KR102615840B1 - E-셀렉틴 리간드의 당조작 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포의 표면 상에서 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴에 대한 세포의 결합을 가능하게 하고/하거나 증가시키는 방법, 이식된 세포의 집단에서 귀소성 및/또는 혈관외유출을 증가시키는 방법, 대상체내로 이식하기 위한 줄기 세포를 비롯한 변형된 세포를 생산하는 방법, 대상체에서 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하는 방법, 및 대상체에서 치료 표적에 대한 세포의 집단의 귀소성을 유도하고/하거나 증진시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 생산된 세포의 집단을 포함하는 약제학적 조성물 및 대상체에서 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하기 위한 이러한 조성물을 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 5월 20일자로 출원된 미국 가출원 US 62/339,704 및 2016년 6월 24일자로 출원된 미국 가출원 US 62/354,350의 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전문은 본 명세서에 전체적으로 인용되는 것처럼 참조로 포함된다.
중간엽 줄기 세포 (mesenchymal stem cell, MSC)는 시험관내에서의 편리한 단리 및 증폭, 다계통 분화능, 조직 복구 영양 효과 및 강력한 면역 조절 능력으로 인해 세포 치료에 많은 가능성을 가지고 있다 [Dominici 2006, Griffin 2013]. 특히, MSC는 골 형성 골모세포의 전구체이기 때문에, 이들 세포는 골다공증 또는 골형성 부전증과 같은 전신성 골 질환의 치료에 대한 큰 관심을 끌어 왔다. 그러나, 이러한 목표를 달성하기 위해서, 먼저 혈관내 투여된 MSC의 골지향성 (osteotropism)을 최적화하는 것이 필요하다.
뼈로의 순환 세포의 보충은 E-셀렉틴 수용체/리간드 유착성 상호작용에 의존한다. E-셀렉틴은 골수 미세혈관에서 구성적으로 발현되고 염증 부위의 미세혈관에서 유도가능하게 발현되는 칼슘 의존성 렉틴이다 [Sipkins 2005, Schweitzer 1996, Sackstein 2009]. E-셀렉틴은 시알릴 루이스 X (sLeX; NeuAc-α(2,3)-Gal-β(1,4)-[Fuc-α(1,3)]GlcNAc-R)로 알려진 시알로푸코실화된 말단 테트라사카라이드 모티프에 프로토타입식으로 결합한다. sLeX는 PSGL-1, CD43 또는 CD44와 같은 특정 세포 표면 당단백질을 변형시키는 글리칸 쇄의 말단에 나타날 수 있다. sLeX가 이들 단백질에 의해 나타날 때, 이들은 각각 E-셀렉틴 리간드 CLA, CD43E 또는 HCELL로서 기능할 수 있다 [Dimitroff 2001, Sackstein 2008]. 이들 구조는 조혈 줄기 세포와 선조 세포 (hematopoietic stem and progenitor cell; HSPC) 및 다른 조혈 세포에서 높은 수준으로 발현되지만, MSC에는 전혀 존재하지 않는다. 부분적으로, E-셀렉틴 리간드의 이러한 결핍으로 인해, 주사된 MSC의 작은 분획만이 정맥 이식시에 뼈로 귀소한다 [Schrepfer 2007, Lee 2009, Ankrum 2010].
E-셀렉틴 리간드를 생성하기 위해 필요한 글리칸 변형은 단계식으로 작용하는 특정 글리코실전달효소 (glycosyltransferase)에 의해 골지에서 수행된다. 사람 MSC는 sLeX의 합성에 필요한 글리코실전달효소 뿐만 아니라 높은 수준의 CD44를 발현하며, 주목할만한 예외로는 알파-(1,3)-푸코실화를 매개하는 다음 푸코실전달효소 (fucosyltransferase) 중 어느 것의 발현이 완전히 결여되어 있다: FTIII, FTIV, FTV, FTVI 또는 FTVII [Sackstein 2009]. 이와 같이, 강력한 E-셀렉틴 리간드 HCELL로 전환되는 알파-1,3)-푸코오스의 부가만을 필요로 하는 MSC는 말단 시알릴화된 락토사민 (NeuAc-α(2,3)-Gal-β(1,4)-GlcNAc-R)으로 장식된 세포 표면에서 CD44를 발현한다. 이전에, 본 발명자들은 MSC의 표면 상에서 글리칸을 변형시켜 온전한 세포를 정제된 알파-(1,3)-푸코실전달효소 FTVI 및 이의 뉴클레오타이드 당 공여체인 GDP-푸코오스와 함께 항온처리함으로써 E-셀렉틴 리간드를 생성하는 방법을 개발하였다. "글리코실전달효소 매개된 입체치환 (glycosyltransferase mediated stereosubstitution; GPS)"으로 불리는 이러한 방법은 MSC 세포 표면 상에서 일시적으로 E-셀렉틴 리간드 (주로 HCELL)를 생성시킨다. 이러한 FTVI-유도된 MSC의 엑소푸코실화는 내피 세포 상에서 E-셀렉틴-매개된 테더링 및 롤링을 강력하게 증진시키는 것으로 입증되었으며, 전임상 연구에서 MSC 골지향성 (즉, 뼈로의 귀소성 (homing))을 초래하였다 [Sackstein 2008]. 부분적으로 이들 결과에 기초하여, 이러한 접근법의 효능은 골다공증의 치료를 위해 엑소푸코실화된 MSC를 사용하는 임상 시험에서 현재 연구되고 있다 [NCT02566655, clinicaltrials.gov].
이들 방법의 가능성에도 불구하고, 세포 치료에 필요한 강력한 변형, 귀소 및 생착을 제공하는 E-셀렉틴 리간드와 같은 세포 표면 단백질을 조작하는 개선된 방법에 대한 계속되는 필요성이 존재한다. 부분적으로, 본 발명은 푸코실전달효소가 합성 변형된 mRNA (modRNA)의 도입에 의해 세포내 생성될 수 있는 대체 접근법을 제공한다 [Levy 2013, Warren 2010]. 엑소푸코실화와 유사하게, MSC를 귀소 후 자연 상태로 되돌아 가게 할 수 있는 수득된 효과는 일시적이다. 그러나, modRNA 접근법은 GDP-푸코오스의 세포내 저장소에 대한 접근에 의해 푸코실전달효소를 생산하는 MSC의 자체 세포 기계를 사용하기 때문에 구별된다. 또한, 내인성 FTVI는 골지막에서 막-결합되고 고정되어 있는 반면에, 엑소푸코실화에 사용되는 정제된 FTVI는 가용성이며 단백질의 줄기 및 촉매 도메인만으로 이루어진다. 골지 국소화 (localization)가 세포 표면 위의 푸코실화에 접근하기 쉬운 수용체와 다른 수용체에 효소 접근을 가능하게 할 수 있기 때문에, modRNA 접근법에 대한 미해결된 생물학적 문제는 남아있다. 이와 같이, 엑소푸코실화에 의해 생성된 E-셀렉틴 리간드가 세포내 푸코실전달효소의 작용에 의해 생성되는 것과 동일성 및 기능에 있어서 유사하다는 것은 알려져 있지 않다. 또한, 새로 합성된 E-셀렉틴 리간드가 MSC 표면 상에서 나타나는 (그리고 이후에 사라지는) 동력학은 엑소푸코실화된 MSC와 상이할 가능성이 있다. 가장 중요하게는, 이러한 차이가 이들 세포의 골수로 귀소하는 E-셀렉틴 리간드-매개된 기능적 능력에서 비동일을 초래하는지 여부는 알려져 있지 않다.
이들 문제를 다루기 위해서, 본 발명자들은 이러한 효소가 선천적으로 결여된 사람 세포에서 동일한 알파-(1,3)-푸코실전달효소를 사용하여 세포내 푸코실화와 세포외 푸코실화 사이의 직접 비교를 착수하였다. 이를 위해서, 사람 MSC의 복수의 일차 배양물을 사용하여, 본 발명자들은 사람 MSC에서 FTVI 단백질을 일시적으로 생산하기 위해 modRNA를 사용하였으며, FTVI 엑소푸코실화를 통해 생성된 것들과 생성된 E-셀렉틴 리간드의 생화학적 및 기능적 특성을 비교하였다. 또한, 본 발명자들은 마우스 두개관에서 이식된 MSC의 생체내 이미지화를 수행함으로써 두 종류의 처리 세포의 생체내 귀소 특성을 직접 비교하였다. FTVI-매개된 세포내 푸코실화 대 세포외 푸코실화의 심층 비교는 세포 이동을 프로그래밍하는데 있어서 푸코실전달효소 VI의 활성 및 기능에 대한 중요한 정보를 제공하여 임상적 유용성을 위한 가장 적절한 푸코실화 접근법에 관한 중요한 통찰력을 제공한다.
따라서, 본 발명은 세포의 표면 상에서 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 세포에 글리코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계, 및 상기 글리코실전달효소를 발현하기에 충분한 조건하에 상기 세포를 배양하는 단계를 포함하고, 상기 발현된 글리코실전달효소는 상기 세포의 당단백질 상에 존재하는 말단 시알릴화된 락토사민을 변형시켜 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제한다.
본 발명은 또한 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴에 대한 세포의 결합을 가능하게 하고/하거나 증가시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 세포에 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계, 및 상기 세포에 의한 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 세포를 배양하는 단계를 포함하고, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소는 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 변형시켜 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드를 생성함으로써 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴에 대한 상기 세포의 결합을 가능하게 하고/하거나 증가시킨다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체내로 이식된 세포의 집단에서 귀소성 및/또는 혈관외유출을 증가시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 세포의 집단에 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계; 상기 집단내의 하나 이상의 변형된 세포에 의한 상기 알파 1,3- 푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 세포의 집단을 배양하는 단계로서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 푸코실화하여, E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드 발현이 강제되는 변형된 세포를 생성시키는 단계; 및 상기 대상체내로 상기 세포의 집단을 이식하는 단계로서, 상기 강제된 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드 발현을 갖는 변형된 세포가 치료학적으로 유용한 부위에 대해 증가된 귀소성 및/또는 혈관외유출을 나타내는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 변형된 세포의 이식을 필요로 하는 대상체내로 이식하기 위한 상기 변형된 세포를 생산하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 변형하고자 하는 세포의 집단을 수득하는 단계, 상기 세포의 집단에 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계, 및 상기 집단내의 하나 이상의 변형된 세포에 의한 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 세포의 집단을 배양하는 단계를 포함하고; 상기 알파 1,3-푸코실전달효소는 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 변형시켜 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드를 생성한다.
본 발명은 또한 대상체내로 이식하기 위한 변형된 줄기 세포를 생산하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 변형하고자 하는 줄기 세포의 집단을 수득하는 단계; 상기 줄기 세포의 집단에 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 cDNA 또는 변형된 RNA를 제공하는 단계; 및 상기 집단내의 하나 이상의 변형된 세포에 의한 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 줄기 세포의 집단을 배양하는 단계를 포함하고, 상기 발현된 알파 1,3-푸코실전달효소는 하나 이상의 변형된 세포 상에 또는 내에 존재하는 CD44를 푸코실화한다.
본 발명은 또한 증상, 질병 또는 손상의 영향의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 방법 중 어느 것에 의해 생산된 세포의 집단을 수득하는 단계, 및 유효량의 상기 세포의 집단을 상기 대상체내로 이식하는 단계를 포함하고; 상기 이식된 세포는 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위로 혈관외유출되어 대상체에서 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 생산된 세포의 집단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 포함하고 이의 사용을 위한 설명서와 함께 포장된, 증상, 질병 또는 손상의 영향의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하기 위한 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 세포의 집단의 치료 표적으로의 귀소성의 유도 및/또는 증진을 필요로 하는 대상체에서 세포의 집단의 상기 치료 표적으로의 귀소성을 유도하고/하거나 증진시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 (a) 상기 치료 표적에서 수용체에 결합하는 리간드의 일시적인 발현을 강제하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 상기 세포의 집단에 제공하는 것; 및 (b) 상기 세포의 집단이 상기 폴리펩타이드를 발현할 수 있도록 허용하는 것으로서, 상기 폴리펩타이드의 발현시에 상기 집단에서 치료 표적으로의 하나 이상의 세포의 귀소성이 유도되고/되거나 증진되는 것을 포함한다.
도 1a ~ 도 1c는 MSC의 특성화를 도시한 것이다. 도 1a는 대표적인 일차 MSC 세포주 상에서 측정된 세포 표면 마커의 유세포 계측 히스토그램을 도시한 것이다. 도 1b는 테스트된 7개의 일차 MSC 세포주 모두에 대해 나타난, 패널 A에서와 동일한 마커에 대한 평균 형광 강도 수준을 도시한 것이다. 각각의 MSC 세포주는 다양한 건강한 기증자로부터 단리되었다. 도 1c는 골형성 분화 조건 (좌측 하단 패널), 지방생성 분화 조건 (우측 하단 패널) 또는 MSC 유지 배지 (상단 패널)에 적용된 MSC의 현미경 사진을 도시한 것이다. 세포를 알리자린 레드 (Alizarin Red)로 염색하여 석회화된 침착물을 검출하거나, 오일 레드 (Oil Red) O로 염색하여 지질 침착물을 검출한다 (축적 막대 = 100μm).
도 2는 MSC의 세포내 또는 세포외 푸코실화 후 sLex 표면 발현의 동력학을 도시한 것이다. 미처리된 MSC, 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 또는 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC를 24시간 간격으로 수확하고, HECA452 항체를 사용하여 sLex에 대해 염색하고, 유세포 계측법으로 분석하였다. MFI: 평균 형광 강도.
도 3a ~ 도 3b는 복수의 일차 사람 MSC 세포주에서 세포내 또는 세포외 푸코실화에 의해 유도된 세포 표면 sLex 발현 수준을 도시한 것이다. 도 3a는 0일간 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 및 2~3일간 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC가 HECA452 또는 csLex1 염색의 유세포 계측 분석을 통해 측정시 미처리된 MSC와 비교하여 표면 sLeX의 유사한 증가를 나타낸다는 것을 도시한 것이다. 도 3b는 복수의 독립적인 일차 MSC 세포주 (n = 11개의 실험; 각 색상은 사용된 5개의 일차 MSC 세포주 중 1개를 나타낸다)에서 관찰된 표면 sLex의 유사한 증가를 도시한 것이다. 통계적 비교는 스튜던트 T-검정 (Student's T-test)을 사용하여 이루어졌다. n.s.= 유의하지 않음 (즉, p > 0.05). ****은 p < 0.0001을 나타낸다.
도 4a ~ 도 4d는 세포내 또는 세포외 푸코실화 전후의 MSC 특성 평가를 도시한 것이다. 도 4a는 트리판 블루 배제에 의해 측정된 푸코실화된 MSC의 퍼센트 생존율을 도시한 것이다. 오차 막대 = SEM. 도 4b는 세포외 (FTVI-exo) 또는 세포내 (FUT6-mod) 푸코실화 전후의 일차 MSC 세포주에 대한 세포 표면 마커 발현을 도시한 것이다. 도 4c는 푸코실화 직후 (좌측 패널) 또는 이후 1회 계대를 위해 다시 플레이팅하고 배양할 때 (즉, 추가적 5~11일) (우측 패널) 측정된 2개의 일차 MSC 세포주에 대한 양성 및 음성 마커 패널의 평균 형광 강도의 평균 (막대) 및 범위 (오차 막대)를 도시한 것이다. 도 4d는 하나의 일차 MSC 세포주를 FTVI 엑소푸코실화 또는 완충액 단독으로 처리하거나, FUT6-modRNA 또는 대조군 modRNA로 형질감염시키거나, 미처리 방치한 후, 3회 플레이팅하여 골형성 분화를 유도한 것을 도시한다. 알리자린 레드 염색을 측정하여 각 배양에서 형성된 석회화된 침착물의 총량을 평가하였다. 통계적 비교는 터키 HSD 검정 (Tukey's HSD test)에 의한 일원 ANOVA를 사용하여 이루어졌다. n.s.= 유의하지 않음 (즉, p > 0.05); ** = p < 0.01.
도 5a ~ 도 5b는 세포내 또는 세포외 푸코실화에 의해 생성된 E-셀렉틴 리간드 당단백질의 단백질 크기 및 세포 국소화의 비교를 도시한 것이다. 도 5a는 프로브로서 마우스 E-셀렉틴-사람 Fc (E-Ig) 키메라를 사용하여 미처리된 MSC, 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC 및 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC를 용해시키고 웨스턴 블롯을 수행하였다. 도 5b는 세포 용해 및 E-Ig 웨스턴 블롯 이전에 온전한 세포내 또는 세포외 푸코실화된 MSC의 뉴라미니다아제 (NAse) 처리 유무에 의해 결정된 E-Ig 반응성 당단백질의 세포 국소화를 도시한 것이다. 로딩 대조군으로서 동일한 블롯의 β-액틴 염색을 수행하였다.
도 6a ~ 도 6b는 푸코실화된 MSC에서의 약 85kD E-셀렉틴 리간드가 E-셀렉틴 결합 CD44 복합당질 (glycoform)의 HCELL인 것을 도시한 것이다. 도 6a는 미처리된 MSC 용해물, 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC 용해물 및 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 용해물로부터의 E-셀렉틴 리간드를 E-Ig 키메라를 사용하여 풀 다운 (pull down)시키고 CD44 항체로 웨스턴 블롯을 수행한 것을 도시한 것이다. 도 6b는 CD44를 미처리된 MSC 용해물, 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC 용해물 및 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 용해물로부터 면역 침전시키고, sLex를 인식하는 mAb HECA452로 웨스턴 블롯을 수행한 것을 도시한 것이다.
도 7은 세포 표면 비오티닐화에 접근하기 쉬운 E-셀렉틴 리간드 당단백질의 분석을 도시한 것이다. 미처리된 MSC 또는 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC를 아민-반응성 비오티닐화 시약과 함께 플라스크에서 항온처리한 후, 미처리된 MSC (FTVI-exo)의 일부를 세포외 푸코실화하였다. 미처리된 세포 용해물, FUT6-mod 세포 용해물 및 FTVI-exo 세포 용해물을 풀 다운 (비오티닐화) 및 상청액 (비-비오티닐화) 분획으로 분리하였다. 로딩 대조군으로서 E-셀렉틴-Ig 키메라 및 β-액틴을 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다.
도 8a ~ 도 8b는 평행판 유동 챔버를 사용하여 전단 조건하에 E-셀렉틴 리간드 매개된 MSC-내피 세포 상호 작용의 분석을 도시한 것이다. (a) 세포외 푸코실화 (FTVI-exo)와 세포내 푸코실화 (FUT6-mod) 둘 다는 TNF-활성화된 사람 제정맥 내피 세포 (human umbilical vein endothelial cell; HUVEC) 상에서 유동 조건하에 MSC 포획/테더링/롤링을 가능하게 하였지만, 항-E-셀렉틴 기능-차단성 mAb로 전처리된 HUVEC 상에서는 그러하지 못했다. 오차 막대 = SEM, n= 2개의 상이한 일차 MSC 세포주를 사용하는 4개의 독립적인 실험. (b) 세포외 푸코실화된 MSC 및 세포내 푸코실화된 MSC는 TNF-자극된 HUVEC 상에서 유사한 롤링 속도를 보여준다. 오차 막대 = SEM, n= 시점 당 분석된 15 내지 155개의 세포 속도. 통계적 비교는 스튜던트 T-검정을 사용하여 이루어졌다. n.s.= 유의하지 않음.
도 9는 이종 이식시에 DiD 및 DiI 표지된 MSC 혼합물의 분취량에서 확인된 푸코실화의 효능을 도시한 것이다. FTVI 엑소푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 및 완충액 대조군 MSC 또는 FUT6-modRNA (FUT6-mod) 및 ndGFP 대조군 modRNA 형질감염된 MSC를 DiI (청색) 또는 DiD (녹색)로 표지하고, 1:1 비율로 혼합하고, 마우스내로 주사하였다. 주사된 각 세포 혼합물의 분취량을 sLeX 결합 mAb HECA452 (적색)로 염색하고, 유리 슬라이드 상에서 이미지화하여 FUT6-mod 또는 FTVI-exo 처리의 효능을 확인하고 정확한 출발 비율을 제공하하였다. 축적 막대 = 100 μm.
도 10a ~ 도 10c는 이종 이식된 사람 MSC의 상대적인 골지향성을 측정하기 위한 두개관 골수의 생체내 이미지화를 도시한 것이다. 도 10a는 DiD-(녹색) 및 DiI-(청색) 염색된 MSC의 이식 후 마우스 두개관 영역의 3차원 재구성을 도시한 것이다. 뼈의 일부를 디지털 방식으로 제거하여 골수의 시각화를 용이하게 한다. 축적 막대 = 100 μm. 도 10b는 푸코실화된 사람 MSC가 이식 후 2시간에서 대조군 세포와 비교하여 증가된 골지향성을 보이는 것을 도시한 것이고, 도 10c는 세포내 푸코실화 (FUT6-mod)가 세포외 푸코실화 (FTVI-exo)보다 더 강한 증진을 초래하는 이식 후 24시간의 데이터를 도시한 것이다. 오차 막대 = 표준 편차. n= 비교 당 4개의 마우스 쌍. 통계적 비교는 터키 HSD 검정에 의한 일원 ANOVA를 사용하여 이루어졌다. * = p < 0.05; ** = p < 0.01.
