되었다(도 1 및 표 2).
| Charge (+) | 피크 (m/z) | MW(Da) | 디콘볼루티드 MW (Da) | |
| F2 | 29 | 904.9487 | 26214.2820 | 26213.9637 ±0.7529 |
| 28 | 937.2229 | 26214.0188 | ||
| 27 | 971.8983 | 26214.0397 | ||
| 26 | 1009.2819 | 26215.1229 | ||
| 25 | 1049.5328 | 26213.1215 | ||
| 24 | 1093.2675 | 26214.2294 | ||
| 23 | 1140.7080 | 26213.1019 | ||
| 22 | 1192.5895 | 26214.7943 | ||
| 21 | 1249.2468 | 26213.0160 | ||
| 20 | 1311.7194 | 26214.2292 | ||
| 19 | 1380.5923 | 26212.1028 | ||
| 18 | 1457.2847 | 26212.9816 | ||
| 17 | 1543.1046 | 26215.64332 | ||
| F3 | 28 | 757.2388 | 21174.4640 | 21175.4820 ±0.9101 |
| 27 | 785.3299 | 21176.6929 | ||
| 26 | 815.4147 | 21174.5783 | ||
| 25 | 848.0338 | 21175.6465 | ||
| 24 | 883.3274 | 21175.6670 | ||
| 23 | 921.6443 | 21174.6362 | ||
| 22 | 963.4954 | 21174.7241 | ||
| 21 | 1009.4067 | 21176.3739 | ||
| 20 | 1059.8358 | 21176.5572 | ||
| 19 | 1121.5699 | 21290.6772 | ||
| 18 | 1177.6122 | 21178.8766 | ||
| 17 | 1246.6261 | 21175.5087 |
실시예3. 작두콩발효물의 서열 분석
위에서 확보한 작두콩 발효물의 단백질 서열을 분석하였다. 발효 생성 단백질 중 F3를 대상으로 ETD를 이용하였다. 아미노산 서열을 확인한 결과, 공지의 단백질인 Concanavalin A와 비교하여 일부 아미노산이 삭제된 신규한 단백질로 밝혀졌다. 이러한 결과는 발효과정에서 아미노산의 일부가 절단된 것으로 추정하여 신규한 단백질을 truncated Concanavalin A (tConA)라 명명하였다.
| tConA | ConA |
| ELDTYPNTDIGDPSYPHIGIDIKSVRSKKTAKWNMQDGKVGTAHIIYNSVDKRLSAVVSYPNADATSVSYDVDLNDVLPEWVRVGLSASTGLYKETNTILSWSFTSKLKSNSTHQTDALHFMFNQFSKDQKDLILQGDATTGTDGNLELTRVSSNGSPEGSSVGRALFYAPVHIWESSATVSAFEATFAFLIK | ADTIVAV ELDTYPNTDIGDPSYPHIGIDIKSVRSKKTAKWNMQDGKVGTAHIIYNSVDKRLSAVVSYPNADATSVSYDVDLNDVLPEWVRVGLSASTGLYKETNTILSWSFTSKLKSNSTHQTDALHFMFNQFSKDQKDLILQGDATTGTDGNLELTRVSSNGSPEGSSVGRALFYAPVHIWESSATVSAFEATFAFLIK SPDSHPADGIAFFISNIDSSIPSGSTGRLLGLFPDAN |
| Theoretical pI/Mw: 5.47 / 21133.55 | Theoretical pI/Mw: 5.00 / 25572.38 Da |
실시예 4. tConA의 Human Coronavirus 중화력 확인
확인 대상 바이러스는 Human Coronaviru로, 1X 10^5 GFP-transducing units/200 μl 처리된 것을 활용하였다. 실험에 적용할 때에는 100 ppm(50㎕)단위로 DMEM 미디어에 2배에서 10배 희석하여 적용하였다. 처리 시간은 1시간이고 처리 온도는 4℃이다.
바이러스 접종은 huh-7 cell(human hepatocellular carcinoma cell line)에 수행하였고, 세포는 1 X 10^5cells/well in a 24-well plate 로 준비하였다. 배양 상청액 세척 후 250㎕의 바이러스-tConA 혼합물을 Huh-7 cell에 접종하였다. 비결합 바이러스를 2% FBS, 1X페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DEME 배지에서 3회 세척하였다. 세척된 세포를 24시간 동안 배양한 후, 2% FBS, 1X페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DEME 배지에서 FACS 분석을 실시하였다.
MOI = 1에서, 감염된 세포의 백분율은 포아송 분포(Poissin distribution)에 기초하여 이론적으로 37%이다. 비 처리 바이러스의 감염 백분율은 반복된 실험에서 31% 내지 41%의 범위였으며, 그 평균은 37 %였다. 처리되지 않은 바이러스 샘플에 대한 데이터는 테스트 프로세스가 예상대로 수행되었음을 나타낸다. 바이러스 단독 샘플의 GFP-positive 세포의 백분율을 각각의 독립적인 시험의 비교를 위해 100%로 정규화 하였다.
tConA를 10배 희석하여 바이러스와 혼합하여 tConA의 바이러스 중화능을 확인하였다. 바이러스 진입 억제는 1.25ppm까지 확인되었다. 0.2ppm에서, 억제 효능은 30%보다 낮아졌으며, 이는 IC50이 1.25ppm 내지 0.2ppm 일 것이라는 것을 나타낸다.
