KR102629173B1 - 할로겐 함유 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
할로겐 함유 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 임상적으로 사용하는 토포아이소머라제 저해제의 항암반응을 증강시키는 할로겐 함유 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 이중 (dual) Topo I 및 IIα 억제 활성이 높은 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체의 항증식 활성은 시험 암세포의 Topo I 및 IIα 발현 수준과 강한 상관관계를 보였으며, 특히 브롬으로 치환한 유도체가 정상 세포 독성 발생 확률을 낮추면서 Topo I 및IIα에 대한 DNA 비간접 촉매 억제제 역할을 한다는 것을 확인했고, 동시에 유전자독성 스트레스 (genotoxic stress) 및 골수 억제 (myelosuppression) 등 Topo 중독과 관련된 일반 독성 문제에 대한 부담을 크게 완화시켰다.
Description
본 발명은 임상적으로 사용하는 토포아이소머라제 저해제의 항암반응을 증강시키는 할로겐 함유 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다.
인간의 기대수명 증가로 암은 오랫동안 극복해야 할 주요 질병 중 하나로 여겨져 왔다. 수많은 연구들이 효과적인 치료 대상으로 다양한 분자를 제안하고 우수한 항암 활성을 가진 새로운 약품을 개발하려고 시도했고, DNA 토포아이소머라제 (topoisomerase; Topo)는 수십 년 동안 집중적으로 연구된 표적 중 하나이다. 어디에서나 발견되는 핵인자로서, DNA 복제, 전사, 재조합, 염색체 분리와 같은 세포 증식과 관련된 과정 동안 다양한 위상 장애물을 규제하는 필수적인 기능은 분자 효소를 다양한 암 유형의 보편적 치료 대상으로 만들었으며, 아미노산의 구조, 촉매 기능, 순서 등에 따라 토포아이소머라제는 주로 Topo I 및 Topo II로 분류된다. Topo I 및 Topo II 모두에 대한 다양한 억제제가 다양한 암 치료 환경에서 뛰어난 항암 활동을 임상적으로 입증되었는데, Topo I에는 다수의 캠프토테신 유도제 (camptothecin-derived agents)가 사용되며, Topo II 억제에는 여러 안트라사이클린 (anthracycline), 안트라세네디온 (anthracenedione) 및 독소루비신 (doxorubicin)이나 에토포시드 (etoposide)와 같은 에피포도필로톡신제 (epipodophyllotoxin)가 광범위하게 적용된다. 임상적으로 가장 중요한 이 물질들은 일반적으로 토포 독성물질 (topo poisons)로 분류되는데, 토포 독은 cleaved DNA-topo 복합체에 결합하고 이를 안정화시켜 DNA 재결합 과정을 차단한다. 이것은 높은 수준의 DNA 가닥 분열을 유도하여 결국 세포사멸로 이어진다. 이 그룹 내 항암제들의 우수한 항암 활성은 암세포가 정상 세포보다 상대적으로 더 증식성이 높고 DNA 손상에 취약하다는 사실에 기초한다. 그러나 약물로 인한 유전자독성 스트레스가 불가피하게 정상 조직에도 심각한 손상을 입히면서, 그 효력에도 불구하고 골수억제 등 치명적인 독성 (genotoxic stress) 문제가 지속적으로 발생하고 있다. 따라서, 이러한 문제를 해결하기 위해, 새로운 토포아이소머라제 촉매 억제제를 찾고, 이러한 제제의 새로운 사용에 대해 탐구하기 위한 연구가 여전히 활발히 진행 중이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데에 있다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 목적은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 토포아이소머라제 (Topoisomerase) I 및 Ⅱα 억제용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 1) 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항의 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 2) 에토포시드 (etoposide), 캠프토테신 (camptothecin), 테니포시드(teniposide), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 벨로테칸 (belotecan)로 이루어진 군에서 선택된 하나이상의 항암제를 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) 벤즈알데하이드 (benzaldehyde), 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione) 및 브로모페닐 메틸 케톤 (bromophenyl methyl ketone)을 혼합하는 단계; ii) 상기 i)단계의 혼합물에 마이크로파로 조사한 후, 냉각시키는 단계; iii) 상기 ii)단계의 냉각시킨 혼합물을 물에 세척한 후, 유기용매로 추출하여 유기층을 형성하는 단계; 및 iv) 상기 iii)단계의 유기층을 건조시키고 여과한 후, 유기용매를 사용하여 정제하는 단계;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 제조방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 브롬 (Br)으로 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 토포아이소머라제 (Topoisomerase) I 및 Ⅱα 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항의 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 2) 에토포시드 (etoposide), 캠프토테신 (camptothecin), 테니포시드(teniposide), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 벨로테칸 (belotecan)로 이루어진 군에서 선택된 하나이상의 항암제를 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 i) 벤즈알데하이드 (benzaldehyde), 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione) 및 브로모페닐 메틸 케톤 (bromophenyl methyl ketone)을 혼합하는 단계; ii) 상기 i)단계의 혼합물에 마이크로파로 조사한 후, 냉각시키는 단계; iii) 상기 ii)단계의 냉각시킨 혼합물을 물에 세척한 후, 유기용매로 추출하여 유기층을 형성하는 단계; 및 iv) 상기 iii)단계의 유기층을 건조시키고 여과한 후, 유기용매를 사용하여 정제하는 단계;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 제조방법을 제공한다.
본 발명은 임상적으로 사용하는 토포아이소머라제 저해제의 항암반응을 증강시키는 할로겐을 함유한 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 강력한 이중 토포아이소머라제 (Topoisomerase) I 및 Ⅱα 억제 효과 및 다양한 암세포에서의 토포아이소머라제 발현 수준에 대한 의존성을 보이는 항증식성 효과를 내어, 항암효과를 상승시키고 독성 관련 문제에 대한 위험을 완화시키는데 큰 이점이 있어, 암 치료제 및 건강식품등에 활용될 수 있다.
도 1은 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체 설계 전략에 대한 모식도를 나타낸다.
도 2는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체 합성 경로들을 나타낸다.
도 3은 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체 구조들을 나타낸다.
도 4는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체들의 토포아이소머라제 (Topoisomerase; 이하, Topo라고 함) I 및 Ⅱα 억제 활성 관계를 나타낸다.
도 5는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체의 치환기에 따른 Topo I 및 Ⅱα 억제능 비교를 나타낸다.
도 6은 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체들의 다양한 암세포들에 대한 증식 억제정도를 나타낸다.
도 7은 2-(4-브로모페닐)-4-(페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-온 (2-(4-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하 화합물 9라고 함)이 DNA 비간섭적 Topo I 및 IIα 촉매 억제제로써, 정상 세포에 대한 세포독성 영향을 최소화하는지 확인한 것을 나타낸다.
도 8은 항암 활성을 극대화하기 위해 Topo 독성물질 (topoisomerase poison) 및 Topo I 및 IIα 촉매 억제제의 조합의 효과적인 전략을 나타낸다.
도 9는 일반적인 유전자독성 스트레스 (genotoxic stress)와 골수독성 (myelotoxicity)을 완화하기 위해 Topo 독성물질 (topoisomerase poison) 및 Topo I 및 IIα 촉매 억제제의 조합의 새로운 전략을 나타낸다.
도 2는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체 합성 경로들을 나타낸다.
도 3은 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체 구조들을 나타낸다.
도 4는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체들의 토포아이소머라제 (Topoisomerase; 이하, Topo라고 함) I 및 Ⅱα 억제 활성 관계를 나타낸다.
도 5는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체의 치환기에 따른 Topo I 및 Ⅱα 억제능 비교를 나타낸다.