도 11a ~ 도 11b는 골수 실질내로의 이종 이식된 사람 MSC의 혈관외유출을 측정하기 위한 혈관의 생체내 이미지화를 도시한 것이다. 도 11a는 혈관 (적색) 및 귀소된 DiI-(청색) 및 DiD-(녹색) 염색된 MSC를 시각화하기 위한 안지오센스 (Angiosense) 주사 후 두개관 영역의 2D 병합 이미지 스택을 도시한 것이다. 축적 막대 = 100 μm. 도 11b는, 이식 후 24시간에서 대조군 세포 (기준선)와 비교할 때, 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC가 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 보다 골수 실질내로의 유의미하게 큰 MSC 혈관외유출을 나타내는 것을 도시한 것이다. 오차 막대 = 표준 편차. n= 비교 당 4개의 마우스 쌍. 통계적 비교는 터키 HSD 검정에 의한 일원 ANOVA를 사용하여 이루어졌다. ** = p < 0.01.
도 2는 MSC의 세포내 또는 세포외 푸코실화 후 sLex 표면 발현의 동력학을 도시한 것이다. 미처리된 MSC, 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 또는 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC를 24시간 간격으로 수확하고, HECA452 항체를 사용하여 sLex에 대해 염색하고, 유세포 계측법으로 분석하였다. MFI: 평균 형광 강도.
도 3a ~ 도 3b는 복수의 일차 사람 MSC 세포주에서 세포내 또는 세포외 푸코실화에 의해 유도된 세포 표면 sLex 발현 수준을 도시한 것이다. 도 3a는 0일간 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 및 2~3일간 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC가 HECA452 또는 csLex1 염색의 유세포 계측 분석을 통해 측정시 미처리된 MSC와 비교하여 표면 sLeX의 유사한 증가를 나타낸다는 것을 도시한 것이다. 도 3b는 복수의 독립적인 일차 MSC 세포주 (n = 11개의 실험; 각 색상은 사용된 5개의 일차 MSC 세포주 중 1개를 나타낸다)에서 관찰된 표면 sLex의 유사한 증가를 도시한 것이다. 통계적 비교는 스튜던트 T-검정 (Student's T-test)을 사용하여 이루어졌다. n.s.= 유의하지 않음 (즉, p > 0.05). ****은 p < 0.0001을 나타낸다.
도 4a ~ 도 4d는 세포내 또는 세포외 푸코실화 전후의 MSC 특성 평가를 도시한 것이다. 도 4a는 트리판 블루 배제에 의해 측정된 푸코실화된 MSC의 퍼센트 생존율을 도시한 것이다. 오차 막대 = SEM. 도 4b는 세포외 (FTVI-exo) 또는 세포내 (FUT6-mod) 푸코실화 전후의 일차 MSC 세포주에 대한 세포 표면 마커 발현을 도시한 것이다. 도 4c는 푸코실화 직후 (좌측 패널) 또는 이후 1회 계대를 위해 다시 플레이팅하고 배양할 때 (즉, 추가적 5~11일) (우측 패널) 측정된 2개의 일차 MSC 세포주에 대한 양성 및 음성 마커 패널의 평균 형광 강도의 평균 (막대) 및 범위 (오차 막대)를 도시한 것이다. 도 4d는 하나의 일차 MSC 세포주를 FTVI 엑소푸코실화 또는 완충액 단독으로 처리하거나, FUT6-modRNA 또는 대조군 modRNA로 형질감염시키거나, 미처리 방치한 후, 3회 플레이팅하여 골형성 분화를 유도한 것을 도시한다. 알리자린 레드 염색을 측정하여 각 배양에서 형성된 석회화된 침착물의 총량을 평가하였다. 통계적 비교는 터키 HSD 검정 (Tukey's HSD test)에 의한 일원 ANOVA를 사용하여 이루어졌다. n.s.= 유의하지 않음 (즉, p > 0.05); ** = p < 0.01.
도 5a ~ 도 5b는 세포내 또는 세포외 푸코실화에 의해 생성된 E-셀렉틴 리간드 당단백질의 단백질 크기 및 세포 국소화의 비교를 도시한 것이다. 도 5a는 프로브로서 마우스 E-셀렉틴-사람 Fc (E-Ig) 키메라를 사용하여 미처리된 MSC, 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC 및 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC를 용해시키고 웨스턴 블롯을 수행하였다. 도 5b는 세포 용해 및 E-Ig 웨스턴 블롯 이전에 온전한 세포내 또는 세포외 푸코실화된 MSC의 뉴라미니다아제 (NAse) 처리 유무에 의해 결정된 E-Ig 반응성 당단백질의 세포 국소화를 도시한 것이다. 로딩 대조군으로서 동일한 블롯의 β-액틴 염색을 수행하였다.
도 6a ~ 도 6b는 푸코실화된 MSC에서의 약 85kD E-셀렉틴 리간드가 E-셀렉틴 결합 CD44 복합당질 (glycoform)의 HCELL인 것을 도시한 것이다. 도 6a는 미처리된 MSC 용해물, 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC 용해물 및 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 용해물로부터의 E-셀렉틴 리간드를 E-Ig 키메라를 사용하여 풀 다운 (pull down)시키고 CD44 항체로 웨스턴 블롯을 수행한 것을 도시한 것이다. 도 6b는 CD44를 미처리된 MSC 용해물, 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC 용해물 및 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 용해물로부터 면역 침전시키고, sLex를 인식하는 mAb HECA452로 웨스턴 블롯을 수행한 것을 도시한 것이다.
도 7은 세포 표면 비오티닐화에 접근하기 쉬운 E-셀렉틴 리간드 당단백질의 분석을 도시한 것이다. 미처리된 MSC 또는 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC를 아민-반응성 비오티닐화 시약과 함께 플라스크에서 항온처리한 후, 미처리된 MSC (FTVI-exo)의 일부를 세포외 푸코실화하였다. 미처리된 세포 용해물, FUT6-mod 세포 용해물 및 FTVI-exo 세포 용해물을 풀 다운 (비오티닐화) 및 상청액 (비-비오티닐화) 분획으로 분리하였다. 로딩 대조군으로서 E-셀렉틴-Ig 키메라 및 β-액틴을 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다.
도 8a ~ 도 8b는 평행판 유동 챔버를 사용하여 전단 조건하에 E-셀렉틴 리간드 매개된 MSC-내피 세포 상호 작용의 분석을 도시한 것이다. (a) 세포외 푸코실화 (FTVI-exo)와 세포내 푸코실화 (FUT6-mod) 둘 다는 TNF-활성화된 사람 제정맥 내피 세포 (human umbilical vein endothelial cell; HUVEC) 상에서 유동 조건하에 MSC 포획/테더링/롤링을 가능하게 하였지만, 항-E-셀렉틴 기능-차단성 mAb로 전처리된 HUVEC 상에서는 그러하지 못했다. 오차 막대 = SEM, n= 2개의 상이한 일차 MSC 세포주를 사용하는 4개의 독립적인 실험. (b) 세포외 푸코실화된 MSC 및 세포내 푸코실화된 MSC는 TNF-자극된 HUVEC 상에서 유사한 롤링 속도를 보여준다. 오차 막대 = SEM, n= 시점 당 분석된 15 내지 155개의 세포 속도. 통계적 비교는 스튜던트 T-검정을 사용하여 이루어졌다. n.s.= 유의하지 않음.
도 9는 이종 이식시에 DiD 및 DiI 표지된 MSC 혼합물의 분취량에서 확인된 푸코실화의 효능을 도시한 것이다. FTVI 엑소푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 및 완충액 대조군 MSC 또는 FUT6-modRNA (FUT6-mod) 및 ndGFP 대조군 modRNA 형질감염된 MSC를 DiI (청색) 또는 DiD (녹색)로 표지하고, 1:1 비율로 혼합하고, 마우스내로 주사하였다. 주사된 각 세포 혼합물의 분취량을 sLeX 결합 mAb HECA452 (적색)로 염색하고, 유리 슬라이드 상에서 이미지화하여 FUT6-mod 또는 FTVI-exo 처리의 효능을 확인하고 정확한 출발 비율을 제공하하였다. 축적 막대 = 100 μm.
도 10a ~ 도 10c는 이종 이식된 사람 MSC의 상대적인 골지향성을 측정하기 위한 두개관 골수의 생체내 이미지화를 도시한 것이다. 도 10a는 DiD-(녹색) 및 DiI-(청색) 염색된 MSC의 이식 후 마우스 두개관 영역의 3차원 재구성을 도시한 것이다. 뼈의 일부를 디지털 방식으로 제거하여 골수의 시각화를 용이하게 한다. 축적 막대 = 100 μm. 도 10b는 푸코실화된 사람 MSC가 이식 후 2시간에서 대조군 세포와 비교하여 증가된 골지향성을 보이는 것을 도시한 것이고, 도 10c는 세포내 푸코실화 (FUT6-mod)가 세포외 푸코실화 (FTVI-exo)보다 더 강한 증진을 초래하는 이식 후 24시간의 데이터를 도시한 것이다. 오차 막대 = 표준 편차. n= 비교 당 4개의 마우스 쌍. 통계적 비교는 터키 HSD 검정에 의한 일원 ANOVA를 사용하여 이루어졌다. * = p < 0.05; ** = p < 0.01.
도 11a ~ 도 11b는 골수 실질내로의 이종 이식된 사람 MSC의 혈관외유출을 측정하기 위한 혈관의 생체내 이미지화를 도시한 것이다. 도 11a는 혈관 (적색) 및 귀소된 DiI-(청색) 및 DiD-(녹색) 염색된 MSC를 시각화하기 위한 안지오센스 (Angiosense) 주사 후 두개관 영역의 2D 병합 이미지 스택을 도시한 것이다. 축적 막대 = 100 μm. 도 11b는, 이식 후 24시간에서 대조군 세포 (기준선)와 비교할 때, 세포내 푸코실화된 (FUT6-mod) MSC가 세포외 푸코실화된 (FTVI-exo) MSC 보다 골수 실질내로의 유의미하게 큰 MSC 혈관외유출을 나타내는 것을 도시한 것이다. 오차 막대 = 표준 편차. n= 비교 당 4개의 마우스 쌍. 통계적 비교는 터키 HSD 검정에 의한 일원 ANOVA를 사용하여 이루어졌다. ** = p < 0.01.
일부 실시형태에서, 본 발명은 세포의 표면 상에서 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 세포에 글리코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계, 및 상기 글리코실전달효소를 발현하기에 충분한 조건하에 상기 세포를 배양하는 단계를 포함하고, 상기 발현된 글리코실전달효소는 상기 세포의 당단백질 상에 존재하는 말단 시알릴화된 락토사민을 변형시켜 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제한다.
글리코실전달효소는 글리코시드를 형성하기 위해 글리코시드 결합의 형성을 촉매하는 효소이다. 이들 효소는 글리코실 공여체로서 "활성화된" 당인산을 이용하며, 친핵성 그룹으로의 글리코실 그룹 전달을 촉매한다. 글리코실 전달의 생성물은 O-, N-, S- 또는 C-글리코시드일 수 있으며; 상기 글리코시드는 모노사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드의 일부일 수 있다. 글리코실전달효소는 90개 초과의 계열로 분류되었다. 일부 실시형태에서, 글리코실전달효소는 알파 1,3-푸코실전달효소이다. 글리코실전달효소의 비제한적인 예는, 예를 들어, 문헌 [C. Bretonet al.; Structures and mechanisms of glycosyltransferases, Glycobiology 2006; 16 (2): 29R-37R], [D. Liang et al.; Glycosyltransferases: mechanisms and applications in natural product development, Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 8350-8374] 및 [Taniguchi et al; Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes, Springer Science & Business Media, 2011]에서 발견될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 1개 초과의 글리코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공받는다. 예를 들어, 2개의 글리코실전달효소를 암호화하는 핵산이 동시적으로 또는 순차적으로 제공될 수 있으며, 각각은 연장된 코어 글리칸 구조에 적절한 결합으로 당류를 부가한다. 일부 실시형태에서, 글리코실전달효소는 N-연결된 글리코실화를 유도한다. 다른 실시형태에서, 글리코실전달효소는 O-연결된 글리코실화를 유도한다. 일부 실시형태에서, 알파 1,3-푸코실전달효소는 알파 1,3-푸코실전달효소 FTIII, FTIV, FTV, FTVI, FTVII 및 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 글리코실전달효소는 말단 시알릴화된 락토사민을 세포내에서 변형시킨다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴에 대한 세포의 결합을 가능하게 하고/하거나 증가시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 세포에 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계, 및 상기 세포에 의한 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 세포를 배양하는 단계를 포함하고, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소는 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 변형시켜 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드를 생성함으로써 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴에 대한 상기 세포의 결합을 가능하게 하고/하거나 증가시킨다.
본 명세서에서 사용되는 "핵산" 또는 "올리고뉴클레오타이드" 또는 "폴리뉴클레오타이드"란, 함께 공유결합된 적어도 2개의 뉴클레오타이드를 의미한다. 핵산의 다수 변이체는 주어진 핵산과 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 핵산은 또한 실질적으로 동일한 핵산 및 이의 보체를 포함한다.
핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있거나, 이중 가닥 서열과 단일 가닥 서열의 일부를 함유할 수 있다. 핵산은 DNA, 게놈과 cDNA 둘 다, RNA 또는 하이브리드일 수 있으며, 상기 핵산은 데옥시리보뉴클레오타이드와 리보뉴클레오타이드의 조합, 및 우라실, 아데닌, 티민, 사이토신, 구아닌, 이노신, 크산틴, 하이포크산틴, 이소사이토신 및 이소구아닌을 비롯한 염기들의 조합을 함유할 수 있다. 핵산은 단일 가닥 분자로서 합성되거나, 합성 유전자를 사용하여 세포에서 (시험관내에서 또는 생체내에서) 발현될 수 있다. 핵산은 화학적 합성 방법에 의해 또는 재조합 방법에 의해 수득될 수 있다.
핵산은 비록 적어도 하나의 상이한 결합, 예를 들어, 포스포르아미데이트, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 또는 O-메틸포스포로아미다이트 결합 및 펩타이드 핵산 백본 및 결합을 가질 수 있는 핵산 유사체를 포함할 수 있지만, 일반적으로 포스포디에스테르 결합을 함유한다. 다른 유사 핵산으로는 미국 특허 US 5,235,033 및 US 5,034,506에 개시된 것들을 비롯하여 양성 백본, 비이온성 백본 및 비-리보오스 백본이 포함된다. 하나 이상의 비-자연 발생 또는 변형된 뉴클레오타이드를 함유하는 핵산도 또한 핵산의 정의내에 포함된다. 변형된 뉴클레오타이드 유사체는, 예를 들어, 핵산 분자의 5'-말단 및/또는 3'-말단에 위치할 수 있다. 뉴클레오타이드 유사체의 대표적인 예는 당- 또는 백본-변형된 리보뉴클레오타이드로부터 선택될 수 있다. 그러나, 자연 발생 핵산 염기 대신에, 5번 위치에서 변형된 우리딘 또는 시티딘, 예를 들어, 5-(2-아미노)프로필 우리딘, 5-브로모 우리딘; 8번 위치에서 변형된 아데노신 및 구아노신, 예를 들어, 8-브로모 구아노신; 데아자 뉴클레오타이드, 예를 들어. 7-데아자-아데노신; O- 및 N-알킬화된 뉴클레오타이드, 예를 들어. N6-메틸 아데노신과 같은 핵염기-변형된 리보뉴클레오타이드, 즉, 비-자연 발생 핵염기를 함유하는 리보뉴클레오타이드도 적합하다는 것을 주목해야 한다. 2'-OH 그룹은 H, OR, R, 할로, SH, SR, NH2, NHR, NR2 또는 CN으로부터 선택된 그룹으로 대체될 수 있으며, 여기서, R은 C1-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 할로는 F, Cl, Br 또는 I이다. 변형된 뉴클레오타이드로는 또는, 예를 들어, 문헌 [Krutzfeldt et al., Nature (Oct. 30, 2005)], [Soutschek et al., Nature 432:173-178 (2004)] 및 미국 공개특허 US 2005/0107325에 개시된 바와 같은 하이드록시프롤리놀 결합을 통해 콜레스테롤과 컨쥬게이트된 뉴클레오타이드가 포함된다. 변형된 뉴클레오타이드 및 핵산으로는 또한 미국 공개특허 US 2002/0115080에 개시된 바와 같은 잠금 핵산 (locked nucleic acid; LNA)이 포함될 수 있다. 추가의 변형된 뉴클레오타이드 및 핵산은 미국 공개특허 US 2005/0182005에 개시되어 있다. 리보오스-포스페이트 백본의 변형은 여러가지 이유로, 예를 들어, 생리학적 환경에서 이러한 분자의 안정성 및 반감기를 증가시키거나, 세포막을 가로 질러 확산을 증진시키기 위해 수행될 수 있다. 자연 발생 핵산과 유사체의 혼합물이 제조될 수 있으며, 다르게는, 상이한 핵산 유사체들의 혼합물, 및 자연 발생 핵산과 유사체의 혼합물이 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포는 포유 동물 세포이다. 이들 실시형태의 일부 바람직한 양태에서, 세포는 사람 세포이다.
다른 실시형태에서, 세포는 줄기 세포이다. 이들 실시형태의 일부 바람직한 양태에서, 줄기 세포는 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및 유도 만능 줄기 세포 (induced pluripotent stem cell; iPSC)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 실시형태의 일부 바람직한 양태에서, 성체 줄기 세포는 중간엽 줄기 세포이다.
본 명세서에서 사용되는 "세포에 핵산을 제공하는 것" 및 유사한 문법적 형태는 세포내로 뉴클레오타이드 서열을 도입하고 이들 발현시키는 임의의 통상적인 방법 또는 밝혀질 방법을 포함하도록 의도된다. 발현은 장기간 또는 일시적일 수 있으며, 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 유도될 수 있거나 그렇지 않으면 제어될 수 있다. 일부 실시형태에서, 핵산은 형질감염에 의해 세포에 제공된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 형질도입에 의해 세포에 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 "형질감염"은 표적 세포내로 핵산을 도입하는 화학적 매개 방법이다. 형질감염의 비제한적인 예로는 지질-기반 형질감염 및 인산칼슘-기반 형질감염이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 "형질도입"은 표적 세포내로 핵산을 도입하는 바이러스적 매개 방법이다. 형질감염 및 형질도입 방법은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 세포 유형과 같은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 인자에 기초한 핵산의 효과적인 전달을 달성하도록 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 핵산은 DNA, RNA, DNA/RNA 하이브리드, cDNA, mRNA, 이들의 변형된 형태 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 핵산은 변형된 RNA이며, 보다 바람직한 실시형태에서, 변형된 RNA는 modRNA이다.
본 명세서에서 사용되는 "변형된 RNA"는 염기 치환, 백본 변형, 5' 또는 3' 말단의 변형 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "modRNA"는, 시티딘 및 우리딘이 각각 5-메틸시티딘 및 슈도우리딘으로 대체되는 변형된 RNA이다. modRNA의 비 제한적인 예 및 이의 제조 방법은 실시예 1에 기술되어 있다.
일부 실시형태에서, 알파 1,3-푸코실전달효소는 사람 알파 1,3-푸코실전달효소이다. 바람직한 실시형태에서, 알파 1,3-푸코실전달효소는 사람 FTVI이다.
일부 실시형태에서, 알파 1,3- 푸코실전달효소는 PSGL-1, CD43, CD44 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당단백질을 푸코실화한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체내로 이식된 세포의 집단에서 귀소성 및/또는 혈관외유출을 증가시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 세포의 집단에 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계; 상기 집단내의 하나 이상의 변형된 세포에 의한 상기 알파 1,3- 푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 세포의 집단을 배양하는 단계로서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 푸코실화하여, E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드 발현이 강제되는 변형된 세포를 생성시키는 단계; 및 상기 대상체내로 상기 세포의 집단을 이식하는 단계로서, 상기 강제된 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드 발현을 갖는 변형된 세포가 치료학적으로 유용한 부위에 대해 증가된 귀소성 및/또는 혈관외유출을 나타내는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제하는 것"이란, E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴에 대한 리간드로서 기능할 수 있도록, 예를 들어, 푸코실화에 의해 당단백질의 글리칸 쇄를 변형시키는 것을 의미한다. E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제하는 것은, 예를 들어, 세포내에 또는 상에 존재하는 당단백질의 글리칸 쇄를 푸코실화할 수 있는 글리코실전달효소, 예를 들어, 알파 1,3-푸코실전달효소를 제공함으로써 달성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는, 사람이다. 사람에 추가하여, 본 발명의 범위내의 포유류의 범주로는, 예를 들어, 농장 동물 (farm animal), 가축, 실험 동물 등이 포함된다. 농장 동물의 일부 예로는 소, 돼지, 말, 염소 등이 포함된다. 가축의 일부 예로는 개, 고양이 등이 포함된다. 실험 동물의 예로는 영장류, 래트, 마우스, 토끼, 기니피그 등이 포함된다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 포유 동물 세포의 집단이다. 이들 실시형태의 일부 바람직한 양태에서, 세포의 집단은 사람 세포의 집단이다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 줄기 세포의 집단이다. 이들 실시형태의 일부 바람직한 양태에서, 줄기 세포의 집단은 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 실시형태의 일부 바람직한 양태에서, 성체 줄기 세포는 중간엽 줄기 세포이다.
