JP7280696B2 - E-セレクチンリガンドの糖鎖工学 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年5月20日に出願された米国仮特許出願番号第62/339,704号、および2016年6月24日に出願された米国仮特許出願番号第62/354,350号に基づく優先権を主張している。前述の出願の全体の内容は、あたかも本明細書中に完全に復唱されるように、参考として援用される。
間葉系幹細胞(MSC)は、それらの簡便な単離およびin vitro増幅、多系統分化能、組織修復栄養作用、および強力な免疫調節能[Dominici、2006年;Griffin、2013年]により、細胞治療のために非常に有望である。特にMSCは、骨形成骨芽細胞の前駆体であるので、これらの細胞は、骨粗鬆症または骨形成不全などの全身性骨疾患の処置のために大きな関心を集めている。しかしながら、この目標を達成するために、血管内投与されたMSCの骨指向性を最適化することがまず必要である。
これらの方法の有望性にもかかわらず、細胞治療に必要な頑強な改変、ホーミングおよび生着を提供する、E-セレクチンリガンドなどの細胞表面タンパク質を操作する改善された方法が継続的に必要とされている。一部において、本発明は、合成的に修飾されたmRNA(modRNA)[Levy、2013年;Warren、2010年]を導入することによってフコシルトランスフェラーゼ酵素を細胞内で生成することができる代替的アプローチを提供する。エクソフコシル化と同様に、得られる効果は一過性であり、MSCがホーミング後にその天然の状態に戻ることを可能にする。しかしながら、modRNAアプローチは、MSC自身の細胞機構を利用し、GDP-フコースの細胞内貯蔵にアクセスしてフコシルトランスフェラーゼ酵素を製造するため、明確に区別される。さらに、内因性FTVIは膜結合型でゴルジ膜につなぎ留められているが、エクソフコシル化のために使用される精製されたFTVIは可溶性であり、タンパク質のステムおよび触媒ドメインのみからなる。modRNAアプローチには未解決の生物学的疑問が残っており、それは特に、ゴルジ局在化が、細胞表面のフコシル化にアクセス可能なものとは異なるアクセプターに酵素をアクセス可能とすることによる。そのように、エクソフコシル化によって生成されるE-セレクチンリガンドが、細胞内フコシルトランスフェラーゼの作用によって生成されるE-セレクチンリガンドと、アイデンティティおよび機能性で類似しているかは不明である。さらに、新たに合成されたE-セレクチンリガンドがMSC表面で提示される(およびその後に消失する)動態は、エクソフコシル化されたMSCの動態と異なっているようである。最も重要なことに、そのような差異が、骨髄にホーミングするこれらの細胞のE-セレクチンリガンド媒介性機能能力の相違を導くかどうかは不明である。
一部の実施形態では、本発明は、細胞の表面のE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドの発現を強制する方法であって、細胞に、グリコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供するステップと、グリコシルトランスフェラーゼを発現するために十分な条件下で細胞を培養するステップとを含み、ここで、発現されたグリコシルトランスフェラーゼは、細胞の糖タンパク質に存在する末端シアリル化ラクトサミンを修飾してE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドの発現を強制する、方法を提供する。
(実施例1)
材料と方法
ヒトアルファ1,3フコシルトランスフェラーゼ遺伝子
MSC特性評価および分化
修飾されたmRNA合成
modRNAトランスフェクション
FTVI産生および比活性の測定
FTVIエクソフコシル化
フローサイトメトリー
強制されたsLeX発現、その後のFUT6-modRNAトランスフェクションおよびFTVIエクソフコシル化の時間経過
細胞表面ノイラミニダーゼ処理およびウェスタンブロット分析
HCELLの免疫沈降およびE-セレクチン(E-Ig)プルダウン
細胞表面タンパク質単離
平行平板型フロー実験を、Bioflux-200システムおよび48ウェル低剪断マイクロ流体プレート(Fluxion Biosciences)を使用して行った。マイクロ流体チャンバーを250μg/mlのフィブロネクチン(BD Biosciences)でコーティングし、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs、Lonza)を播種し、コンフルエントな単層が形成されるまで、EGM-2 BulletKit(EGM-2培地、Lonza)から調製した血管内皮成長培地中で培養した。アッセイ前の4時間に、HUVECを40ng/ml rhTNFα(R&D Systems)で活性化してE-セレクチン発現を誘導した。FUT6-modRNAトランスフェクトされたMSC、FTVIエクソフコシル化されたMSC、または未処理MSCを、EGM-2培地中に1.0~1.5×106/mlで懸濁し、初めに0.5ダイン/cm2のずり応力を表す流量とし、1分間隔で1、2、4、8および16ダイン/cm2へ増加させながら注入した。1フィールドあたりの捕捉されたローリング細胞の数を、各流量で2つの独立した10秒間隔について計数し、平均化した。細胞数は、開始細胞数について、0.5ダイン/cm2の初期注入液で1フィールドあたりに見える細胞の合計数を視覚的に決定し、捕捉された細胞数を1.0×106細胞/mlでの細胞数に正規化された開始細胞数に対する割合として表すことによって補正した。そのように、データは、1×106細胞/ml注入液に正規化された1mm2あたりの捕捉されたローリング細胞の数として表される。フコシル化された細胞の結合の特異性を決定するために、陰性対照を、TNFαで活性化されていないHUVECを使用して、および抗CD62E(E-セレクチン)抗体(クローン68-5H11、BD Pharmingen)で遮断された活性化HUVECを用いて実施した。遮断抗体を、EGM-2培地中に20μg/mlで懸濁し、HUVEC上に注入し、20分間インキュベートしてから洗浄し、フコシル化されたMSCを注入した。ローリング速度は、全てのローリング細胞について各10秒間隔で移動した距離を測定し、各ずり応力で全てのローリング細胞についてμm/秒で測定される速度に変換し、平均ローリング速度を報告することによって計算した。
生体色素染色およびヒトMSCのマウスへの静脈内注入