도 6은 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체들의 다양한 암세포들에 대한 증식 억제정도를 나타낸다.
도 7은 2-(4-브로모페닐)-4-(페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-온 (2-(4-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하 화합물 9라고 함)이 DNA 비간섭적 Topo I 및 IIα 촉매 억제제로써, 정상 세포에 대한 세포독성 영향을 최소화하는지 확인한 것을 나타낸다.
도 8은 항암 활성을 극대화하기 위해 Topo 독성물질 (topoisomerase poison) 및 Topo I 및 IIα 촉매 억제제의 조합의 효과적인 전략을 나타낸다.
도 9는 일반적인 유전자독성 스트레스 (genotoxic stress)와 골수독성 (myelotoxicity)을 완화하기 위해 Topo 독성물질 (topoisomerase poison) 및 Topo I 및 IIα 촉매 억제제의 조합의 새로운 전략을 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
기존 Topo I 및 Topo II 억제 약물로 인한 유전자독성 스트레스 (genotoxic stress)가 불가피하게 정상 조직에도 심각한 손상을 입히면서, 항암 효력에도 불구하고 골수억제 등 치명적인 독성 문제가 지속적으로 발생하고 있어, 보다 안전하고 효과적인 항암 치료제를 식별하기 위해, 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one)의 2-페닐 링 (2-phenyl ring)에 오르토 (ortho-), 메타 (meta-) 또는 파라 (para-) 위치에 브롬 (Br)을 치환하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 브롬 (Br)으로 선택될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체는 하기 화합물 7 내지 9 일 수 있다.
(화합물 7) 2-(2-브로모페닐)-4-(페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-온 (2-(2-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one);
(화합물 8) 2-(3-브로모페닐)-4-(페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-온 (2-(3-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one);
(화합물 9) 2-(4-브로모페닐)-4-(페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-온 (2-(4-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one).
본 발명은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 토포아이소머라제 (Topoisomerase) I 및 Ⅱα 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명은 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 약학조성물은 토포아이소머라제 (Topoisomerase) I 및 Ⅱα를 선택적으로 억제하여 암세포를 사멸시킬 수 있다.
상기 암질환은 대장암, 전립선암, 위암, 폐암, 간암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 요도암, 방광암 및 혈액암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명은 1) 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항의 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 2) 에토포시드 (etoposide), 캠프토테신 (camptothecin), 테니포시드(teniposide), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 벨로테칸 (belotecan)로 이루어진 군에서 선택된 하나이상의 항암제를 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 i) 벤즈알데하이드 (benzaldehyde), 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione) 및 브로모페닐 메틸 케톤 (bromophenyl methyl ketone)을 혼합하는 단계; ii) 상기 i)단계의 혼합물에 마이크로파로 조사한 후, 냉각시키는 단계; iii) 상기 ii)단계의 냉각시킨 혼합물을 물에 세척한 후, 유기용매로 추출하여 유기층을 형성하는 단계; 및 iv) 상기 iii)단계의 유기층을 건조시키고 여과한 후, 유기용매를 사용하여 정제하는 단계;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 제조방법을 제공한다.
상기 브로모페닐 메틸 케톤 (bromophenyl methyl ketone)은 1-(2-브로모페닐)에탄온 (1-(2-bromophenyl)ethanone), 1-(3-브로모페닐)에탄온 (1-(3-bromophenyl)ethanone) 및 1-(4-브로모페닐)에탄온 (1-(4-bromophenyl)ethanone)으로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
상기 ii)단계는 마이크로파 200 내지 220 W로 100 내지 140 ℃에서 8 내지 20분간 조사할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 건강식품은 상기 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[준비예 1] 시약 및 기구
사용된 출발 물질 및 시약은 Sigma-Aldrich, TCI Chemicals, Alfa-Aesar 및 Junsei Chemical Co. Ltd에서 구입했으며 추가 정제 없이 사용했다. HPLC 등급 메탄올 및 아세토니트릴은 Burdick and Jackson에서 구입했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Flash column chromatography)는 실리카겔(Kieselgel 60, 230-400 mesh, Merck)을 사용했고, 박막 크로마토그래피 (thin-layer chromatography; TLC)는 Kieselgel 60 F254(Merck)를 사용하여 수행했다. 방향성 고리를 포함하는 모든 합성화합물은 UV광 (254 nm; 단파장 및 356 nm; 장파장)을 이용하여 TLC판에서 검출되었다. 화합물 정화를 위한 플래시 칼럼 크로마토그래피는 Biotage Isolera One 시스템과 내부 가변 듀얼 파장(200 nm 내지 400 nm) 다이오드 배열 검출기를 사용하여 수행되었다. 드라이 샘플 로딩은 SNAP 카트리지에 실리카를 사용하여 샘플 카트리지를 포장하는 방식으로 사용되었다. 마이크로파 보조 합성 (Microwave-assisted synthesis)은 Biotage Initiator 마이크로파 합성기를 사용하여 수행되었다. 구조 결정을 위한 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼은 Bruker AMX 250 MHz 분광계를 사용하여 얻었다. 화학적 이동 값 (Chemical shifts value; δ)은 ppm으로 기록되었고, TMS (Tetra-MethylSilane), 사용된 용매의 잔류 피크 및 헤르츠 (Hertz; Hz)의 커플링 상수 (J values)에 의해 보정되었다. 디지털 융점 장치 (Electrothermal 1A 9100)를 사용하여 개방 모세관에서 융점을 측정했다. 합성 화합물의 순도는 2개의 Shimadzu LC-10AT 펌프, 광다이오드 어레이 검출기 (SPD-M10A VP) 및 Shimadzu Lab Solution Program을 활용한 Shimadzu 시스템 컨트롤러 ( SCL-10A VP)가 장착된 구배 제어 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography; HPLC) 시스템을 사용하여 기록했다. ESI LC/MS 분석을 수행하여 Advion 식 콤팩트 질량 분광계와 Advion Data Express 프로그램을 사용하여 질량 (m/z)을 계산하였다. LC/MS 이온화 조건은 모세관 온도 250 ℃, 모세관 전압 180 V를 사용하였다.
[
합성예
1] 2,4-디페닐
인데노피리딘
-5-온 (2,4-
diphenyl
indenopyridin
-5-one) 유도체 합성
1. 마이크로파를 이용한 화합물 1 내지 15 공통 합성과정
도 1 및 2에 의하면, 5 mL 마이크로파 반응 바이알에 아릴 메틸 케톤(aryl methyl ketone; 2.00 mmol, 1.0 equiv), 벤즈알데하이드(benzaldehyde; 2.00 mmol, 1.0 equiv), 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 2.00 mmol, 1.0 equiv) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 3.00 mmol, 1.5 equiv)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시켜 혼합하고 밀봉하였다. 상기 혼합물은 마이크로파 200 내지 220 W로 120 ℃에서 8 내지 20분간 조사하여 상온으로 식힌 후 찬물에 붓고 에틸 아세테이트 (ethyl acetate; 70 mL)로 추출하였다. 생성된 유기층은 물 (30mL x 3) 및 염수 (brine solution; 30mL x 3)로 세척하고, 황산마그네슘 (magnesium sulfate) 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 증발 건조시켰다. 조생성물 (Crude products)은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Isolera)에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (ethyl acetate/hexanes) 혼합용액을 사용하여 정제했다. 그 결과, 용출액의 회전 증발로 6 내지 16 %의 수율에서 도 3과 같이, 고체의 화합물 1 내지 15로 합성했다.