본 발명에서의 "이식하는 것"은 치료 조성물, 예를 들어, 세포 집단을 개체에 제공하는 모든 통상적인 방법 및 밝혀질 방법을 포함한다. 이식은 대상체의 자체 세포 또는 비-자가 기증자로부터 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식 단계는 정맥내로 일어난다. 다른 실시형태에서, 이식 단계는 목적하는 혈관외유출 부위 근처에서 일어난다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 변형된 세포의 이식을 필요로 하는 대상체내로 이식하기 위한 상기 변형된 세포를 생산하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 변형하고자 하는 세포의 집단을 수득하는 단계; 상기 세포의 집단에 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계; 및 상기 집단내의 하나 이상의 변형된 세포에 의한 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 세포의 집단을 배양하는 단계를 포함하고; 상기 알파 1,3-푸코실전달효소는 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 변형시켜 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드를 생성한다.
본 발명은 또한 대상체내로 이식하기 위한 변형된 줄기 세포를 생산하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 변형하고자 하는 줄기 세포의 집단을 수득하는 단계; 상기 줄기 세포의 집단에 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 cDNA 또는 변형된 RNA를 제공하는 단계; 및 상기 집단내의 하나 이상의 변형된 세포에 의한 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 줄기 세포의 집단을 배양하는 단계를 포함하고, 상기 발현된 알파 1,3-푸코실전달효소는 하나 이상의 변형된 세포 상에 또는 내에 존재하는 CD44를 푸코실화한다.
일부 추가의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 줄기 세포의 표면 상에서 발현된 CD44의 세포외 푸코실화를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "세포외 푸코실화"란, 외인성 푸코실전달효소, 예를 들어, FTIII, FTIV, FTV, FTVI, FTVII 또는 이들의 조합을 세포, 예를 들어, 문헌 [Sackstein et al. "Ex vivo glycan engineering of CD44 programs human multipotent mesenchymal stromal cell trafficking to bone" Nature Medicine. 2008;14:181-187] 및 [Sackstein et al. "Glycosyltransferase-programmed stereosubstitution (GPS) to create HCELL: engineering a roadmap for cell migration" Immunol Rev. 2009;230:51-74]에 개시된 바와 같은 줄기 세포에 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 증상, 질병 또는 손상의 영향의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 방법 중 어느 것에 의해 생산된 세포의 집단을 수득하는 단계; 및 유효량의 상기 세포의 집단을 상기 대상체내로 이식하는 단계를 포함하고, 상기 이식된 세포는 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위로 혈관외유출되어 대상체에서 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는 것", "치료" 및 이의 문법적 변형이란, 대상체, 예를 들어, 환자에서 생리학적 반응 또는 결과를 얻는 것이 바람직한 프로토콜, 요법, 과정 또는 치료법을 개개의 대상체에게 적용하는 것을 의미한다. 특히, 본 발명의 방법 및 조성물은 질병 증상의 발달을 늦추거나 질병 또는 병태의 발병을 지연시키거나 질병 발달의 진행을 중지시키는데 사용될 수 있다. 그러나, 모든 치료 대상체가 특정한 치료 프로토콜, 요법, 과정 또는 치료법에 반응하지 않을 수 있기 때문에, 치료는 목적하는 모든 생리학적 반응 또는 결과가 대상체 또는 대상체 집단, 예를 들어, 환자 집단의 각각 또는 모두에서 달성될 것을 요구하지 않는다. 따라서, 주어진 대상체 또는 대상체 집단, 예를 들어, 환자 집단은 치료에 반응하지 않거나 부적절하게 반응할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개선", "개선하는 것" 및 이의 문법적 변형이란, 대상체에서 질병의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에서, 본 명세서에 개시된 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 비롯한 본 발명의 작용제의 "유효량"또는 "치료학적 유효량"은, 대상체에 투여될 때 본 명세서에 기재된 바와 같은 유익한 결과 또는 목적하는 결과를 달성하기에 충분한 이러한 작용제 또는 조성물의 양이다. 효과적인 제형, 투여 방식 및 투여량은 경험적으로 결정될 수 있으며, 이러한 결정을 내리는 것은 당해 분야의 기술 범위내에 있다. 투여량이 투여 경로, 치료 기간, 투여되는 임의의 다른 작용제의 정체, 포유 동물, 예를 들어, 사람 환자의 연령, 크기 및 종, 및 의학 및 수의학 분야에서 잘 알려진 인자에 따라 달라질 것이라는 것은 당해 분야의 통상의 기술자에게는 이해될 것이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 작용제 또는 조성물의 적절한 양은 목적하는 효과를 발생시키는데 효과적인 최소량인 작용제 또는 조성물의 양일 것이다. 본 발명의 작용제 또는 조성물의 유효량은 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 회 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 질병은 염증성 장애, 자가면역 질환, 퇴행성 질환, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 암, 유전 질환, 대사성 장애 및 특발성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 손상은 육체 손상, 약물 부작용, 독성 손상 및 의원성 병태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유 동물이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 포유 동물은 사람, 영장류, 농장 동물 및 가축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부의 보다 바람직한 실시형태에서, 포유 동물은 사람이다.
일부 실시형태에서, 이식은 정맥내로 일어난다. 다른 실시형태에서, 이식은 목적하는 혈관외유출 부위 근처에서 일어난다. 일부의 바람직한 실시형태에서, 목적하는 혈관외유출 부위는 골수이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 목적하는 혈관외유출 부위는 손상 또는 염증 부위이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 생산된 세포의 집단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하고 이의 사용을 위한 설명서와 함께 포장된, 증상, 질병 또는 손상의 영향의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하기 위한 키트를 제공한다.
키트는 또한 각각의 약제학적 조성물 및 다른 시약, 예를 들어, 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는데 사용하기 위한 완충액, 균형된 염 용액 등에 적합한 적절한 저장 용기, 예를 들어, 앰풀, 바이알, 튜브 등을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물 및 다른 시약은 임의의 편리한 형태, 예를 들어, 용액 또는 분말 형태로 키트에 존재할 수 있다. 키트는 약제학적 조성물의 사용을 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 약제학적 조성물 및 다른 임의의 시약을 수용하기 위한 하나 이상의 구획을 임의로 갖는 포장 용기를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 세포의 집단의 치료 표적으로의 귀소성의 유도 및/또는 증진을 필요로 하는 대상체에서 세포의 집단의 상기 치료 표적으로의 귀소성을 유도하고/하거나 증진시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 (a) 상기 치료 표적에서 수용체에 결합하는 리간드의 일시적인 발현을 강제하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 상기 세포의 집단에 제공하는 것; 및 (b) 상기 세포의 집단이 상기 폴리펩타이드를 발현할 수 있도록 허용하는 것으로서, 상기 폴리펩타이드의 발현시에 상기 집단에서 치료 표적으로의 하나 이상의 세포의 귀소성이 유도되고/되거나 증진되는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 임의의 의학적으로 관련된 집단이며, 예를 들어, 세포의 집단은 줄기 세포, 조직 선조 세포, 항원-특이적인 T-세포, T-조절 세포, 항원-펄스된 (antigen-pulsed) 수지상 세포, NK 세포, NKT 세포 및 백혈구로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포의 집단은 T-림프구이다. 일부 실시형태에서, 세포의 집단은 키메라 항체 수용체 T-세포이다.
일부 실시형태에서, 세포의 집단은 단계 (a) 이전에 배양-확장된다.
일부 실시형태에서, 치료 표적은, 예를 들어, 손상, 염증 또는 종양의 부위와 같은 임의의 의학적으로 적절한 표적일 수 있다.
본 개시 내용에서 기재된 실시형태는 다양한 방식으로 조합될 수 있다. 하나의 실시형태에 대해 기재된 임의의 양태 또는 특징은 본 개시 내용에서 언급된 임의의 다른 실시형태에 통합될 수 있다. 비록 본 발명의 원리의 다양한 신규한 특징이 이의 특정 실시형태에 적용되는 바와 같이 도시되고, 기재되고 지적되었지만, 당해 분야의 통상의 기술자는 본 개시 내용의 사상을 벗어나지 않고 다양한 생략 및 치환 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 당해 분야의 통상의 기술자라면, 본 발명의 원리가 한정이 아니라 설명의 목적으로 제시되는 기재된 실시형태 이외로 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예
사람 중간엽 줄기 세포 (MSC)는 골격계 질환에 대한 세포 치료법에서 큰 가능성을 가지고 있으나, 골수로의 혈액 매개 세포 (blood-borne cell)의 귀소성을 유도하는 E-셀렉틴 리간드의 발현이 부족하다. 이전에, 본 발명자들은 푸코실전달효소 VI (FTVI)과 이의 공여체 당인 GDP-푸코오스에 의해 세포를 엑소푸코실화함으로써 MSC 표면 상에서 E-셀렉틴 리간드를 조작하여 정맥내 투여된 세포의 증진된 골지향성을 갖는 강력한 E-셀렉틴 리간드 HCELL의 일시적인 표면 발현을 강제하는 방법을 기재하였다. 여기서, 본 발명자들은 FTVI-엑소푸코실화를 통해 생성된 E-셀렉틴 리간드가 세포내에서 발현된 FTVI에 의해 생성된 것과 동일성 및 기능에 있어서 구별되는지를 결정하고자 했다. 이를 위해서, 본 실시예에서 본 발명자들은 FTVI (FUT6-modRNA)를 암호화하는 합성 변형된 mRNA를 사람 MSC내로 도입하였다. FTVI-엑소푸코실화 (즉, 세포외 푸코실화)과 FUT6-modRNA 형질감염 (즉, 세포내 푸코실화)은 세포 표면의 E-셀렉틴 리간드 수준에서 유사한 피크 증가를 나타냈으며, 전단-기반 기능 분석은 E-셀렉틴을 발현하는 사람 내피 세포 상에서 테더링/롤링에서 비슷한 증가를 보였다. 그러나, 생화학적 분석 결과, 세포내 푸코실화는 세포내와 세포 표면 둘 다의 E-셀렉틴 리간드의 발현을 유도하였으며, 또한 세포외 푸코실화와 비교하여 E-셀렉틴 리간드의 보다 지속적인 발현을 유도하였다. 특히, 마우스 두개관으로의 사람 MSC의 귀소성을 평가하기 위한 실시간 이미지화 연구는 세포외-푸코실화된 세포와 비교하여 세포내-푸코실화된 세포의 정맥 투여 후 보다 많은 골지향성을 나타냈다. 본 연구는 FTVI-매개된 세포내 푸코실화 대 세포외 푸코실화에 의해 사람 MSC에 프로그램된 E-셀렉틴 리간드 발현의 최초 직접 분석을 나타낸다. 이들 두 상황에서 관찰된 FTVI 활성의 생물학적 효과 차이는 임상적 응용에서 사람 MSC의 효능을 개선하기 위한 새로운 전략을 제공할 수 있다.
실시예 1
재료 및 방법
사람 알파 1,3-푸코실전달효소 유전자
사람 단백질 FUT3, FUT4, FUT5, FUT6 및 FUT7의 예시적인 서열을 하기에 나타낸다. 발현을 위한 이러한 푸코실전달효소를 암호화하는 예시적인 핵산 서열은 효소 활성을 보유하는 전장 서열 (하기에 또한 나타냄) 또는 이의 절단된 부분을 암호화할 수 있다.
사람 FUT3 cDNA 서열
서열번호: 1
사람 FUT3 단백질 서열
서열번호: 2
사람 FUT4 cDNA 서열
서열번호: 3
사람 FUT4 단백질 서열
서열번호: 4
사람 FUT5 cDNA 서열
서열번호: 5
사람 FUT5 단백질 서열
서열번호: 6
사람 FUT6 cDNA 서열
서열번호: 7
사람 FUT6 단백질 서열
서열번호: 8
사람 FUT7 cDNA 서열
서열번호: 9
사람 FUT7 단백질 서열
서열번호: 10
사람 중간엽 줄기 세포의 단리 및 배양
암 치료 협력 기관의 인체 실험 및 윤리 위원회 (Human Experimentation and Ethics Committees of Partners Cancer Care Institutions) (매사추세츠 종합 병원 (Massachusetts General Hospital), 브리검 여성 병원 (Brigham and Women 's Hospital) 및 다나-파버 암 연구소 (Dana-Farber Cancer Institute))에서 승인한 절차에 따라 사람 세포 획득하여 사용하였다. 폐기된 골수 필터 세트를 정상적인 사람 기증자로부터 수득하였다. PBS + 10 U/ml 헤파린 (Hospira)을 사용하여 골수 세포를 상기 필터 세트로부터 플러싱하였다. 밀도 구배 배지 (Ficoll-Histopaque 1.077, Sigma-Aldrich)를 사용하여 단핵 세포 분획을 분리하고, MSC 배지 (DMEM 1g/L 글루코오스, 선택된 로트로부터의 10% FBS, 100 U/ml 페니실린, 100 U/ml 스트렙토마이신) 중에서 2 x 106 ~ 5 x 106 세포/ml로 현탁시켰다. 세포 현탁액 20ml를 T-175 조직 배양 플라스크내로 씨딩하고, 37℃, 5% CO2, > 95%의 습도에서 항온처리하였다. 24시간 후, 비-부착성 세포를 제거하고, 플라스크를 PBS로 헹구고, 신선한 MSC 배지를 첨가하였다. 이어서, MSC 배지를 주 2회 교환하였다. 1~2주까지, 부착성 MSC의 클러스터가 관찰되었다. 밀집도가 80%에 도달할 때, 세포를 수확하고, MSC 배지에서 3 내지 5배 희석하고, 새로운 플라스크내로 플레이팅하였다. 수확하기 위해서, MSC를 PBS로 2회 헹구고, 0.05% 트립신 및 0.5 mM EDTA로 처리하였다. 원심 분리 후, 세포 펠렛을 계대를 위해 MSC 배지 중에 재현탁시키거나 실험 용도를 위해 PBS로 세척하였다.
MSC 특성화 및 분화
MSC는 CD29, CD31, CD34, CD45, CD73, CD90, CD105, CD106 및 CD166을 포함하는 마커 패널에 대한 FACS 염색을 특징으로 한다. 트리판 블루 배제를 사용하여 세포 생존능을 측정하였다. 골형성 분화를 유도하기 위해서, 세포를 MSC 배지 + 10 nM 덱사메타손, 10 mM 글리세로포스페이트 및 50 μg/ml L-아스코르베이트-2-포스페이트의 존재하에 배양하였다. 4일 후, L-아스코르베이트-2-포스페이트를 제거하고, 배지를 총 14일 동안 3~4일마다 교환하였다. 지방생성 분화를 유도하기 위해서, 세포를 3 ug/L 글루코오스, 3% FBS, 1 μM 덱사메타손, 500 μM 메틸이소부틸메틸크산틴 (IBMX), 33 μM 비오틴, 5 μM 로시글리타존, 100 nM 인슐린 및 17 μM 판토테네이트를 함유하는 DMEM 중에서 배양하였다. 4일 후, IBMX 및 로시글리타존을 제거하고, 배지를 총 14일 동안 3~4일마다 교환하였다. 음성 대조군으로서, MSC를 MSC 배지 중에서 유지하였으며, 배지를 총 14일 동안 3~4일마다 교환하였다. 골형성 분화를 나타내는 석회화된 침착물을 가시화하기 위해서, 세포를 2% 알리자린 레드로 염색하였다. 현미경 사진을 촬영한 후, 10% 세틸피리디늄 클로라이드 모노하이드레이트를 사용하여 세포를 탈염색하고, 염색된 용출물을 분광 광도계를 사용하여 595 nm에서 측정하였다. 지방형성 분화를 나타내는 지방 침착물을 가시화하기 위해서, 세포를 0.3% 오일 레드 O로 염색하고, 현미경 사진을 촬영하였다.
변형된 mRNA 합성
변형된 mRNA (modRNA)를 이전에 기재한 바와 같이 합성하였다 [Mandal 2013]. 간단히 말하자면, 사람 푸코실전달효소 6 (FUT6)을 암호화하는 cDNA를, T7 프로모터, 5' UTR 및 3' UTR을 함유하는 벡터내로 서브 클로닝하였다. HiFi Hotstart (KAPA Biosystems)로 PCR 반응을 수행하여 시험관내 전사를 위한 주형을 생성하였다. FUT6 ORF 및 5' 및 3' UTR을 포함하는 정제된 PCR 생성물 1.6 μg을 MEGAscript T7 키트 (Ambion)에 의한 RNA 합성을 위한 주형으로서 사용하였다. 3'-0-Me-m7G(5')ppp(5')G ARCA 캡 유사체 (New England Biolabs), 아데노신 트리포스페이트 및 구아노신 트리포스페이트 (USB), 5-메틸시티딘 트리포스페이트 및 슈도우리딘 트리포스페이트 (TriLink Biotechnologies)를 시험관내 전사 반응을 위해 사용하였다. MEGAclear 스핀 컬럼 (Ambion)을 사용하여 modRNA 생성물을 정제하고, 분취량을 추후 사용을 위해 동결 보관하였다. 음성 대조군으로서 핵 불안정화된 EGFP (ndGFP) modRNA를 유사하게 제조하였다.
modRNA 전사
Stemfect (Stemgent)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 modRNA 형질감염을 수행하였다. 튜브들을 완충액 60 μl 중의 modRNA 1 μg 및 완충액 60 μl 중의 시약 2 μl로 제조한 후, 2개의 복합체를 함께 혼합하고 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 혼합물을 MSC 배지 2ml 중의 1×106 MSC에 첨가하였다. modRNA 형질감염에 이어서, B18R 인터페론 저해제 (eBioscience)를 200 ng/ml의 배지 보충제로서 사용하였다.
FTVI 생산 및 비활성 (specific activity) 측정
FTVI 단백질 서열 (서열 번호: 8)의 아미노산 35~359를 암호화하는 cDNA를 사용하는 확립된 기술 [Borsig 1998]에 의해 재조합 FTVI 효소를 CHO 세포에서 생산하였으며, 이 서열은 FTVI의 세포질 및 막 횡단 영역을 제외하고, 효소의 전체 줄기 및 촉매 도메인을 포함한다. 글리코실전달효소 활성 키트 (R&D Systems)를 사용하여 정제된 효소의 비활성을 제조업자의 설명서에 따라 측정하였다. 간단히 말하자면, 재조합 FTVI 0.1 μg, ENTPD3/CD39L3 포스파타아제 1 μL, 15 nmol N-아세틸-D-락토사민 (V-labs Inc) 및 4 nmol GDP-푸코오스 (Sigma-Aldrich)를 반응 완충액 (25 mM Tris, 10 mM CaCl2 및 10 mM MnCl2, pH 7.5) 50 μL 중에서 혼합하고 37℃에서 20분 동안 96-웰 플레이트에서 항온처리하였다. 재조합 FTVI을 제외하고 동일한 성분을 함유하는 제2 반응을 음성 대조군으로서 수행하였다. 말라카이트 그린 시약 (Malachite Green Reagent) A 30 μL 및 물 100 μL를 각 웰에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 색깔은 말라카이트 그린 시약 B 30 μL를 각 웰에 첨가한 후 완만하게 혼합하고 실온에서 20분 동안 항온처리함으로서 색상을 생성시켰다. 멀티-웰 플레이트 판독기를 사용하여 플레이트를 620 nm에서 판독 하였다. 포스페이트 표준물을 사용하여 검량선을 생성하고, FTVI 효소의 비활성을 측정하여 60 pmol/분/μg이 되도록 하였다.
FTVI 엑소푸코실화
MSC를 수확하고, PBS로 2회 세척하고, 20mM HEPES (Gibco), 0.1% 사람 혈청 알부민 (Sigma), 1mM GDP-푸코오스 (Carbosynth) 및 행크의 균형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution; HBSS) 중의 정제된 FTVI 효소 60 μg/ml를 함유하는 FTVI 반응 완충액 중에 2×107 세포/ml로 현탁시켰다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 일부 실험의 경우, "완충액 단독" 대조군을 동일한 방식으로 수행하지만, FTVI 효소 및 GDP-푸코오스를 반응에서 제외시켰다. 반응 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 다음 실험에 즉시 사용하였다.
유세포 계측법
HECA-FITC (Biolegend) 또는 CsLex1-FITC (eBiosciences) 2.5 μl를 96-웰 플레이트의 개별 웰에 첨가하였다. MSC를 수확하고, PBS + 2% FBS 중에서 1×106/ml로 현탁시키고, 세포 현탁액 50 μl를 각 웰에 첨가하였다. 4℃에서 30분 동안 항온처리한 후, 플레이트를 웰 당 PBS 200 μl로 세척하고, PBS 200 μl 중에 재현탁시켰다. Cytomics FC 500 MPL 유세포 측정기 (Beckman Coulter)를 사용하여 형광 강도를 측정하였다.
FUT6-
modRNA
형질감염 및
FTVI
엑소푸코실화에 따른 강제된 sLe
x
발현의 시간 경과
MSC를 FUT6-modRNA 형질감염시키거나, FTVI 엑소푸코실화시키거나, 미처리 상태로 남겨 두었으며, mAb HECA452를 사용하는 sLeX의 발현을 위한 유세포 계측 분석을 위해 분취량을 제거하였다. 나머지 세포를 T-25 플라스크 (1군 당 6개의 플라스크)내로 계대하였다. 24시간 간격으로, 각 그룹으로부터 1개의 플라스크를 수거하고, HECA452를 사용하여 유세포 계측법을 수행하였다. 날마다 각 샘플에 대한 HECA452 염색의 평균 형광 강도를 비교함으로써 세포 표면 sLeX 발현의 시간 경과를 수득하였다.
