KR102610937B1 - Crosslinked hyaluronic acid compositions and method of producing the same - Google Patents
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Abstract
본 발명의 가교 히알루론산 조성물은, 간단한 제조 공정에 의하여 제조될 수 있고, 이온과 히알루론산이 서로 이온결합으로 결합되어 겔을 형성하여, 끈적임이 없고 색상을 띄지 않으면서도 인체에 자극이 없어 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물 제조에 적합하다. The cross-linked hyaluronic acid composition of the present invention can be manufactured through a simple manufacturing process, and ions and hyaluronic acid are combined by ionic bonds to form a gel, so it is non-sticky, has no color, and does not irritate the human body, making it a cosmetic composition. Alternatively, it is suitable for manufacturing external skin compositions.
Description
본 명세서에는 가교 히알루론산 조성물 및 이의 제조방법이 개시된다.Disclosed herein are cross-linked hyaluronic acid compositions and methods for producing the same.
다당류는 당의 복합체로 글리코시드 결합에 의해 단당류가 결합된 형 태로써, 특히 다당류의 일종인 히알루론산은 화장품 및 의약분야에 광범위하게 사용되고 있다.Polysaccharides are complexes of sugars in which monosaccharides are linked by glycosidic bonds. In particular, hyaluronic acid, a type of polysaccharide, is widely used in the cosmetics and pharmaceutical fields.
상기 히알루론산은 체액, 소의 안구, 닭 벼슬, 동물의 완층조직, 태반 등에서 발견되는 생체 구성 물질로 특히 결합 조직 및 피부에 고농도로 존재한다.The hyaluronic acid is a biological component found in body fluids, cow's eye, chicken's comb, animal's brachial tissue, placenta, etc., and is present in high concentrations in connective tissue and skin in particular.
또한, 히알루론산은 자기 무게의 1000 배 정도의 물을 함유할 수 있는 능력이 있기 때문에 피부의 건조를 방지시키는 화장품의 보습제로 널리 사용되어 왔으며, 피부 미용 분야에서는 특정부위에 삽입되어 연조직을 확장시킴으로써 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 피부 층전제 (dermal filler) 등으로 사용되고 있다. 또한, 히알루론산은 점탄성, 생체 적합성, 생분해성이 탁월하여 사용범위가 피부 미용뿐만 아니라 퇴행성 골관절염 치료제, 상처 치료제, 안구 수술보조제, 수술 후에 조직 간의 유착을 방지하기 위한 유착 방지제 등으로 널리 사용되고 있다.In addition, hyaluronic acid has the ability to contain about 1,000 times its weight in water, so it has been widely used as a moisturizer in cosmetics to prevent drying of the skin. In the field of skin care, it is inserted into specific areas to expand soft tissue. It is used as a dermal filler for wrinkle improvement or contour correction. In addition, hyaluronic acid has excellent viscoelasticity, biocompatibility, and biodegradability, so it is widely used not only in skin care, but also as a treatment for degenerative osteoarthritis, a wound treatment, an eye surgery aid, and an anti-adhesion agent to prevent adhesion between tissues after surgery.
그러나, 특히 화장품의 제조시, 종래의 히알루론산은 미끌거림이 심하고 끈적임이 많아서 고농도로 사용하기 힘든 문제가 있으며, 이러한 미끌거림을 개선하기 위하여 화학적으로 가교된 히알루론산은 제조시간이 오래 걸리고, 자극도가 강하여 반드시 세척이 필요하며 세척이 충분치 않을 경우 인체 자극이 있을 수 있다는 문제가 지적되어 왔다. However, especially in the manufacture of cosmetics, conventional hyaluronic acid is very slippery and sticky, making it difficult to use in high concentrations. Chemically cross-linked hyaluronic acid to improve this slipperiness takes a long time to manufacture and causes irritation. It has been pointed out that it is strong and needs to be cleaned, and that if cleaning is not sufficient, it may cause irritation to the human body.
