KR102604397B1 - 신경 감쇠 케타민 및 노르케타민 화합물, 이의 유도체, 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I - 아래에 나타냄), (I-A) 및 (I-B) 중 어느 하나, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물에 따른 새로운 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 새로운 약학 제형 및 새로운 사용방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 새로운 경구 신경 감쇠 케타민(NAKET) 및 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 조절된 방출성 약학 제형, 및 이의 새로운 투여 방법으로서, 이는 방출 기간 중에 상기 케타민, 노르케타민, 또는 유도체의 혈장 농도에서 신경학적으로 독성적인 스파이크를 일으키지 않고 상기 경구 조절된 방출성 약학 제형으로부터 치료 유효량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체의 안정한 방출을 확실히 하는 것을 특징으로 한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 11월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/074,645호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
케타민(Ketamine)은 비-선택적인 N-메틸-d-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제로서 전신 마취의 유도 및 유지를 위해 FDA의 승인을 받았다. 또한, 예를 들어, 다양한 종류의 통증 완화(Correll, 2003), 우울증(Zarate, 2012), 급성 뇌 손상 및 뇌졸중(Hertle, 2012), 간질(Synowiec, 2013), 알코올 의존증, 알츠하이머 병, 천식 및 기타 장애와 같이 다른 컨디션들을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다.
통증 치료를 위한 케타민의 경구적 효능은 여러 연구자에 의해 확인되었으며 최근에 검토되었다(Blonk, 2010). 대부분의 경우, 케타민은 상업적으로 입수할 수 있는 주사가능한 제형(수중 1 또는 10% 케타민)으로부터 제조된 경구용 용액으로 사용되며, 때로는 맛을 차폐하기 위해 과일 주스 또는 시럽과 혼합되었다. 고체 투여 형태의 케타민이 또한 몇몇 예에서 보고된바 있다. 특히, Yanagihara et al.(Yanagihara 1999, 2003)는 경구 투여된 시럽 제형과 유사한 인간에서의 약물 동력학을 이용한 건식 및 습식 과립화에 의한 케타민의 경구 정제의 제조를 보고하였다. 또한 총 중량이 1g이고 케타민 로드가 25mg인 젤라틴 기반 로젠지로서 케타민의 경구 및 설하 제형도 Chong(Chong, 2009)에 의해 제조되었다.
경구 투여될 경우, 케타민은 N-디메틸화 및 활성 대사 산물 노르케타민(Norketamine)으로의 전환을 통한 제 1 패스 간 대사의 대상이다. 케타민의 제거 반감기는 2~3 시간, 노르케타민에 대해서는 4시간으로 추정된다. 결과적으로, 경구 투여된 케타민의 치료 범위는 비교적 짧고, 바람직한 치료 효과를 달성하기 위해 예를 들어, 하루에 3-5회와 같이 여러 일일 투여량의 경구 투여를 촉구한다.
더욱이, 케타민의 고형 투여 형태는 케타민 농도에서 신경학적으로 독성적인 스파이크가 없이 단기간에 치료학적 유효량을 제공할 수 없기 때문에, 지속적으로 제한되어왔다. 실제로, 약물의 최적의 효능 혈장 농도(10-300ng/ml)를 초과하면, 진정 작용, 환각, 현기증 및/또는 메스꺼움과 같은 보다 현저한 부작용을 유발하며, 이는 즉각적인 영향을 가질 뿐만 아니라 치료 이행에 영향을 줄 수 있다.
최적의 치료 지표를 달성하기 위해, 장기간에 걸쳐 시스템에서 약물의 안정적인 수준을 유지하기 위한 가장 성공적인 투여 경로는 인퓨젼(infusion)에 의한 것으로 보인다(Correll, 2004). 이러한 투여는 투여 방식의 직접적인 적정 제어를 제공하고, 예를 들어 케타민의 정신이상 자극적인 독성 혈장 농도 스파이크로 인한 신경학적 부작용의 존재를 제거할 수 있게 한다. 그러나 인퓨젼 과정은 절차 비용뿐만 아니라 환자 관리에서 중대한 문제를 야기하며 집중 치료 단위(ICU) 외로 투여하기가 어렵다.
이와 같이, 케타민 인퓨젼의 결과를 모방하고 신경독성(예: 정신이상 자극성) 혈장 농도를 제공하지 않고, 통증, 우울증, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 간질, 알코올 의존증, 또는 알츠하이머 병과 같은 컨디션의 케타민 치료에서 확인된 갭을 해소하는, 효율적이고, 보다 편리하고 제어 가능한 케타민 제제에 대한 요구가 여전히 남아있다.
본 발명은 케타민 치료와 관련된 상기 언급된 단점 및 결점을 극복하고, 신규하고, 분리된 그리고/또는 실질적으로 순수한, 동위원소적으로 농축된, 신경 감쇠 노르케타민 화합물, 이로 제형화된 신규 약학 조성물 및 이를, 통증, 우울증, 불안, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 편두통, 간질, 정신 분열증(schizophrenia), 천식, 외상 후 장애, 양극성 장애, 알코올 의존증, 알츠하이머병, 자살경향성(suicidality), 자폐증, 당뇨병성 신경병증, 이명, 레보도파 유도된 운동 장애(levodopa-induced dyskinesia), 감정실금(speudobulbar effect), 구근 기능(Bulbar function) 등을 포함하는, 케타민 치료가 고려되거나, 지시되거나, 시도되거나 또는 권고될 수 있는 것들과 같은 질병, 질환 또는 컨디션으로 진단받거나, 고통받거나 또는 민감한 대상자의 치료(i), 이러한 질병, 질환 또는 컨디션의 예방(ii) 및/또는 관리(iii)용으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 신규하고, 분리된 및/또는 실질적으로 순수한, 동위원소 적으로 농축된 신경 감쇠 노르케타민 화합물이, 필스(pills)(예, 정제, 캡슐, 캐플렛(caplets), 트로키(troaches), 로젠지(lozenges), 캐시(caches), 겔캡, 캡, 펠렛, 볼러스(boluses), 패스틸(pastilles), 구강 내 붕해 정제, 설하 정제 및 버컬정(buccal tablets)), 박막, 분말, 과립, 결정, 액체 용액, 시럽, 에멀젼 및 서스펜션과 같은 경구 투여 형태, 페이스트, 크림, 연고, 젤, 액체, 스프레이, 스킨 패치, 더말 패치(dermal patches), 밤(balms), 샐브(salves) 및 임플란트와 같은 국소 투여 형태, 예를 들어, 드롭(drops), 서스펜션, 에멀젼, 크림 및 겔과 같은 눈 및 귀 투여 형태, 질내 고리(vaginal rings) 및 삽입물, 좌약, 에어로졸, 흡입기, 분무기 및 증발기와 같은 흡입 투여 형태, 및 피내(ID), 근육내(IM), 골내(IO), 복강내(IP), 정맥내(IV), 꼬리(caudal), 척수강내(ITH), 피하(SC) 등과 같은 비경구 투여 형태와 같이, 경구(즉각적인 방출 및 조절된 방출), 비경구, 국소, 직장, 질, 비강내, 흡입 또는 액체 투여용으로 적절한 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 신규하고, 분리된 및/또는 실질적으로 순수한, 동위원소적으로 농축된 신경 감쇠 노르케타민 화합물 및 이로 제형화된 새로운 약학 조성물은 (i) 케타민 징후가 FTA-승인된 징후이거나 승인없이 처방된 징후인지 여부에 관계없이 케타민 치료가 고려되거나, 시도되거나, 징후가 나타나거나 또는 권고될 수 있는 어느 징후에 대해 대상자를 치료하기 위해, 그리고/또는 (ii) 이에 한정하는 것은 아니나, 예를 들어, 통증, 우울증, 불안, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 편두통, 간질, 정신분열증, 천식, 외상후 장애, 양극성 장애, 알코올 의존증, 알츠하이머병, 자살경향성(suicidality), 자폐증, 당뇨병성 신경병증, 이명, 레보도파 유도된 운동 장애(levodopa-induced dyskinesia), 감정실금(speudobulbar effect), 구근 기능(Bulbar function) 등을 포함하는, 케타민 치료가 고려되거나, 시도되거나, 징후를 나타내거나 또는 권고될 수 있는 어느 질병, 질환 또는 컨디션을 예방 및/또는 관리하기 위해 적절하다.