세포 표면 뉴라미니다아제 처리 및 웨스턴 블롯 분석
미처리된 MSC, FUT6-modRNA 형질감염된 MSC (3일째) 및 엑소푸코실화된 MSC (0일째)를 HBSS + 0.1% BSA 중에 107 세포/ml로 현탁시키고, 0.1 U/ml 아쓰로박터 우레아파시엔스 (Arthrobacter ureafaciens) 뉴라미니다아제 (Sigma)의 존재 또는 부재하에 37℃에서 45분 동안 항온처리하였다. 이어서, MSC를 세척, 계수하고, 펠렛화하고 -80℃에서 동결시켰다. 사용하기 전에, 105 세포 당 환원성 SDS-샘플 완충액 30 μl를 2회 첨가하고 10분 동안 비등시켜 용해물을 제조하였다. 이어서, 샘플을 7.5% Criterion Tris-HSC SDS-PAGE 겔 상에서 분리하고, PVDF 막으로 옮겼다. 막을 5% 우유로 차단시킨 후, 마우스 E-셀렉틴 사람-Ig 키메라 (E-Ig, R&D Systems), 래트 항-마우스 E-셀렉틴 (클론 10E9.6, BD Biosciences), 및 서양고추냉이 퍼옥시다아제 (HRP, Southern Biotech)에 컨쥬게이트된 염소 항-래트 IgG로 연속적으로 염색하였다. Tris-완충된 식염수 + 0.1% Tween®20 + 2 mM CaCl2 중에서 모든 염색 및 세척을 수행하였다. Lumi-Light Western Blotting Substrate (Roche)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 블롯을 화학 발광으로 시각화하였다. 동등한 로딩을 확인하기 위해서, 이후에 막을 토끼 항-사람 베타-액틴 (ProSci)에 이어서 염소 항-토끼 IgG-HRP (SouthernBiotech)로 연속적으로 염색하고, 기재된 바와 같이 화학 발광으로 시각화하였다.
HCELL의 면역 침전 및 E-셀렉틴 (E-Ig) 풀 다운
MSC를 FUT6-modRNA 형질감염시키거나, FTVI 엑소푸코실화시키거나, 처리하지 않았으며 (대조군), 용해물을 2% NP40, 150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl (pH7.4), 20 μg/mL PMSF 및 1x 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche) 중에서 제조하였다. 세포 용해물을 단백질 G-아가로오스 비드 (Invitrogen)로 미리 제거하였다. CD44 면역 침전을 위해서, 용해물을 2C5 (R&D Systems), F10-44.2 (Southern Biotech), 515 및 G44-26 (둘 다 BD Biosciences)으로 이루어진 마우스 항-사람 CD44 모노클로날 항체의 칵테일과 함께 항온처리하였다. E-셀렉틴 풀 다운을 위해서, 용해물을 2 mM CaCl2의 존재하에 마우스 E-Ig와 함께 항온처리하였다. CD44 면역 침전물 및 E-Ig 풀 다운을 단백질 G-아가로오스 비드로 수집하고, 1.5x 환원성 SDS-샘플 완충액 중에서 비등시켜 용출시키고, SDS-PAGE 겔 상에서 러닝시키고, 항-CD44 항체 2C5, G44-26 및 F10-44.2, 또는 항-sLeX 항체 HECA452로 웨스턴 블롯을 수행하였다.
세포 표면 단백질 단리
MSC를 플라스크내에서 비오티닐화시키고, Pierce Cell Surface Protein Isolation Kit (Thermo Scientific)를 사용하여 세포 표면 단백질을 제조업자의 설명서에 따라 분리하였다. 간단히 말하자면, 3일 전에 플레이팅한 미처리된 MSC 또는 FUT6-modRNA 형질감염된 MSC를 PBS로 헹구고, 아민-반응성 EZ-링크 설포-NHS-SS-비오틴 시약 10 ml를 각 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 4℃에서 30분 동안 완만하게 교반하고, 반응물을 라이신으로 켄칭하였다. 세포를 수확하고, 미처리된 MSC의 일부를 FTVI으로 엑소푸코실화하였다. 엑소푸코실화 반응 후, 세포를 세척하고 용해시켰다. 키트에 제공된 스핀 컬럼 및 NeutrAvidin 아가로오스 비드를 사용하여 비오티닐화된 세포 표면 단백질을 단리하였다. 통과액을 비오티닐화되지 않은 분획으로서 수집하고, 결합된 단백질을 용출시켜 비오티닐화된 (세포 표면) 분획으로서 수집하였다. 이들 분획을 겔상에서 러닝시키고, 기재된 바와 같이 E-Ig 키메라 및 베타-액틴에 대해 웨스턴 블롯을 수행하였다.
평행판 유동 챔버 연구
Bioflux-200 시스템 및 48-웰 저 전단 미세유체 플레이트 (Fluxion Biosciences)를 사용하여 평행판 유동 실험을 수행하였다. 미세유체 챔버를 250 μg/ml 피브로넥틴 (BD Biosciences)으로 코팅하고, 사람 제정맥 내피 세포 (HUVEC, Lonza)를 씨딩한 다음, 밀집 단층이 형성될 때까지 EGM-2 BulletKit (EGM-2 배지, Lonza)으로부터 준비된 내피 성장 배지에서 배양하였다. 분석 4시간 전에, HUVEC를 40 ng/ml rhTNF (R&D Systems)로 활성화시켜 E-셀렉틴 발현을 유도하였다. FUT6-modRNA 형질감염된 MSC, FTVI 엑소푸코실화된 MSC 또는 미처리된 MSC를 EGM-2 배지에서 1.0×106 ~1.5×106/ml로 현탁시키고, 초기에 0.5 dyne/cm2의 전단 응력을 나타내는 유속에서 1분 간격으로 1, 2, 4, 8 및 16 dyne/cm2까지 증가시키면서 주입하였다. 필드 당 포획된 롤링 세포의 수를 각각의 유속에서 2개의 별도의 10초 간격으로 계수하고 평균하였다. 0.5 dyne/cm2에서 초기 주입물의 필드 당 가시적인 세포의 총 수를 육안으로 측정하고, 포획된 세포 수를 1.0×106 세포/ml에서 세포 수로 정규화된 출발 세포 수의 비율로 표현함으로써, 세포 수를 출발 세포 수에 대해 보정하였다. 따라서, 데이터는 1×106 세포/ml 주입물로 정규화된 mm2 당 포획된 롤링 세포의 수로서 제시된다. 푸코실화된 세포의 결합 특이성을 결정하기 위해서, TNF로 활성화되지 않은 HUVEC 및 항-CD62E (E-셀렉틴) 항체 (클론 68-5H11, BD Pharmingen)로 차단된 활성화된 HUVEC를 사용하여 음성 대조군을 수행하였다. 차단 항체를 EGM-2 배지 중에 20 μg/ml로 현탁시키고, HUVEC 상에 주입하고, 푸코실화된 MSC를 세척 및 주입하기 전에 20분 동안 항온처리하였다. 롤링 속도는 모든 롤링 세포에 대해 각 10초 간격으로 이동한 거리를 측정하고, μm/초 단위로 측정된 속도로 변환하고, 각 전단 응력에서 모든 롤링 세포에 대한 평균 롤링 속도를 보고함으로써 계산하였다.
마우스내로의 사람 MSC의 생염료 염색 및 정맥내 주입
MSC를 수확하고, FUT6-modRNA 또는 ndGFP modRNA로 형질감염시키고, B18R을 함유하는 T-175 플라스크내로 플레이팅하였다. 미처리된 MSC를 동시에 계대하였다. 2일 후, 미처리된 MSC를 수확하고, FTVI-엑소푸코실화 또는 "완충액 단독" 대조군으로 나누었다. FUT6 및 ndGFP로 형질감염된 MSC를 직접 수확하였다. HECA452의 유세포 계측 분석을 위해 모든 시료의 분취량을 제거하였다. 4개의 처리 각각으로부터의 MSC를 PBS + 0.1% BSA 중에 1×106 세포/ml로 현탁시키고, 37℃에서 20분 동안 10 μM Vybrant® DiD 또는 Vybrant® DiI 염료 (Molecular Probes)로 염색하였다. 세포를 2회 세척하고, 1:1 상호 혼합물 (ndGFP 대조군 형질감염된 MSC와 1:1로 혼합된 FUT6-modRNA 형질감염된 MSC 및 완충액 대조군 처리된 MSC와 1:1로 혼합된 FTVI-엑소푸코실화된 MSC)을 제조하였다. 면역 적격 BL/6 마우스의 쌍에, 각 쌍의 마우스들 사이에서 교환된 막 염료 조합과 함께 각 세포 조합을 역 궤도 방향으로 (retro-orbitally) 주사하였다. 이어서, 마우스 당 2 nmol 안지오센스 750 (PerkinElmer)을 주사하여 혈관을 동시에 시각화할 수 있도록 하였다. 각 마우스내로 주사된 세포 혼합물의 분취량을 HECA452-FITC로 염색하고, 유리 슬라이드 상에서 이미지화하여 FUT6-mod 또는 FTVI-exo 처리의 효능을 확인하였다. 최소 20개의 이러한 이미지 (평균 450개의 세포)를 계산에 넣어 각 마우스에 대해 DiD 및 DiI로 표지된 MSC의 정확한 출발 비율을 제공하였다. 출발 비율이 1:1과 상이한 경우, 보정 계수를 계산하고, 이에 따라 생체내 이미지에서 수득한 귀소성 비율을 조정하였다.
생체내 공초점 및 2-광자 형광 현미경 검사
이소플루란 마취하에 살아있는 동물 이미지화를 위해서 설계된 주문 제작한 비디오 비율 레이저 스캐닝 현미경을 사용하여 생체내 두개관 골수로의MSC 귀소성을 이미지화하였다. 두발을 면도하고, 피부판을 외과적으로 개방하여 두개관을 노출시켰다. 두개관 영역을 식염수로 적시고, 60x 1.0NA 물 침지 대물 렌즈 (Olympus, Center Valley, PA) 바로 아래에 위치시켰다. 신호 대 잡음 비를 증진시키기 위해 평균을 낸 프레임으로 초당 30 프레임으로 이미지 스택을 획득하였다. DiI-표지된 MSC, DiD-표지된 MSC 및 안지오센스 750-표지된 혈관 구조를 공초점 검출 방법을 사용하여 이미지화하였다. 펨토초 펄스 마이타이 레이저 (Coherent, Inc., Santa Clara, CA)로부터의 840 nm 광을 사용하여 뼈 콜라겐의 2차 고조파 생성을 수행하였다. 조직에서 약 200 μm의 깊이까지 세포를 탐지할 수 있다. 이식 후 약 2시간 및 약 24시간에서 이미화를 수행하였다. 이미지화 세션 사이에, 두피판을 봉합하고, 마우스를 회복시켰다. 연구는 매사추세츠 종합 병원의 동물실험윤리위원회의 승인하에 미국 국립 보건원의 동물의 관리 및 사용에 관한 가이드라인에 따랐다.
생체내 이미지 분석
두개관 이미지를 수집하고, 3차원 스택으로서 정량화하였다 [Mortensen 2013]. 정량화를 위해서, 두개관의 골수 전체에 걸친 20개의 대표적인 이미지화 위치에 있는 DiD 및 DiI 세포의 수를 각 마우스에 대해 수동으로 계수하였다. 약 10 μm의 최소 직경에 상응하는 계수된 이벤트에 대해 블라인드 분석을 수행하여 분석으로부터 잔해를 제거하고, DiD와 DiI 채널 둘 다에서의 신호에 의한 자가 형광 이벤트 (1차 채널의 강도가 약 2x 다른 채널의 강도 보다 적은 이벤트)를 제외하였다. 혈관외유출된 세포는 안지오센스 표지된 혈관과 완전히 분리되어 있는 세포로서 정의하였다 (즉, 세포의 어느 부분도 임의의 혈관의 어느 부분과 겹치지 않았다).
각 마우스에서 계수된 DiD 및 DiI 염색된 세포의 비율을 계산하고, 각각의 마우스 쌍내에서 비교하며, 동등한 귀소성은 1의 기준선 비율을 부여받았다. 따라서, 대조군 MSC와 비교하는 처리된 MSC의 귀소성의 배수 변화를 마우스의 각 쌍에 대해 계산하여 귀소성 효능의 상대적 측정을 제공하였다. 4개의 상이한 일차 MSC 세포주를 나타내는 8 마리의 마우스 (4 마리의 마우스 쌍)를 처리할 때 마다 이미지화하였다.
실시예 2
MSC 특성화
CD29, CD31, CD34, CD45, CD73, CD90, CD105, CD106 및 CD166을 포함하는 마커 패널에 대해 일차 골수-유래된 MSC를 평가하였다. MSC는 MSC 마커 CD29, CD44, CD73, CD90 및 CD105에 대해서는 균일하게 양성이었고, CD106에 대해서는 희미하였고, 내피 세포 마커 CD31 및 조혈 마커 CD34 및 CD45에 대해서는 음성이었다 (도 1a). 이러한 마커 발현 프로파일은 테스트된 모든 7개의 일차 MSC 세포주 전체에 걸쳐 일관되었다 (도 1b). 지방형성 및 골형성 계통으로 분화하는 능력에 대해 2개의 일차 MSC 세포주를 테스트하였다 (도 1c에 나타낸 대표 이미지).
실시예 3
sLex 표면 발현은 FUT6-modRNA 형질감염 2~3일 후에 피크에 이르고 FTVI 엑소푸코실화보다 더 서서히 감소한다.
세포 표면 E-셀렉틴 리간드 발현에 대한 최적의 시점을 결정하기 위해서, 본 발명자들은 유세포 계측법에 의한 MSC의 FUTVI 엑소푸코실화와 FUT6-modRNA 형질감염 사이의 sLeX 표면 발현의 동력학을 비교하였다. 예상한 바와 같이, 엑소푸코실화된 세포는 처리 직후 최대의 표면 sLeX를 나타내고, 24시간까지 40%까지 감소하고, 48시간까지 거의 0의 기준선 수준 (즉, 천연 MSC 반응성과 유사함)으로 되돌아 갔다. 대조적으로, FUT6-modRNA 형질감염된 세포는 형질감염 후 2일에서 최대의 세포 표면 sLeX 발현에 도달하고, 3일까지 높은 수준으로 유지되고, 이후 점진적으로 감소하였다 (도 2). 유도된 sLeX 발현의 이들 동력학에 기초하여, 엑소푸코실화된 세포를 사용한 모든 실험은 처리 직후에 수행하였지만, FUT6-modRNA-형질감염된 세포를 사용한 실험은 형질감염 후 2~3일에 수행하였다.
실시예 4
세포내 및 세포외 FTVI 푸코실화에 의해 유도된 sLex 표면 발현은 복수의 일차 MSC 세포주 전체에 걸쳐 유사하고 일정하며, MSC 특성을 변화시키지 않는다.
두 방법 모두를 사용하여 세포 표면 글리칸의 푸코실화의 전체적인 정도를 평가하기 위해서, 본 발명자들은 유세포 계측법에 의해 총 세포 표면 sLeX 수준을 분석하였다. 이러한 분석은 세포내와 세포외 푸코실화된 세포 둘 다에서 표면 sLeX 발현의 약 2 로그 증가를 나타냈으며 (도 3a), 이 결과는 클론-특이적인 바이어스를 배제하기 위해 제2 항-sLeX mAb 클론을 사용하여 확인하였다 (도 3a). MSC 일차 배양 사이의 약간의 가변성이 관찰되었지만, 평균적으로 세포 표면 sLeX의 증가는 5개의 독립적인 일차 MSC 세포에서 테스트했을 때 두 방법 모두에서 유사하였다 (도 3b). FTVI 푸코실화의 어느 방법이 특유의 MSC 생물학에 영향을 주는지를 결정하기 위해서, 본 발명자들은 푸코실화 전후의 몇몇 주요 특성을 검사하였다 (도 4a ~도 4b). 본 발명자들은, MSC 생존력이 세포내 또는 세포외 푸코실화 (도 4a )에 의해 유의미하게 감소되지 않고, MSC 마커의 패널이 푸코실화 직후 측정될 때 (도 4b 및 도 4c ) 또는 추가적인 계대를 위해 배양될 때 (즉, 5-11일) (도 4c) 변하지 않았다는 것을 관찰하였다. 마지막으로, 본 발명자들은 처리된 세포를 골형성 및 지방생성 계통으로 분화시켰으며, 분화의 시각적 차이는 관찰할 수 없었다. 골형성 분화의 정량화는 세포내 및 세포외 푸코실화된 MSC와 이들 각각의 대조군 사이에 유의미한 차이를 나타내지 않았으며, 미처리된 MSC와 비교하여 어떠한 감소도 나타내지 않았다 (도 4d).
실시예 5
세포내 및 세포외 푸코실화로 생성된 E-셀렉틴 리간드 당단백질의 비교 분석
FUT6-modRNA 형질감염 및 FTVI-엑소푸코실화에 의해 생성된 E-셀렉틴 리간드 당단백질의 동일성 및 세포 국소화를 분석하기 위해서, 본 발명자들은 E-셀렉틴-Ig 키메라 (E-Ig)를 프로브로서 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. 세포외 푸코실화된 MSC로부터의 용해물은, 크기에서 HCELL에 상응하는 약 85kD 및 현재 정의되지 않은 당단백질인 약 60kD에서 대부분 E-Ig 반응성 밴드를 나타냈다 (도 5a). 약 85kD 밴드가 실제로 HCELL인지 여부를 평가하기 위해서, 본 발명자들은 CD44를 면역 침전시키고 HECA452로 블롯팅하고, 정반대로 E-Ig를 사용하여 E-셀렉틴 리간드를 단리하고 CD44로 블롯팅하였다 (도 6a ~도 6b). HCELL과 약 60kD 밴드 둘 다가 유사하게 세포내 푸코실화된 MSC의 용해물에 존재 하였지만, 더 큰 분자량의 E-Ig 반응성 밴드가 또한 이들 용해물에서 훨씬 더 큰 강도로 관찰되었는데, 이는 FTVI이 이의 본래의 세포내 상황에 존재할 때 추가적인 당단백질 기질이 푸코실화에 접근하기 쉽다는 것을 시사한다 (도 5a). E-Ig 반응성 단백질의 세포 국소화를 결정하기 위해서, 온전한 세포에 뉴라미니다아제 처리를 수행하여 모든 세포 표면 당단백질로부터 sLeX를 제거하였다. 예상한 바와 같이, 세포외 푸코실화된 세포의 뉴라미니다아제 처리 후 어떠한 E-Ig 반응성 당단백질도 남아 있지 않았는데, 이는 모두가 세포외 국소화되었다는 것을 나타낸다. 세포내 푸코실화된 세포 (3일째)에서, 약 60kD 및 약 85kD에서의 검출 가능한 모든 E-Ig 반응성 단백질이 세포외에 존재하였지만, 더 큰 E-Ig 반응성 단백질의 일부가 뉴라미니다아제 처리 후 여전히 존재하였는데, 이는 세포내 국소화를 시사한다 (도 5b). 이러한 경향은 세포 표면 비오티닐화 실험에 의해 뒷받침되었는데, 이는 약 60kD 및 약 85kD 밴드가 더 큰 E-Ig 반응성 단백질과 비교하여 접근가능한 세포 표면 단백질내에서 과도하게 제시되었다는 것을 나타낸다 (도 7).
실시예 6
세포내 및 세포외 푸코실화는 유사하게 유체 전단 조건하에서 E-셀렉틴 리간드-매개된 MSC 포획, 테더링 및 롤링을 가능하게 한다.
sLeX가 E-셀렉틴에 대한 중요한 결합 결정인자이기 때문에, HECA452 및 csLex1 반응성의 급격한 증가는 세포내와 세포외 푸코실화 둘 다가 처리된 MSC에 대해 기능적 E-셀렉틴 결합 활성을 가능하게 해야 한다는 것을 시사한다. E-셀렉틴 결합 활성을 직접 평가하기 위해서, 본 발명자들은 TNF에 의한 처리에 의해 E-셀렉틴을 발현하도록 자극된 HUVEC 단층 상에서 유체 전단 조건하에 포획, 테더링 및 롤링하는 푸코실화된 MSC 및 미처리된 MSC의 능력을 테스트하였다. 미처리된 MSC는 임의의 전단 응력 수준에서 자극된 HUVEC와 상호작용을 거의 또는 전혀 나타내지 않았으며, E-셀렉틴 리간드 발현의 결여와 일치한다. 대조적으로, 세포내와 세포외 푸코실화 MSC 둘 다는 4 dyne/cm2 이하의 전단 응력 수준에서 TNF-자극된 HUVEC 단층 상에서 포획, 테더링 및 롤링하는 이들의 능력이 크게 증진되었다 (도 8a). 롤링 세포의 수 (도 8a) 또는 롤링 속도 (도 8b)에서 세포내와 세포외 푸코실화된 MSC 사이의 유의미한 차이는 관찰되지 않았으며, 이는 FACS에 의해 관찰된 표면 sLeX의 유사한 증가 수준이 처리된 MSC에 대해 수득된 E-셀렉틴 리간드 활성의 상응하는 기능적 향상을 정확하게 예상하였다는 것을 시사한다. 비-자극된 HUVEC 또는 항-E-셀렉틴 차단성 단클론 항체로 처리된 HUVEC는 푸코실화된 MSC와의 포획, 테더링 또는 롤링 상호작용을 지원하지 않았는데, 이는 이들 상호작용이 전적으로 E-셀렉틴-매개되었다는 것을 확인한다.