일 측면에서, 본 발명의 목적은 2가 이상의 금속 양이온과 히알루론산 이온이 이온결합으로 가교된 가교 히알루론산을 포함하여, 끈적임과 미끌거림이 개선된 가교 히알루론산 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.In one aspect, the purpose of the present invention is to provide a cross-linked hyaluronic acid composition with improved stickiness and slipperiness, including cross-linked hyaluronic acid in which divalent or higher metal cations and hyaluronic acid ions are cross-linked by ionic bonds, and a method for producing the same. .
일 측면에서, 본 발명은, 2가 이상의 금속 양이온과 히알루론산 이온이 이온결합으로 가교된 가교 히알루론산을 포함하는, 가교 히알루론산 조성물을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a cross-linked hyaluronic acid composition comprising cross-linked hyaluronic acid in which a divalent or higher metal cation and a hyaluronic acid ion are cross-linked by an ionic bond.
다른 일 측면에서, 본 발명은 전술한 가교 히알루론산 조성물을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a cosmetic composition containing the above-described cross-linked hyaluronic acid composition.
다른 일 측면에서, 본 발명은 전술한 가교 히알루론산 조성물을 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a composition for topical skin application containing the above-described cross-linked hyaluronic acid composition.
다른 일 측면에서, 본 발명은 가교 히알루론산 조성물의 제조방법에 있어서, 2가 이상의 금속 양이온을 포함하는 산성 용액 및, 히알루론산 이온을 포함하는 염기성 용액을 준비하는 단계; 및 상기 산성 용액과 염기성 용액을 혼합하여 겔을 형성시키는 단계; 를 포함하는 가교 히알루론산 조성물 제조방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method for producing a crosslinked hyaluronic acid composition, comprising the steps of preparing an acidic solution containing a divalent or higher metal cation and a basic solution containing hyaluronic acid ions; and mixing the acidic solution and the basic solution to form a gel; It provides a method for producing a cross-linked hyaluronic acid composition comprising.
일 측면에 있어서, 본 발명의 가교 히알루론산 조성물은 2가 이상의 금속 양이온과 히알루론산 이온이 이온결합으로 가교되어, 투명하면서도 끈적임이 거의 없고, 피부에 자극이 없어 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물 제조에 적합하다. In one aspect, the cross-linked hyaluronic acid composition of the present invention is cross-linked with an ionic bond between a divalent or higher metal cation and hyaluronic acid ion, so it is transparent, has little stickiness, and does not irritate the skin, making it suitable for manufacturing cosmetic compositions or external skin compositions. do.
다른 일 측면에 있어서, 본 발명의 가교 히알루론산 조성물 제조방법은 2가 이상의 금속 양이온과 히알루론산 이온의 가교를 위한 혼합 과정 외에 별도의 세척 과정이 불필요하여 간편하게 가교 히알루론산 조성물을 제조할 수 있다. In another aspect, the method for producing a cross-linked hyaluronic acid composition of the present invention does not require a separate washing process in addition to the mixing process for cross-linking divalent or higher metal cations and hyaluronic acid ions, so that a cross-linked hyaluronic acid composition can be easily produced.
도 1은 본 발명에 따른 가교 히알루론산 조성물이 일 구현예로, 알루미늄 이온과 이온 결합으로 가교된 것을 나타내는 도면이다.
도 2은 본 발명의 실시예 1에 따른 가교 히알루론산 조성물의 투명도를 나타내기 위하여 촬영한 사진이다.
도 3은 본 발명의 따른 가교 히알루론산 조성물의 FTIR 분석 결과를 나타낸 것이다. Figure 1 is a diagram showing a cross-linked hyaluronic acid composition according to the present invention, as an example, cross-linked with aluminum ions and ionic bonds.
Figure 2 is a photograph taken to show the transparency of the cross-linked hyaluronic acid composition according to Example 1 of the present invention.
Figure 3 shows the results of FTIR analysis of the cross-linked hyaluronic acid composition according to the present invention.
본 명세서에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.In this specification, when a part “includes” a certain component, this means that it may further include other components rather than excluding other components unless specifically stated to the contrary.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
가교 히알루론산 조성물Cross-linked hyaluronic acid composition
본 발명의 예시적인 구현예들에서는, 2가 이상의 금속 양이온과 히알루론산 이온이 이온결합으로 가교된 가교 히알루론산을 포함하는, 가교 히알루론산 조성물을 제공한다. Exemplary embodiments of the present invention provide a cross-linked hyaluronic acid composition comprising cross-linked hyaluronic acid in which a divalent or higher metal cation and a hyaluronic acid ion are cross-linked by an ionic bond.