본 발명은 또한 새로운, 경구, 조절된 방출성 신경 감쇠 케타민(NAKET) 및/또는 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 약학 제형의 발견, 및 이를 현존하는 경구 케타민의 조성물에 비해 향상된 치료 및 안전성 프로파일을 제공하기 위한 경구 조절된 방출성 정제 제형과 같은 경구 투여용으로 사용하는 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 새로운 경구 신경 감쇠 케타민(NAKET) 및/또는 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 약학 제형은, 경구 투여 이벤트 후에 대상자에서 방출 기간의 지속 기간 동안 새로운 경구 약학 제형으로부터, 예를 들어, 케타민 및/또는 화학식 II의 어느 화합물과 같은 NAKET, 및/또는 예를 들어, 노르케타민, 화학식 I, (I-A), (I-B)의 어느 화합물과 같은 NANKET 및/또는 표 A-D에 기재된 어느 화합물을 약학적으로 유효한 양의 안정한 방출을 확실히 하도록 독특하게 디자인된다. 상당히 놀랍게도, 본 발명의 새로운 경구, 조절된 방출성 신경 감쇠 케타민(NAKET) 및/또는 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 약학 제형은, 예를 들어, 진정작용 및/또는 환각, 현기증 및 메스꺼움과 같은 정신 이상 효과의 부작용을 유도할 수 있는 케타민 및 노르케타민 형장 농도의 신경학적 독성 스파이크를 일으키지 않으면서, 본 발명에 의해 고려되는 이러한 치료 효과를 달성한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제형 및 방법에 사용하기 위한 새로운 유도체를 제공한다. 특정 구현으로, 본 발명은 NAKET 화합물 및/또는 NANKET 화합물의 경구 약학 제형을 제공한다. 어떤 특정 구현으로, 본 발명의 경구, 조절된 방출성 약학 제형 및 투여 방법은, 단일 경구 투여 이벤트 후에, 예를 들어, 24시간 이상, 약 36시간 이상, 또는 심지어 약 48시간 이상 동안가 같이 약 12시간 이상의 방출 기간 동안 대상자에게 NAKET 화합물 및/또는 NANKET 화합물의 독특한 안정한 투여를 제공하여, 이제는 케타민 및 노르케타민을 포함하는 NAKET 화합물 및/또는 NANKET 화합물을 대상자에게 안전하고, 치료학적으로 유효한 경구 치료를 제공한다.
따라서, 본 발명의 일 견지로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14는 각각 독립적으로 수소 및 중수소로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 여기서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14 중 적어도 하나는 중수소이다.
또 다른 견지로, 본 발명은 화학식 I, (I-A), (I-B)의 화합물 및/또는 표 A-D에 기재된 어느 화합물을 포함하는 새로운 약학 제형을 제공한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 예를 들어, 노르케타민, 화학식 I, (I-A), (I-B)의 어느 화합물 및/또는 표 A-D에 기재된 어느 화합물을 포함하는 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물의 치료적으로 유효량을 포함하는 매트릭스 조성물로 제형화된 조절된 방출성의 단층 정제와 같이, 조절된 방출성, 단층 정제 조성물과 같은 경구 투여 가능한 조절된 방출성 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 견지로, 화학식 II로 표현되는 케타민을 포함하는 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물을 포함하는 새로운 약학 제형을 제공한다:
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, 및 X16은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 여기서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, 및 X16 중 적어도 하나는 중수소이다.
본 발명의 또 다른 견지로, 예를 들어, 케타민 및/또는 화학식 II의 어느 화합물을 포함하는 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물의 치료적으로 유효량을 포함하는 매트릭스 조성물로 제형화된 조절된 방출성의 단층 정제와 같이, 조절된 방출성, 단층 정제 조성물과 같은 경구 투여 가능한 조절된 방출성 약학 조성물을 제공한다.
새로운, 분리된 및/또는 실질적으로 순수한, 동위원소적으로 농축된 신경 감쇠 노르케타민 화합물을 이용하는 것과 마찬가지로, 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물; 및/또는 노르케타민, 화학식 I, (I-A), (I-B)의 어느 화합물 및/또는 표 A-D에 기재된 어느 화합물을 포함하는 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물로 제형화된 새로운, 경구, 조절된 방출성 약학 조성물은 (1) 케타민 징후가 FTA-승인된 징후이거나 승인없이 처방된 징후인지 여부에 관계없이 케타민 치료가 고려되거나, 시도되거나, 지시되거나 또는 권고될 수 있는 어느 징후에 대해 대상자를 치료하기 위해, 그리고/또는 (2) 케타민 치료가 고려되거나, 시도되거나, 지시되거나 또는 권고될 수 있는 것과 같은 어느 질병, 질환 또는 컨디션을 예방 및/또는 관리하기 위해 적절하다. 따라서, 또 다른 독특한 견지로, 본 발명은, 예를 들어, (1) 대상자가 경구 투여 이벤트 후에 대상자에서 케타민 및/또는 노르케타민 혈장 농도에서 신경학적으로 독성적인 스파이크를 일으키지 않고 효과적으로 치료되며, 그리고/또는 (2) 통증, 우울증, 불안, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 편두통, 간질, 정신 분열증(schizophrenia), 천식, 외상 후 장애, 양극성 장애, 알코올 의존증, 알츠하이머병, 자살경향성(suicidality), 자폐증, 당뇨병성 신경병증, 이명, 레보도파 유도된 운동 장애(levodopa-induced dyskinesia), 감정실금(speudobulbar effect), 구근 기능(Bulbar function) 등과 같이, 케타민 치료가 고려되거나, 시도되거나, 지시되거나 또는 권고될 수 있는 것과 같은 어느 질병, 질환 및/또는 컨디션이, 경구 투여 이벤트 후에 대상자에서 케타민 및/또는 노르케타민 혈장 농도에서 신경학적으로 독성적인 스파이크를 일으키지 않고 효과적으로 치료, 예방 및/또는 관리되는 경구 조절된 방출성, 단층 정제 조성물과 같이, 케타민 및 화학식 II의 어느 화합물을 포함하는 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 및/또는 노르케타민, 화학식 I, (I-A), (I-B) 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 표 A-D에 기재된 어느 화합물을 포함하는 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물의 치료적 유효량으로 제형화된 본 발명의 경구, 조절 방출성 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상자를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 관점에서, 케타민 인퓨젼 치료를 모방할 수 있으며, 그리고 예를 들어, 통증, 우울증, 불안, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 편두통, 간질, 정신 분열증(schizophrenia), 천식, 외상 후 장애, 양극성 장애, 알코올 의존증, 알츠하이머병, 자살경향성(suicidality), 자폐증, 당뇨병성 신경병증, 이명, 레보도파 유도된 운동 장애(levodopa-induced dyskinesia), 감정실금(speudobulbar effect), 구근 기능(Bulbar function) 등과 같이, 관련된 어느 질병, 질환 또는 컨디션의 치료, 예방 및/또는 관리를 포함하는, 케타민 치료가 고려되거나, 시도되거나, 지시되거나 또는 권고될 수 있는 질병, 질환 및/또는 컨디션의 치료, 예방 및/또는 관리에 치료적 이익을 제공할 수 있는, 현재의 케타민 치료에 대해 안전하고, 효과적인 대안을 처방자에게 공급함으로써 현재의 케타민 치료에 비해 본 발명은 현저한 이점을 제공한다는 것이, 케타민 기술 분야의 당업자에게는 이제 쉽게 인식될 것이다.