실시예 7
세포내와 세포외 푸코실화된 MSC 둘 다는 미처리된 MSC보다 두개관 골수에서 더 효율적으로 축적된다.
FACS에 의해 관찰된 세포 표면 sLeX의 급격한 증가, 웨스턴 블롯에 의해 관찰된 E-Ig 반응성의 급격한 증가 및 TNF-자극된 HUVEC 상에서의 포획/테더링 및 롤링의 급격한 증가는, 세포내와 세포외 푸코실화 둘 다가 MSC 상에서 조작가능한 E-셀렉틴 리간드를 생성할 수 있다는 것을 총괄적으로 나타낸다. E-셀렉틴 리간드의 이들 차이가 생체내에서 기능적으로 관련이 있는지를 결정하기 위해서, 본 발명자들은 쥐과동물 숙주의 두개관에서 세포 추적을 위해 생체내의 공초점 및 다광자 현미경 검사를 사용하여 생체내에서 골수 귀소 특성을 연구하였다 [Levy 2013, Mortensen 2013]. 상응하는 비-푸코실화된 대조군 세포와 함께 세포내 또는 세포외 푸코실화된 MSC를 각각 세포 표면 염료 DiD 또는 DiI로 염색하였으며, 1:1 상호 세포 혼합물 (처리군 대 대조군)을 제조하였다. 마우스의 쌍에, 각 쌍의 마우스들 사이에서 교환된 막 염료 조합과 함께 각 세포 조합을 이식하였다. 각 마우스내로 주사된 세포 혼합물의 분취량을 HECA452로 염색하고, 유리 슬라이드 상에서 이미지화하여, 푸코실화의 효능을 확인하고, 정확한 출발 비율을 제공하였다 (도 9). 이식 후 약 2시간에서와 다시 24시간에서, 두개관을 이미지화하고 (도 10a), DiD 및 DiI 이벤트를 계수하였다. 대조군 MSC와 비교하여, 세포내와 세포외 푸코실화된 MSC 둘 다는 이식 후 2시간에서 유의미하게 증가된 골지향성 (즉, 뼈에 축적)을 입증하였다 (도 10b). 동일한 마우스를 이식 후 24시간에서 이미지화하였을 때, 세포외 푸코실화된 MSC와 비교하여 세포내 푸코실화된 MSC에서 관찰된 세포 수가 더 유의미하게 증가하는 유사한 경향이 관찰되었다 (도 10c).
실시예 8
세포내 푸코실화된 MSC는 이식 후 24시간에서 두개관 혈관으로부터 골수 실질내로의 유의미하게 큰 혈관외유출을 입증한다.
골수 실질내로의 이식된 세포의 혈관외유출은 생착을 위한 전제 조건이다. 혈관외유출의 정도를 평가하기 위해서, 본 발명자들은 근적외선 혈관 염료 (안지오센스 750)를 주사하여 마우스 혈관을 시각화하고 멀티-스택 이미지화를 수행하였다. 본 발명자들은 이식 후 24시간에서 두개관을 이미지화하여 혈관으로부터 주위 골수 공간내로 명백하게 혈관외유출된 DiI 및 DiD 염색된 세포를 확인하였으며 (도 11a), 대조군 MSC와 비교하여 세포내 및 세포외 푸코실화된 MSC가 골수 실질내로 유의미하게 더 많은 침투를 나타냈다는 것을 밝혀냈다 (도 11b). 또한, 혈관외유출의 명백한 차이가 두 치료 사이에서 관찰되었는데, 세포내 푸코실화된 MSC는 이식 후 24시간에서 세포외 푸코실화된 MSC 보다 혈관외유출될 가능성이 2배 더 높다 (도 11b). 이들 결과는 FUT6-modRNA 형질도입의 E-셀렉틴 리간드의 지속적 존재 (즉, 2일 이상) (도 2)가 생체내 상황에서 세포 귀소성 및 혈관외유출에서 기능적 향상을 초래한다는 것을 시사한다.
실시예 9
논의 및 결론
논의
MSC는 임상적으로 영향을 미칠 가능성이 큰 세포 치료법의 방안을 대표한다. 골 질환 (예를 들어, 골다공증, 골형성 부전증), 자가면역 질환 (예를 들어, 루푸스, 다발성 경화증) 및 염증성 질환 (예를 들어, 심근 경색, 궤양성 대장염)을 비롯한 광범위한 병태를 치료하려는 노력으로 MSC를 이용하여 전세계적으로 500건 이상의 과거 또는 현재 등록된 임상 시험이 있다 [clinicaltrials.gov, accessed December 2015]. 그러나, MSC 이식은 잘 견딜만 하지만, 임상 결과는 일반적으로 실망스럽다 [Griffin 2013, Galipeau 2013]. MSC의 임상 효능을 제한하는 주요 미해결 과제는 이식된 MSC를 의도하는 표적 부위(들)에 효과적으로 전달하는 것이다. 손상된/병에 걸린 장기내로 MSC를 직접 주입하는 것이 일부 증상에 대해 가능하지만, 이러한 접근법은 침습적이며 부수적인 조직 손상을 초래할 수 있다. 또한, 특정한 장기나 다초점 또는 전신성 병태의 경우, 국소 주사가 실현가능하지 않으므로 세포의 혈관 전달을 최적화하여 효과적인 부위-특이적 국소화를 가능하게 하는 전략이 필요하다.
MSC 귀소성을 제한하는 주요 결함 중 하나는 E-셀렉틴 리간드 발현의 결핍이다. 세포막에 대한 공유적 펩타이드 결합 [Cheng 2012], E-셀렉틴 리간드 융합 단백질의 비-공유적 커플링 [Lo 2016] 또는 sLeX 코팅된 중합체 비드 [Sarkar 2011]를 비롯한 다양한 접근법이, E-셀렉틴 리간드로 MSC를 조작하려는 시도에서 이용되었다. 그러나, 가장 생리학적으로 관련된 접근법은 말단 시알릴화된 락토사민을 표준 셀렉틴 결합 결정인자 sLeX로 전환시키는 능력에 있어 성질상 강력하고 특이적인 사람 알파 (1,3)-푸코실전달효소의 힘을 이용하는 것이다. 본 발명자들은 정제된 FTVI을 사용하여 MSC의 세포 표면을 엑소푸코실화시킴으로써 E-셀렉틴 리간드 HCELL을 생성하고 뼈로의 귀소성을 개선하는 것을 이전에 기재하였다 [Sackstein 2009]. 엑소푸코실화는 또한 제대 조혈 세포 [Xia 2004, Wan 2013, Popat 2015], 조절 T-세포 [Parmar 2015] 및 신경 줄기 세포 [Merzaban 2015]를 비롯한 다른 세포 유형에서 셀렉틴-매개된 귀소성 및 생착을 증진시키는데 사용되어 왔다. 대조적으로, MSC에서 modRNA를 사용하여 푸코실전달효소를 세포내로 생성하는 것은 신규한 것이며 비교적 연구되지 않았다. 지금까지의 유일한 연구에서, FTVII, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 (PSGL-1) 및 항-염증성 사이토카인 인터루킨-10 (IL-10)을 암호화하는 modRNA로 사람 MSC를 공동-형질감염시켰다. 이러한 세 가지 형질감염된 세포를 마우스에 이종 이식하였을 때, 피부 염증 모델 (Levy 2013) 및 실험적 자가면역 뇌척수염 모델 (Liao 2016)의 완만한 개선과 함께, 골수 귀소성의 약간의 증진이 보고되었다. 그러나, 방법론의 차이 (상이한 푸코실전달효소, 상이한 전임상 모델) 뿐만 아니라 실험 설계의 성질 (즉, 3개의 유전자를 동시에 발현시키기 위한 modRNA를 공동-형질감염시키는 것)은 엑소푸코실화를 사용하는 다른 연구의 결과와 비교하는 것을 어렵게 하였다. 특히, 이들 연구로부터, modRNA 형질감염에 의해 생성된 E-셀렉틴 리간드가 세포외 푸코실전달효소의 작용에 의해 생성되는 것과 동일성 및 기능에 있어서 유사한지 여부와 수득된 귀소성 효율의 어떠한 차이가 인식되는지 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
본 발명의 결과는, 사람 MSC의 복수의 일차 배양 전체에 걸쳐, 세포내 및 세포외 푸코실화 방법이 sLeX 수준에 의해 측정되고 (즉, mAb HECA452에 대한 반응성에 의해 평가되고) 사이토카인-자극된 HUVEC에 대한 혈역학적 전단 조건하에 E-셀렉틴-매개된 포획/테더링/롤링 활성을 평가함으로써 확인되는 바와 같이 세포 표면 E-셀렉틴 리간드의 생성에 대해 유사하게 강력하다는 것을 나타낸다. 생성된 특정 E-셀렉틴 리간드 당단백질의 양 및 세포 위치는 두 방법 사이에 약간 상이한데, 세포내 푸코실화는 세포내와 세포외 둘 다에 존재하는 일부 추가적인 E-셀렉틴-결합 당단백질을 생성한다. 추가적인 세포내 단백질이 세포 내부에 정상적으로 국소화되어 있는 당단백질을 갖는 새로운 sLeX를 나타내거나 세포 표면 제시의 수출을 위한 전구체인지 여부 (즉, 추가의 번역 후 변형을 겪거나 과립에 저장되거나 세포 표면으로 운반되는 과정에 있는 단백질)는 여전히 결정되어야 한다. 두 방법 사이의 가장 두드러진 차이점은 세포 표면 위에서의 E-셀렉틴 리간드 표시의 동력학이었다. 최고치의 sLeX는 세포외 푸코실화 직후 1~2일까지 급속히 감소하는 것으로 관찰되는 반면, 세포내 푸코실화에서는 sLeX가 48시간 후에 최고치를 보였으며 이후 점차적으로 감소하였다. 또한, 두 방법은 대조군 MSC와 비교하여 골지향성을 유의미하게 증가시켰지만, 전체 골수 귀소성, 특히, 이행의 더 큰 증가가 생체내 이식 후 24시간에서 세포내 푸코실화된 세포에 대해 관찰되었다. MSC가 엑소푸코실화 직후 또는 modRNA 형질감염 후 2일째에 주입되었다는 사실을 고려하면, 24시간 후에 세포 표면에 남아있는 현저하게 상이한 수준의 E-셀렉틴 리간드는 이러한 차이에 기여하였을 가능성이 있다. 추가적인 연구는 이러한 효과의 분자 기초를 결정하도록 보증되지만, 이는 또한 골지의 고조된 글리칸 수용체 접근성 및/또는 세포내 글리코실화된 생성물의 막 분포의 차이에 관련될 수 있다.
본 발명의 결과는 사람 MSC 및 다른 관심 대상 세포 (예를 들어, 다른 유형의 줄기 세포, 조직 선조 세포 또는 백혈구)를 사용하는 미래의 임상적 응용을 알리는데 중요하다. FTVI 엑소푸코실화와 FUT6-modRNA 형질감염 둘 다는 단순하고, 일시적이며, 비통합적이기 때문에 이상적인 당조작 전략이다. 세포내 글리코실화 후 E-셀렉틴 리간드 발현의 보다 긴 기간 및 본 명세서에 기재된 귀소 및 이행 특성의 연관된 개선에 추가하여, 이러한 방법의 실제적인 이점은 FTVI 효소 및 GDP-푸코오스가 세포 산물이므로, 가용성 재조합 효소의 정제 및 GDP-푸코오스의 합성과 연관된 노력 및 비용을 제거한다는 것이다. 또한, FTVI 효소는 자신의 본래의 세포 상황 (즉, 골지 막에 내장됨)에 국소화되어 있기 때문에, 추가적인 수용체 기질은 푸코실화를 위해 접근할 수 있다. 한편, 세포외 푸코실화에 대한 실질적인 이점은, 처리의 신속성 (따라서 세포의 추가 배양 회피), 골지 글리코실화 네트워크의 잠재적 방해의 회피, 및 세포의 항바이러스 방어 메커니즘의 활성화를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 세포내로 핵산을 도입하는 것과 관계된 위험의 제거를 포함한다. 또한, 다른 (즉, 비-MSC) 임상적으로 관련된 세포의 푸코실화를 고려할 때, 세포 표면 sLeX 발현을 강제하는데 필요한 푸코실전달효소(들)를 암호화하는 핵산 (예를 들어, modRNA)에 의해 쉽게 형질감염될 수 있거나, 세포 표면 sLeX 발현을 강제하는데 필요한 관련 푸코실전달효소(들)를 암호화하는 핵산이 다른 수단에 의해 도입될 수 있는 (예를 들어, 바이러스 벡터를 통해 형질도입될 수 있는) 그러한 세포 유형에 한정되는 세포내 푸코실화 (또는 다른 세포내 글리코실전달효소 변형)와는 대조적으로, 엑소푸코실화는 세포 표면 상에서 시알릴화된 락토사민을 갖는 임의의 세포 유형에 용이하게 적용될 수 있다. 그러나, 형질감염되거나 형질도입될 수 있는 그러한 세포에서, 세포 표면 sLeX 발현을 강제하는데 필요한 글리코실전달효소(들)를 암호화하는 관련 핵산 서열의 도입은 세포 표면 (세포외) 푸코실화와 조합되어 세포 표면 sLeX 발현을 초래하고/하거나 증가시킬 수 있다. 이러한 조합 전략은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명자들은 푸코실전달효소-암호화 핵산 (예를 들어, modRNA)의 도입을 통한 세포내 엑소푸코실화가 푸코실전달효소-매개된 엑소푸코실화 과정과 조합되어 세포에 대해 E-셀렉틴 리간드 활성의 실질적으로 더 높은 (및 연장된) 발현을 초래할 수 있다는 것을 주목한다. 다수의 경우에서, 세포 표면 sLeX의 발현을 강제하기 위한 글리코실전달효소를 암호화하는 핵산의 도입은, 예를 들어, 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포 및 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)를 비롯한 임상적으로 관련된 세포 유형의 다양한 집단에서 유용할 수 있다. 성체 줄기 세포는 골수, 제대혈, 지방 조직, 태반 조직, 피부, 근육, 간, 췌장, 신경 조직, 눈 조직을 비롯한 임의의 임상적으로 관련된 부위로부터 수득된 줄기 세포 및 실제로 외배엽, 내배엽 또는 중간엽 세포 계통으로부터 유래된 임의의 세포 유형을 포함한다. 따라서, 구체적인 임상적 응용(들)에 따라, 세포내 또는 세포외 푸코실화 접근법의 효용성을 선호할 수 있다.
푸코실화를 통한 E-셀렉틴 상호작용의 극대화가 골지향성 개선을 위한 유효한 전략이며, 염증성 장애 (예를 들어, 당뇨병 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환), 퇴행성 질환 (예를 들어, 골다공증), 심혈관 질환, 허혈성 병태 및 암을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 광범위한 의학적 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것은 현재 명백하다. 그러나, 관심 대상의 MSC 및 다른 세포 (예를 들어, 다른 유형의 줄기 세포, 조직 선조 세포 또는 백혈구)는 또한 관련 세포 유형내로의 귀소성 및/또는 분화를 추가로 개선하기 위해 다른 방식으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 알렌드로네이트를 MSC에 부착시켜 MSC의 골 표면 보유를 개선시키고 [Yao 2013], 케모카인 수용체 (예를 들어, CXCR4)의 발현을 상향 조절하여 조직내로의 세포 이동을 개선하고 [Wynn 2004, Shi 2007, Jones 2012], 인테그린 수준 또는 활성을 증가시켜 뼈에 대한 견고한 유착 및 분화를 향상시키기 [Kumar 2007, Srouji 2012, Hamidouche 2009] 위한 노력이 이루어졌다. 미래의 번역 노력이 귀소성, 생착 및 분화 과정의 각 단계에서 MSC 또는 다른 관련 세포의 참여를 증진시키기 위해서 구체적이고 단계적인 방식으로 복수의 귀소성 및 분화 접근법을 조합하려고 시도할 수 있다는 것은 합리적으로 보인다. 따라서, 푸코실화는 모든 세포 기반 치료법의 임상적 유용성을 극대화하기 위한 조합 접근법의 중요한 양태로서 사용될 수 있다.
본 발명자들은 푸코실화를 통한, 특히 modRNA 과정 또는 관련 (1,3)-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산 서열 도입의 다른 수단을 통한 E-셀렉틴 상호작용의 극대화가, 직접적인 조직 손상에 의해 개시된 것들 (예를 들어, 화상, 외상, 욕창 궤양 등), 허혈성/혈관 이벤트 (예를 들어, 심근 경색, 뇌졸중, 쇼크, 출혈, 응고병증 등), 감염 (예를 들어, 봉와직염, 폐렴, 수막염, SIRS 등), 종양 형성 (예를 들어, 유방암, 폐암, 림프종 등), 면역/자가면역 병태 (예를 들어, 이식편 대 숙주 질환, 다발성 경화증, 당뇨병, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 건선 등), 퇴행성 질환 (예를 들어, 골다공증, 골관절염, 알츠하이머병 등), 선천성/유전 질환 (예를 들어, 수포성 표피박리증, 골형성 부전증, 근위축증, 리소좀 축적 질환, 헌팅턴병 등), 약물 부작용 (예를 들어, 약물 유발 간염, 약물 유발 심장 손상 등), 독성 손상 (예를 들어, 방사선 노출(들), 화학물질 노출(들), 알코올성 간염, 알콜성 췌장염, 알코올성 심근병증, 코카인 심근병증 등), 대사 교란 (예를 들어, 요독성 심막염, 대사성 산증 등), 의원성 병태 (예를 들어, 방사선 유발 조직 손상, 수술 관련 합병증 등) 및/또는 특발성 과정 (예를 들어, 근위축성 측삭 경화증, 파르소니지-터너 증후군 등)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다수의 의학적 질환을 치료 또는 개선하기 위한 유효한 전략일 것으로 추가로 믿는다.