종래 히알루론산은 보습에 효과가 좋은 성분이지만 미끌거림과 끈적임이 심해서 화장품 제형에서 고농도로 사용하기 힘들다는 단점이 있었다. 이를 극복하기 위하여 화학적 가교에 의한 히알루론산 겔을 만들 수 있는데, 일반적으로 히알루론산의 OH기와 에폭사이드(epoxide) 계열의 가교제 사이에서 에테르 결합이 일어나서 형성된다. 하지만 화학적 가교제를 사용한 경우, 반드시 세척이 필요하고, 세척이 충분치 않을 경우 인체자극이 있을 수 있으며, 제조시 오랜기간이 걸린다는 단점이 있었다.Conventionally, hyaluronic acid is an effective moisturizing ingredient, but it has the disadvantage of being very slippery and sticky, making it difficult to use at high concentrations in cosmetic formulations. To overcome this, hyaluronic acid gel can be made by chemical cross-linking, which is generally formed by an ether bond between the OH group of hyaluronic acid and an epoxide-based cross-linking agent. However, when a chemical crosslinking agent is used, washing is necessary, if washing is not sufficient, human body irritation may occur, and manufacturing takes a long time.
이를 극복하기 위하여, 본 발명자들은 히알루론산 이온의 COO- 부분과 2가 이상의 금속 양이온 사이의 이온결합에 의한 겔을 형성하도록 하여, 자극이 없으며 끈적임도 적은 가교 히알루론산 조성물을 발명하였다(도 1 참조). To overcome this problem, the present inventors invented a cross-linked hyaluronic acid composition that is non-irritating and less sticky by forming a gel by ionic bonding between the COO - portion of the hyaluronic acid ion and a divalent or higher metal cation (see Figure 1 ).
일 구현예에서, 상기 가교 히알루론산 조성물은 물을 더 포함할 수 있다. In one embodiment, the cross-linked hyaluronic acid composition may further include water.
일 구현예에서, 상기 이온은 아연 이온 또는 알루미늄 이온일 수 있고, 바람직하게는 안전성이 널리 알려진 알루미늄 이온일 수 있다. In one embodiment, the ion may be a zinc ion or an aluminum ion, preferably an aluminum ion whose safety is well known.
일 구현예에서, 상기 가교 히알루론산 조성물은 겔 형태일 수 있다. In one embodiment, the cross-linked hyaluronic acid composition may be in a gel form.
일 구현예에서, 상기 가교 히알루론산 조성물의 점도는 0.75 내지 1 Pa·s일 수 있고, 예컨대 0.8 내지 0.95 Pa·s 또는 0.85 내지 0.9 Pa·s일 수 있다. 상기 점도가 0.75 Pa·s 미만인 경우 조성물의 제어가 어렵고, 상기 점도가 1 Pa·s 초과인 경우 끈적임이 너무 심하고, 이를 피부에 적용시 이물감이 느껴질 수 있다. In one embodiment, the viscosity of the cross-linked hyaluronic acid composition may be 0.75 to 1 Pa·s, for example, 0.8 to 0.95 Pa·s or 0.85 to 0.9 Pa·s. If the viscosity is less than 0.75 Pa·s, it is difficult to control the composition, and if the viscosity is more than 1 Pa·s, the stickiness is too severe, and a foreign body sensation may be felt when applied to the skin.
일 구현예에서, 상기 가교 히알루론산 조성물의 끈적임은 0.15N 이하, 0.1 이하 또는 0.09N 이하일 수 있다. In one embodiment, the stickiness of the cross-linked hyaluronic acid composition may be 0.15N or less, 0.1 or less, or 0.09N or less.