바이러스에 대한 tConA의 IC50을 결정하기 위해, tConA를 2배 연속 희석하고 바이러스와 혼합하였다. 최대 2.5ppm, 억제 효능은 99 % 이상이었다. tConA의 IC50은 0.386ppm으로 추정된다.
결론적으로, tConA는 Huh-7 세포로의 바이러스 유입을 1.25ppm까지 억제하는데 99 % 이상 효과적이었다. IC50은 0.386ppm으로 추정된다.
실시예 5. tConA의 독성 저감효능 확인
정상 마우스 두 종 (C57BL/6, Balb/C)을 각각 ether로 치사시킨 후, 비장을 무균적으로 적출하여 비장세포액을 조제한 후, 24 well flat bottomed plate에 세포액 500μl (4×106 cells/ml)을 가하였다. 30분간 배양(37℃, 5% CO2)하여 안정시킨 후, 각 well에서 ConA 와 tConA를 100μl(2μg/ml) 와 10% FBS-RPMI배지 300μl를 가하여 24시간 및 48시간 동안 배양하여 얻은 배양액을 -70℃에 보관하면서 사용하였다. PharMingen에서 제공한 sandwich ELISA법에 준하여 배양액 중의 cytokine (IFN-γ, IL-17,IL-4,IL-5,IL-13)생성량을 비교 측정하였다. C57BL/6의 경우 48시간 결과만 비교해 본다면 IFN-γ는 tConA 처리시 ConA 대비 63.4% 감소하였으며, IL-17은 92.3%, IL-4는 검출되지 않았으며, IL-5는 97.2%가 감소하였다. 이로서 tConA는 항바이러스 능력을 유지 하며 독성을 낮추어 인체 또는 동물에 적용시 활용범위가 클 것으로 기대한다.
<110> Bio3S
<120> Composition for neutralizing coronavirus
<130> P-01
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 193
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> truncated Concanavalin A
<400> 1
Glu Leu Asp Thr Tyr Pro Asn Thr Asp Ile Gly Asp Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
His Ile Gly Ile Asp Ile Lys Ser Val Arg Ser Lys Lys Thr Ala Lys
20 25 30
Trp Asn Met Gln Asp Gly Lys Val Gly Thr Ala His Ile Ile Tyr Asn
35 40 45
Ser Val Asp Lys Arg Leu Ser Ala Val Val Ser Tyr Pro Asn Ala Asp
50 55 60
Ala Thr Ser Val Ser Tyr Asp Val Asp Leu Asn Asp Val Leu Pro Glu
65 70 75 80
Trp Val Arg Val Gly Leu Ser Ala Ser Thr Gly Leu Tyr Lys Glu Thr
85 90 95
Asn Thr Ile Leu Ser Trp Ser Phe Thr Ser Lys Leu Lys Ser Asn Ser
100 105 110
Thr His Gln Thr Asp Ala Leu His Phe Met Phe Asn Gln Phe Ser Lys
115 120 125
Asp Gln Lys Asp Leu Ile Leu Gln Gly Asp Ala Thr Thr Gly Thr Asp
130 135 140
Gly Asn Leu Glu Leu Thr Arg Val Ser Ser Asn Gly Ser Pro Glu Gly
145 150 155 160
Ser Ser Val Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Ala Pro Val His Ile Trp Glu
165 170 175
Ser Ser Ala Thr Val Ser Ala Phe Glu Ala Thr Phe Ala Phe Leu Ile
180 185 190
Lys
Claims (10)
- 하기 서열의 아미노산으로 구성된 단백질을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 중화용 조성물.
ELDTYPNTDIGDPSYPHIGIDIKSVRSKKTAKWNMQDGKVGTAHIIYNSVDKRLSAVVSYPNADATSVSYDVDLNDVLPEWVRVGLSASTGLYKETNTILSWSFTSKLKSNSTHQTDALHFMFNQFSKDQKDLILQGDATTGTDGNLELTRVSSNGSPEGSSVGRALFYAPVHIWESSATVSAFEATFAFLIK - 제 1항에 있어서, 상기 단백질은 콩 유래 단백질 렉틴에서 유래한 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 단백질은 작두콩 발효물에서 추출된 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 단백질은 작두콩 유래의 콘카나발린에이(ConcanavalinA)에서 렉틴 독성부의 아미노산이 삭제된 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화용 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 렉틴 독성부 아미노산은 콘카나발린에이(ConcanavalinA) 1에서 7번 및 200번 이후의 아미노산인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 중화용 조성물.
- 제 1항의 코로나바이러스 중화용 조성물을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항의 코로나바이러스 중화용 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물.
- 제 1항의 코로나바이러스 중화용 조성물을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품 조성물.
- 제 1항의 코로나바이러스 중화용 조성물을 유효성분으로 포함하는 의약외품 조성물.
- 제 1항의 코로나바이러스 중화용 조성물을 유효성분으로 포함하는 사료첨가용 조성물.
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