상당히 놀랍게도, 본 발명의 새로운 경구, 조절된 방출성 NAKET 및/또는 NANKET 약학 제형 및 방법은, 경구 투여 이벤트 후에 경구, 조절된 방출성 NAKET 및/또는 NANKET 약학 제형으로부터 약물 방출 기간에 걸쳐, 예를 들어 약 10-300 ng/ml 이하의 케타민 혈장 농도와 같이, 치료적으로 유효한 케타민 및/또는 노르케타민 혈장 농도를 전략적으로 달성하고 유지함으로써 이러한 중요하고 요구되는 치료 목적을 달성하여 케타민 및/또는 노르케타민 혈장 농도에서 신경학적 독성 스파이크를 유발하지 않고, 질병, 질환 및/또는 컨디션을 효과적으로 치료, 예방 및/또는 관리한다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 장점 및 특징 및 동일한 방식이 달성되는 방식은 첨부된 도면 및 본 발명의 구현들을 나타낸 실시예와 관련하여 취해진 본 발명의 상세한 설명을 참조하면 보다 쉽게 명백해질 것이다.
도 1은 폴리아크릴산을 함유하거나 함유하지 않은 HPMC 매트릭스(조성물 KTM-1 내지 KTM-3)로부터 케타민의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 2는 락토오스를 함유하거나 함유하지 않은 콜리돈(Kollidon) 매트릭스(조성물 KTM-4 및 KTM-11)로부터 케타민의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 3은 폴리아크릴산을 함유하거나 함유하지 않은 리피드 매트릭스(조성물 KTM-9 및 KTM-12)로부터 케타민의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 4는 2개의 상이한 분자량의 PEO 매트릭스로부터 케타민의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 5는 KTM-2 정제의 투여 후 비글 개(beagle dogs)의 혈액에서의 케타민 농도 대 시간의 그래프이다.
도 6은 노르케타민 및 중수소화된 노르케타민 화합물 11 및 12의 반감기를 비교하는 래트 간 호모게네이트 대사 분석에 관한 것이다.
도 7은 노르케타민 및 비스-중수소화된 노르케타민 화합물 11의 래트에서의 약동학(PK) 데이터에 관한 것이다.
도 1은 폴리아크릴산을 함유하거나 함유하지 않은 HPMC 매트릭스(조성물 KTM-1 내지 KTM-3)로부터 케타민의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 2는 락토오스를 함유하거나 함유하지 않은 콜리돈(Kollidon) 매트릭스(조성물 KTM-4 및 KTM-11)로부터 케타민의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 3은 폴리아크릴산을 함유하거나 함유하지 않은 리피드 매트릭스(조성물 KTM-9 및 KTM-12)로부터 케타민의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 4는 2개의 상이한 분자량의 PEO 매트릭스로부터 케타민의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 5는 KTM-2 정제의 투여 후 비글 개(beagle dogs)의 혈액에서의 케타민 농도 대 시간의 그래프이다.
도 6은 노르케타민 및 중수소화된 노르케타민 화합물 11 및 12의 반감기를 비교하는 래트 간 호모게네이트 대사 분석에 관한 것이다.
도 7은 노르케타민 및 비스-중수소화된 노르케타민 화합물 11의 래트에서의 약동학(PK) 데이터에 관한 것이다.
통증이나 우울증, 또는 편두통(예: 조짐(aura)과 함께), 난치성 천식, 알코올 의존증, 간질, 뇌 손상 및/또는 뇌졸중과 같은 컨디션의 치료를 위한 케타민의 시장은, 주로 특정 혈장 농도를 초과하면 심각한 신경학적 부작용을 초리하는 결과로 인해 대체로 주사 또는 인퓨젼 투여에 집중되어왔다. 케타민의 정제 또는 캡슐 제형은 경구 투여된 케타민의 비교적 짧은 치료 범위로 인하여 일반적으로 상업적으로 실패하였는바, 다수의 1일 약물 투여량의 경구 투여가 필요하며; 그리고 케타민의 정신 이상 독성 혈장 농도를 초과할 가능성이 증가한다. 그리고 서방형 제형은 본질적으로 모든 약물에 대해 일반적으로 고려되어 왔지만, 이는 발명적 기여를 취하는 이러한 제형의 실행이며, 케타민에 대해서는 아직 달성되지 못하였다. 그러한 증거는 시장에 남아있는 커다란 상업적 요구보다는 명확하지 않을 수 있다.
이와 관련하여 현재의 전문가들은 24시간 치료 효과가 있는 혈장 농도 프로필에 대한 케타민 정맥내 인퓨젼에 대한 대안을 열망하고 있으며, 케타민의 장기간 연구되고 예측 가능한 성질을 치료제로 활용하고자 한다. 그러나, 별도로 배합된 외부층의 방출 후에 코어 물질의 지연된 방출을 제공하는 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 또는 아만타딘과 같은 다른 NMDA 수용체 길항제의 복잡한, 층상 정제조차도, 12시간 보다 긴 시간 동안 NMDA 수용체 길항제의 방출을 달성할 수 없었다.
확인으로서, 효과적인 제어된 방출에 대해 당업계에 알려진 불활성 약학 성분의 몇 가지 통상적인 매트릭스를 시험하였고, 24시간 방출 프로파일을 달성할 수 없었다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 전분을 포함하여 구성된 제어된 방출 매트릭스를 사용하여 약 12시간 내에 케타민의 완전한 방출이 관찰되었다. 또한, 20% 정도의 Compritol ATO 888(글리세롤 베헤네이트, Gattesfosse)를 함유하는 지질 기재 매트릭스에서, 케타민은 4-6시간 이상 동안 유지될 수 없었다.