일 구현예에서, 상기 가교 히알루론산 조성물은 반투명할 수 있고, 예컨대 660nm에서 흡광도가 0.5 내지 1.5일 수 있고, 예컨대 1.0일 수 있다. 따라서 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물 제조시, 예를 들어 철 이온을 가교제로 사용한 경우와 달리 색깔을 띄지 않아 적합하다. In one embodiment, the cross-linked hyaluronic acid composition may be translucent and, for example, may have an absorbance of 0.5 to 1.5 at 660 nm, such as 1.0. Therefore, it is suitable for manufacturing cosmetic compositions or external skin compositions because it does not have color, unlike when iron ions are used as a crosslinking agent, for example.
일 구현예에서, 상기 이온의 농도는 상기 가교 히알루론산 조성물 총 중량 기준으로 0.01 내지 0.1 중량%일 수 있고, 예컨대 0.02 내지 0.09 중량%, 0.3 내지 0.08 중량% 또는 0.04 내지 0.07 중량% 일 수 있다. 상기 농도가 0.01 중량% 미만인 경우 가교가 충분히 이루어지지 않아 끈적임이 심해질 수 있고, 상기 농도가 0.1 중량% 초과인 경우 알루미늄 이온이 석출될 수 있다. In one embodiment, the concentration of the ion may be 0.01 to 0.1% by weight, for example, 0.02 to 0.09% by weight, 0.3 to 0.08% by weight, or 0.04 to 0.07% by weight, based on the total weight of the crosslinked hyaluronic acid composition. If the concentration is less than 0.01% by weight, crosslinking may not occur sufficiently and stickiness may become severe, and if the concentration is more than 0.1% by weight, aluminum ions may precipitate.
일 구현예에서, 상기 히알루론산의 농도는 상기 가교 히알루론산 조성물 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 1 중량%일 수 있고, 예컨대 0.2 내지 0.9 중량%, 0.3 내지 0.8 중량%, 또는 0.4 내지 0.7 중량%일 수 있다. 상기 농도가 0.1 중량% 미만인 경우 히알루론산의 보습 효과가 충분하게 나타나지 않을 수 있고, 상기 농도가 1 중량% 초과인 경우 끈적임이 심해서 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물 제조시 제형 구형이 어려울 수 있다. In one embodiment, the concentration of the hyaluronic acid may be 0.1 to 1% by weight, such as 0.2 to 0.9% by weight, 0.3 to 0.8% by weight, or 0.4 to 0.7% by weight, based on the total weight of the crosslinked hyaluronic acid composition. It can be. If the concentration is less than 0.1% by weight, the moisturizing effect of hyaluronic acid may not be sufficiently apparent, and if the concentration is more than 1% by weight, the stickiness may be so severe that it may be difficult to shape the formulation into a spherical shape when manufacturing a cosmetic composition or external skin composition.
상기 2가 이상의 금속 양이온과 히알루론산 이온의 당량비는 1: 1 내지 1: 3일 수 있고, 바람직하게는 1:3 일 수 있다. The equivalent ratio of the divalent or higher metal cation to the hyaluronic acid ion may be 1:1 to 1:3, preferably 1:3.
일 구현예에서, 상기 가교 히알루론산 조성물의 FTIR(fourier tranformation infra red) 분석시, 1615 cm-1 에서 COO- 피크가 나타날 수 있다. 구체적으로, 히알루론산의 FTIR 분석 시 1649cm-1에서 관찰되던 COO- 피크가, 알루미늄 이온과 가교시(이온결합) 1615cm-1 에서 관찰된다.In one embodiment, during FTIR (Fourier tranformation infra red) analysis of the cross-linked hyaluronic acid composition, a COO- peak may appear at 1615 cm -1 . Specifically, the COO - peak observed at 1649 cm -1 during FTIR analysis of hyaluronic acid is observed at 1615 cm -1 when crosslinked with aluminum ions (ion bonding).
본 발명의 예시적인 구현예들에서는, 전술한 가교 히알루론산 조성물을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. In exemplary embodiments of the present invention, a cosmetic composition containing the above-described cross-linked hyaluronic acid composition is provided.