2. 2-(2-
플루오로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(2-Fluorophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 1이라고 함) 합성
화합물 1은 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(2-플루오로페닐)에탄온 (1-(2-fluorophenyl)ethanone; 0.24 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 1을 128 mg 수율 (0.36 mmol, 18.2 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:15) Rf = 0.30; mp: 190.6-191.6 ℃; HPLC: Retention time: 7.97 min, purity: 77.3%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15FNO [MH]+ 352.10; found 352.2. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.23 (td, J = 7.76, 2.03 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.57 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.54 - 7.35 (m, 6H), 7.31 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.64, 8.14 Hz, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 190.99, 166.14, 160.77 (d, J = 251.5 Hz), 156.86 (d, J = 2.81 Hz), 149.25, 142.98, 135.26 (d, J = 6.68 Hz), 134.86, 131.36 (2C) (dd, J = 5.59, 3.11 Hz), 129.58 , 129.17 (3C), 128.19 (3C), 125.27 (d, J = 10.8 Hz), 124.60 (d, J = 3.6 Hz), 123.72, 122.67, 120.90, 116.38 (d, J = 23.2 Hz).
3. 2-(3-
플루오로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(3-Fluorophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 2라고 함) 합성
화합물 2는 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(3-플루오로페닐)에탄온 (1-(3-fluorophenyl)ethanone; 0.25 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 2를 78 mg 수율 (0.22 mmol, 11.1 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.28; mp: 187.0-187.5 ℃; HPLC: Retention time: 7.48 min, purity: 99.8%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15FNO [MH]+352.10; found 352.3. 1HNMR(250MHz,CDCl3)δ8.01-7.83(m,3H),7.70-7.61(m,3H),7.58(dd,J = 7.45, 1.16 Hz, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 6H), 7.15 (td, J = 8.48, 2.60 Hz, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ190.84,166.45,163.30(d,J = 245.91 Hz), 159.51 (d, J = 2.8 Hz), 149.66, 142.86, 140.60 (d, J = 7.62 Hz), 135.32 (d, J = 15.18 Hz), 134.91, 131.10, 130.31 (d, J = 8.17 Hz), 129.67, 129.04 (3C), 128.26 (3C), 123.74, 123.04, 122.84 (d, J = 2.8 Hz), 121.11 (d, J = 16.0 Hz), 116.90 (d, J = 21.4 Hz), 114.41 (d, J = 23.0 Hz).
4. 2-(4-
플루오로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(4-Fluorophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 3이라고 함) 합성
화합물 3은 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(4-플루오로페닐)에탄온 (1-(4-fluorophenyl)ethanone; 0.24 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 20분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 3을 98 mg 수율 (0.28 mmol, 13.9 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:7) Rf = 0.25; mp: 190.4-190.8 ℃; HPLC: Retention time: 7.50 min, purity: 98.8%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15FNO [MH]+352.10; found 352.2. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.20-8.10(m,2H),7.95(d,J = 7.30 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.58 (td, J = 7.53, 1.23 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (td, J = 7.46, 1.03 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H). 13CNMR(63MHz,CDCl3)δ190.91,166.44,164.13(d,J = 250.57 Hz), 159.87, 149.56, 142.85, 135.35 (d, J = 9.42 Hz), 134.80, 134.42 (d, J = 3.14 Hz), 131.01, 129.60, 129.41, 129.27, 129.01 (3C), 128.22 (3C), 123.66, 122.46, 120.86, 120.70, 115.81 (d, J = 21.7 Hz).
5. 2-(2-
클로로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(2-Chlorophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 4라고 함) 합성
화합물 4는 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(2-클로로페닐)에탄온 (1-(2-chlorophenyl)ethanone; 0.26 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 220 W로 20분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 4를 45 mg 수율 (0.12 mmol, 6.1 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:15) Rf = 0.22; mp: 193.5-194.5 ℃; HPLC: Retention time: 7.30 min, purity: 99.7%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15ClNO [MH]+368.07; found 368.1. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.94(d,J = 7.38 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.95, 2.55 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.58 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 8H). 13CNMR(63MHz,CDCl3)δ191.03,166.24,160.60,148.70,142.98,138.45,135.26,135.05,134.95,132.37,131.62,131.03,130.40,130.25,129.64,129.21(2C),128.22(2C),127.11,125.89,123.79,122.73,121.04.
6. 2-(3-
클로로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(3-Chlorophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 5라고 함) 합성
화합물 5는 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(3-클로로페닐)에탄온 (1-(3-chlorophenyl)ethanone; 0.26 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 5를 96 mg 수율 (0.26 mmol, 13.1 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.28; mp: 177.0-178.0 ℃; HPLC: Retention time: 8.22 min, purity: 90.7%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15ClNO [MH]+368.07; found 368.1. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.18(s,1H),8.06-7.92(m,2H),7.72-7.56(m,4H),7.56-7.47(m,4H),7.47-7.37(m,3H).13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ13CNMR(63MHz,CDCl3)δ190.86,166.43,159.32,149.61,142.75,139.97,135.34,135.08,134.96,134.93,131.11,130.04,129.97,129.70,129.03(2C),128.25(2C),127.52,125.34,123.73,122.97,121.23,120.99.
7. 2-(4-
클로로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(4-Chlorophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 6이라고 함) 합성
화합물 6은 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(4-클로로페닐)에탄온 (1-(4-chlorophenyl)ethanone; 0.26 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 15분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 6을 91 mg 수율 (0.25 mmol, 12.4 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.25; mp: 196.0-197.0 ℃; HPLC: Retention time: 9.19 min, purity: 92.8%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15ClNO [MH]+368.07; found 368.2. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.10(d,J = 8.59 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.54 - 7.35 (m, 7H). 13CNMR(63MHz,CDCl3)δ190.80,166.46,159.67,149.61,142.86,136.70,136.30,135.47,135.26,134.83,131.06,129.63,129.03(4C),128.64(2C),128.24(2C),123.70,122.77,120.91,120.83.
8. 2-(2-
브로모페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(2-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 7이라고 함) 합성
화합물 7은 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(2-브로모페닐)에탄온 (1-(2-Bromophenyl)ethanone; 0.27 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 15분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 7을 218 mg 수율 (0.27 mmol, 13.2 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.20; mp: 199.5-200.4 ℃; HPLC: Retention time: 7.36 min, purity: 99.8%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15BrNO [MH]+412.02; found 412.2. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.94(d,J = 7.39 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 5H), 7.58 (td, J = 7.49, 1.08 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 6H), 7.29 (td, J = 7.77, 1.75 Hz, 1H). 13CNMR(63MHz,CDCl3)δ191.01,166.13,161.94,148.58,142.88,140.35,135.19,134.96,133.58,131.45,131.02,130.35,129.65,129.19(2C), 128.19 (2C), 127.65, 125.83, 123.77, 122.68, 121.77, 121.04.
9. 2-(3-
브로모페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(3-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 8이라고 함) 합성
화합물 8은 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(3-브로모페닐)에탄온 (1-(3-Bromophenyl)ethanone; 0.27 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 15분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 8을 94 mg 수율 (0.23 mmol, 11.4 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.27; mp: 159.5-160.5 ℃; HPLC: Retention time: 9.66 min, purity: 80.3%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15BrNO [MH]+412.02; found 412.1 1HNMR(250MHz,CDCl3)δ8.33(t,J = 1.73 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 5H), 7.57 - 7.43 (m, 5H), 7.50 - 7.28 (m, 4H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ190.70,166.43,159.22,149.64,142.83,140.30,135.45,135.18,134.86,132.87,131.07,130.46,130.25,129.65,129.05(2C),128.24(2C),125.81,123.70,123.16,123.05,121.17,121.01.