본 발명은 추가로, E-셀렉틴이 감염된 조직(들)의 내피 층에서 발현되고/되거나 L-셀렉틴 발현 백혈구가 특히 modRNA 방법을 사용하는 푸코실화를 통해 E-셀렉틴 상호작용을 극대화함으로써 감염된 조직(들)에서 침윤/축적되는 질환, 장애 또는 의학적 병태의 치료에 관한 것이다. 상기에서 논의한 바와 같이, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴 각각은 시알릴화되고 푸코실화된 탄수화물에 결합하고, 세포 표면 상의 이들 시알로푸코실화된 글리칸 구조의 강제 발현은 이들 셀렉틴에 대한 결합을 프로그램하는 역할을 한다. 따라서, 본 개시 내용은 투여된 세포 상에서 E-셀렉틴 리간드의 발현을 증가시킴으로써 표적 조직(들)로의 귀소성을 증진시키는 방법을 기재하며; 또한, 혈관 내피 세포 상의 E-셀렉틴에 대한 유착을 촉진시키기 위해 투여된 세포 상의 강력한 E-셀렉틴 및 L-셀렉틴 리간드 (예를 들어, HCELL)의 발현 및/또는 감염된 조직(들)내의 조직-침윤성 백혈구 상의 L-셀렉틴의 발현을 증진시키는 방법을 기재하는데 있어서, 본 개시 내용은 생물학적 효과가 의도되는 관련 조직 미세 환경내에서 세포의 콜로니화/거점화를 증가시키기 위한 수단을 제공한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 방법은 면역요법 응용 (예를 들어, 암 또는 감염성 질환 응용을 위한 배양-확장된 항원-특이적 T 세포 및/또는 배양-확장된 NK 세포의 투여, 배양-확장된 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포의 투여, 항원-펄스된 수지상 세포의 투여 등), 면역 조절/면역 억제 치료 응용 (예를 들어, 배양-확장된 조절 T 세포 (Tregs)의 투여, 항원-펄스된 수지상 세포의 투여, 중간엽 줄기 세포의 투여, 배양-확장된 NKT 세포의 투여 등), 또는 조직 복구/재생 의학 응용 (예를 들어, 조직 재생/복원을 위한 줄기 세포 및/또는 선조 세포 또는 다른 조직 복구 세포의 사용; 조직 재생/복원을 위한 배양-확장된 줄기 세포 및/또는 배양-확장된 선조 세포의 사용)에서와 같이 임의의 세포 기반 치료 접근법의 결과를 개선시키는데 유용하다. 재생 의학 응용에서 유용성을 가지면, 투여된 세포 자체는 (예를 들어, 조혈 줄기 세포의 이식에서와 같이) 장기간 생착 (수반되는 증식/분화와 함께)에 의해 표적 조직을 재생하는데 기여하여 조직-특이적 세포를 생성할 수 있고/있거나 (상주 줄기/선조 세포를 자극하여 손상된 조직(들)을 복구하는 영양 효과의 전달을 통해서 및/또는 손상을 촉진하고 복구를 방해하는 염증 과정을 약화시킴으로써) 조직-상주 세포내로 장기간의 생착 또는 분화없이 조직 복원/복구 효과를 전달할 수 있는 것으로 이해된다. 본 명세서에 기재된 모든 징후에 대한 모든 용용은 단독으로 또는 증진제 (예를 들어, 성장 인자, 조직 스캐폴드 등)와 조합하여 사용될 수 있다. 직접적인 조직 손상에 의해 개시된 것들 (예를 들어, 화상, 외상, 골절, 골 변형, 욕창 궤양 등), 허혈성/혈관 이벤트 (예를 들어, 심근 경색, 뇌졸중, 쇼크, 출혈, 응고병증 등), 감염 (예를 들어, 봉와직염, 폐렴, 수막염, 방광염, 패혈증, SIRS 등), 종양 형성 (예를 들어, 유방암, 폐암, 전립선암, 신장 세포 암, 림프종, 백혈병 등), 면역/자가면역 병태 (예를 들어, 급성 또는 만성 GVHD, 다발성 경화증, 당뇨병, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염), 류마티스 관절염, 건선 등), 퇴행성 질환 (예를 들어, 골다공증, 골관절염, 추간판 변성, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증 등), 선천성/유전 질환 (예를 들어, 수포성 표피박리증, 골형성 부전증, 근위축증, 리소좀 축적 질환, 헌팅턴병 등), 약물 부작용 (예를 들어, 화학요법 유발 조직/장기 독성, 방사선요법 독성, 약물 유발 간염, 약물 유발 심장 손상 등), 독성 손상 (예를 들어, 방사선 노출(들), 화학물질 노출(들), 알코올성 간염, 알콜성 췌장염, 알코올성 심근병증, 코카인 심근병증 등), 대사 교란 (예를 들어, 요독성 심막염, 대사성 산증 등), 의원성 병태 (예를 들어, 방사선 유발 조직 손상, 수술 관련 합병증 등) 및/또는 특발성 과정 (예를 들어, 근위축성 측삭 경화증, 파르소니지-터너 증후군 등)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 관련 염증 (예를 들어, 급성 및/또는 만성), 조직 손상/파괴 또는 신생물 병태를 갖는 임의 및 모든 질환, 장애 또는 의학적 병태는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료 될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 다른 일반 및 특정 질환, 장애 또는 의학적 병태로는 하기가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다:
급성 백혈병, 예를 들어, 급성 이중표현형 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 급성 미분화 백혈병;
골수이형성 증후군, 예를 들어, 아밀로이드증, 만성 골수성 백혈병 (CMML), 불응성 빈혈 (RA), 모세포 과다 불응성 빈혈 (RAEB), 형질전환 중인 모세포 과다 불응성 빈혈 (RAEB-T) 및 철아구성 빈혈 (RARS);
골수증식성 장애, 예를 들어, 급성 골수섬유증, 원인불명 골수화생 (골수섬유증), 본태성 고혈소판증, 만성 골수성 백혈병 및 진성 적혈구증가증;
식세포 장애, 예를 들어, 세디아크-히가시 증후군, 만성 육아종성 질환, 백혈구 부착 결핍증, 미엘로퍼옥시다아제 결핍증, 중성구 액틴 결핍증 및 세망 이생성증;
리소좀 축적 질환, 예를 들어, 부신백질이영양증, 알파 만노스 축적증, 고셔병, 헌터 증후군 (MPS-II), 헐러 증후군 (MPS-IH), 크라베병, 마로토-라미 증후군 (MPS-VI), 이염성 백질이영양증, 모르키오 증후군 (MPS-IV), 점액지질증 II (I-세포 질환), 뮤코다당증 (MPS), 니만-픽병, 산필리포 증후군 (MPS-III), 샤이에 증후군 (MPS-IS), 슬라이 증후군, 베타-글루쿠로니다아제 결핍증 (MPS-Ⅶ) 및 월만병;
유전성 적혈구 이상, 예를 들어, 베타 지중해빈혈, 블랙팬-다이아몬드 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증 및 겸상 적혈구 병;
유전성 혈소판 이상, 예를 들어, 무거대핵세포증 (amegakaryocytosis)/선천성 고혈소판증, 회색 혈소판 증후군;
고형 장기 악성종양, 예를 들어, 뇌 종양, 유잉 육종, 신경모세포종, 난소암, 신세포 암종, 폐암, 유방암, 위암, 식도암, 피부암, 구강암, 내분비암, 간암, 담도계 암, 췌장암, 전립선암 및 고환암;
다른 용도, 예를 들어, 골수 이식, 심장 질환 (심근 경색), 간 질환, 근위축증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수 손상, 추간판 질환/변성, 골 질환, 골절, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 두부 외상, 수포성 질환, 미토콘드리아병, 생체외 및 생체내 확장 된 줄기 및 선조 세포 집단, 시험관내 수정 적용 및 증진, 조혈 구조 상황 (강렬한 화학/방사선), 각종 조직 공급원으로부터 유래한 줄기 세포 및 선조 세포, 사람 및 동물에서의 응용, 및 사지 재생, 재건 수술 절차/징후 단독 또는 증진제와의 조합;
만성 백혈병, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 청소년 만성 골수성 백혈병 (JCML) 및 연소성 골수 단핵구 백혈병 (JMML), 줄기 세포 장애, 예를 들어, 재생불량성 빈혈 (중증), 선천성 혈구감소증, 선천성 각화부전증, 판코니 빈혈 및 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH);
림프구증식성 장애, 예를 들어, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 및 전림프구성 백혈병;
조직구성 장애, 예를 들어, 가족성 적혈구탐식성 림프조직구증식증, 혈구탐식, 혈구탐식성 림프조직구증식증, 조직구증식증-X 및 랑게르한스 세포 조직구증식증;
선천성 (유전성) 면역계 장애, 예를 들어, T 세포 및 B 세포의 부재, T 세포 부재, 정상 B 세포 SCID, 모세혈관확장성 운동실조증, 무표지 림프구 증후군, 공통 가변성 면역결핍증, 디죠지 증후군, 코스트만 증후군, 백혈구 부착 결핍증, 오멘 증후군, 중증 복합 면역결핍증 (SCID), 아데노신 탈아미노효소 결핍증을 동반한 SCID, 비스코트-올드리치 증후군 및 X-연관 림프구증식성 장애;
다른 유전성 장애, 예를 들어, 연골 털 형성저하증, 지방갈색소증, 선천성 적혈구조혈성 포르피린증, 가족성 지중해열, 글란즈만 혈소판무력증, 레쉬-니한 증후군, 골화석증 및 샌드호프병;
형질 세포 장애, 예를 들어, 다발성 골수종, 형질 세포성 백혈병 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증;
자가면역 질환, 예를 들어, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증, 강직성 척추염, 진성 당뇨병 및 염증성 장 질환;
관절 및 골격계 질환/병태, 예를 들어, 디스크 변성, 윤활막 질환, 연골 변성, 연골 외상, 연골 파열, 관절염, 골절, 골 변형, 골 재건, 골형성 부전증, 선천성 골 질환/병태, 유전성 골 질환/병태, 골다공증, 골화석증, 저인산증, 대사성 골 질환 등; 및
피부/연조직 질환 및 병태, 예를 들어, 수포성 질환, 건선, 습진, 수포성 표피박리증, 궤양성 피부 병태, 연조직 변형 (수술 후 피부 및 연조직 변형 포함), 성형 수술/재건 수술 징후 등.
일반적으로, 관련 염증 증상으로는 열, 통증, 부종, 충혈, 홍반, 타박상, 압통, 경직, 붓기, 오한, 호흡 곤란, 저혈압, 고혈압, 코막힘, 두중감, 호흡 문제, 체액 저류, 혈액 응고, 식욕 부진, 체중 감소, 다뇨증, 야뇨증, 무뇨증, 호흡 장애, 운동시 호흡 장애, 근 무력증, 감각 변화, 심박수 증가, 심박수 감소, 부정맥, 번갈증, 육아종 형성, 섬유소성, 고름, 비점성 장액 또는 궤양이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 급성 및/또는 만성 염증과 관련된 실제 증상은 잘 알려져 있으며, 염증의 위치, 염증의 원인, 염증의 중증도, 감염된 조직 또는 장기 및 관련 장애를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 인자들을 고려하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
급성 및/또는 만성 염증의 특정 패턴은, 염증이 상피 표면 상에서 발생하거나 화농성 세균이 관련될 때와 같이 신체에서 발생하는 특정 상황에서 볼 수 있다. 예를 들어, 육아종성 염증은, 결핵, 나병, 사르코이드증 및 매독을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 제한된 수의 다양한 질병으로 인해 발생하는 육아종의 형성으로부터 발생하는 염증이다. 화농성 염증은 호중구, 죽은 세포 및 체액으로 이루어진 다량의 고름을 초래하는 염증이다. 포도상구균과 같은 화농성 세균에 의한 감염은 이러한 종류의 염증의 특징이다. 장액성 염증은 장막의 중피 세포에 의해 흔히 생성되는 비점성 장액의 다량의 삼출로부터 발생하는 염증이지만, 혈장으로부터 유도될 수 있다. 피부 수포는 염증의 패턴을 예시한다.
궤양성 염증은 하부층을 노출시키고 궤양을 형성하는 상피 표면의 괴사성 조직 손실로 발생하는 염증이다.
급성 및/또는 만성 염증 증상은 다양한 질환 및 장애의 기저를 이루는 다수의 비관련 그룹의 장애와 관련될 수 있다. 면역계는 비정상적인 염증을 일으키는 다수의 면역계 장애와 함께 두가지 알러지 반응, 관절염 병태 및 일부 근병증에서 입증된 급성 및/또는 만성 염증 장애와 종종 연관되어 있다. 급성 및/또는 만성 염증 과정에서 병인적 기원을 갖는 비-면역 질환은 암, 죽상동맥경화증 및 허혈성 심장 질환을 포함한다. 증상으로서 급성 및/또는 만성 염증을 나타내는 질환의 비제한적인 예로는 여드름, 위산 역류/속쓰림, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 알러지, 알러지성 비염, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 충수염, 동맥염, 관절염, 천식, 죽상동맥경화증, 자가면역 질환, 귀두염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 수포성 유사천포창, 화상, 윤활낭염, 심정지, 심장염, 셀리악병, 봉와직염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 융모양막염, 만성 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), (및/또는 이의 급성 악화), 경화증, 대장염, 울혈성 심부전, 결막염, 약물 유발성 조직 손상 (예를 들어, 사이클로포스파미드 유발성 방광염), 낭포성 섬유증, 방광염, 감기, 누선염, 욕창 궤양, 치매, 피부염, 피부근육염, 당뇨병, 당뇨병 신경병증, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 궤양, 소화계 질환, 습진, 폐기종, 뇌염, 심내막염, 내분비병증, 자궁내막염, 장염, 소장대장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유근육통, 섬유증, 섬유염, 위염, 위장염, 치은염, 사구체신염, 설염, 심장병, 심장 판막 기능장애, 간염, 화농성 한선염, 헌팅턴병, 고지혈성 췌장염, 고혈압, 회장염, 감염, 염증성 장 질환, 염증성 심장비대, 염증성 신경병증, 인슐린 내성, 간질성 방광염, 간질성 신염, 홍채염, 허혈, 허혈성 심질환, 각막염, 각막결막염, 후두염, 루푸스 신염, 황반 변성, 유방염, 유양돌기염, 수막염, 대사성 증후군 (증후군 X), 편두통, 점막염, 다발성 경화증, 척수염, 심근염, 근염, 신염, 신경염, 비알콜성 지방간염, 비만, 제염, 난소염, 고환염, 골연골염, 골감소증, 골수염, 골다공증, 골염, 이염, 췌장염, 파킨슨병, 이하선염, 골반염, 심상성천포창, 심막염, 복막염, 인두염, 정맥염, 늑막염, 폐렴, 다낭성 신염, 직장염, 전립선염, 건선, 치수염, 신우신염, 문맥염, 방사선 유발 손상, 신부전, 재관류 손상, 망막염, 류마티스 열, 비염, 난관염, 사르코이드증, 타액선염, 부비동염, 대장 경련, 정체 피부염, 협착증, 구내염, 뇌졸중, 수술 합병증, 윤활막염, 건염, 건병증, 건막염, 혈전정맥염, 갑상선염, 편도염, 외상, 외상성 뇌 손상, 이식 거부반응, 방광삼각염, 결핵, 종양, 궤양, 요도염, 윤활낭염, 포도막염, 질염, 혈관염 및 외음염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
급성 및/또는 만성 염증을 유발할 수 있거나 그렇지 않으면 일으킬 수 있는 질병, 장애 및 외상의 일반적인 범주에는 유전 질환, 종양 형성, 직접 조직 손상, 자가면역 질환, 감염 질환, 혈관 질환/합병증 (예를 들어, 허혈/재관류 손상), 의원성 원인 (예를 들어, 약물 부작용, 방사선 손상 등) 및 알러지성 별현이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 조직 염증을 포함한다. 일반적으로, 조직 염증은 특정 조직 또는 장기에 한정되는 급성 및/또는 만성 염증이다. 따라서, 예를 들어, 조직 염증에는 피부 염증, 근육 염증, 힘줄 염증, 인대 염증, 골 염증, 연골/관절 염증, 폐 염증, 심장 염증, 간 염증, 담낭 염증, 췌장 염증, 신장 염증, 방광 염증, 치은 염증, 식도 염증, 위 염증, 장 염증, 항문 염증, 직장 염증, 혈관 염증, 질 염증, 자궁 염증, 고환 염증, 음경 염증, 외음부 염증, 신경세포 염증, 구강 염증, 안구 염증, 청각 염증, 뇌 염증, 심실/수막 염증 및/또는 중추 또는 말초 신경계 세포/요소와 관련된 염증이 포함될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 전신성 염증을 포함한다. 비록 관련된 과정이 유사할 지라도, 조직 염증과 동일하지 않다면, 전신성 염증은 특정 조직에 한정되지 않고 오히려 상피, 내피, 신경 조직, 장막 표면 및 장기 시스템을 포함하는 신체내 복수의 부위를 포함한다. 그것이 감염으로 인한 경우, 패혈증이란 용어가 사용될 수 있으며, 세균혈증은 특히 세균성 패혈증에 적용되고, 바이러스혈증은 특히 바이러스성 패혈증에 적용된다. 혈관확장 및 장기 기능장애는 패혈성 쇼크 및 사망을 초래할 수 있는 넓게 퍼진 감염과 연관된 심각한 문제이다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 관절염에 의해 유발된다. 관절염에는, 예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 강직성 척추염과 같은 척추 관절병증, 반응성 관절염 (라이터 증후군), 건선성 관절염, 염증성 장 질환과 관련된 장병증성 관절염, 휘플병, 베체트병, 화농성 관절염, 통풍 (일반적으로 통풍성 관절염, 크리스탈 윤활막염, 대사성 관절염이라고도 함), 가성 통풍 (칼슘 피로포스페이트 침착 질환) 및 스틸병을 포함하는 윤활막의 염증으로 인한 신체의 관절에 대한 파괴를 포함하는 병태의 그룹이 포함된다. 관절염은 단일 관절 (단일 관절염), 2 내지 4개의 관절 (관절염) 또는 5 관절 (올리고 관절염)에 영향을 줄 수 있으며, 자가면역 질환 또는 비-자가면역 질환일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 자가면역 장애에 의해 유발된다. 자가면역 질환은 각 질환의 주요 임상 병리학적 특징에 따라 대략적으로 전신성 자가면역 장애와 장기-특이적 자가면역 장애로 나눌 수 있다. 전신성 자가면역 질환으로는, 예를 들어, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스 관절염 및 다발성 근염이 포함된다. 국소 자가면역 질환은 내분비성 (1형 당뇨병, 하시 모토 갑상선염, 애디슨병 등), 피부성 (심상성 천포창), 혈액성 (자가면역 용혈성 빈혈) 또는 신경성 (다발성 경화증)이거나 사실상 임의의 제한된 덩어리의 체 조직을 포함할 수 있다. 자가면역 질환의 유형으로는 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 애디슨병, 알러지 또는 민감성, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 항-인지질 항체 증후군 (APS), 관절염,자가면역 용혈성 빈혈,자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 췌장염, 수포성 유사천포창, 셀리악병, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (이의 급성 악화 포함), 1형 진성 당뇨병 (IDDM), 자궁내막염, 섬유근육통, 굿파스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토 갑상선염, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 염증성 장 질환 (IBD), 간질성 방광염, 루푸스 (원판상 홍반성 루푸스, 약물 유발 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 신생아 루푸스, 아급성 피부 홍반성 루푸스 및 전신 홍반성 루푸스 포함), 국소피부경화증, 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증, 근병증, 기면증, 신경근 긴장증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 원발성 담즙성 간경화, 재발성 파종성 뇌척수염 (다면적 파종성 뇌척수염), 류마티스 열, 조현병, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 건막염, 혈관염 및 백반증이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 특정 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 대상체에서 당뇨병으로부터 유발되거나 그렇지 않으면 이에 의해 발생된다. 또 다른 특정 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 대상체에서 다발성 경화증으로부터 유발되거나 그렇지 않으면 이에 의해 발생된다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 근병증에 의해 유발된다. 일반적으로, 근병증은 면역계가 근육의 구성성분을 부적절하게 공격하여 근육에서 염증을 유발할 때 발생한다. 근병증으로는, 예를 들어, 염증성 근병증 및 자가면역 근병증이 포함된다. 근병증에는, 예를 들어, 피부근염, 봉입체 근염 및 다발성 근염이 포함된다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 혈관염에 의해 유발된다. 혈관염은 백혈구 이동 및 이로 인한 파괴에 의한 림프관 및 혈관, 예를 들어, 정맥 (정맥염), 동맥 (동맥염) 및 모세 혈관을 비롯한 혈관벽의 염증을 특징으로 하는 다양한 그룹의 장애이다. 염증은 신체의 어느 곳에서나 임의의 크기의 혈관에 영향을 줄 수 있다. 이것은 동맥 및/또는 정맥에 영향을 줄 수 있다. 염증은 집중적일 수 있으며, 이는 혈관내의 단일 위치에 영향을 미치거나 특정 장기 또는 조직의 도처에 흩어져 있는 염증 지역처럼 널리 퍼져 있을 수 있거나 심지어 신체의 하나 이상의 장기 시스템에 영향을 미칠 수 있다는 것을 의미한다. 혈관염에는 버거병 (폐쇄성 혈전혈관염), 대뇌 혈관염 (중추 신경계 혈관염), ANCA-관련 혈관염, 처크-스트라우스 동맥염, 한랭글로불린혈증, 본태성 한랭글로블린 혈관염, 거대 세포 (측두) 동맥염, 골퍼 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 과민성 혈관염 (알러지성 혈관염), 가와사키병, 현미경적 다발동맥염/다발혈관염, 결절성 다발동맥염, 류마티스 다발성 근통 (PMR), 류마티스 혈관염, 다카야스 동맥염, 베게너 육아종증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE)와 같은 결합 조직 장애에 이은 혈관염, 류마티스 관절염 (RA), 재발성 다발성 연골염, 베체트병 또는 기타 결합 조직 장애, 바이러스 감염에 이은 혈관염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 피부 장애에 의해 유발된다. 피부 장애에는, 예를 들어, 심상성 좌창을 비롯한 여드름, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염 및 급성 및/또는 만성 광선 피부염을 비롯한 피부염, 습진-유사 아토피성 습진, 접촉성 습진, 건성 습진, 지루성 피부염, 한포진, 화폐상 습진, 정맥성 습진, 피부염, 포진상 피부염, 신경피부염 및 자가습진화, 및 정체 피부염, 당뇨병성 피부 합병증, 화농성 한선염, 편평태선, 판상 건선, 손발톱 건선, 방울 건선, 두피 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선을 비롯한 건선, 및 건선성 관절염, 장미 여드름 및 국소피부경화증을 비롯한 피부경화증, 궤양이 포함된다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 위장 장애에 의해 유발된다. 위장 장애로는, 예를 들어, 과민성 장 질환 (IBD), 크론병을 비롯한 염증성 장 질환 및 궤양성 직장염과 같은 궤양성 대장염, 좌측 대장염, 궤양성 범대장염 및 전격성 대장염이 포함된다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 심혈관 질환에 의해 유발된다. LDL 콜레스테롤이 동맥벽에 매립될 때, 이것은 면역 반응을 일으킬 수 있다. 급성 및/또는 만성 염증은 결국 동맥을 파괴시켜 동맥을 파열시킬 수 있다. 일반적으로, 심혈관 질환은 심장 자체 및/또는 혈관계, 특히 심장으로 또는 심장으로부터 이어지는 혈관 및 동맥에 영향을 미치는 임의의 다수의 특정 질환이다. 예를 들어, 고혈압, 심내막염, 심근염, 심장 판막 기능장애, 울혈성 심부전, 심근 경색, 당뇨병성 심장 병태, 동맥염, 정맥염, 혈관염과 같은 혈관 염증; 동맥 경화증 및 협착증과 같은 동맥 폐색 질환, 염증성 심장비대, 말초 동맥 질환; 동맥류; 색전증; 박리; 가성 동맥류; 혈관 기형; 혈관 모반; 혈전증; 혈전정맥염; 정맥류; 뇌졸중을 비롯한 60가지 이상의 심혈관 장애가 있다. 심장에 영향을 미치는 심혈관 장애의 증상으로는 흉통 또는 가슴 불편 (협심증), 한쪽 또는 양쪽 팔, 좌측 어깨, 목, 턱 또는 등의 통증, 숨이참, 현기증, 더 빠른 심장 박동, 메스꺼움, 비정상적인 심장 박동, 피로감이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 뇌에 영향을 미치는 심혈관 장애의 증상으로는, 특히, 신체 한쪽의 얼굴, 팔 또는 다리의 갑작스런 마비 또는 약화, 갑작스런 혼란 또는 말하기 또는 음성 이해 곤란, 한쪽 또는 양쪽 눈에서의 갑작스런 보기 곤란, 갑작스런 현기증, 보행 곤란, 또는 균형 또는 조정의 상실, 원인불명의 갑작스런 심한 두통이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다리, 골반 및/또는 팔에 영향을 미치는 심혈관 장애의 증상으로는 근육의 통증, 아픔 또는 경련인 파행, 및 특히 밤새 발 또는 발가락의 차가운 느낌 또는 마비 느낌이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 암에 의해 유발된다. 일반적으로, 염증은 종양 주변의 미세환경을 조율하여 증식, 생존 및 이동에 기여한다. 예를 들어, 섬유소성 염증은 섬유소가 혈관을 통과할 수 있도록 하는 혈관 투과성의 큰 증가로부터 발생한다. 암 세포와 같은 적절한 응고촉진성 자극이 존재한다면, 섬유소 삼출물이 침착된다. 이것은 장막강에서 흔히 볼 수 있으며, 여기서, 기능이 제한되는 장막 사이에서 섬유소성 삼출물을 흉터로 전환한다. 또 다른 예에서, 암은 NF-κB-유도된 염증성 암과 같은 염증성 암이다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 약리학적으로 유발된 염증을 포함한다. 중요한 비타민 및 미네랄의 결핍을 비롯한 특정 약물 또는 외래 화합물은 염증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 비타민 A 결핍은 염증 반응의 증가를 유발하고, 비타민 C 결핍은 결합 조직 질환을 유발하고, 비타민 D 결핍은 골다공증을 유발한다. 특정 약리학적 제제는 염증성 합병증, 예를 들어, 약물 유발 간염을 유발할 수 있다. 코카인 및 엑스터시와 같은 특정 불법 약물은 염증과 밀접하게 관련된 전사 인자 (예를 들어, NF-κB)를 활성화시킴으로써 몇몇 유해한 효과를 나타낼 수 있다. 방사선 요법은 노출 부위 및 방사선량에 따라 폐 독성, 화상, 심근염, 점막염 및 기타 조직 손상을 유발할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 감염에 의해 유발된다. 감염성 유기체는 신체의 다른 부분으로 퍼질 수있는 순환계 또는 림프계를 통해 직접적인 조직의 한계를 벗어날 수 있다. 유기체가 급성 염증의 작용에 의해 함유되지 않으면, 유기체는 인근 림프관을 통해 림프계에 접근할 수 있다. 림프관의 감염은 림프관염으로 알려져 있으며, 림프절의 감염은 림프절염으로 알려져 있다. 병원체는 순환계로의 림프 배출를 통해 혈류로 접근할 수 있다. 감염에는 세균성 방광염, 세균성 뇌염, 유행성 인플루엔자, 바이러스성 뇌염 및 바이러스성 간염 (A, B 및 C)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 조직 또는 장기 손상에 의해 유발된다. 조직 또는 장기 손상에는 화상, 열상, 상처, 천자 또는 외상이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 이식 거부반응에 의해 유발된다. 이식 거부반응은 이식된 장기 또는 조직이 이식 수용자의 신체에 의해 수용되지 않을 때 발생하는데, 이는 이식 수용자의 면역계가 이식된 장기 또는 조직을 공격하기 때문이다. 적응 면역 반응인 이식 거부반응은 T-세포 매개된 및 체액성 면역 (항체) 메커니즘을 통해 매개된다. 이식 거부반응은 초급성 거부반응, 급성 거부반응 또는 만성 거부반응으로 분류할 수 있다. 이식된 장기 또는 조직의 급성 및/또는 만성 거부반응은 이식된 조직에 대한 불충분하게 이해된 급성 및/또는 만성 염증 및 면역 반응으로 인한 거부반응이다. 또한, 이식 거부 반응에는 급성 또는 만성 GVHD인 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)이 포함된다. GVHD는 이식된 골수의 기능성 면역 세포가 수용자를 "이물질"로 인식하고 면역학적 공격을 시작하는 동종 골수 이식의 일반적인 합병증이다. 이것은 또한 특정 상황하에 수혈에서 일어날 수 있다. GVHD는 급성 및 만성 형태로 나누어진다. 급성 및 만성 GVHD는 상이한 면역 세포 서브세트, 상이한 사이토카인 프로파일, 다소 상이한 숙주 표적을 포함하고, 치료와 상이하게 반응하는 것으로 나타난다.또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 Th1-매개된 염증 질환에 의해 유발된다.