일 구현예에서, 상기 화장료 조성물의 외형은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유한다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이 크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다.In one embodiment, the external form of the cosmetic composition contains a cosmetically or dermatologically acceptable medium or base. These are all dosage forms suitable for topical application, such as solutions, gels, solids, pasty anhydrous products, emulsions obtained by dispersing the oil phase in the water phase, suspensions, microemulsions, microcapsules, microgranules or ionic forms (liposomes). and non-ionic vesicular dispersants, or in the form of creams, skins, lotions, powders, ointments, sprays or conceal sticks. These compositions can be prepared according to conventional methods in the art. The composition according to the invention can also be used in the form of a foam or in the form of an aerosol composition further containing a compressed propellant.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화장료 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 예를 들면, 앰플, 크림, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 상기 화장료 조성물을 포함하는 클렌징 티슈, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일 및 바디에센스 등의 화장품으로 제형화될 수 있다.The cosmetic composition according to an embodiment of the present invention is not particularly limited in its formulation, and includes, for example, ampoule, cream, softening lotion, astringent lotion, nourishing lotion, nourishing cream, massage cream, essence, eye cream, It can be formulated into cosmetics such as eye essence, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, cleansing tissue containing the cosmetic composition, pack, powder, body lotion, body cream, body oil, and body essence.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal fiber, plant fiber, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide may be used as the carrier ingredient. You can.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.When the formulation of the present invention is a powder or spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, or polyamide powder can be used as the carrier component. In particular, when the formulation is a spray, chlorofluorohydrocarbon and propane may be used as carrier ingredients. /May contain propellants such as butane or dimethyl ether.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.When the formulation of the present invention is a solution or emulsion, a solvent, solvating agent or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 , 3-butyl glycol oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycol or fatty acid esters of sorbitan.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a suspension, the carrier ingredients include water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester, and polyoxyethylene sorbitan ester, and microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, or tracant may be used.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a surfactant-containing cleansing agent, the carrier ingredients include aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyl taurate, sarcosinate, and fatty acid amide. Ether sulfate, alkylamidobetaine, fatty alcohol, fatty acid glyceride, fatty acid diethanolamide, vegetable oil, linoline derivative, or ethoxylated glycerol fatty acid ester can be used.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물에는 상기 가교 히알루론산 조성물 이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다.The cosmetic composition according to an embodiment of the present invention may further include functional additives and components included in general cosmetic compositions in addition to the cross-linked hyaluronic acid composition. The functional additive may include ingredients selected from the group consisting of water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, sphingolipids, and seaweed extract.
이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.Other ingredients included include oils and fats, moisturizers, emollients, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, ultraviolet absorbers, preservatives, disinfectants, antioxidants, plant extracts, pH adjusters, alcohol, pigments, fragrances, and blood circulation agents. Examples include accelerators, cooling agents, restrictors, and purified water.
본 발명의 예시적인 구현예들에서는, 전술한 가교 히알루론산 조성물을 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다. 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭으로서 다양한 제형의 화장품, 의약품이 여기에 포함될 수 있다.In exemplary embodiments of the present invention, a composition for topical skin application containing the above-described cross-linked hyaluronic acid composition is provided. The external skin agent is a general term that can include anything applied outside the skin, and can include cosmetics and pharmaceuticals in various formulations.
본 발명의 예시적인 구현예들에서는, 전술한 가교 히알루론산 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물을 의약품에 적용할 경우에는, 본 발명에서 사용되는 유효성분에 상용되는 무기 또는 유기의 담체를 가하여 반고체 또는 액상의 형태로 비경구 투여제로 제형화할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. Exemplary embodiments of the present invention provide pharmaceutical compositions comprising the above-described cross-linked hyaluronic acid composition. When applying the composition according to the present invention to a pharmaceutical, it can be formulated as a parenteral administration in a semi-solid or liquid form by adding an inorganic or organic carrier commonly used in the active ingredient used in the present invention. The pharmaceutical composition can be administered parenterally, rectally, topically, transdermally, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, etc.
상기 비경구 투여를 위한 제형으로는 주사제, 필러, 점적제, 연고, 로션, 스프레이, 현탁제, 유제, 좌제 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상적인 방법에 따라 실시함으로써, 유효성분을 용이하게 제형화할 수 있으며, 이 때 계면활성제, 부형제, 착색료, 향신료, 보존료, 안정제, 완충제, 현탁제, 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.Formulations for parenteral administration include injections, fillers, drops, ointments, lotions, sprays, suspensions, emulsions, suppositories, etc. The composition according to the present invention can be easily formulated with active ingredients by carrying out a conventional method widely known in the art, wherein surfactants, excipients, colorants, spices, preservatives, stabilizers, buffers, suspending agents, etc. Commonly used supplements can be used in moderation.