10. 2-(4-
브로모페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(4-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 9라고 함) 합성
화합물 9는 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-(4-브로모페닐)에탄온 (1-(4-Bromophenyl)ethanone; 0.40 g, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 220 W로 8분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 9를 91 mg 수율 (0.22 mmol, 11.0 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.29; mp: 226.9-227.9 ℃; HPLC: Retention time: 9.72 min, purity: 95.1%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C24H15BrNO [MH]+412.02; found 412.3. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.03(d,J = 8.52 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 6H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.39 Hz, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ190.83,166.50,159.77,149.66,142.88,137.18,135.49,135.26,134.86,132.02(2C), 131.09, 129.66, 129.04 (2C), 128.90 (2C), 128.26 (2C), 124.73, 123.73, 122.85, 120.95, 120.85.
11. 2-(2-
트리플루오로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(2-Trifluoromethylphenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 10이라고 함) 합성
화합물 10은 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-[2-(트리플로오로메틸)페닐]에탄온 (1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone; 0.3 ml, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 10을 56 mg 수율 (0.14 mmol, 7.0 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:25) Rf = 0.30; mp: 182.6-183.6 ℃; HPLC: Retention time: 8.43 min, purity: 97.2%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C25H15F3NO [MH]+402.10; found 402.2. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.71(dd,J = 6.64, 3.15 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 6.57, 3.15 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.46, 1.24 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 7H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ190.07,174.73,167.30,162.95,141.09,137.03,135.48,135.28,134.97,132.95,131.92,131.54,130.23(2C), 129.30 (2C), 128.62 (2C), 128.15 (2C), 124.09, 121.88, 118.86.
12. 2-(3-
트리플루오로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(3-Trifluoromethylphenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 11이라고 함) 합성
화합물 11은 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-[3-(트리플로오로메틸)페닐]에탄온 (1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone; 0.3 ml, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 11을 49 mg 수율 (0.12 mmol, 6.1 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.28; mp: 189.0-190.0 ℃; HPLC: Retention time: 7.99 min, purity: 91.7%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C25H15F3NO [MH]+402.10; found 402.2. 1HNMR(250MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.32(d,J = 7.77 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.79 - 7.34 (m, 11H). 13CNMR(63MHz,CDCl3)δ190.75,166.52,159.22,149.77,142.74,139.03,135.39,135.07,134.97,131.19,130.46,129.74,129.31,129.04(2C), 128.29 (2C), 126.50, 124.27, 123.78, 123.14, 121.27, 121.06.
13. 2-(4-
트리플루오로페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(4-Trifluoromethylphenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 12라고 함) 합성
화합물 12는 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-[4-(트리플로오로메틸)페닐]에탄온 (1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone; 0.376 g, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 12를 70 mg 수율 (0.18 mmol, 8.7 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.22; mp: 199.0-200.0 ℃; HPLC: Retention time: 8.09 min, purity: 99.9%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C25H15F3NO [MH]+402.10; found 402.4. 1HNMR(250MHz,CDCl3)δ8.25(d,J = 8.19 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.71 - 7.55 (m, 5H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.44 Hz, 1H). 13CNMR(63MHz,CDCl3)δ190.80,166.49,159.26,149.68,142.71,141.51,135.32,134.99,131.20,129.77,129.02(3C), 128.28 (3C), 127.65 (3C), 125.83 (dd, J = 13.3, 10.0 Hz), 123.80, 123.17, 121.61, 120.98.
14. 2-(2-
트리플루오로메톡시페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(2-Trifluoromethoxyphenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 13이라고 함) 합성
화합물 13은 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-[2-(트리플로오로메톡시)페닐]에탄온 (1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone; 0.32 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 13을 132 mg 수율 (0.32 mmol, 15.8 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.21; mp: 132.3-133.3 ℃; HPLC: Retention time: 7.13 min, purity: 99.7%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C25H15F3NO2 [MH]+418.09; found 418.2. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.07-7.99(m,1H),7.95(d,J = 7.39 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.34 (m, 7H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ191.03,166.28,158.05,149.04,146.59,142.90,135.22,135.01,134.99,132.86,131.87,131.07,130.75,129.65,129.12(2C), 128.23 (2C), 127.35, 125.54, 123.79, 122.71, 121.51, 120.98.
15. 2-(3-
트리플루오로메톡시페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(3-Trifluoromethoxyphenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 14라고 함) 합성
화합물 14는 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-[3-(트리플로오로메톡시)페닐]에탄온 (1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone; 0.33 mL, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 14를 120 mg 수율 (0.29 mmol, 14.4 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.27; mp: 139.3-139.8 ℃; HPLC: Retention time: 8.16 min, purity: 99.7%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C25H15F3NO2 [MH]+418.09; found 418.2. 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ8.09-8.01(m,2H),7.98(d,J = 7.36 Hz, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 4H), 7.56 - 7.47 (m, 5H), 7.43 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ190.78,166.48,159.16,149.84,149.71,142.77,140.41,135.40,135.11,134.95,131.16,130.16,129.71,129.04(2C), 128.28 (2C), 125.51, 123.76, 123.12, 122.20, 121.28, 121.03, 120.09.
16. 2-(4-
트리플루오로메톡시페닐
)-4-(페닐)-5H-
인데노[1,2-b]피리딘
-5-온 (2-(4-Trifluoromethoxyphenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one; 이하, 화합물 15라고 함) 합성
화합물 15는 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione; 0.29 g, 2.00 mmol), 1-[4-(트리플로오로메톡시)페닐]에탄온 (1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone; 0.409 g, 2.00 mmol), 벤즈알데하이드 (benzaldehyde; 0.2 mL, 2.00 mmol) 및 아세트산암모늄 (NH4OAc; 0.23 g, 3.00 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (dimethylformamide; DMF; 3ml)에 용해시키고, 상기 합성과정에 따라 마이크로파 200 W로 10분간 조사하여, 노란 고체상태의 화합물 15를 135 mg 수율 (0.32 mmol, 16.2 %)로 얻었다.
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1:20) Rf = 0.28; mp: 141.5-142.3 ℃; HPLC: Retention time: 8.20 min, purity: 99.4%; ESI LC/MS: m/z Calcd for C25H15F3NO2 [MH]+418.09; found 418.2. 1HNMR(250MHz,CDCl3)δ8.19(d,J = 8.79 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 4H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.26 Hz, 2H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ190.85,166.50,159.53,150.58,149.67,142.82,136.86,135.42,135.18,134.90,131.12,129.69,129.03(2C),128.97(2C),128.26(2C),123.75,122.80,121.08,121.04,120.93.
[
실험예
1]
In vitro
에서 DNA
토포아이소머라제
(
Topo
) I 및
IIα
완화 분석
슈퍼코일 pBR322 플라스미드 DNA (supercoiled pBR322 plasmid DNA; Thermo Scientific, USA)와 재조합된 인간 DNA Topo I 또는 IIα 효소(Inspiralis, UK)는 시험 완충액에서 상기 합성된 화합물 1 내지 15를 포함하거나 포함하지 않은 상태로 배양했고, 중지 용액을 첨가하여 반응을 중지했다. 반응 물질은 50 V에서 0.8 % 아가로스 겔 (Agarose gels)에서 1시간 동안 1x TAE를 러닝 버퍼로 하여 전기영동 했다. 겔은 EtBr 용액으로 염색했고, UV를 사용하여 시각화했다. 슈퍼코일 DNA의 양은 Alpha Tech ImagerTM (Alpha Innotech Corp., USA)를 사용하여 정량화했다.