잘 기능하는 면역계에서, 면역 반응은 면역 문제를 다루는데 적합화된 잘 균형잡힌 염증촉진성 Th1 반응 및 항염증성 Th2 반응을 유도해야 한다. 일반적으로 말하자면, 염증촉진성 Th1 반응이 개시되면, 신체는 이러한 Th1 반응에 대응하기 위해서 Th2 반응에 의해 유발된 항염증 반응에 의존한다. 이러한 대응 반응은 아토피에서 IgE 및 호산구성 반응의 촉진과 관련되는 IL-4, IL-5 및 IL-13, 및 항염증 반응을 갖는 IL-10과 같은 Th2 유형의 사이토카인의 방출을 포함한다. Th1-매개된 염증성 질환은 급성 및/또는 만성 염증을 유발하는 Th1 세포에 의해 생성되는 과도한 염증촉진성 반응을 포함한다. Th1-매개된 질환은 바이러스에 의해, 세균에 의해 또는 화학적으로 (예를 들어, 환경적으로) 유발될 수 있다. 예를 들어, Th1-매개된 질환을 일으키는 바이러스는 호흡 장애 또는 인플루엔자를 유발하는 만성 또는 급성 감염을 일으킬 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 급성 및/또는 만성 염증은 급성 및/또는 만성 신경성 염증을 포함한다. 급성 및/또는 만성 신경성 염증은 말초 감각 신경 말단으로부터 방출된 SP 또는 CGRP와 같은 염증 분자의 방출을 통해 개시 및/또는 유지되는 염증 반응을 지칭한다 (즉, 이들 신경에서 척수로의 정상적인 구심성 신호전달과 대조적으로, 원심성 기능). 급성 및/또는 만성 신경성 염증은 일차 염증과 이차 신경성 염증을 포함한다. 일차 신경성 염증은 일차 감각 신경 말단 (예를 들어, C 및 A-델타 섬유)으로부터 물질의 방출에 의해 개시되거나 이로부터 유발되는 조직 염증 (염증성 증상)을 지칭한다. 이차 신경성 염증은 펩타이드 또는 사이토카인과 같은 염증 매개체의 비-신경원 (예를 들어, 간질-유래된 혈관상 또는 조직으로부터, 예를 들어, 비만 세포 또는 면역 세포로부터의 혈관외유출)에 의해 개시된 조직 염증을 말하며, 감각 신경 말단을 자극하고 신경에서 염증 매개체의 방출을 일으킨다. 급성 및/또는 만성 신경성 염증의 두가지 형태 (일차 및 이차)의 네트 효과는 말초 감각 신경 섬유의 민감화에 의해 유지되는 염증성 병태를 갖는 것이다. 생성된 급성 및/또는 만성 신경성 염증의 생리학적 결과는, 예를 들어, 피부 통증 (이질통, 통각 과민), 관절 통증 및/또는 관절염, 내장 통증 및 기능장애, 폐 기능장애 (예를 들어, 천식, COPD) 및 방광 기능장애 (통증 및 과민성 방광)를 유발하는 문제의 조직에 의존한다.
결론
본 발명자들은 세포 표면의 E-셀렉틴 리간드를 일시적으로 증가시키기 위한 알파 (1,3)-푸코실전달효소 FUT6을 사용하는 두가지 별개의 접근법의 기능적 및 생화학적 평가 및 뼈로의 MSC 귀소성에 대한 이들의 영향을, 복수의 일차 사람 MSC 세포주를 사용하여 보고한다. 본 연구는 임상적으로 관련된 실험 모델에서 동일한 효소를 사용하여 세포내와 세포외 푸코실화 사이의 최초 직접 비교를 나타낸다. 미처리된 MSC와 비교하여, 세포내와 세포외 푸코실화 둘 다는 세포 표면의 E-셀렉틴 리간드를 현저하게 증가시키고 테스트된 모든 일차 MSC 세포주에서 개선된 골 지향성을 나타내며, 이는 이들 접근법이 복수의 MSC 기증자 전체에 걸쳐 일관되고 적절하다는 것을 나타낸다. 특히, 이식 후 24시간에서, 전반적인 골 지향성 및 혈관외유출 수준은 세포외 푸코실화 보다 세포내 푸코실화에서 유의미하게 더 높았다. 이러한 결과는 세포내 푸코실화된 MSC 대 세포외 푸코실화된 MSC 상에서 세포 표면의 E-셀렉틴 리간드의 보다 지속적인 발현 및 증가된 다양성의 반영일 것으로 보인다. 종합적으로, 이들 결과는 푸코실화를 강제하기 위한 이러한 단순하고 비영구적 인 전략이 이식된 MSC의 귀소성을 증가시키는데 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
인용 문헌
본 출원에 인용된 모든 문헌은 본 명세서에 전체적으로 인용되는 것처럼 참조로 본원에 포함된다.
비록 본 발명의 예시적인 실시형태가 본 명세서에 기재되어 있지만, 본 발명은 기재된 것에 한정되지 않으며 다양한 다른 변경 또는 변형이 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다.
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<400> 1
aggaaacctg ccatggcctc ctggtgagct gtcctcatcc actgctcgct gcctctccag 60
atactctgac ccatggatcc cctgggtgca gccaagccac aatggccatg gcgccgctgt 120
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Tyr Leu Arg Val Ser Arg Asp Asp Ala Thr Gly Ser Pro Arg Ala Pro
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Ser Gly Ser Ser Arg Gln Asp Thr Thr Pro Thr Arg Pro Thr Leu Leu
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cgaccggtgg gcgtgctgct gtggtgggag cccttcgggg ggcgcgatag cgccccgagg 300
ccgccccctg actgccggct gcgcttcaac atcagcggct gccgcctgct caccgaccgc 360
gcgtcctacg gagaggctca ggccgtgctt ttccaccacc gcgacctcgt gaaggggccc 420
cccgactggc ccccgccctg gggcatccag gcgcacactg ccgaggaggt ggatctgcgc 480
gtgttggact acgaggaggc agcggcggcg gcagaagccc tggcgacctc cagccccagg 540
cccccgggcc agcgctgggt ttggatgaac ttcgagtcgc cctcgcactc cccggggctg 600
cgaagcctgg caagtaacct cttcaactgg acgctctcct accgggcgga ctcggacgtc 660
tttgtgcctt atggctacct ctaccccaga agccaccccg gcgacccgcc ctcaggcctg 720
gccccgccac tgtccaggaa acaggggctg gtggcatggg tggtgagcca ctgggacgag 780
cgccaggccc gggtccgcta ctaccaccaa ctgagccaac atgtgaccgt ggacgtgttc 840
ggccggggcg ggccggggca gccggtgccc gaaattgggc tcctgcacac agtggcccgc 900
tacaagttct acctggcttt cgagaactcg cagcacctgg attatatcac cgagaagctc 960
tggcgcaacg cgttgctcgc tggggcggtg ccggtggtgc tgggcccaga ccgtgccaac 1020
tacgagcgct ttgtgccccg cggcgccttc atccacgtgg acgacttccc aagtgcctcc 1080
tccctggcct cgtacctgct tttcctcgac cgcaaccccg cggtctatcg ccgctacttc 1140
cactggcgcc ggagctacgc tgtccacatc acctccttct gggacgagcc ttggtgccgg 1200
gtgtgccagg ctgtacagag ggctggggac cggcccaaga gcatacggaa cttggccagc 1260
tggttcgagc ggtgaagccg cgctcccctg gaagcgaccc aggggaggcc aagttgtcag 1320
ctttttgatc ctctactgtg catctccttg actgccgcat catgggagta agttcttcaa 1380
acacccattt ttgctctatg ggaaaaaaac gatttaccaa ttaatattac tcagcacaga 1440
gatgggggcc cggtttccat attttttgca cagctagcaa ttgggctccc tttgctgctg 1500
atgggcatca ttgtttaggg gtgaaggagg gggttcttcc tcaccttgta accagtgcag 1560
aaatgaaata gcttagcggc aagaagccgt tgaggcggtt tcctgaattt ccccatctgc 1620
cacaggccat atttgtggcc cgtgcagctt ccaaatctca tacacaactg ttcccgattc 1680
acgtttttct ggaccaaggt gaagcaaatt tgtggttgta gaaggagcct tgttggtgga 1740
gagtggaagg actgtggctg caggtgggac tttgttgttt ggattcctca cagccttggc 1800
tcctgagaaa ggtgaggagg gcagtccaag aggggccgct gacttctttc acaagtacta 1860
tctgttcccc tgtcctgtga atggaagcaa agtgctggat tgtccttgga ggaaacttaa 1920
gatgaataca tgcgtgtacc tcactttaca taagaaatgt attcctgaaa agctgcattt 1980
aaatcaagtc ccaaattcat tgacttaggg gagttcagta tttaatgaaa ccctatggag 2040
aatttatccc tttacaatgt gaatagtcat ctcctaattt gtttcttctg tctttatgtt 2100
tttctataac ctggattttt taaatcatat taaaattaca gatgtgaaaa taaaaaaaa 2159
<210> 4
<211> 530
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Arg Arg Leu Trp Gly Ala Ala Arg Lys Pro Ser Gly Ala Gly Trp
1 5 10 15
Glu Lys Glu Trp Ala Glu Ala Pro Gln Glu Ala Pro Gly Ala Trp Ser
20 25 30
Gly Arg Leu Gly Pro Gly Arg Ser Gly Arg Lys Gly Arg Ala Val Pro
35 40 45
Gly Trp Ala Ser Trp Pro Ala His Leu Ala Leu Ala Ala Arg Pro Ala
50 55 60
Arg His Leu Gly Gly Ala Gly Gln Gly Pro Arg Pro Leu His Ser Gly
65 70 75 80
Thr Ala Pro Phe His Ser Arg Ala Ser Gly Glu Arg Gln Arg Arg Leu
85 90 95
Glu Pro Gln Leu Gln His Glu Ser Arg Cys Arg Ser Ser Thr Pro Ala
100 105 110
Asp Ala Trp Arg Ala Glu Ala Ala Leu Pro Val Arg Ala Met Gly Ala
115 120 125
Pro Trp Gly Ser Pro Thr Ala Ala Ala Gly Gly Arg Arg Gly Trp Arg
130 135 140
Arg Gly Arg Gly Leu Pro Trp Thr Val Cys Val Leu Ala Ala Ala Gly
145 150 155 160
Leu Thr Cys Thr Ala Leu Ile Thr Tyr Ala Cys Trp Gly Gln Leu Pro
165 170 175
Pro Leu Pro Trp Ala Ser Pro Thr Pro Ser Arg Pro Val Gly Val Leu
180 185 190
Leu Trp Trp Glu Pro Phe Gly Gly Arg Asp Ser Ala Pro Arg Pro Pro
195 200 205
Pro Asp Cys Arg Leu Arg Phe Asn Ile Ser Gly Cys Arg Leu Leu Thr
210 215 220
Asp Arg Ala Ser Tyr Gly Glu Ala Gln Ala Val Leu Phe His His Arg
225 230 235 240
Asp Leu Val Lys Gly Pro Pro Asp Trp Pro Pro Pro Trp Gly Ile Gln
245 250 255
Ala His Thr Ala Glu Glu Val Asp Leu Arg Val Leu Asp Tyr Glu Glu
260 265 270
Ala Ala Ala Ala Ala Glu Ala Leu Ala Thr Ser Ser Pro Arg Pro Pro
275 280 285
Gly Gln Arg Trp Val Trp Met Asn Phe Glu Ser Pro Ser His Ser Pro
290 295 300
Gly Leu Arg Ser Leu Ala Ser Asn Leu Phe Asn Trp Thr Leu Ser Tyr
305 310 315 320
Arg Ala Asp Ser Asp Val Phe Val Pro Tyr Gly Tyr Leu Tyr Pro Arg
325 330 335
Ser His Pro Gly Asp Pro Pro Ser Gly Leu Ala Pro Pro Leu Ser Arg
340 345 350
Lys Gln Gly Leu Val Ala Trp Val Val Ser His Trp Asp Glu Arg Gln
355 360 365
Ala Arg Val Arg Tyr Tyr His Gln Leu Ser Gln His Val Thr Val Asp
370 375 380
Val Phe Gly Arg Gly Gly Pro Gly Gln Pro Val Pro Glu Ile Gly Leu
385 390 395 400
Leu His Thr Val Ala Arg Tyr Lys Phe Tyr Leu Ala Phe Glu Asn Ser
405 410 415
Gln His Leu Asp Tyr Ile Thr Glu Lys Leu Trp Arg Asn Ala Leu Leu
420 425 430
Ala Gly Ala Val Pro Val Val Leu Gly Pro Asp Arg Ala Asn Tyr Glu
435 440 445
Arg Phe Val Pro Arg Gly Ala Phe Ile His Val Asp Asp Phe Pro Ser
450 455 460
Ala Ser Ser Leu Ala Ser Tyr Leu Leu Phe Leu Asp Arg Asn Pro Ala
465 470 475 480
Val Tyr Arg Arg Tyr Phe His Trp Arg Arg Ser Tyr Ala Val His Ile
485 490 495
Thr Ser Phe Trp Asp Glu Pro Trp Cys Arg Val Cys Gln Ala Val Gln
500 505 510
Arg Ala Gly Asp Arg Pro Lys Ser Ile Arg Asn Leu Ala Ser Trp Phe
515 520 525
Glu Arg
530
<210> 5
<211> 1310
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
tttatgacaa gctgtgtcat aaattataac agcttctctc aggacactgt ggccaggaag 60
tgggtgatct tccttaatga ccctcactcc tctctcctct cttcccagct actctgaccc 120
atggatcccc tgggcccagc caagccacag tggctgtggc gccgctgtct ggccgggctg 180
ctgtttcagc tgctggtggc tgtgtgtttc ttctcctacc tgcgtgtgtc ccgagacgat 240
gccactggat cccctaggcc agggcttatg gcagtggaac ctgtcaccgg ggctcccaat 300
gggtcccgct gccaggacag catggcgacc cctgcccacc ccaccctact gatcctgctg 360
tggacgtggc cttttaacac acccgtggct ctgccccgct gctcagagat ggtgcccggc 420
gcggccgact gcaacatcac tgccgactcc agtgtgtacc cacaggcaga cgcggtcatc 480
gtgcaccact gggatatcat gtacaacccc agtgccaacc tcccgccccc caccaggccg 540
caggggcagc gctggatctg gttcagcatg gagtccccca gcaactgccg gcacctggaa 600
gccctggacg gatacttcaa tctcaccatg tcctaccgca gcgactccga catcttcacg 660
ccctacggct ggctggagcc gtggtccggc cagcctgccc acccaccgct caacctctcg 720
gccaagaccg agctggtggc ctgggcggtg tccaactgga agccggactc ggccagggtg 780
cgctactacc agagcctgca ggctcatctc aaggtggacg tgtacggacg ctcccacaag 840
cccctgccca aggggaccat gatggagacg ctgtcccggt acaagttcta tctggccttc 900
gagaactcct tgcaccccga ctacatcacc gagaagctgt ggaggaacgc cctggaggcc 960
tgggccgtgc ccgtggtgct gggccccagc agaagcaact acgagaggtt cctgccgccc 1020
gacgccttca tccacgtgga tgacttccag agccccaagg acctggcccg gtacctgcag 1080
gagctggaca aggaccacgc ccgctacctg agctactttc gctggcggga gacgctgcgg 1140
cctcgctcct tcagctgggc actggctttc tgcaaggcct gctggaagct gcagcaggaa 1200
tccaggtacc agacggtgcg cagcatagcg gcttggttca cctgagaggc cggcatgggg 1260
cctgggctgc cagggacctc actttcccag ggcctcacct acctagggtc 1310
<210> 6
<211> 374
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Asp Pro Leu Gly Pro Ala Lys Pro Gln Trp Leu Trp Arg Arg Cys
1 5 10 15
Leu Ala Gly Leu Leu Phe Gln Leu Leu Val Ala Val Cys Phe Phe Ser
20 25 30
Tyr Leu Arg Val Ser Arg Asp Asp Ala Thr Gly Ser Pro Arg Pro Gly
35 40 45
Leu Met Ala Val Glu Pro Val Thr Gly Ala Pro Asn Gly Ser Arg Cys
50 55 60
Gln Asp Ser Met Ala Thr Pro Ala His Pro Thr Leu Leu Ile Leu Leu
65 70 75 80
Trp Thr Trp Pro Phe Asn Thr Pro Val Ala Leu Pro Arg Cys Ser Glu
85 90 95
Met Val Pro Gly Ala Ala Asp Cys Asn Ile Thr Ala Asp Ser Ser Val
100 105 110
Tyr Pro Gln Ala Asp Ala Val Ile Val His His Trp Asp Ile Met Tyr
115 120 125
Asn Pro Ser Ala Asn Leu Pro Pro Pro Thr Arg Pro Gln Gly Gln Arg
130 135 140
Trp Ile Trp Phe Ser Met Glu Ser Pro Ser Asn Cys Arg His Leu Glu
145 150 155 160
Ala Leu Asp Gly Tyr Phe Asn Leu Thr Met Ser Tyr Arg Ser Asp Ser
165 170 175
Asp Ile Phe Thr Pro Tyr Gly Trp Leu Glu Pro Trp Ser Gly Gln Pro
180 185 190
Ala His Pro Pro Leu Asn Leu Ser Ala Lys Thr Glu Leu Val Ala Trp
195 200 205
Ala Val Ser Asn Trp Lys Pro Asp Ser Ala Arg Val Arg Tyr Tyr Gln
210 215 220
Ser Leu Gln Ala His Leu Lys Val Asp Val Tyr Gly Arg Ser His Lys
225 230 235 240
Pro Leu Pro Lys Gly Thr Met Met Glu Thr Leu Ser Arg Tyr Lys Phe
245 250 255
Tyr Leu Ala Phe Glu Asn Ser Leu His Pro Asp Tyr Ile Thr Glu Lys
260 265 270
Leu Trp Arg Asn Ala Leu Glu Ala Trp Ala Val Pro Val Val Leu Gly
275 280 285
Pro Ser Arg Ser Asn Tyr Glu Arg Phe Leu Pro Pro Asp Ala Phe Ile
290 295 300
His Val Asp Asp Phe Gln Ser Pro Lys Asp Leu Ala Arg Tyr Leu Gln
305 310 315 320
Glu Leu Asp Lys Asp His Ala Arg Tyr Leu Ser Tyr Phe Arg Trp Arg
325 330 335
Glu Thr Leu Arg Pro Arg Ser Phe Ser Trp Ala Leu Ala Phe Cys Lys
340 345 350
Ala Cys Trp Lys Leu Gln Gln Glu Ser Arg Tyr Gln Thr Val Arg Ser
355 360 365
Ile Ala Ala Trp Phe Thr
370
<210> 7
<211> 1126
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
cagatactct gacccatgga tcccctgggc ccggccaagc cacagtggtc gtggcgctgc 60
tgtctgacca cgctgctgtt tcagctgctg atggctgtgt gtttcttctc ctatctgcgt 120
gtgtctcaag acgatcccac tgtgtaccct aatgggtccc gcttcccaga cagcacaggg 180
acccccgccc actccatccc cctgatcctg ctgtggacgt ggccttttaa caaacccata 240
gctctgcccc gctgctcaga gatggtgcct ggcacggctg actgcaacat cactgccgac 300
cgcaaggtgt atccacaggc agacgcggtc atcgtgcacc accgagaggt catgtacaac 360
cccagtgccc agctcccacg ctccccgagg cggcaggggc agcgatggat ctggttcagc 420
atggagtccc caagccactg ctggcagctg aaagccatgg acggatactt caatctcacc 480
atgtcctacc gcagcgactc cgacatcttc acgccctacg gctggctgga gccgtggtcc 540
ggccagcctg cccacccacc gctcaacctc tcggccaaga ccgagctggt ggcctgggca 600
gtgtccaact gggggccaaa ctccgccagg gtgcgctact accagagcct gcaggcccat 660
ctcaaggtgg acgtgtacgg acgctcccac aagcccctgc cccagggaac catgatggag 720
acgctgtccc ggtacaagtt ctatctggcc ttcgagaact ccttgcaccc cgactacatc 780
accgagaagc tgtggaggaa cgccctggag gcctgggccg tgcccgtggt gctgggcccc 840
agcagaagca actacgagag gttcctgccg cccgacgcct tcatccacgt ggacgacttc 900
cagagcccca aggacctggc ccggtacctg caggagctgg acaaggacca cgcccgctac 960
ctgagctact ttcgctggcg ggagacgctg cggcctcgct ccttcagctg ggcactcgct 1020
ttctgcaagg cctgctggaa actgcaggag gaatccaggt accagacacg cggcatagcg 1080
gcttggttca cctgagaggc ccggcatggg gcctgggctg ccaggg 1126
<210> 8
<211> 359
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Asp Pro Leu Gly Pro Ala Lys Pro Gln Trp Ser Trp Arg Cys Cys
1 5 10 15
Leu Thr Thr Leu Leu Phe Gln Leu Leu Met Ala Val Cys Phe Phe Ser
20 25 30
Tyr Leu Arg Val Ser Gln Asp Asp Pro Thr Val Tyr Pro Asn Gly Ser
35 40 45
Arg Phe Pro Asp Ser Thr Gly Thr Pro Ala His Ser Ile Pro Leu Ile
50 55 60
Leu Leu Trp Thr Trp Pro Phe Asn Lys Pro Ile Ala Leu Pro Arg Cys
65 70 75 80
Ser Glu Met Val Pro Gly Thr Ala Asp Cys Asn Ile Thr Ala Asp Arg
85 90 95
Lys Val Tyr Pro Gln Ala Asp Ala Val Ile Val His His Arg Glu Val
100 105 110
Met Tyr Asn Pro Ser Ala Gln Leu Pro Arg Ser Pro Arg Arg Gln Gly
115 120 125
Gln Arg Trp Ile Trp Phe Ser Met Glu Ser Pro Ser His Cys Trp Gln
130 135 140
Leu Lys Ala Met Asp Gly Tyr Phe Asn Leu Thr Met Ser Tyr Arg Ser
145 150 155 160
Asp Ser Asp Ile Phe Thr Pro Tyr Gly Trp Leu Glu Pro Trp Ser Gly
165 170 175
Gln Pro Ala His Pro Pro Leu Asn Leu Ser Ala Lys Thr Glu Leu Val
180 185 190
Ala Trp Ala Val Ser Asn Trp Gly Pro Asn Ser Ala Arg Val Arg Tyr
195 200 205
Tyr Gln Ser Leu Gln Ala His Leu Lys Val Asp Val Tyr Gly Arg Ser
210 215 220
His Lys Pro Leu Pro Gln Gly Thr Met Met Glu Thr Leu Ser Arg Tyr
225 230 235 240
Lys Phe Tyr Leu Ala Phe Glu Asn Ser Leu His Pro Asp Tyr Ile Thr
245 250 255