그러나, 케타민 주입과 유사하지만 환자 캐어에 보다 편리한 치료법으로 하루에 한 번 치료 효과가 있는 약물 농도를 유지하기 위해서는, 케타민 및/또는 노 르케타민 방출은 12시간 내지 24시간에 가까워야 하며, 케타민 및/또는 노르케타민 혈장 농도가 급격히 상승하지 않는 방식이어야 한다. 이와 같이, 본 발명은 경구, 조절된 방출성 신경 감쇠 케타민(NAKET) 제형 및/또는 경구, 조절된 방출성 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 제형, 치료 방법 및 투여 방법을 제공하며, 이는 케타민 및/또는 노르케타민 혈장 농도에서 진정 작용 또는 정신 이상 독성 스파이크를 일으키지 않고, 경구 조절된 약학 조성물로부터 케타민 및/또는 노르케타민의 치료적 유효 농도의 안정한 방출을 확실히 한다.
특히, 본 발명은 케타민, 예를 들어, 단층 정제 제형을 포함하는 NAKET 화합물의 경구, 조절된 방출성 제형을 제공한다. 어떠한 특정 구현으로, 경구, 조절된 방출성 NAKET 제형 및 투여 방법은, 예를 들어, 하나의 필이든 여러 개의 필이든 관계없이 지정된 양의 제형의 단일 투여 이벤트 후에, NAKET의 12시간 이상, 예를 들어 24시간 이상, 예를 들어 최대 36시간 동안 환자에게 NAKET의 안정한 투여를 제공한다.
또 다른 특정 구현으로, 본 발명은 예를 들어, 단층 정제 제형과 같이 노르케타민을 포함하는 NANKET 화합물의 경구, 조절된 방출성 제형을 제공한다. 어떠한 특정 구현으로, 경구, 조절된 방출성 NANKET 제형, 및 투여 방법은 예를 들어, 하나의 필이든 여러 개의 필이든 관계없이 지정된 양의 조절된 방출성 제형의 경구 투여와 같이 단일 투여 이벤트 후에, NANKET의 12시간 이상, 예를 들어 24시간 이상, 예를 들어 최대 36시간 동안 환자에게 NANKET의 안정한 투여를 제공한다. 그러나, 특정 구현으로, 이러한 치료 범위의 감소는 이러한 NAKET 및/또는 NANKET 조절된 방출성 제형에 대한 탬퍼 내성과 같은 특정 이점을 달성하기 위해 바람직할 수있다.
화합물, 방법 및 약학 조성물/제형을 포함하는 본 발명은 하기의 정의를 참조하여 설명하고, 편의를 위해 하기에 설명한다. 달리 명시되지 않는 한, 여기에 사용 된 용어는 다음과 같이 정의된다.
I. 정의
본 명세서에서 사용된 용어 "하나의(a 또는 an)", "상기 또는 그(the)" 및 본 발명의 문맥에서 사용된 유사한 용어(특히 청구항의 문맥에서)는 달리 명시되지 않거나 문맥에 명시적으로 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야한다.
본 명세서에 사용된 언어 "및/또는(and/or)"은 아이템의 조합을 나타내는 표현 "및" 뿐만 아니라 대안적인 형태의 아이템을 나타내는 "또는"을 나타내기 위해 약칭 표기로 사용된다. 예를 들어, "케타민 및/또는 노르케타민"은 하기를 나타내는 약칭 표기이다: (1) 케타민 및 노르케타민(즉, 둘 다), 및 (2) 케타민 또는 노르케타민(즉, 어느 하나).
본 발명의 화합물을 언급할 때 사용한 용어 "화합물(compound)"은 분자의 구성 원자들 사이에 동위 원소 변화가 있을 수 있다는 것을 제외하고는 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체 또는 집단을 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 대표되는 화합물은 또한 그 구조에서 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에 수소 원자를 갖는 보다 적은 양의 이소토폴로그를 함유할 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 화합물에서 그러한 이소토폴로그의 상대적인 양은 화합물을 제조하는데 사용된 중수소화된 시약들의 동위 원소 순도 및 화합물을 제조하는데 사용된 다양한 합성 단계에서 중수소의 편입 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 상술한 바와 같이, 이러한 이소토폴로그(isotopologues) 전체의 상대적인 양은 바람직하게 화합물의 약 49.9% 미만일 것이다. 다른 구현으로, 이러한 이소토폴로그 전체의 상대적인 양은 화합물의 약 47.5% 미만, 약 40% 미만, 약 32.5% 미만, 약 25% 미만, 약 17.5% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 1% 미만 또는 약 0.5% 미만일 것이다.
본 명세서에 사용된, "동위원소적으로 농축된(isotopically enriched)"은 하나 이상의 중원자 동위원소(예: 중수소)로 합성적으로 농축된 화합물을 의미한다. 동위원소 농축은 100% 효과적이지 않으므로, 화합물의 불순물이 있을 수 있으며 이는 농축 상태가 적고 질량이 적을 것이다. 마찬가지로, 과농축(원하지 않는 농축)과 자연 동위원소 풍부성 때문에, 더 큰 질량의 불순물이 있을 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 절대 입체화학 면에서 (R)- 또는 (S)-이성질체로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 라세미체, 부분 입체이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체 형태들, 및 개별 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성 및/또는 분리하기에는 너무 불안정한 것으로 당업계에 알려진 것을 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄성 합성물 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 이는 달리 특정하지 않는 한, 그 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 그 구조의 모든 입체 화학적 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일의 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체와 부분 입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 값이 측정되거나 결정되는 방법에 따라 부분적으로 달라지는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 마진을 의미한다. 특정 구현으로, 본 명세서에 사용된 "약"은 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 20% 까지를 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 추가의 구현으로, 본 명세서에 사용된 "약"은 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 10% 까지를 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "분리된(isolated)"은 화합물이 처음 제조될 때 존재하는 다른 화합물 또는 생물학적 및/또는 화학적 물질로부터 제거되거나 또는 제거된 것을 의미한다. 용어 "분리된"은 화학적으로 합성된 화합물뿐만 아니라 천연 공급원으로부터 분리된 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "실질적으로 순수한(substantially pure)"이란 용어는 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 핵 자기공명법(NMR) 및 질량 분광법(MS)과 같은 표준 분석법에 의해 검출되는 경우에 쉽게 검출가능한 불순물이 없는 것으로 나타나는 충분히 균질한 것을 의미하거나; 또는 추가 정제가 그 물질의 물리적 및 화학적 성질, 또는 효소적 및 생물학적 활성과 같은 생물학적 및 약리학적 성질이 검출 가능하지 않을 정도로 충분히 순수한 것을 의미한다. 특정 구현으로, "실질적으로 순수한"은 표준 분석법에 의해 측정시 적어도 그 분자의 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상이 라세미 혼합물 또는 이의 단일 입체이성질체를 포함하는 단일 화합물인 분자들의 무리를 가리킨다.