[실험예 2] 절단 복합 분석 (Cleavage complex assay)
슈퍼코일 DNA (Thermo, USA; pBR322 125 ng)를 37 ℃에서 Topo I 또는 IIα 효소 (Inspiralis, UK)로 30분간 배양한 후, 반응은 Topo I 또는 II 중지 버퍼 (stop buffer)에 의해 중지된 후 45 ℃에서 30분간 2μL의 단백질 분해효소 K (proteinase K; #P4850, Sigma, USA)로 소화를 마쳤다. 겔 로딩 염료를 첨가한 후 1x TAE 버퍼에 0.5 μg/mL EtBr이 함유된 1.5 % 아가로스 겔로 시험체를 전기 영동시켰고, 절단되어 있는 또는 선형 DNA 밴드는 동일한 DNA Topo 완화 분석 방법에 따라 시각화했다.
[실험예 3] EtBr 변위 분석 (EtBr displacement assay)
경쟁력 있는 EtBr 이동 분석을 실시하였으며, ctDNA (calf thymus DNA; Sigma, 30 μM)를 트리스 버퍼 (tris buffer; 10 mM, pH 7.2)에서 EtBr (20 μM)과 미리 혼합한 후, 상온에서 30분간 흔들림 배양하였다. 그 후, 사전 배양된 EtBr, ctDNA 및 트리스 버퍼 혼합물이 함유된 96웰 화이트 플레이트 (NuncTM, 덴마크)에 mAMSA (TopoGEN Inc., USA) 및 합성된 화합물 1 내지 15를 각각 첨가했다. 모든 화합물들을 첨가시킨 후, 플레이트는 바로 30분간 암배양했다. EtBr-ctDNA의 형광 강도는 Microplate Reader M200 Pro (Tecan Group Ltd., Switzerland)가 여기 (excitation) 471 nm 및 방출 스펙트럼 (emission spectrum) 520 내지 700 nm로 측정했다.
[실험예 4] 알칼라인 코멧 분석 (Alkaline comet assay)
DNA 손상을 평가하기 위해, 단일 세포 겔 전기영동 및 Comet Assay Kit (Trevigen, USA)를 이용하여 제조사의 설명서에 따라, 코멧 분석을 수행하였다. 세포를 6-웰 플레이트에 1 × 105 cells/well로 분주하고, 이틀 후, 상기 화합물 1 내지 15로 24시간 동안 세포를 처리한 후 트립신 처리에 의해 수집하고, 1 mL의 1x PBS에 세포를 재현탁했다.
세포들은 1:10의 비율로 LM agarose와 혼합된 후, 코멧 슬라이드 (comet slides)에서 즉시 응고시켰다. 상기 슬라이드를 추가로 용해시키고, 알칼리성 조건에서 전기 영동한 후 최종적으로 SYBR Gold(미국 Vitrogen, Invitrogen)로 스테이닝했다. DNA 코멧 꼬리 이미지는 액시오 옵저버 7 형광 현미경 (Axio Observer 7 fluorescence microscope; Carl Zeiss, Germany)을 사용하여 확인했다.
[실험예 5] 세포 배양 및 세포 생존력 분석
화합물 1 내지 15의 세포독성은 HCT15 (인간 대장암 세포주), T47D (인간 유방암 세포주), DU145 (인간 전립선암 세포주) 및 Hela (인간 자궁경부암 세포주)로 4개의 다른 암세포주을 사용하여 평가되었는바, 상기 4개의 암세포주 및 M2-10b4 (쥐 골수 세포) 세포는 10% Fetal Bovine Serum (FBS; Corning, USA) 및 1 % 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin; Thermo, USA)이 보충된 RPMI1640 또는 DMEM 고 글루코스 배지 (high glucose medium; Welgene, Korea)에서 배양했다.
세포 생존력 분석을 위해, 세포를 96-웰 배양 플레이트에 1x104 cells/well로 분주하여 24시간 동안 인큐베이션하고, 그 후, 4시간 동안 무혈청 배지에서 인큐베이션한 다음, 상기 화합물 1 내지 15를 함유하는 무혈청 배지에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 Ez-cytoX (5 μL; Dogen, Korea)를 각 웰에 1 내지 4시간 동안 첨가하고, Tecan Infinite M200 PRO Multi-Detection Microplate Reader (Tecan Group Ltd., Switzerland)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 평가했다.
[
실험예
6] 다양한 암세포 라인의
Topo
유전자 발현 수준에 대한 데이터베이스 분석
다양한 암세포 라인의 Topo 유전자 발현 수준은 GEO (gene expression omnibus)와 CCLE (Cancer Cell Line Encyclopedia) 데이터 세트를 사용해 평가됐다. 활용된 GSE57083은 미국 국립생명공학정보센터 (NCBI) GEO에서 얻었으며 CCLE 데이터셋의 경우 CCLE 웹사이트 (RCLE RNAseq 유전자 발현 데이터 1019개 세포라인 (RPKM))에서 다운로드 받았다. Topo I 및 IIα 발현은 각각의 프로브 ID, ENSG00000198900.5 및 ENSG00000131747.10을 사용하여 평가되었다. Heatmap은 Broad Institute에서 호스팅되는 GENE-E 소프트웨어를 용이하게 하여 시각화했다(http://www.broadinstitute.org/cancer/software/GENE-E/).
[실험예 7] 웨스턴 블랏 (Western blot) 분석
웨스턴 블랏은 이전에 알려진 실험 방식대로 수행되었다. 실험 전에 HCT15 및 DU145를 6-웰 플레이트에 분주하고, 60 내지 70 %의 컨플루언시 (confluency)에 도달할 때까지 배양했고, 상기 화합물 1 내지 15를 각각 24시간 동안 처리했다. 배양 배지는 상기 화합물들 처리 직전에 무혈청 상태로 교환하였다.
[실험예 8]
In vivo
에서 이종이식 마우스 모델
HCT15 (5 × 106 cells/100 μL) 단세포 현탁액은 생후 6주령 BALB/c 암컷 누드 마우스(Orient bio Inc., Seongnam, South Korea)의 오른쪽 측면에 피하접종했다. 마우스는 종양의 평균 크기가 200 내지 300 mm3에 도달했을 때 무작위로 분포시켰다. 화합물 9는 DMAC/Tween80/saline(5:10:85) 혼합용액에서 도 8에 명시된 농도들로 조제되었으며 복강 내 (i.p.) 주입을 통해 6일 동안 매일 투여되었다. 종양의 길이 (Length; L)와 폭 (Width; W)을 2일 주기로 측정하였으며, 용량 계산은 (L × W2)/2라는 공식을 사용하여 실시하였고, 최초 약물 투여 후 20일 후에 마우스를 희생시킨 후 각 마우스에서 즉시 종양을 분리하였다. 이화여대 동물보호 및 이용위원회 (IACUC 번호: 20-008)의 승인을 받았다.
[실험예 9] 면역조직화학(Immunohistochemistry; IHC) 분석
상기 실험예 8의 이종이식 마우스 모델에서 유래된 종양 조직 슬라이드는 자일렌을 3번 변경하여 파라핀을 제거했고 (각 5분), 점차적으로 감소하는 농도의 에탄올(각각 5분 동안 100, 95, 70, 50 및 30 %)에서 재수화되었고, 항원 회수 (Antigen retrieval)를 위해, 슬라이드를 10 mM 시트르산나트륨 완충액 (sodium citrate buffer; pH 6.0)에서 20분 동안 초음파 처리했다. 그 후, 슬라이드를 0.3 % 과산화수소와 함께 15분 동안 인큐베이션하여 내인성 퍼옥시다제 활성 (endogenous peroxidase activity)을 차단하고 후속적으로 차단 용액 (PBS 내 1.5 % horse serum)으로 30분 동안 처리했다. 슬라이드는 최종적으로 제조사 프로토콜에 따라 3,3'-다이아미노벤지딘 사염소화물 (3, 3′-diaminobenzidine tetrachloride; DAB) 용액 (Dako, USA)을 사용하여 개발되었다. 헤마톡실린 (hematoxylin; Scytek, USA)으로 대조염색한 후, 슬라이드는 흐르는 수돗물에서 10분 동안 세척되었고, 점차 증가하는 농도의 에탄올 (각각 3분 동안 50, 70, 95, 100%) 및 자일렌의 세 가지 변화(각 3분)에서 탈수시켰다. Axiophot 2 apparatus (Carl Zeiss, Germany)를 사용하여 200배 배율로 이미지를 얻었고, 최종적으로 Image J 소프트웨어를 통해 염색 강도를 정량화했다.