in vivo共焦点および2-光子蛍光顕微鏡
頭蓋冠画像を採取し、3次元スタックとして定量した[Mortensen、2013年]。定量のために、頭蓋冠の骨髄にわたる20の代表的イメージング位置におけるDiDおよびDiI細胞の数を、各マウスについて手動で計数した。分析は盲検で行い、計数事象を約10μmの最小直径に対応させて分析から残骸を排除し、シグナルを用いてDiDおよびDiIの両方のチャネルで自己蛍光事象(他のチャネルの強度の約2×未満の一次チャネルの強度を有するそれらの事象)を除外した。血管外遊出した細胞は、Angiosense標識血管から完全に区別される細胞(すなわち、細胞の部分が、いずれの血管のいずれの部分とも重複していない)として定義した。各マウスで計数したDiD対DiI染色細胞の比率を計算し、各マウスペアで比較し、同等なホーミングをベースライン率1に割り当てた。したがって、対照MSCと比較した処理MSCのホーミングの倍率変化をマウスの各ペアについて計算し、ホーミング効力を相対的に測定した。4つの異なる初代MSC株を表す8マウス(4マウスペア)を処置ごとに画像化した。
(実施例2)
MSC特性評価
(実施例3)
sLeX表面発現は、FUT6-modRNAトランスフェクション後2~3日でピークとなり、FTVIエクソフコシル化の場合よりもゆっくりと低下する。
(実施例4)
細胞内および細胞外FTVIフコシル化によって誘導されるsLeX表面発現は複数の初代MSC株にわたって同様で一貫しており、MSC特性を変化させない
(実施例5)
細胞内および細胞外フコシル化によって生成されたE-セレクチンリガンド糖タンパク質の比較分析
(実施例6)
細胞内および細胞外フコシル化は、流体剪断条件下で、E-セレクチンリガンド媒介性MSC捕捉、係留およびローリングを同様に可能にする
(実施例7)
細胞内でおよび細胞外でフコシル化されたMSCの両方が、未処理のMSCよりも効率的に頭蓋冠骨髄に蓄積する
(実施例8)
細胞内でフコシル化されたMSCは、移植後24時間で頭蓋冠血管から骨髄実質への有意に大きな血管外遊出を実証する
(実施例9)
考察と結論
考察
急性白血病(例えば、急性二形質性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)および急性未分化白血病);
骨髄異形成症候群、例えば、アミロイドーシス慢性骨髄単球性白血病(CMML)、難治性貧血(RA)、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB-T)および環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS);
骨髄増殖症候群、例えば、急性骨髄線維症、原因不明骨髄様化生(骨髄線維症)、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病および真性多血症;
食細胞障害、例えば、チェディアック-東症候群、慢性肉芽腫症、白血球接着不全症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、好中球アクチン欠損症および細網異形成症;
リソソーム蓄積症、例えば、副腎白質ジストロフィー、アルファマンノシドーシス、ゴーシェ病、ハンター症候群(MPS-II)、ハーラー症候群(MPS-IH)、クラッベ病、マロトーラミー症候群(MPS-VI)、異染性白質異栄養、モルキオ症候群(MPS-IV)、ムコリピドーシスII(I細胞病)、ムコ多糖蓄積症(MPS)、ニーマンピック病、サンフィリポ症候群(MPS-III)、シャイ症候群(MPS-IS)、スライ症候群、ベータ-グルクロニダーゼ欠損症(MPS-VII)およびウォールマン病;
遺伝的赤血球異常、例えば、ベータ地中海貧血、ブラックファンダイヤモンド貧血、赤芽球癆および鎌状赤血球症;
遺伝的血小板異常、例えば無巨核球症/先天性血小板減少、灰色血小板症候群;
実質器官悪性腫瘍、例えば、脳腫瘍、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、腎細胞癌、肺がん、乳がん、胃がん、食道がん、皮膚がん、口腔がん、内分泌がん、肝臓がん、胆管系がん、膵臓がん、前立腺がんおよび精巣がん;
他の適用、例えば、骨髄移植、心疾患(心筋梗塞)、肝疾患、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄傷害、椎間板疾患/変性、骨疾患、骨折、脳卒中、末梢血管疾患、頭部外傷、水疱性疾患、ミトコンドリア病、ex vivoおよびin vivo増大させた幹および前駆細胞集団、in vitro受精適用および増大、造血救出事態(Hematopoietic Rescue Situations)(強い化学/放射線)、様々な組織起源から得られる幹細胞および前駆細胞、ヒトおよび動物における適用、ならびに四肢再生、再建外科手順/適応、単独または促進剤との組み合わせ;
慢性白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、若年性慢性骨髄性白血病(JCML)および若年性骨髄単球性白血病(JMML)、
幹細胞障害、例えば、無形成性貧血(重度)、先天性血球減少、先天性角化不全、ファンコニ貧血および発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH);
リンパ増殖性疾患、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫および前リンパ球性白血病;
組織球障害、例えば、家族性赤血球食細胞性リンパ組織球症、血球貪食、血球貪食リンパ組織球症、ヒスチオサイトーシスX、およびランゲルハンス細胞組織球症;
先天性(遺伝性)免疫系障害、例えば、TおよびB細胞の非存在、T細胞の非存在、正常B細胞SCID、毛細管拡張性運動失調症、裸リンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、コストマン症候群、白血球接着不全症、オーメン症候群、重症複合型免疫不全症(SCID)、アデノシンデアミナーゼ欠乏を伴うSCID、ヴィスコットアルドリッチ症候群およびX連鎖リンパ増殖性疾患;
他の遺伝性疾患、例えば、軟骨毛髪低形成、セロイドリポフスチン症、先天性造血性ポルフィリン症、家族性地中海熱、グランツマン血小板無力症、レッシュナイハン症候群、大理石骨病およびサンドホフ病;
形質細胞疾患、例えば、多発性骨髄腫、形質細胞白血病およびワルデンストレームマクログロブリン血症;