특히, 본 발명의 조성물이 주사제, 필러 등의 형태로 제형화될 경우, 프리필드 시린지(prefilled syringe), 바이알(vial) 등으로 제형화될 수 있다. In particular, when the composition of the present invention is formulated in the form of an injection, filler, etc., it may be formulated in a prefilled syringe, vial, etc.
본 발명의 약학 조성물의 유효 성분의 투여 용량은 투여받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적당한 용량의 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5mg/kg/일 내지 50mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The administered dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention will vary depending on the age, gender, weight, pathological condition and severity of the subject to be administered, route of administration, or the judgment of the prescriber. Determination of an appropriate dosage based on these factors is within the level of one skilled in the art, and the daily dosage may be, for example, 0.1 mg/kg/day to 100 mg/kg/day, more specifically 5 mg/kg/day to 50 mg/kg. /It may be work, but is not limited to this.
가교 히알루론산 조성물 제조방법Method for producing cross-linked hyaluronic acid composition
본 발명의 예시적인 구현예들에서는, 전술한 가교 히알루론산 조성물의 제조방법에 있어서, 2가 이상의 금속 양이온을 포함하는 산성 용액 및, 히알루론산 이온을 포함하는 염기성 용액을 준비하는 단계; 및 상기 산성 용액과 염기성 용액을 혼합하여 겔을 형성시키는 단계; 를 포함하는 가교 히알루론산 조성물 제조방법을 제공한다. In exemplary embodiments of the present invention, the method for producing the above-described cross-linked hyaluronic acid composition includes preparing an acidic solution containing a divalent or higher metal cation and a basic solution containing hyaluronic acid ions; and mixing the acidic solution and the basic solution to form a gel; It provides a method for producing a cross-linked hyaluronic acid composition comprising.
종래 히알루론산에 화학적 가교제를 첨가하는 경우, 제조 시간이 최소 하루에서 3일 이상 소요되었으나, 본 발명의 제조방법에 따르면, 예컨대 2가 이상의 금속 양이온이 포함된 HCl 용액과 히알루론산 이온이 포함된 NaOH 용액을 혼합하는 것만으로도 이온 결합에 의한 겔이 형성되어, 빠른 시간 내에 간편하게 가교 히알루론산 조성물을 제조할 수 있다. Conventionally, when adding a chemical cross-linking agent to hyaluronic acid, the manufacturing time took at least one to three days, but according to the manufacturing method of the present invention, for example, HCl solution containing divalent or higher metal cations and NaOH containing hyaluronic acid ions Just by mixing the solutions, a gel is formed through ionic bonding, making it possible to easily prepare a cross-linked hyaluronic acid composition in a short time.
또한, 일반적인 화학적 가교제를 포함하는 가교 히알루론산 조성물 제조시 히알루론산의 OH기와 에폭사이드(epoxide) 계열의 가교제 사이에서 에테르 결합으로 연결되므로, 인체에 자극이 있을 수 있어 반드시 세척이 필요한 것과 달리, 본원 발명의 제조방법에 따르면 겔 형성 후에는 Na+나 Cl-와 같이 유해하지 않은 이온만 남게되어, 유해성으로 인한 별도의 세척과정도 불필요하다. In addition, when manufacturing a cross-linked hyaluronic acid composition containing a general chemical cross-linking agent, an ether bond is formed between the OH group of hyaluronic acid and the epoxide-based cross-linking agent, which may be irritating to the human body and must be washed. According to the manufacturing method of the invention, after gel formation, only non-harmful ions such as Na + or Cl - remain, so a separate washing process due to toxicity is unnecessary.
일 구현예에서, 상기 겔을 형성시키는 단계는 1시간 이내일 수 있고, 예컨대, 50분 이내, 40분 이내 또는 30분 이내일 수 있다. In one embodiment, the step of forming the gel may be within 1 hour, for example, within 50 minutes, within 40 minutes, or within 30 minutes.