[
실시예
1] 화합물 1 내지 15의
Topo
I/
IIα
억제 활성 및 구조 활성 상관관계
도 4에 의할 때, 상기 화합물 1 내지 15 각각의 Topo I 및 IIα 억제 활성을 평가하기 위해 100 μM 농도에서 Topo I 및 II 완화 분석을 수행했다. 도 4 (A)에서 Lane D는 pBR322 DNA만 처리, Lane T는 pBR322 DNA + Topo I로 처리, Lane C는 pBR322 DNA + Topo I + 캠프토테신 (camptothecin)으로 처리 및 Lanes 1 내지 15는 pBR322 DNA + Topo I + 각각 화합물 1 내지 15로 처리한 것을 의미하며, 도 4 (B)에서 Lane D는 pBR322 DNA만 처리, Lane T는 pBR322 DNA + Topo IIα로 처리, Lane C는 pBR322 DNA + Topo IIα + 에토포시드 (etoposide)로 처리 및 Lanes 1 내지 15는 pBR322 DNA + Topo IIα + 각각 화합물 1 내지 15로 처리한 것을 의미한다.
그 결과, 표 1에 의할 때, 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 트리플루오로메틸 (trifluoromethyl) 화합물을 포함하는 거의 모든 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체는 강한 이중 (dual) Topo I 및 IIα 억제 활성을 보였으나, 반면, 플루오로 (F)와 트리플루오로메톡시 (trifluoromethoxy) 화합물 유도체는 화합물 14를 제외한 모든 Topo I 및 IIα 억제 활성이 약한 것으로 나타났다. 화합물 5 내지 9, 11, 12 및 14는 100 μM에서 캠프토테신 (camptothecin)보다 Topo I (80.4 내지 100 %)를 더 강하게 억제했다. Topo IIα의 경우 100 μM에서 화합물 4 내지 11이 에토포시드 (etoposide)보다 강한 억제 활성 (83.1 내지 98.1 %)을 보였다.
또한, 도 5 상단 패널에 의할 때, 치환된 위치에 상관없이, 브롬 (Br)을 함유한 모든 화합물이 강한 Topo I 억제를 보이는 점을 볼 때, 특히 브롬이 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one)의 Topo I 억제 활성에 중요한 역할을 한다고 설명할 수 있고, 도 5 하단 패널에 의할 때, 브롬 (Br), 염소 (Cl) 또는 트리플루오로메틸 (trifluoromethyl) 치환기의 존재는 히드록시 (OH), 플루오로 (F) 또는 트리플루오로메톡시 (trifluoromethoxy) 치환기와 비교하여 4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one)의 Topo IIα 억제 활성에도 효과가 있는 것으로 확인했다.
[실시예 2] 화합물 1 내지 15에 의한 암세포 증식 억제 확인
표 2에 의할 때, 상기 화합물 1 내지 15 각각의 성장억제 활성을 아드리아마이신 (adriamycin), 에토포시드 (etoposide) 및 캠프토테신 (camptothecin)을 대조군으로 하여, DU145, HCT15, Hela 및 T47D (인간 유방암) 4가지 다른 인간 암세포주에서 평가하였다. 상기 4개의 암세포주는 Topo I 및 IIα의 발현 수준 (DU145 및 HCT15; Topo I 및 IIα 고발현 세포주; 이하, Topohigh라고 함, HeLa 및 T47D; Topo I 및 IIα 저발현 세포주; 이하, Topolow라고 함)에 기초하여 최종적으로 선택되었다. Topo I 및 IIα 발현수준에 대한 시험을 위해, 다양한 암 세포주의 기본 유전자 발현 수준을 입증하는 실험예 6의 데이터베이스 (GSE57083 및 CCLE 데이터베이스)를 활용했다. 도 6 (A)는 GSE57083 및 CCLE 데이터베이스에서 선택된 4개의 다른 암세포 라인 DU145, HCT15, HeLa 및 T47D의 Topo I 및 IIα의 유전자 발현 수준을 나타내며, 도 6 (B)는 시험된 상기 암세포주에 대해 IC50 값이 50을 초과하는 상기 합성예 1의 화합물 수를 나타낸다.
그 결과, 표 3에 의할 때, Topo I 및 IIα 억제 활성을 보이는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one)은 Topohigh 세포가 Topolow 세포에서보다 세포독성 효과가 더 높은 경향을 보이는 것을 관찰할 수 있었다. 이러한 경향은 산화 형태와 환원 형태 사이의 Topo 억제 활성도가 가장 뚜렷한 차이를 보였던 화합물 4 내지 12에서 더욱 뚜렷하게 나타남을 확인했다. 또한, IC50 값은 상위 세포주과 하위 세포주 간에 2배 이상 차이를 보였다. 이러한 결과는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체의 항암 효과가 일반적으로 Topo 억제에 좌우되는 것을 확인했다.
[
실시예
3] 정상 세포에 대한 세포독성 영향을 최소화하는 DNA
비간섭적
Topo I 및 IIα 촉매 억제제
화합물 9는 상기 Topohigh 세포 라인에서 가장 강한 항증식 활성 (antiproliferative activity)을 보였기 때문에, 최종적으로 화합물 9를 추가 조사진행 했으며, 주로 정확한 작용방식 (mode of action; 이하, MOA라고 함)을 찾기 위한 시험을 수행했다.
화합물 9가 Topo 독성물질 또는 촉매 억제제로 작용하는지 여부를 먼저 평가하기 위해, 잘 알려진 Topo 독성성질이 있는 에토포시드 (etoposide) 및 캠프토테신 (camptothecin) 각각을 양성 대조군으로 사용하여 Topo I 및 IIα 모두에 대해 절단 복합 분석 (cleavage complex assay)을 수행했다. 과량의 Topo I 및 IIα를 서로 다른 농도의 화합물 9의 존재 하에 슈퍼코일 플라스미드 DNA 및 pBR322와 별도로 인큐베이션했다. 각 반응 샘플 내 분열 복합체는 최종적으로 단백분해효소 K (proteinase K)와 함께 소화되어 아가로스 겔 전기영동에 의한 플라스미드 DNA 위상 변화를 분석하였다. Topo I는 단일 가닥 단절을 도입하고 Topo II는 이중 가닥 단절을 DNA로 유도하기 때문에, Topo-DNA 절단 복합체가 Topo 독성 억제제에 의해 안정화될 때 상이한 결과가 도출되어야 했다. 도 7 (A) 및 (B)에 의할 때, 캠프토테신 (camptothecin; 100 및 250μM)이 nick DNA의 수준을 유의하게 증가시켰으며, 에토포시드 (etoposide; 250μM)가 linearized DNA를 효과적으로 생성했다는 것을 관찰할 수 있었으나, 모든 농도에서 화합물 9는 Topo I 또는 IIα 매개 검사 시스템 (Topo I- nor Topo IIα-mediated assay systems) 모두에서 에토포시드 (etoposide) 및 캠프토테신 (camptothecin)에 해당하는 변화를 일으키지 않았다. 이러한 결과는 전반적으로 화합물 9가 Topo 독성물질이 아닌 Topo I 및 IIα 모두에 촉매 억제제로 작용함을 나타냄을 확인할 수 있었다.