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、強直性脊椎炎、真性糖尿病および炎症性大腸疾患。
関節および骨疾患/症状、例えば、椎間板変性、滑膜疾患、軟骨変性、軟骨外傷、軟骨裂傷、関節炎、骨折、骨奇形、骨再建、骨形成不全症、先天性骨疾患/症状、遺伝的骨疾患/症状、骨粗鬆症。大理石骨病、低ホスファターゼ血症、代謝性骨疾患等。
水疱性疾患、乾癬、湿疹、表皮水疱症、潰瘍性皮膚症状、軟部組織奇形(術後皮膚および軟部組織奇形を含む)、形成外科/再建手術適応等などの皮膚/軟部組織疾患および症状。
ない。
る。
結論
引用された文献
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
細胞の表面のE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドの発現を強制する方法であって、
前記細胞に、グリコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供するステップと、
前記グリコシルトランスフェラーゼを発現するために十分な条件下で前記細胞を培養するステップと
を含み、ここで、発現された前記グリコシルトランスフェラーゼは、前記細胞の糖タンパク質に存在する末端シアリル化ラクトサミンを修飾して前記E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドの発現を強制する、方法。
(項目2)
前記グリコシルトランスフェラーゼが、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼFTIII、FTIV、FTV、FTVI、FTVIIおよびそれらの組合せである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記グリコシルトランスフェラーゼが、末端シアリル化ラクトサミンを細胞内で修飾する、項目2に記載の方法。
(項目5)
E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンへの細胞の結合を可能および/または増加する方法であって、
前記細胞に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供するステップと、
前記細胞による前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼの発現のために十分な条件下で前記細胞を培養するステップと
を含み、ここで、前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼは、糖タンパク質に存在するグリカン鎖を修飾して、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドを生成し、それによりE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンへの前記細胞の結合を可能および/または増加する、方法。
(項目6)
前記細胞が、哺乳動物細胞である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記哺乳動物細胞が、ヒト細胞である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記細胞が、幹細胞である、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記幹細胞が、胚性幹細胞、成体幹細胞、造血幹細胞、および誘導多能性幹細胞(iPSC)からなる群から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記成体幹細胞が、間葉系幹細胞である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記核酸が、トランスフェクションによって前記細胞に提供される、項目5に記載の方法。
(項目12)
前記核酸が、形質導入によって前記細胞に提供される、項目5に記載の方法。
(項目13)
前記核酸が、DNA、RNA、DNA/RNAハイブリッド、cDNA、mRNA、それらの修飾形、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目5に記載の方法。
(項目14)
前記核酸が、修飾されたRNAである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記修飾されたRNAが、modRNAである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトアルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼである、項目5に記載の方法。
(項目17)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトFTVIである、項目5に記載の方法。
(項目18)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、PSGL-1、CD43、CD44、およびそれらの組合せからなる群から選択される糖タンパク質をフコシル化する、項目5に記載の方法。
(項目19)
対象に移植された細胞の集団におけるホーミングおよび/または血管外遊出を増加させる方法であって、
前記細胞の集団に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供するステップと、
前記集団内の1つまたは複数の改変された細胞による前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼの発現のために十分な条件下で前記細胞の集団を培養するステップであって、前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、糖タンパク質に存在するグリカン鎖をフコシル化して、E-セレクチン(selection)および/またはL-セレクチンリガンド発現が強制されている改変された細胞を生成する、ステップと、
前記細胞の集団を、前記対象に移植するステップと
を含み、ここで、強制されたE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンド発現を有する前記改変された細胞は、治療的に有用な部位への増加したホーミングおよび/または血管外遊出を示す、方法。
(項目20)