일 구현예에서, 상기 혼합하는 단계에서, pH는 5 내지 7일 수 있다. 상기 pH가 5 미만인 경우 히알루론산이 일부 분해되어 제대로된 가교가 일어나지 않으며, pH가 7 초과인 경우 겔의 안정도가 떨어진다. In one embodiment, in the mixing step, pH may be 5 to 7. If the pH is less than 5, some of the hyaluronic acid is decomposed and proper crosslinking does not occur, and if the pH is more than 7, the stability of the gel is reduced.
이하, 하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기의 실시에는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 범위가 이에 한정되지 않는다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through the following examples. However, the following examples are provided only for illustrative purposes to aid understanding of the present invention, and the scope and scope of the present invention are not limited thereto.
실시예Example - 가교 히알루론산 조성물의 제조 - Preparation of cross-linked hyaluronic acid composition
실시예로서, 0.05N NaOH에 1 중량% 히알루론산염(Sodium Hyaluronate)를 녹인 후 동량의 0.05N HCl에 0.1 중량% 알루미늄 수화물(Aluminum Hydroxide)를 녹인 용액과 혼합하였으며, 최종 함량이 가교 히알루론산 조성물 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 히알루론산 및 0.05 중량% 알루미늄 수화물(Aluminum hydroxide)이 되도록 제조하였다(실시예 1). 이의 FTIR 결과를 나타낸 도 3을 참조하면, 1615 cm-1에서 COO- 피크가 나타난다는 사실을 확인할 수 있다. As an example, 1% by weight of Sodium Hyaluronate was dissolved in 0.05N NaOH and then mixed with a solution of 0.1% by weight of Aluminum Hydroxide in the same amount of 0.05N HCl, and the final content was a cross-linked hyaluronic acid composition. It was prepared to contain 0.5% by weight hyaluronic acid and 0.05% by weight aluminum hydroxide based on the total weight (Example 1). Referring to Figure 3 showing the FTIR results, it can be seen that the COO- peak appears at 1615 cm -1 .
비교예로서 히알루론산의 함량은 모두 동일하게 포함하고, 가교제를 첨가하지 않은 조성물(비교예 1), 가교제로서 1,4-부탄다이올다이글라이시딜에테르입니다. (1,4-Butanediol diglycidyl ether)를 포함한 가교 히알루론산 조성물(비교예 2), 가교제로서 염화철을 포함하는 Fe 이온 가교 히알루론산 조성물(비교예 3)을 제조하였다.As a comparative example, a composition containing the same amount of hyaluronic acid and no cross-linking agent (Comparative Example 1), and 1,4-butanediol diglycidyl ether as the cross-linking agent. A cross-linked hyaluronic acid composition containing (1,4-Butanediol diglycidyl ether) (Comparative Example 2) and an Fe ion cross-linked hyaluronic acid composition containing iron chloride as a cross-linking agent (Comparative Example 3) were prepared.
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에 대하여, 제조 후 색, 제조시간, 끈적임 정도 및 세척 전 자극도를 나누어 하기 표 1에 나타내었다. For Example 1 and Comparative Examples 1 to 3, the color after manufacturing, manufacturing time, degree of stickiness, and irritation level before washing are shown in Table 1 below.
(HA)Hyaluronic acid
(HA)
상기 표 1 및 도 2를 참조하면, 알루미늄 이온을 포함하는 가교 히알루론산 조성물의 경우, 기존 히알루론산의 단점인 끈적임이 없으면서도, 제조가 간편하고 자극이 없으며 색깔도 띄지 않아서 화장품 제조에 적합함을 알 수 있었다. 또한, 추가적으로 실시예 1의 조성물의 점도를 측정한 결과 0.85 Pa.s로 나타났다. Referring to Table 1 and Figure 2, the cross-linked hyaluronic acid composition containing aluminum ions does not have the stickiness, which is a disadvantage of existing hyaluronic acid, but is easy to manufacture, is non-irritating, and has no color, making it suitable for manufacturing cosmetics. Could know. Additionally, the viscosity of the composition of Example 1 was measured and found to be 0.85 Pa.s.