화합물 9의 면밀한 MOA를 설명하기 위해, DNA 중간제 (DNA intercalative agent) 양성대조군으로 Amsacrine (이하, mAMSA라고 함)를 이용한 EtBr 변위 분석을 추가로 실시했다. 그 결과, 도 7 (C)에 의할 때, EtBr-ctDNA (calf thymus DNA) 복합체에 의해 유도된 형광의 강도가 mAMSA의 선량의 점진적 증가와 함께 급랭되는 것을 관찰할 수 있었지만, 화합물 9는 그러한 효과를 나타내지 않았다. 이는 화합물 9가 ctDNA에서 경쟁적으로 EtBr을 대체해 형광을 잃게 하는 mAMSA와 달리 비간섭제 (non-intercalative agent) 역할을 하는 것을 확인했다.
상기와 같이, 독성에 의한 유전자독성 스트레스 (genotoxic stress)는 필연적으로 다양한 종류의 정상세포와 관련된 심각한 독성문제를 발생시킨다는 점에서 촉매억제제를 개발해야 한다는 일반적인 근거가 되는데, 화합물 9가 마침내 비간섭적 Topo I 및 IIα 촉매 억제제로 밝혀짐에 따라, 정상 포유류 섬유아세포 라인 MRC5와 골수 층상세포 라인 M2-10b4에 대하여 화합물 9의 세포독성을 추가로 시험했다. 상기 Topohigh 세포 라인에 대한 화합물 9의 결정된 IC50 값이 10μM 미만이었기 때문에, 우리는 MRC5 및 M2-10b4 세포 라인 모두에서 72시간 동안 화합물 9를 최대 10μM까지 처리했다. 그 결과, 도 7 (D) 및 (E)에 의할 때, 화합물 9는 10μM 이상의 IC50 값을 나타내면서 두 세포 라인에서 눈에 띄는 세포독성 효과를 보이지 않았다. 특히 M2-10b4의 경우, 모든 시험 농도 (1, 2, 5, 10μM)에서 에토포시드 (etoposide)와 화합물 9의 성장 억제율은 통계적 유의성과 최소 5배 이상의 차이를 보임을 확인했다.
[
실시예
4] 항암활성을 극대화하기 위한 효과적인 전략으로서
Topo
독성물질과 촉매 억제제의 복합요법
이중 (dual) Topo I 및 IIα 촉매 억제제로서, Topo 독성물질과 함께 화합물 9를 사용하는 것이 전반적인 치료 효능을 개선하고 독성과 관련된 일반 독성 문제를 극복하기 위한 효과적인 조절 전략으로 사용될 수 있는지 여부를 조사하려고 하기의 시험을 수행하였다.
먼저, 화합물 9와 이미 알려진 Topo I 및 IIα 독성물질 사이의 시너지를 평가하기 위해 HCT15 세포를 다양한 농도로 화합물 9 및 에토포시드 (etoposide) 또는 캠프토테신 (camptothecin)의 다양한 조합으로 함께 처리했다. 독성있는 억제제에 의해 유발되는 원치 않는 독성 문제의 부담을 줄이기 위해 에토포시드 (etoposide) 및 캠프토테신 (camptothecin) 모두 IC50 값 이하로 적용하였다. 화합물 9는 IC50 값에 대해 최대 20μM까지 처리된 반면, 독성물질과 함께 상승적인 항암 효과를 나타낼 수 있는 농도에 대해 광범위하게 조사했다. 72시간의 공동배양 (co-incubation) 후 WST-1 분석을 통해 성장 억제율을 측정하였으며, 잠재적 시너지를 평가하여 CompuSyn 소프트웨어를 통해 조합지수 (combination index; CI) 값을 계산하였다. 여기서 각각 <1, =1, 또는 >1로 정의된 시너지 (synergism), 가산성 (additivity) 및 길항성 (antagonism)을 평가하였다. 도 8의 (A) 및 (B)에 의할 때, 10μM 이하의 화합물 9는 모든 시험된 농도의 에토포시드 (etoposide) 또는 캠프토테신 (camptothecin)과 함께 상승적 성장 억제 활성을 나타냈다. 화합물 9와 캠프토테신 (camptothecin)의 최적 시너지 농도 조합은 각각 5 μM 및 1 nM인 것으로 확인되었으며, 화합물 9와 에토포시드 (etoposide)의 경우 각각 5 μM 및 0.2 μM로 계산되었다. 그러나 IC50 값의 2배 이상인 20 μM의 농도에서 화합물 9는 대부분의 경우, 에토포시드 (etoposide)와 함께 항증식 효과가 가산적 (additive)이거나 심지어 길항적 (antagonistic)이었다. 이는 화합물 9와 에토포시드 (etoposide) 또는 캠프토테신 (camptothecin)의 시너지 항암 활성이 모두 개별 IC50 값보다 낮은 저농도 조합 (low-dose combinations)에서 나타난다는 것을 확인했다.
공동 처리 전략이 세포사멸에 미치는 영향을 추가로 평가하기 위해, 상기 계산된 최적의 시너지있는 농도 조합을 기반으로 화합물 9 (2 또는 5 μM)를 캠프토테신 (camptothecin) 1 nM 또는 에토포시드 (etoposide) 0.2 μM으로 공동 처리한 후 여러 개의 세포사멸 마커 (cleaved PARP; c-PARP and cleaved caspase 7; c-casp7)의 변화를 조사했다. 도 8의 (C) 및 (D)에 의할 때, 각 화합물을 개별적으로 치료하는 것에 비해 유의하게 세포사멸을 촉진시키는 것을 확인했다.
HCT15 세포주를 접종한 생체 내 종양 이종이식 모델에서도 동일한 경향이 있는지 확인하였고, 도 8의 (E), (F) 및 (G)에 의할 때, 종양성장지체 효과는 화합물 9 (4mg/kg) 및 2 mg/kg의 에토포시드 (이하, EtopoLow라고 함) 공동 처리 그룹 (co-administered group)에서 가장 명확하게 관찰되었으며, 화합물 9와 독성있는 억제제 사이의 시너지 항암효율을 다시 한 번 확인했다. 또한, 도 8의 (H)에 의할 때, 증식 마커인 Ki-67도 공동 처리된 마우스의 종양 부분에서 가장 현저하게 감소하는 것을 확인했다.
상기 결과를 바탕으로, 화합물 9 및 독성있는 억제제를 저농도 조합으로 병용 투여하는 것이 고농도 Topo 독성물질 사용에 대한 대안 전략으로 제공될 수 있으며, 우수한 치료 효능이 있음을 확인했다.
[
실시예
5] 유전자독성 스트레스 (
genotoxic
stress) 및
골수독성
(myelotoxicity)을
완화시키기
위한 새로운 치료 전략으로
Topo
독성물질 및 화합물 9의 결합
전반적인 항암효능에 대한 시너지 활성과 더불어 화합물 9 투여가 독성과 관련된 일반 유전자독성 스트레스 (genotoxic stress) 및 골수독성 (myelotoxicity)에 미치는 영향을 추가로 평가했다.