前記細胞の集団が、哺乳動物細胞の集団である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記細胞の集団が、ヒト細胞の集団である、項目20に記載の方法。
(項目22)
哺乳動物細胞の集団が、幹細胞の集団である、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記幹細胞の集団が、胚性幹細胞、成体幹細胞、造血幹細胞、および誘導多能性幹細胞(iPSC)からなる群から選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記成体幹細胞が、間葉系幹細胞である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記核酸が、トランスフェクションによって前記細胞の集団に提供される、項目19に記載の方法。
(項目26)
前記核酸が、形質導入によって前記細胞の集団に提供される、項目19に記載の方法。
(項目27)
前記核酸が、DNA、RNA、DNA/RNAハイブリッド、cDNA、mRNA、それらの修飾形、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目28)
前記核酸が、修飾されたRNAである、項目19に記載の方法。
(項目29)
前記修飾されたRNAが、modRNAである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトアルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼである、項目19に記載の方法。
(項目31)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトFTVIである、項目19に記載の方法。
(項目32)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、PSGL-1、CD43、CD44、およびそれらの組合せからなる群から選択される糖タンパク質をフコシル化する、項目19に記載の方法。
(項目33)
前記移植するステップが、静脈内で行われる、項目19に記載の方法。
(項目34)
前記移植するステップが、所望の血管外遊出部位近くで起こる、項目19に記載の方法。
(項目35)
それを必要とする対象に移植するための改変された細胞を作製する方法であって、
改変すべき細胞の集団を得るステップと、
前記細胞の集団に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供するステップと、
前記集団内の1つまたは複数の改変された細胞による前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼの発現のために十分な条件下で前記細胞の集団を培養するステップと
を含み、ここで、前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、糖タンパク質に存在するグリカン鎖を修飾して、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドを生成する、方法。
(項目36)
前記細胞の集団が、哺乳動物細胞の集団である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記哺乳動物細胞の集団が、ヒト細胞の集団である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記細胞の集団が、幹細胞の集団である、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記幹細胞の集団が、胚性幹細胞、成体幹細胞、造血幹細胞、および誘導多能性幹細胞(iPSC)からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記成体幹細胞が、間葉系幹細胞である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記核酸が、トランスフェクションによって前記細胞の集団に提供される、項目35に記載の方法。
(項目42)
前記核酸が、形質導入によって前記細胞の集団に提供される、項目35に記載の方法。
(項目43)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトアルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼである、項目35に記載の方法。
(項目44)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトFTVIである、項目35に記載の方法。
(項目45)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、PSGL-1、CD43、CD44、およびそれらの組合せからなる群から選択される糖タンパク質をフコシル化する(fucoylate)、項目35に記載の方法。
(項目46)
対象に移植するための改変された幹細胞を作製する方法であって、
改変すべき幹細胞の集団を得るステップと、
前記幹細胞の集団に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードするcDNAまたは修飾されたRNAを提供するステップと、
前記集団内の1つまたは複数の改変された細胞による前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼの発現のために十分な条件下で前記幹細胞の集団を培養するステップと
を含み、ここで、前記発現されたアルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼは、前記1つまたは複数の改変された細胞上または細胞内に存在するCD44をフコシル化する、方法。
(項目47)
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトFTVIである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記幹細胞が、ヒト幹細胞である、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記ヒト幹細胞が、胚性幹細胞、成体幹細胞、造血幹細胞、および誘導多能性幹細胞(iPSC)からなる群から選択される、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記成体幹細胞が、間葉系幹細胞である、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記cDNAまたは修飾されたRNAが、形質導入によって提供される、項目46に記載の方法。