용어 "약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 달라지는 비교적 무독성의 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적절한 불활성 용매 중 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적절한 불활성 용매 중 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일 수소 탄산(monohydrogencarbonic acids), 인산, 일 수소 인산(monohydrogenphosphoric acids), 이 수소 인산(dihydrogenphosphoric acids), 황산, 일 수소 황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈 락투노르산(galactunoric acids) 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, Bergeet al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19를 참조바람). 본 발명의 특정한 구체적인 화합물은 그 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기 모두를 함유한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 약학적으로 허용되는 산과 함께 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 상기 염의 비제한적인 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 프로프리오네이트, 타르트레이트(예, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염, 및 4차 암모늄염(예, 메틸 요오드, 에틸 요오드 등)을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모체 화합물을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생된다. 화합물의 모체 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에서 다양한 염 형태와 다를 수 있다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드럭 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭은 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리적 조건하에서 화학적 변화를 용이하게 받는 화합물이다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭은 투여 후에 생체 내에서 전환될 수 있다. 또한, 프로드럭은 예를 들어, 적절한 효소 또는 화학적 시약과 접촉할 경우와 같은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
"약학적으로 허용되는 부형제(Pharmaceutically acceptable excipient)"및 "약학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 대상자에게 활성 약제의 투여를 돕고 대상자에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 현저히 유해한 독성 효과를 일으키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제의 비제한적인 예로는 물, NaCl, 노말 식염수 용액, 락테이티드 링거, 노말 수크로오스, 노말 글루코스, 바인더, 필러, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향미료, 염 용액(예, 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 락토스, 아밀로오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피 롤리딘 및 색소 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원한다면 본 발명의 화합물과 유해 작용없이 반응하는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향제 등과 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
"제제(preparation)"라는 용어는 다른 담체와 함께 또는 담체없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 있어 활성 성분과 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제(cachets) 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 필, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
"접촉(contacting)"은 그 일반적인 의미에 따라 사용되며, 반응, 상호 작용 또는 물리적 터치에 대해 적어도 2개의 별개의 종(예, 생체분자 또는 세포를 포함하는 화학적 화합물)이 충분히 근위화(proximal) 되도록 허용하는 공정을 의미한다. 그러나, 결과적으로 형성된 반응 생성물은 첨가된 시약들 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약들로부터의 중간체로부터 직접 생성될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
용어 "접촉(contacting)"은 2종이 반응, 상호 작용 또는 물리적 터치를 허용하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 2종은 본 명세서에 기재된 화합물 및 단백질 또는 효소일 수 있다. 일부 구현으로, 접촉은 본 명세서에 기재된 화합물이 신호 경로에 관여하는 단백질 또는 효소와 상호 작용하는 것을 허용하는 것을 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 단백질에 관련하여 용어 "활성화(activation)", "활성화하다(activate)", "활성화하는(activating)"등은 단백질을 초기 불활성 또는 비활성 상태로부터 생물학적 활성 유도체로 전환시키는 것을 지칭한다. 이 용어는 신호 전달 또는 효소 활성의 활성화 또는 활성화하는 것, 민감화, 또는 상향 조절하는 것 또는 질병에서 감소된 단백질의 양을 가리킨다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 단백질-인히비터 상호 작용과 관련하여 "억제(inhibition)", "억제하다(inhibit)", "억제하는(inhibiting)" 등은 인히비터의 부재하에 단백질의 활성 또는 기능에 대해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 주는(예, 감소시키는) 것을 의미한다. 구현으로, 억제는 인히비터의 부재하에 단백질의 농도 또는 수준에 비해 단백질의 농도 또는 수준에 부정적으로 영향을주는(예, 감소시키는) 것을 의미한다. 구현으로, 억제는 질병 또는 질병의 증상의 감소를 지칭한다. 구현으로, 억제는 특정 단백질 표적의 활성의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 부분적으로 자극의 부분적 또는 전체적 차단, 활성화 감소, 예방 또는 지연, 또는 불활성화, 탈감작, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양의 하향 조절을 적어도 부분적으로 포함한다. 구현으로, 억제는 직접적인 상호 작용(예, 억제제가 표적 단백질에 결합함)에 기인하는 표적 단백질의 활성 감소를 지칭한다. 구현으로, 억제는 간접적 상호 작용(예, 인히비터가 표적 단백질을 활성화하는 단백질에 결합하여, 표적 단백질 활성화를 방지함)으로부터 표적 단백질의 활성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 사용되는 "케타민(ketamine)"이라는 용어는 당업계에 알려져 있는 것으로, 분자: (R,S)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥사논, 또는
케타민
의 일반명이다.
케타민은 매우 수용성인 것으로 잘 알려져 있으며(예, 물에 케타민 하이드로클로라이드의 용해도는 약 200mg/ml이다.), 이에 따라 폴리머 매트릭스로부터 빠르게 방출되는 높은 성향을 갖는다. 용어 "케타민"은 라세미체 및 거울상 이성질체 적으로 풍부한 형태(예, 거울상 이성질체 적으로 순수한 형태) 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 구현으로, 케타민은 라세미체 케타민이다. 특정 구현으로, 케타민은 하나의 거울상 이성질체로 거울상 이성질체적으로 농축된다. 특정 구현으로, 케타민은 S 거울상 이성질체가 농축된다. 특정 구현으로, 케타민은 R 거울상 이성질체가 농축된다.
본 명세서에서 단독으로 사용되는 용어 "노르케타민(norketamine)"이라는 용어는 당업계에 알려져 있는 것으로, 분자: (R,S)-2-(2-클로로페닐)-2-(아미노)시클로헥사논, 또는
노르케타민
의 일반명이다.
노르케타민은 케타민의 디메틸화의 대사 산물이며, 케타민과 유사한 활성을 가지며 클리어런스를 나타내는 것으로 다수에 의해 여겨지나, 이러한 활성은 케타민과 비교하여 현저히 감소된(약 1/3) 것으로 보여진다. 용어 "노르케타민"은 라 세미체 및 거울상 이성질체적으로 농축된 형태(예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 형태) 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 구현으로, 노르케타민은 라세믹 케타민이다. 특정 구현으로, 노르케타민은 하나의 거울상 이성질체가 거울상 이성질체 적으로 농축된다. 특정 구현으로, 노르케타민은 S 거울상 이성질체가 농축된다. 특정 구현으로, 노르케타민은 R 거울상 이성질체가 농축된다.
본 명세서에 사용된 "최대 지속 방출(maximum sustained release)"이라는 용어는 방출 기간을 최대값으로 증가시키도록 제형화된 본 발명의 특정 제형에 대한 방출 범위를 의미하며, 이는 위장관이 음식과 함께 모든 약물을 자연적으로 배출하는 시간에 의해 궁극적으로 제한된다.