Glu Lys Leu Trp Arg Asn Ala Leu Glu Ala Trp Ala Val Pro Val Val
260 265 270
Leu Gly Pro Ser Arg Ser Asn Tyr Glu Arg Phe Leu Pro Pro Asp Ala
275 280 285
Phe Ile His Val Asp Asp Phe Gln Ser Pro Lys Asp Leu Ala Arg Tyr
290 295 300
Leu Gln Glu Leu Asp Lys Asp His Ala Arg Tyr Leu Ser Tyr Phe Arg
305 310 315 320
Trp Arg Glu Thr Leu Arg Pro Arg Ser Phe Ser Trp Ala Leu Ala Phe
325 330 335
Cys Lys Ala Cys Trp Lys Leu Gln Glu Glu Ser Arg Tyr Gln Thr Arg
340 345 350
Gly Ile Ala Ala Trp Phe Thr
355
<210> 9
<211> 1701
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
aaggagcaca gttccaggcg gggctgagct agggcgtagc tgtgatttca ggggcacctc 60
tggcggctgc cgtgatttga gaatctcggg tctcttggct gactgatcct gggagactgt 120
ggatgaataa tgctgggcac ggccccaccc ggaggctgcg aggcttgggg gtcctggccg 180
gggtggctct gctcgctgcc ctctggctcc tgtggctgct ggggtcagcc cctcggggta 240
ccccggcacc ccagcccacg atcaccatcc ttgtctggca ctggcccttc actgaccagc 300
ccccagagct gcccagcgac acctgcaccc gctacggcat cgcccgctgc cacctgagtg 360
ccaaccgaag cctgctggcc agcgccgacg ccgtggtctt ccaccaccgc gagctgcaga 420
cccggcggtc ccacctgccc ctggcccagc ggccgcgagg gcagccctgg gtgtgggcct 480
ccatggagtc tcctagccac acccacggcc tcagccacct ccgaggcatc ttcaactggg 540
tgctgagcta ccggcgcgac tcggacatct ttgtgcccta tggccgcctg gagccccact 600
gggggccctc gccaccgctg ccagccaaga gcagggtggc cgcctgggtg gtcagcaact 660
tccaggagcg gcagctgcgt gccaggctgt accggcagct ggcgcctcat ctgcgggtgg 720
atgtctttgg ccgtgccaat ggacggccac tgtgcgccag ctgcctggtg cccaccgtgg 780
cccagtaccg cttctacctg tcctttgaga actctcagca ccgcgactac attacggaga 840
aattctggcg caacgcactg gtggctggca ctgtgccagt ggtgctgggg cccccacggg 900
ccacctatga ggccttcgtg ccggctgacg ccttcgtgca tgtggatgac tttggctcag 960
cccgagagct ggcggctttc ctcactggca tgaatgagag ccgataccaa cgcttctttg 1020
cctggcgtga caggctccgc gtgcgactgt tcaccgactg gcgggaacgt ttctgtgcca 1080
tctgtgaccg ctacccacac ctaccccgca gccaagtcta tgaggacctt gagggttggt 1140
ttcaggcctg agatccgctg gccgggggag gtgggtgtgg gtggaagggc tgggtgtcga 1200
aatcaaacca ccaggcatcc ggcccttacc ggcaagcagc gggctaacgg gaggctgggc 1260
acagaggtca ggaagcaggg gtggggggtg caggtgggca ctggagcatg cagaggaggt 1320
gagagtggga gggaggtaac gggtgcctgc tgcggcagac gggaggggaa aggctgccga 1380
ggaccctccc caccctgaac aaatcttggg tgggtgaagg cctggctgga agagggtgaa 1440
aggcagggcc cttggggctg gggggcaccc cagcctgaag tttgtggggg ccaaacctgg 1500
gaccccgagc ttcctcggta gcagaggccc tgtggtcccc gagacacagg cacgggtccc 1560
tgccacgtcc atagttctga ggtccctgtg tgtaggctgg ggcggggccc aggagaccac 1620
ggggagcaaa ccagcttgtt ctgggctcag ggagggaggg cggtggacaa taaacgtctg 1680
agcagtgaaa aaaaaaaaaa a 1701
<210> 10
<211> 342
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Asn Asn Ala Gly His Gly Pro Thr Arg Arg Leu Arg Gly Leu Gly
1 5 10 15
Val Leu Ala Gly Val Ala Leu Leu Ala Ala Leu Trp Leu Leu Trp Leu
20 25 30
Leu Gly Ser Ala Pro Arg Gly Thr Pro Ala Pro Gln Pro Thr Ile Thr
35 40 45
Ile Leu Val Trp His Trp Pro Phe Thr Asp Gln Pro Pro Glu Leu Pro
50 55 60
Ser Asp Thr Cys Thr Arg Tyr Gly Ile Ala Arg Cys His Leu Ser Ala
65 70 75 80
Asn Arg Ser Leu Leu Ala Ser Ala Asp Ala Val Val Phe His His Arg
85 90 95
Glu Leu Gln Thr Arg Arg Ser His Leu Pro Leu Ala Gln Arg Pro Arg
100 105 110
Gly Gln Pro Trp Val Trp Ala Ser Met Glu Ser Pro Ser His Thr His
115 120 125
Gly Leu Ser His Leu Arg Gly Ile Phe Asn Trp Val Leu Ser Tyr Arg
130 135 140
Arg Asp Ser Asp Ile Phe Val Pro Tyr Gly Arg Leu Glu Pro His Trp
145 150 155 160
Gly Pro Ser Pro Pro Leu Pro Ala Lys Ser Arg Val Ala Ala Trp Val
165 170 175
Val Ser Asn Phe Gln Glu Arg Gln Leu Arg Ala Arg Leu Tyr Arg Gln
180 185 190
Leu Ala Pro His Leu Arg Val Asp Val Phe Gly Arg Ala Asn Gly Arg
195 200 205
Pro Leu Cys Ala Ser Cys Leu Val Pro Thr Val Ala Gln Tyr Arg Phe
210 215 220
Tyr Leu Ser Phe Glu Asn Ser Gln His Arg Asp Tyr Ile Thr Glu Lys
225 230 235 240
Phe Trp Arg Asn Ala Leu Val Ala Gly Thr Val Pro Val Val Leu Gly
245 250 255
Pro Pro Arg Ala Thr Tyr Glu Ala Phe Val Pro Ala Asp Ala Phe Val
260 265 270
His Val Asp Asp Phe Gly Ser Ala Arg Glu Leu Ala Ala Phe Leu Thr
275 280 285
Gly Met Asn Glu Ser Arg Tyr Gln Arg Phe Phe Ala Trp Arg Asp Arg
290 295 300
Leu Arg Val Arg Leu Phe Thr Asp Trp Arg Glu Arg Phe Cys Ala Ile
305 310 315 320
Cys Asp Arg Tyr Pro His Leu Pro Arg Ser Gln Val Tyr Glu Asp Leu
325 330 335
Glu Gly Trp Phe Gln Ala
340
Claims (52)
- 대상체에서 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위로의 증가되고 지속적인 혈관외유출(extravasation)을 제공하기 위해 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cells) 및/또는 유도 만능 줄기 세포 (induced pluripotent stem cell; iPSC) 중 하나 이상의 표면 상에서 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제하는 방법으로서, 상기 방법이:
상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC 내로 글리코실전달효소 (glycosyltransferase)를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계,
상기 글리코실전달효소를 발현하기에 충분한 조건하에 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC를 배양하는 단계로서, 여기서, 상기 발현된 글리코실전달효소가 상기 세포의 당단백질 상에 존재하는 말단 시알릴화된 락토사민을 변형시키는 것인, 배양 단계, 및
상기 줄기 세포내로 상기 글리코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공한 후 24시간 내에 상기 줄기 세포의 표면 상의 당단백질의 세포외 푸코실화를 수행하는 단계
를 포함하는, 상기 세포 중 하나 이상의 표면 상에서 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드의 발현을 강제하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 글리코실전달효소가 알파 1,3-푸코실전달효소 (alpha 1,3-fucosyltransferase)인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 알파 1,3-푸코실전달효소 FTIII, FTIV, FTV, FTVI, FTVII 및 이들의 조합인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 글리코실전달효소가 상기 말단 시알릴화된 락토사민을 세포내에서 변형시키는, 방법.
- E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위로의 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)의 증가되고 지속적인 혈관외유출을 제공하기 위해 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴에 대한 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC 중 하나 이상의 결합을 가능하게 하고/하거나 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이:
상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC 내로 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계,
상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC를 배양하는 단계로서,
여기서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 변형시켜 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드를 생성함으로써 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴에 대한 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 결합을 가능하게 하고/하거나 증가시키고, 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 혈관외유출을 증가시키는 것인, 배양 단계, 및
상기 줄기 세포내로 상기 알파 1, 3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공한 후 24시간 내에 상기 줄기 세포의 표면 상의 당단백질의 세포외 푸코실화를 수행하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제5항에 있어서, 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC가 포유동물 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 포유동물 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC가 사람 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 핵산이 형질감염(transfection)에 의해 상기 세포 내로 제공되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 핵산이 형질도입(transduction)에 의해 상기 세포 내로 제공되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 핵산이 DNA, RNA, DNA/RNA 하이브리드, cDNA, mRNA, 이들의 변형된 형태 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 핵산이 변형된 RNA인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 변형된 RNA가 modRNA인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 사람 알파 1,3-푸코실전달효소인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 사람 FTVI인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 PSGL-1, CD43, CD44 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당단백질을 푸코실화하는, 방법.
- 대상체에서 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위로의 증가되고 지속적인 혈관외유출을 제공하는 방법에 사용하기 위한 강제된 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드 발현을 갖는 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)의 집단(population)으로서, 상기 방법이:
상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단 내로 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하여 형질전환된(transformed) 세포의 집단을 생산하는 단계;
상기 집단 내의 하나 이상의 변형된 세포들에 의한 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 형질전환된 세포의 집단을 배양하는 단계로서, 여기서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 푸코실화하여, E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드 발현이 강제되는 변형된 형질전환된 세포의 집단이 생성되는 것인, 배양 단계;
이식에 앞서, 상기 변형된 형질전환된 집단 내 상기 줄기 세포의 표면 상에서 당단백질의 세포외 푸코실화를 수행하여 추가로 변형된 형질전환된 세포의 집단을 생성시키는 단계; 및
상기 대상체 내로 상기 추가로 변형된 형질전환된 세포의 집단을 이식하는 단계로서, 여기서 강제된 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드 발현을 갖는 상기 이식된 세포가 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위로의 증가되고 지속된 혈관외유출을 나타내는 것인, 이식 단계
를 포함하는,
변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단. - 제16항에 있어서, 상기 세포의 집단이 포유동물 세포의 집단인, 집단.
- 제17항에 있어서, 상기 세포의 집단이 사람 세포의 집단인, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 핵산이 형질감염에 의해 상기 세포의 집단 내로 제공되는, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 핵산이 형질도입에 의해 상기 세포의 집단 내로 제공되는, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 핵산이 DNA, RNA, DNA/RNA 하이브리드, cDNA, mRNA, 이들의 변형된 형태 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 핵산이 변형된 RNA인, 집단.
- 제22항에 있어서, 상기 변형된 RNA는 modRNA인, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 사람 알파 1,3-푸코실전달효소인, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 사람 FTVI인, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 PSGL-1, CD43, CD44 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당단백질을 푸코실화하는, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 이식 단계가 정맥내로 일어나는, 집단.
- 제16항에 있어서, 상기 이식 단계가 목적하는 혈관외유출 부위 근처에서 일어나는, 집단.
- 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)의 이식을 필요로 하는 대상체 내로 이식하기 위한 강제된 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드 발현을 갖는 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)를 생산하는 방법으로서, 상기 방법이:
변형하고자 하는 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단을 수득하는 단계;
상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단 내로 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 핵산을 제공하는 단계;
상기 집단 내에서 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단을 배양하여 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC를 생산하는 단계로서, 여기서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 당단백질 상에 존재하는 글리칸 쇄를 변형시켜 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴 리간드를 생성하는 것인, 배양 단계; 및
이식에 앞서, 상기 변형된 줄기 세포의 표면 상에서 당단백질의 세포외 푸코실화를 수행하여 추가로 변형된 세포의 집단을 생성시키는 단계로서, 여기서, 상기 추가로 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC는 상기 대상체 내의 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위에서 증가되고 지속된 혈관외유출을 갖는 것인, 단계
를 포함하는, 방법. - 제29항에 있어서, 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단이 포유동물 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 포유동물 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단이 사람 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 핵산이 형질감염에 의해 상기 세포의 집단 내로 제공되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 핵산이 형질도입에 의해 상기 세포의 집단 내로 제공되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 사람 알파 1,3-푸코실전달효소인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 사람 FTVI인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 PSGL-1, CD43, CD44 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당단백질을 푸코실화하는, 방법.
- 대상체내로 이식하기 위한 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)를 생산하는 방법으로서, 상기 방법이:
변형하고자 하는 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단을 수득하는 단계;
상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단 내로 알파 1,3-푸코실전달효소를 암호화하는 cDNA 또는 변형된 RNA를 제공하는 단계; 및
상기 집단 내의 하나 이상의 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC에 의한 상기 알파 1,3-푸코실전달효소의 발현에 충분한 조건하에 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC의 집단을 배양하여 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC를 생산하는 단계로서, 여기서, 발현된 알파 1,3-푸코실전달효소가 상기 하나 이상의 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC 상에 또는 내에 존재하는 CD44를 푸코실화하는 것인, 배양 단계; 및
이식에 앞서, 상기 변형된 줄기 세포 표면 상에서 당단백질의 세포외 푸코실화를 수행하여 추가로 변형된 세포의 집단을 생성시키는 단계로서, 여기서 상기 추가로 변형된 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC는 상기 대상체 내의 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위에서 증가된 혈관외유출을 갖는 것인, 단계
를 포함하는, 방법. - 제37항에 있어서, 상기 알파 1,3-푸코실전달효소가 사람 FTVI인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC가 사람 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및/또는 iPSC인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 cDNA 또는 변형된 RNA가 형질도입에 의해 제공되는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 변형된 RNA가 modRNA인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 및 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 푸코실화되는 상기 당단백질이 CD44인, 방법.
- 증상, 질병 또는 손상의 영향의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법이:
제29항 내지 제41항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생산된 세포의 집단을 수득하는 단계; 및
유효량의 상기 세포의 집단을 상기 대상체 내로 이식하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 이식된 세포가 E-셀렉틴 및/또는 L-셀렉틴을 발현하는 부위로 혈관외유출되어 상기 대상체에서 상기 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하고, 여기서, 상기 질병이 염증성 장애, 자가면역 질환, 퇴행성 질환, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 암, 유전 질환, 대사성 장애 및 특발성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 손상이 육체 손상, 약물 부작용, 독성 손상 및 의원성 병태(iatrogenic condition)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제43항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 약제학적 조성물.
- 제44항에 있어서, 상기 포유동물이 사람, 영장류, 농장 동물 및 가축으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제45항에 있어서, 상기 포유동물이 사람인, 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 상기 이식이 정맥내로 일어나는, 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 상기 이식이 목적하는 혈관외유출 부위 근처에서 일어나는, 약제학적 조성물.
- 제48항에 있어서, 상기 목적하는 혈관외유출 부위가 골수인, 약제학적 조성물.
- 제48항에 있어서, 상기 목적하는 혈관외유출 부위가 손상 또는 염증 부위인, 약제학적 조성물.
- 사용을 위한 설명서와 함께 포장된 제43항의 조성물을 포함하는, 증상, 질병 또는 손상의 영향의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 증상, 질병 또는 손상의 영향을 치료하거나 개선하기 위한 키트.
- 제43항에 있어서, 상기 세포의 집단이 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생산되고, 세포외 푸코실화되는 상기 당단백질이 CD44인, 약제학적 조성물.
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