(項目52)
前記修飾されたRNAが、modRNAである、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記幹細胞の表面でCD44の細胞外フコシル化を実施するステップをさらに含む、項目1~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
それを必要とする対象における症状、疾患または傷害の作用を処置または軽快する方法であって、
項目35~53のいずれか一項に記載の方法によって作製された細胞の集団を得るステップと、
有効量の前記細胞の集団を、前記対象に移植するステップと
を含み、前記移植された細胞が、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位へ血管外遊出し、それによって前記対象における前記症状、疾患または傷害の作用が処置または軽快する、方法。
(項目55)
前記疾患が、炎症性障害、自己免疫疾患、変性疾患、心血管疾患、虚血性疾患、がん、遺伝的疾患、代謝性障害、および特発性障害からなる群から選択される、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記傷害が、物理学的傷害、薬物副作用、毒性傷害、および医原性状態からなる群から選択される、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記対象が、哺乳動物である、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長類、農業用動物、および飼育動物からなる群から選択される、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記移植が、静脈内で起こる、項目54に記載の方法。
(項目61)
前記移植が、所望の血管外遊出部位近傍で起こる、項目54に記載の方法。
(項目62)
前記所望の血管外遊出部位が、骨髄である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記所望の血管外遊出部位が、傷害または炎症部位である、項目61に記載の方法。
(項目64)
項目35~53のいずれか一項に記載の方法によって作製された細胞の集団と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目65)
それを必要とする対象における症状、疾患または傷害の作用を処置または軽快するためのキットであって、項目64に記載の組成物を、その使用のための指示書と共にパッケージして含むキット。
(項目66)
それを必要とする対象における治療標的への細胞の集団のホーミングを誘導および/または強化するための方法であって、
(a)前記細胞の集団に、前記治療標的で受容体に結合するリガンドの一過性発現を強制するポリペプチドをコードする核酸を提供するステップと、
(b)前記細胞の集団に、前記ポリペプチドを発現させるステップと
を含み、ここで、前記ポリペプチドの発現の際に、治療標的への、前記集団における1つまたは複数の細胞のホーミングが誘導および/または強化される、方法。
(項目67)
前記細胞の集団が、幹細胞、組織プロジェニター細胞、抗原特異的T細胞、T調節性細胞、抗原パルスされた樹状細胞、NK細胞、NKT細胞、および白血球からなる群から選択される、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記細胞の集団が、T-リンパ球である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記細胞の集団が、キメラ抗原受容体T細胞である、項目67に記載の方法。
(項目70)
前記細胞の集団が、ステップ(a)の前に培養により増大されている、項目66に記載の方法。
(項目71)
前記治療標的が、腫瘍である、項目66に記載の方法。
Claims (50)
- 間葉系幹細胞の表面のE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドの発現を強制し、対象におけるE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位への血管外遊出を増加させる方法であって、
前記間葉系幹細胞に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供するステップと、
前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼを発現するために十分な条件下で前記間葉系幹細胞を培養するステップと
を含み、ここで、発現された前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼは、前記間葉系幹細胞の糖タンパク質に存在する末端シアリル化ラクトサミンを修飾して前記E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドの発現を強制し、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位への前記間葉系幹細胞の血管外遊出を増加させる、方法。 - 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼFTIII、FTIV、FTV、FTVI、FTVIIおよびそれらの組合せである、請求項1に記載の方法。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、末端シアリル化ラクトサミンを細胞内で修飾する、請求項1に記載の方法。
- E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンへの間葉系幹細胞の結合を可能および/または増加させ、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位への前記間葉系幹細胞の血管外遊出を増加させる方法であって、
前記間葉系幹細胞に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供するステップと、