"변조 저항성(tamper resistance)"이라는 용어는 정맥내 사용을 위한 추출 또는 프리베이스(freebase) 사용을 위한 분쇄를 통해 제형의 약물 부분을 남용하기 위해 제형을 사용하는 것을 더욱 어렵게 만들어, 따라서 약물 남용 위험을 줄이는 약물 제형의 측면을 기술하는 것으로 당업계에 알려져 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "안정한(steady)"은 안정적인 또는 안정한 상태 수준의 분자 농도, 예를 들어 케타민 농도를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "합성(synthetic)"또는 "합성적으로(synthetically)"는 자연 발생적이지 않고 인위적으로, 예를 들어 화학 합성을 통해 생성되는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 "합성" 화합물 또는 조성물은 투여된 화합물 또는 작용제의 생체 내 생성된 화합물 또는 대사 산물을 포함하지 않을 것이다.
본 명세서에 사용된 "조성물(composition)"이라는 용어는 "제형(formulation)"이라는 용어와 동등하다.
본 명세서에 사용된 "투여 이벤트(administration event)"라는 용어는 짧은 시간 내에, 예를 들어 10분 미만에 하나 이상의 필(pills)의 형태로 주어진 용량을 환자에게 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "방출 기간(release period)"은 신경 감쇠 케타민이 매트릭스로부터 방출되어 케타민 및 노르케타민의 혈장 농도를 제공하는 시간 범위(window)를 나타낸다. 방출 기간의 시작 시간은 대상자에게 경구 투여되는 시점으로부터 정의되는데, 이는 위장에 들어가 위 효소 및 산에 의해 초기 용해되는 는 것과 거의 동등한 것으로 간주된다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 달리 명시하지 않는 한, 질병, 질환 또는 컨디션, 또는 질병, 질환 또는 컨디션과 관련된 하나 이상의 증상의 소거 또는 완화를 지칭한다. 특정 구현으로, 상기 용어는 질병, 질환 또는 컨디션을 가진 환자에게 본 발명의 제형의 투여로 인한 질병, 질환 또는 컨디션의 증진 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 구현으로, 이 용어는 특정 질병, 질환 또는 컨디션의 증상의 발병 후, 본원에서 제공된 제형의 투여를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료하는", "치료하는", "치료" 등은 대상, 예를 들어, 포유동물에서의 질병, 질환 또는 컨디션의 치료를 포함하며, (i) 질병, 질환 또는 컨디션을 억제하는 것, 즉, 부분적으로 또는 완전히 진행을 중지시키는 것; (ii) 질병, 질환 또는 컨디션을 경감시키거나, 즉 질병, 질환 또는 컨디션의 증상의 퇴보를 유발하거나, 또는 질병, 질환 또는 컨디션의 증상을 완화시키는 것; 및 (iii) 질병, 질환 또는 컨디션의 역전 또는 퇴행, 바람직하게는 질병, 질환 또는 컨디션의 제거 또는 큐어링 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 구현으로, 용어 "치료하는", "치료하는", "치료" 등은 포유동물, 예를 들어 인간과 같은 영장류의 질병, 질환 또는 컨디션의 치료를 포함하며, 상기 (i), (ii) 및 (iii) 중 적어도 하나를 포함한다. 당 업계에 공지된 바와 같이, 연령, 체중, 일반 건강, 성, 식이, 투여 시간, 약물 상호 작용 및 증상의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 본 명세서에 기술된 본 발명에 기초하여 당업자에 의해 통상적인 실험으로 확인할 수 있다.
본 명세서에 사용 "대상자(subject)" 및 "환자(patient)"라는 용어는 상호 교환적으로 사용된다. "대상자" 및 "환자"라는 용어는 동물(예, 닭, 메추라기 또는 칠면조와 같은 조류) 또는 영장류가 아닌 동물(예, 암소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니아 피그, 쥐, 고양이, 개 및 마우스) 및 영장류(예, 원숭이, 침팬지 및 인간)을 가리킨다. 특정 구현으로, 대상자는 인간이다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및/또는 "예방(prevention)"은 달리 명시되지 않는 한, 질병, 질환 또는 컨디션, 또는 하나 이상의 이의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 지칭한다. 특정 구현으로, 상기 용어는 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 다른 추가 활성 성분 화합물과 함께 또는 함께하지 않고, 증상이 발병하기 전에, 특히 본 명세서에 제공된 질병, 질환 또는 컨디션의 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 지칭한다. 상기 용어는 특정 질병, 질환 또는 컨디션의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 질병, 질환 또는 컨디션의 가족력이 있는 대상자는 특히 특정 구현에서 예방 요법의 후보이다. 또한, 재발 증상 이력을 가진 피험자도 예방의 잠재적인 후보이다. 이와 관련하여 "예방하다", "예방하는" 및/또는 "예방"이라는 용어는 "예방조치적 치료(prophylactic treatment)"라는 용어와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 특정 구현으로, 예방은 본 발명의 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 케타민, 노르케타민, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 예방적 유효량의 투여에 의해 달성된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 활성제, 예를 들어, 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"또는 "유효량(effective amount)"은 달리 명시하지 않는 한, 질병, 질환 또는 컨디션의 치료 또는 관리에 치료 효과를 제공하거나 질병, 질환 또는 컨디션과 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화시키기에 충분한 양이다. 신경 감쇠 케타민(NAKET)의 치료 유효량은 단독으로 또는 다른 치료제 또는 화합물(예, NANKET)과 함께한 신경 감쇠 케타민(NAKET)의 양을 의미하며, 이는 질병, 질환 또는 컨디션의 치료 또는 관리에 치료적 이점을 제공한다. 유사하게, 본원에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량은 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물) 단독으로 또는 다른 치료제 또는 화합물(예, NANKET)과 함께한 양을 의미하며, 이는 질병, 질환 또는 컨디션의 치료 또는 관리에 치료적 이익을 제공한다. 용어 "치료적 유효량"이란 용어는 전체적인 치료법을 개선시키고 질병, 질환 또는 컨디션의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피하거나 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 특정 환자에 대한 치료 유효량은 치료되는 컨디션, 환자의 전반적인 건강, 투여 방법, 부작용의 심각성 등과 같은 다양한 요인을 고려하여 결정될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 결정될 수 있다. 목표 농도는 본 명세서에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정시, 본 명세서에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도 일 것이다. 당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 인간에 사용하기 위한 치료 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 효과가 있는 것으로 밝혀진 농도를 얻기 위해 인간에 대한 용량을 공식화할 수 있다. 인간에서의 투여량은 상술한 바와 같이 화합물 효과를 모니터링 하고 투여량을 위 또는 아래로 조절함으로써 조절할 수 있다. 상기 기술된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하도록 투여량을 조절하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
본 명세서에서 사용된 "관리하다(manage)", "관리하는(managing)" 및 "관리(management)"라는 용어는 달리 명시하지 않는 한 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 질병, 질환 또는 컨디션, 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 늦추는 것을 의미한다. 종종, 대상자가 예방 및/또는 치료제로부터 유도되는 유익한 효과는 질병, 질환 또는 컨디션의 치유를 초래하지 않는다. 이와 관련하여, 용어 "관리하다", "관리하는" 및/또는 "관리"는 질병, 질환 또는 컨디션의 재발을 예방 또는 최소화하려는 시도로 특정 질병, 질환 또는 컨디션으로 고통받았던 대상자를 치료하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 활성 약제, 예를 들어 신경 감쇠 케타민(NAKET)의 "예방적 유효량(prophylactically effective amount)"은 달리 명시하지 않는 한, 질병, 질환 또는 컨디션을 예방하거나 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 예방적 유효한 양의 신경 감쇠 케타민(NAKET)은 단독으로 또는 질병의 예방에 예방적 이점을 제공하는 다른 약제(예, NANKET)와 함께한 신경 감쇠 케타민(NAKET)의 양을 의미한다. "예방적 유효량"이란 용어는 전체적인 예방을 개선시키거나 다른 예방적 약제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 예방적 유효량은 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물) 단독으로 또는 다른 치료제 또는 화합물(예, NANKET)과 함께한 양을 의미하며, 이는 질병의 예방에 예방적 이익을 제공한다.