Claims (15)
2가 이상의 금속 양이온과 히알루론산 이온이 이온결합으로 가교된 가교 히알루론산을 포함하고,
상기 2가 이상의 금속 양이온은 알루미늄 이온이며,
상기 가교 히알루론산 조성물은 반투명한 것인, 가교 히알루론산 조성물.
A cross-linked hyaluronic acid composition,
It contains cross-linked hyaluronic acid in which divalent or higher metal cations and hyaluronic acid ions are cross-linked by ionic bonds,
The divalent or higher metal cation is an aluminum ion,
The cross-linked hyaluronic acid composition is translucent.
상기 가교 히알루론산 조성물은 겔 형태인 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물.
According to paragraph 1,
A cross-linked hyaluronic acid composition, characterized in that the cross-linked hyaluronic acid composition is in a gel form.
상기 가교 히알루론산 조성물의 점도는 0.75 내지 1 Pa·s 인 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물.According to paragraph 1,
A cross-linked hyaluronic acid composition, characterized in that the viscosity of the cross-linked hyaluronic acid composition is 0.75 to 1 Pa·s.
상기 가교 히알루론산 조성물은 660nm에서 흡광도가 0.5 내지 1.5인 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물.
According to paragraph 1,
The cross-linked hyaluronic acid composition is characterized in that the cross-linked hyaluronic acid composition has an absorbance of 0.5 to 1.5 at 660 nm.
상기 2가 이상의 금속 양이온의 농도는 상기 가교 히알루론산 조성물 총 중량 기준으로 0.01 내지 0.1 중량%인 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물.
According to paragraph 1,
A cross-linked hyaluronic acid composition, characterized in that the concentration of the divalent or higher metal cation is 0.01 to 0.1% by weight based on the total weight of the cross-linked hyaluronic acid composition.
상기 히알루론산의 농도는 상기 가교 히알루론산 조성물 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 1 중량%인 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물.
According to paragraph 1,
A cross-linked hyaluronic acid composition, characterized in that the concentration of the hyaluronic acid is 0.1 to 1% by weight based on the total weight of the cross-linked hyaluronic acid composition.
상기 2가 이상의 금속 양이온과 히알루론산 이온의 당량비는 1: 1 내지 1: 3인 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물.
According to paragraph 1,
A cross-linked hyaluronic acid composition, characterized in that the equivalent ratio of the divalent or higher metal cation to the hyaluronic acid ion is 1:1 to 1:3.
상기 가교 히알루론산 조성물의 FTIR(fourier tranformation infra red) 분석시, 1615 cm-1 에서 COO- 피크가 나타나는 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물.
According to paragraph 1,
A cross-linked hyaluronic acid composition, characterized in that a COO- peak appears at 1615 cm -1 during FTIR (Fourier tranformation infra red) analysis of the cross-linked hyaluronic acid composition.
A cosmetic composition comprising the cross-linked hyaluronic acid composition according to any one of claims 1 and 3 to 9.
The cosmetic composition according to claim 11, wherein the cosmetic composition is a composition for external application to the skin.
2가 이상의 금속 양이온을 포함하는 산성 용액 및, 히알루론산 이온을 포함하는 염기성 용액을 준비하는 단계; 및
상기 산성 용액과 염기성 용액을 혼합하여 겔을 형성시키는 단계; 를 포함하는 가교 히알루론산 조성물 제조방법.
In the method for producing the cross-linked hyaluronic acid composition according to any one of claims 1 and 3 to 9,
Preparing an acidic solution containing a divalent or higher metal cation and a basic solution containing hyaluronic acid ions; and
mixing the acidic solution and the basic solution to form a gel; Method for producing a cross-linked hyaluronic acid composition comprising.
상기 겔을 형성시키는 시간은 1시간 이내인 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물 제조방법.
According to clause 13,
A method for producing a cross-linked hyaluronic acid composition, characterized in that the time for forming the gel is less than 1 hour.
상기 혼합하는 단계에서, pH는 5 내지 7인 것을 특징으로 하는, 가교 히알루론산 조성물 제조방법.According to clause 13,
In the mixing step, the method for producing a cross-linked hyaluronic acid composition, characterized in that the pH is 5 to 7.
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