前記間葉系幹細胞による前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼの発現のために十分な条件下で前記間葉系幹細胞を培養するステップと
を含み、ここで、前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼは、糖タンパク質に存在するグリカン鎖を修飾して、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドを生成し、それによりE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンへの前記間葉系幹細胞の結合を可能および/または増加させ、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位への前記間葉系幹細胞の血管外遊出を増加させる、方法。 - 前記間葉系幹細胞が、哺乳動物細胞である、請求項4に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が、ヒト細胞である、請求項5に記載の方法。
- 前記核酸が、トランスフェクションによって前記間葉系幹細胞に提供される、請求項4に記載の方法。
- 前記核酸が、形質導入によって前記間葉系幹細胞に提供される、請求項4に記載の方法。
- 前記核酸が、DNA、RNA、DNA/RNAハイブリッド、cDNA、mRNA、それらの修飾形、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記核酸が、修飾されたRNAである、請求項9に記載の方法。
- 前記修飾されたRNAが、modRNAである、請求項10に記載の方法。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトアルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼである、請求項4に記載の方法。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトFTVIである、請求項4に記載の方法。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、PSGL-1、CD43、CD44、およびそれらの組合せからなる群から選択される糖タンパク質をフコシル化する、請求項4に記載の方法。
- 対象におけるE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位への血管外遊出を増加させるための、強制されたE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンド発現を有する改変された間葉系幹細胞の集団を含む組成物であって、
前記改変された間葉系幹細胞の集団は、
間葉系幹細胞の集団に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供して、形質転換された間葉系幹細胞の集団を生成する工程と、
前記形質転換された間葉系幹細胞の集団を、前記集団内の1つまたは複数の形質転換された間葉系幹細胞による前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼの発現のために十分な条件下で培養し、前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、糖タンパク質に存在するグリカン鎖をフコシル化して、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンド発現が強制されている改変された間葉系幹細胞を生成する工程と
を含む方法によって生成されることを特徴とし、
前記改変された間葉系幹細胞の集団が、前記対象に移植され、ここで、強制されたE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンド発現を有する前記移植された改変された間葉系幹細胞は、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位への増加した血管外遊出を示す、組成物。 - 前記間葉系幹細胞の集団が、哺乳動物細胞の集団である、請求項15に記載の組成物。
- 前記間葉系幹細胞の集団が、ヒト細胞の集団である、請求項16に記載の組成物。
- 前記核酸が、トランスフェクションによって前記間葉系幹細胞の集団に提供される、請求項15に記載の組成物。
- 前記核酸が、形質導入によって前記間葉系幹細胞の集団に提供される、請求項15に記載の組成物。
- 前記核酸が、DNA、RNA、DNA/RNAハイブリッド、cDNA、mRNA、それらの修飾形、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項15に記載の組成物。
- 前記核酸が、修飾されたRNAである、請求項15に記載の組成物。
- 前記修飾されたRNAが、modRNAである、請求項21に記載の組成物。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトアルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼである、請求項15に記載の組成物。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトFTVIである、請求項15に記載の組成物。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、PSGL-1、CD43、CD44、およびそれらの組合せからなる群から選択される糖タンパク質をフコシル化する、請求項15に記載の組成物。
- 前記改変された間葉系幹細胞の集団が、静脈内に移植される、請求項15に記載の組成物。
- 前記改変された間葉系幹細胞の集団が、所望の血管外遊出部位近くに移植される、請求項15に記載の組成物。
- 対象におけるE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位への血管外遊出を増加させるための、それを必要とする対象に移植するための強制されたE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンド発現を有する改変された間葉系幹細胞を作製する方法であって、
改変すべき間葉系幹細胞の集団を得るステップと、