"신경학적 독성 스파이크(neurologically toxic spikes)"라는 용어는 본 명세서에서 환각, 현기증 및 메스꺼움과 같은 진정제의 부작용 및/또는 정신 이상 효과를 유발할 수 있는 대상자에게 투여한 후 케타민 및/또는 노르케타민의 혈장 농도가 급증하는 것을 설명하기 위해 사용되며, 이는 즉각적인 반향을 일으킬 뿐만 아니라 치료 순응에 악영향을 미친다. 특히, 케타민 부작용은 300ng/L가 넘는 혈중 농도에서 더 두드러질 수 있다.
"환자(patient)" 또는 "대상자(subject)" 또는 "필요로 하는 대상자(subject in need thereof)"는 이로 제형화된 약학 조성물, 또는 본 명세서에 제공된 새로운, 경구, 조절된 방출성 NAKET 또는 NANKET 약학 조성물을 포함하여, 분리된 및/또는 실질적으로 순수한, 동위원소적으로 농축된 신경 감쇠 노르케타민 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질병, 질환 또는 컨디션으로 진단받거나, 고통받거나 또는 걸리기 쉬운 살아있는 유기체 또는 동물을 가리킨다. 비제한적인 예로는 인간, 다른 포유동물, 소, 랫트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 기타 비포유동물이 포함된다. 일부 구현으로, 환자는 인간이다.
용량은 환자 및 사용되는 화합물의 요건에 따라 달라질 수 있다. 본 발명과 관련하여 환자에게 투여되는 투여량은 시간이 지남에 따라 환자에게 유익한 치료 반응을 일으키기에 충분해야한다. 투여량의 크기는 또한 어느 부작용의 존재, 본질 및 정도에 의해 결정된다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의사의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후, 상황에 따라 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 투여량 및 투여 간격은 치료되는 특정 임상 증상에 대해 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. 이는 개인의 질병 상태의 심각성에 비례하는 치료 요법을 제공할 것이다.
II.
본 발명의 화합물
잘 알려진 케타민의 용도와, 기존의 경구 제형과 비교하여 감소된 신경학적 부작용을 갖는 것과 같이, 케타민이 경구용, 조절된 방출성, 신경 감쇠 케타민(NAKET) 약학 제형을 제공하기 위해 경구로 제형화될 수 있음을 기술한 본 발명에서의 발견을 고려해 볼 때, 본 발명의 방법 및 NAKET 제형은 케타민, 또는 이의 특정 유도체를 포함할 수 있다. NAKET를 제공하기 위한 본 명세서에 기재된 케타민, 케타민 유도체 및 이의 제형에 관한 이러한 총괄적인 이해에 더욱 기초하여, 본 발명은 또한 신경 감쇠 노르케타민(NANKET)으로서 단독으로 또는 다른 약제(예, NAKET 포함)와 함께 투여하기 위한 노르케타민의 용도를 제공하며, 그리고 이러한 NANKET 제형으로 투여하는 특정 노르케타민 유도체 이점을 고려한다.
따라서, 본 발명은 케타민 및/또는 노르케타민, 또는 이의 유도체, 및 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있는 본 발명의 방법 및 제형을 제공한다. 특정 구현으로, 케타민 또는 노르케타민, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 기재된 바와 같은 제형에 현저하게 영향을 주지 않거나, 또는 케타민/노르케타민의 능력에 현저하게 영향을 주지 않는 어느 방식으로 유도체화되어, 본 명세서에 기재된 원하는 치료 효과, 즉, 케타민 또는 노르케타민 유도체 혈장 농도에서 진정작용 또는 정신 이상 독성 스파이크를 일으키지 않고 경구, 조절된 방출성의 약학 제형으로부터 케타민/노르케타민 유도체의 치료적 유효 농도(예, 징후(indication)에 기초하여)의 유사한 안정한 방출을 갖도록 할 수 있다.
본 발명의 특정 구현으로, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 하나의 거울상 이성질체로 거울상 이성질체적으로 순수한 것과 같이, 거울상 이성질체적으로 농축된다. 특정 구현으로, 케타민 및/또는 노르케타민, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, S-노르케타민과 같이 S 거울상 이성질체(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 것에서 "*"으로 표시된 탄소는 S-배열을 가짐)로 농축된다.
A. 중수소화된 유도체
본 발명의 특정 구현으로, 유도체는 중수소화된 유도체일 수 있다. 예를 들어, 케타민 또는 노르케타민은 하나의 중수소 원자로 중수소화될 수 있다. 특정 구현으로, 케타민 또는 노르케타민은 2개의 중수소 원자로 중수소화될 수 있다. 특정 구현으로, 케타민 또는 노르케타민은 3개의 중수소 원자로 중수소화될 수 있다. 특정 구현으로, 케타민 또는 노르케타민은 3개 이상의 중수소 원자로 중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 예를 들어, 중수소와 같이 특정한 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 어느 원자는 달리 언급되지 않는 한 그 원자의 어느 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H"또는 "수소"로 지정된 경우, 그 위치는 자연 풍부 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 자연 동위원소 풍부성의 일부 변화가 일어난다는 것을 알 수 있다. 따라서, 특정 화합물의 제제는 본질적으로 소량의 중수소화된 및/또는 13C-함유 이소토폴로그를 함유할 것이다. 이러한 자연적으로 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는, 이러한 변화에도 불구하고, 본 발명의 화합물의 안정 동위원소 치환 정도와 비교하여 작고 중요하지 않다. 예를 들어, Wada Eet al., Seikagaku 1994, 66:15; Ganes L Zet al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119: 725를 참조바란다. 본 발명의 화합물에서, 특정 위치가 중수소를 갖는 것으로 지정될 경우, 그 위치에서의 중수소의 풍부성은 약 0.015%인 중수소의 자연 풍부성보다 실질적으로 크다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로 상기 화합물에서 중수소로 지정된 각각의 원자에서 적어도 3000의 동위원소 농축 인자(45% 중수소 편입)를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)"는 동위원소 풍부성과 특정 동위원소의 자연 풍부성 사이의 비율을 의미한다. 특정 구현으로, 본 발명의 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 약 3500(각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 편입), 적어도 약 4000(60% 중수소 편입), 적어도 4500(67.5% 중수소 편입), 적어도 약 5000(75% 중수소 편입), 적어도 약 5500(82.5% 중수소 편입), 적어도 약 6000(90% 중수소 편입), 적어도 약 6333.3(95% 중수소 편입) 적어도 약 6466.7(97% 중수소 편입), 적어도 약 6600(99% 중수소 편입), 또는 적어도 약 6633.3(99.5% 중수소 편입)의 동위원소 농축 인자를 갖는다.