HCT15에 캠프토테신 (camptothecin; 100 nM)과 에토포시드 (etoposide; 2 μM)를 처리한 결과, 도 9의 (A) 및 (B)에 의할 때, γ-H2AX와 함께 Ub1-γ-H2AX의 발생이 두드러지게 유발되었으며, 이는 높은 농도의 독성물질이 세포에 대한 세포사멸 외에도 유전자독성 스트레스를 유발함을 확인했다. 상기와 같은 결과는 코멧 분석을 통해 다시 한 번 확인되었는데, 도 9의 (C)에 의할 때, 고농도의 캠프토테신 (camptothecin; 100 nM)과 에토포시드 (etoposide; 2 μM)는 상당한 양의 단편화된 DNA 꼬리를 생성함을 확인했다. 이와 대조적으로, 1 nM 캠프토테신 (camptothecin), 0.2 μM 에토포시드 (etoposide) 및 화합물 9 (2 및 5 μM)와 같이, 저농도로 처리한 경우에는 고농도 처리 시와 같은 변화를 일으키지 않았는바, 이는 DNA 손상에 의한 유전자독성을 유도하지 않음을 확인할 수 있었다. 또한, 각각의 저농도의 1 nM 캠프토테신 (camptothecin) 또는 0.2 μM 에토포시드 (etoposide) 및 2 또는 5 μM의 화합물 9를 공동 처리한 것 역시 Ub1-γ-H2AX의 형성을 유발하지 않고 γ-H2AX의 수준만 높이는 것을 확인했으며, 마찬가지로 동일한 실험 조건에서 코멧 분석에서도 최소 수준의 꼬리 DNA가 관찰되었다. 이러한 조합에서 항암 활성에 대한 유의한 시너지가 명확하게 입증되었다는 점을 고려할 때, 상향 조절된 γ-H2AX는 현저하게 촉진된 세포사멸의 결과적인 사건으로 해석될 수 있으며, 이러한 Topo 독성물질 및 화합물 9의 공동 치료 전략은 유전자독성의 부담 감소로 작용될 수 있음을 확인했다.
세포 수준에서의 평가 외에도 체내 독성 유도 골수 억제 작용에 대한 화합물 9의 영향을 평가하기 위해 CBC (complete blood cell count) 테스트도 수행하였다. 통계적 유의성은 없었지만, 도 9의 (D) 및 (E)에 의할 때, 에토포시드 (etoposide)가 처리된 그룹에서 백혈구 (white blood cell; WBC) 수와 절대호중구수 (absolute neutrophil count; ANC)의 감소 추세가 관찰된 반면, 화합물 9가 처리된 경우는 대조군 (이하, control라고 함)에 비해 한계적인 변화를 보임을 확인했다. 특히, EtopoLow 및 화합물 9 동시 처리한 그룹의 경우, EtopoLow 처리효과가 control과 비교시, 평균 WBC (control 대 EtopoLow; 1.8 대 1.0) 및 ANC 값(control 대 EtopoLow; 1.2 대 0.56)에서 각각 1.8배 및 2배 감소를 유도했다는 점을 고려하면, 화합물 9의 처리는 호중구감소증의 위험을 완화시키는 측면에서 유익한 처리전략으로 해석됨을 확인할 수 있었다. 적혈구의 경우, 도 9의 (F) 및 (G)에 의할 때, 20 mg/kg의 에토포시드 (이하, EtopoHigh라고 함) 처리는 대조군에 비해 적혈구 (red blood cell; 이하, RBC라고 함) 수와 헤모글로빈(Hb) 수치를 유의미하게 감소시켜 전반적으로 빈혈 징후를 나타냈으며, 특히, EtopoHigh 처리 그룹의 헤모글로빈 수치는 11.0 내지 15.1로 정상범위보다 낮았다. 또한, 도 9의 (H) 및 (I)에 의할 때, 평균적혈구혈색소량 (mean corpuscular hemoglobin; MCH) 및 적혈구분포폭 (red cell distribution width; RDW)과 같이 계산된 RBC 지수는 control에 비해, 유의미한 증가를 보였으며, 이는 EtopoHigh 처리가 대적혈구증 (macrocytosis)과 함께 적혈구대소부동증 (anisocytosis)을 유도하는 것을 반영함을 확인했다. 이와 대조적으로, EtopoLow 처리군 및 EtopoLow을 화합물 9와 동시에 처리한 군에서 측정된 모든 적혈구 파라미터는 control과 유의한 차이를 보이지 않았으며, 그 값은 일반적으로 정상 범위에 있어 눈에 띄는 이상을 나타내지 않았다. 이는 화합물 9가 생체 내에서 정상적인 세포독성 문제가 없으며, EtopoLow와의 공동 처리는 에토포시드 (etoposide) 매개 골수독성에 어떠한 부가적인 효과도 일으키지 않음을 의미하는 것으로, 이러한 in vivo 및 in vitro 결과를 종합적으로 고려할 때, 저농도 독성물질과 화합물 9를 공동 처리하는 것이 고농도 독성물질의 사용으로 유발되는 유전자독성 스트레스와 골수독성을 완화시킬 수 있는 새로운 치료 전략으로 작용하면서도 동시에 더 나은 항암 효능을 기대할 수 있음을 확인했다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 브롬 (Br)인 것을 특징으로 함. - 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 유도체는 하기 화합물 7 내지 9인 것을 특징으로 하는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
(화합물 7) 2-(2-브로모페닐)-4-(페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-온 (2-(2-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one);
(화합물 8) 2-(3-브로모페닐)-4-(페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-온 (2-(3-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one);
(화합물 9) 2-(4-브로모페닐)-4-(페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-온 (2-(4-Bromophenyl)-4-(phenyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5-one). - 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항의 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 토포아이소머라제 (Topoisomerase) I 및 Ⅱα 억제용 시약 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항의 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 약학조성물은 토포아이소머라제 (Topoisomerase) I 및 Ⅱα를 선택적으로 억제하여 암세포를 사멸시키는 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 암질환은 대장암, 전립선암, 위암, 폐암, 간암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 요도암, 방광암 및 혈액암으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 1) 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항의 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
2) 에토포시드 (etoposide), 캠프토테신 (camptothecin), 테니포시드(teniposide), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 벨로테칸 (belotecan)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항암제;를 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물. - 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항의 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- i) 벤즈알데하이드 (benzaldehyde), 인데엔-1,3-디온 (indene-1,3-dione) 및 브로모페닐 메틸 케톤 (bromophenyl methyl ketone)을 혼합하는 단계;
ii) 상기 i)단계의 혼합물에 마이크로파로 조사한 후, 냉각시키는 단계;
iii) 상기 ii)단계의 냉각시킨 혼합물을 물에 세척한 후, 유기용매로 추출하여 유기층을 형성하는 단계; 및
iv) 상기 iii)단계의 유기층을 건조시키고 여과한 후, 유기용매를 사용하여 정제하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 제조방법:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 브롬 (Br)인 것을 특징으로 함. - 청구항 9에 있어서, 상기 브로모페닐 메틸 케톤 (bromophenyl methyl ketone)은 1-(2-브로모페닐)에탄온 (1-(2-bromophenyl)ethanone), 1-(3-브로모페닐)에탄온 (1-(3-bromophenyl)ethanone) 및 1-(4-브로모페닐)에탄온 (1-(4-bromophenyl)ethanone)으로 이루어진 군에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 제조방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 ii)단계는 마이크로파 200 내지 220 W로 100 내지 140 ℃에서 8 내지 20분간 조사하는 것을 특징으로 하는 2,4-디페닐 인데노피리딘-5-온 (2,4-diphenyl indenopyridin-5-one) 유도체 제조방법.
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| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2016) Vol. 26, pp. 1726-1731 |
| Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2015) Vol. 23, pp. 3499-3512 |
| Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2018) Vol. 26, pp. 5212-5223 |
| Bioorganic Chemistry, (2018) Vol. 81, pp. 433-439 |
| Journal of Molecular Liquids, (2014) Vol. 198, pp. 263-266 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230036769A (ko) | 2023-03-15 |
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