前記間葉系幹細胞の集団に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を提供するステップと、
前記集団内の1つまたは複数の間葉系幹細胞による前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼの発現のために十分な条件下で前記間葉系幹細胞の集団を培養して、改変された間葉系幹細胞の集団を生成するステップと
を含み、ここで、前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、糖タンパク質に存在するグリカン鎖を修飾して、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンドを生成し、前記改変された間葉系幹細胞は、前記対象においてE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位での増加した血管外遊出を有する、方法。 - 前記間葉系幹細胞の集団が、哺乳動物細胞の集団である、請求項28に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞の集団が、ヒト細胞の集団である、請求項29に記載の方法。
- 前記核酸が、トランスフェクションによって前記間葉系幹細胞の集団に提供される、請求項28に記載の方法。
- 前記核酸が、形質導入によって前記間葉系幹細胞の集団に提供される、請求項28に記載の方法。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトアルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼである、請求項28に記載の方法。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトFTVIである、請求項28に記載の方法。
- 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、PSGL-1、CD43、CD44、およびそれらの組合せからなる群から選択される糖タンパク質をフコシル化する(fucoylate)、請求項28に記載の方法。
- 対象におけるE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位への血管外遊出を増加させるための、対象に移植するための、強制されたE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンリガンド発現を有する改変された間葉系幹細胞を作製する方法であって、
改変すべき間葉系幹細胞の集団を得るステップと、
前記間葉系幹細胞の集団に、アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼをコードするcDNAまたは修飾されたRNAを提供するステップと、
前記集団内の1つまたは複数の改変された間葉系幹細胞による前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼの発現のために十分な条件下で前記間葉系幹細胞の集団を培養して、改変された間葉系幹細胞の集団を生成するステップとを含み、ここで、前記発現されたアルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼは、前記1つまたは複数の改変された間葉系幹細胞上または間葉系幹細胞内に存在するCD44をフコシル化し、前記改変された間葉系幹細胞は、前記対象においてE-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位での増加した血管外遊出を有する、方法。 - 前記アルファ1,3-フコシルトランスフェラーゼが、ヒトFTVIである、請求項36に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、ヒト幹細胞である、請求項36に記載の方法。
- 前記cDNAまたは修飾されたRNAが、形質導入によって提供される、請求項36に記載の方法。
- 前記修飾されたRNAが、modRNAである、請求項39に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞の表面でCD44の細胞外フコシル化を実施するステップをさらに含む、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象における症状、疾患または傷害の作用を処置または軽快するための、請求項28~40のいずれか一項に記載の方法によって作製された細胞の集団を含む医薬組成物であって、前記細胞の集団が得られて、前記対象に移植されることを特徴とし、前記移植された細胞が、E-セレクチンおよび/またはL-セレクチンを発現する部位へ血管外遊出し、それによって前記対象における前記症状、疾患または傷害の作用が処置または軽快し、前記疾患が、炎症性障害、自己免疫疾患、変性疾患、心血管疾患、虚血性疾患、がん、遺伝的疾患、代謝性障害、および特発性障害からなる群から選択され、前記傷害が、物理学的傷害、薬物副作用、毒性傷害、および医原性状態からなる群から選択される、医薬組成物。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長類、農業用動物、および飼育動物からなる群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記細胞の集団が、静脈内に移植される、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記細胞の集団が、所望の血管外遊出部位近傍に移植される、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記所望の血管外遊出部位が、骨髄である、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記所望の血管外遊出部位が、傷害または炎症部位である、請求項47に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象における症状、疾患または傷害の作用を処置または軽快するためのキットであって、請求項49に記載の医薬組成物を、その使用のための指示書と共にパッケージして含むキット。
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