특정 구현으로, 본 발명의 화합물 중 어느 것에서 중수소로 특정되지 않은 각각의 원자는 자연 동위원소 풍부성으로 존재한다.
i. 중수소화된
노르케타민
및 관련 화합물
본 발명의 공개 및 통찰을 고려할 때, 중수소화된 노르케타민은 이들 종의 대사 산화 속도를 감소시키는 동역학 중수소 동위원소 효과로 인해 임상 적용에 특히 매력적이다. 노르케타민의 이러한 생체 내 대사 변형은 CYP 효소에 의해 매개되고 수산화 유도체의 디하이드로게네이션, 히드록실화 및 글루쿠로니드화에 의해 분자의 시클로 헥사논 부분에서 중요한 부분을 차지한다. 그러나, 일부 대사 산물은 아릴 고리의 수소화에 기인한다. 일반적으로, 본 발명의 제형과 함께 중수소 동위원소 효과는 본 명세서에 기술된 방법에 사용하기에 매우 유리한 치료법을 제공한다.
일 견지로, 본 발명은 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 정제된 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기술된 동위원소적으로 농축된 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 정제된, 동위원소적으로 농축된 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형을 특징으로한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 분리된 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 동위원소적으로 농축된(예, 중수소 농축된) 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 물질의 합성 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 동위원소적으로 농축된(예, 중수소 농축된) 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 물질의 합성 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 질병, 질환 또는 컨디션(예, 케타민 치료가 지시될 수 있는 것들)으로 진단되거나, 이로 고통받거나 또는 의심될 수 있는 대상자를 치료하기 위한 약학 조성물로서, 여기서 대상자는 상기 치료를 필요로 하며, 상기 약학 조성물은
(a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은
(a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 질병, 질환 또는 컨디션(예, 케타민 치료가 지시될 수 있는 것들)으로 진단되거나, 이로 고통받거나 또는 의심될 수 있는 대상자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 질병, 질환 또는 컨디션을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위해 대상자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 정제된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 동위원소적으로 농축된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 정제된, 동위원소적으로 농축된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 화학식 (I)의 분리된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 동위원소적으로 농축된(예, 중수소 농축된) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 물질의 합성 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 동위원소적으로 농축된(예, 중수소 농축된) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 물질의 합성 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 질병, 질환 또는 컨디션(예, 케타민 치료가 지시될 수 있는 것들과 같은)으로 진단되거나, 이로 고통받거나 또는 의심 될 수 있는 대상자를 치료하기 위한 약학 조성물로서, 여기서 대상자는 상기 치료를 필요로 하며, 상기 약학 조성물은
(c) 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(d) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은
(c) 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(d) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 질병, 질환 또는 컨디션(예, 케타민 치료가 지시될 수 있는 것들)으로 진단되거나, 이로 고통받거나 또는 의심되는 대상자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상자에게 상기 질병, 질환 또는 컨디션을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위한 유효량으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명의 특정 구현으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다.
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14는 각각 독립적으로 수소 및 중수소로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 여기서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4가 중수소인 경우, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 중수소이다. 다른 구현으로, X13, 및 X14는 중수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X5 및 X6은 중수소이며, X7 및 X8은 중수소이며, X9 및 X10은 중수소이며, 그리고/또는 X11 및 X12는 중수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X5 및 X6은 중수소이다. 화학식 (I)의 특정 구현으로, X7 및 X8은 수소이며, , X9 및 X10은 수소이며, 그리고/또는 X11 및 X12는 수소이다. 다른 구현으로, 각각의 X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14는 수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X1, X2, X3, X4는 중수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X1, X2, X3, X4는 수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, X8은 중수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, 및 X8은 수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X13 및 X14는 중수소이다.
화학식 (I)의 특정 구현으로, X13 및 X14는 수소이다.
특정 구현으로, 화학식 (I)의 화합물은 분리될 수 있다.
특정 구현으로, 화학식 (I)의 화합물은 정제될 수 있다.
따라서, 본 발명은 비 중수소화된 유사체에 비해 중수소화된 유도체가 농축된 조성물을 제공한다.
특정 구현으로, 화학식 (I)의 화합물은 분리되거나 정제된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 존재하는 화학식 (I)의 이소토폴로그의 총량의 적어도 50중량%(예, 적어도 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상)의 순도로 존재한다. 따라서, 특정 구현으로, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 이소토폴로그(isotopologues)의 적어도 약 50중량%가 상기 인용된 화합물이라면 상기 화합물의 이소토폴로그(isotopologues) 분포를 포함한다. 다른 구현으로, 이소토폴로그의 적어도 약 90중량%, 약 95중량%, 약 97중량%, 약 98중량%, 약 98.5중량%, 약 99중량%, 약 99.5중량% 또는 약 99.9중량% 이상이 상기 인용된 화합물이다.
특정 구현으로, 중수소로 지정된 화학식 (I)의 화합물 중 어느 위치는 화학식 (I)의 화합물의 지정된 위치(들)에서 적어도 약 45%(예, 적어도 약 52.5%, 적어도 약 60%, 적어도 약 67.5%, 적어도 약 75%, 적어도 약 82.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 99.5%)의 최소 중수소 편입을 갖는다. 따라서, 특정 구현으로, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 이소토폴로그의 적어도 약 45%가 지정된 위치(들)에서 D를 포함하는 경우, 상기 화합물의 이소토폴로그 분포를 포함한다. 다른 구현으로, 이소토폴로그의 적어도 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상은 지정된 위치(들)에서 D를 포함한다.
특정 구현으로, 화학식 (I)의 화합물은 상기 화합물의 다른 이소토폴로그가 "실질적으로 없는(substantially free of)" 것이다. 예를 들어, 약 50% 미만, 약 25% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 다른 이소토폴로그가 존재한다.
"이소토폴로그(isotopologue)"라는 용어는 하나 이상의 위치, 예를 들어, H 대 D에서 동위원소 조성을 제외하고는 본 발명의 특정 화합물과 동일한 화학 구조 및 화학식을 갖는 종을 의미한다. 따라서, 이소토폴로그는 이의 동위원소 조성물 중의 본 발명의 특정 화합물과 상이하다.
일 견지로, 본 발명은 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 정제된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 동위원소적으로 농축된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 정제된, 동위원소적으로 농축된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 견지로, 본 발명은
(a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 특정 구현으로, 화학식 (I-A)의 화합물은 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다.
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14는 각각 독립적으로 수소 및 중수소로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 여기서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I-A)의 특정 구현으로, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4가 중수소인 경우, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I-A)의 특정 구현으로, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I-A)의 특정 구현으로, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 중수소이다. 다른 구현으로, X13, 및 X14는 중수소이다.
화학식 (I-A)의 특정 구현으로, X6은 중수소이며, X7 및 X8은 중수소이며, X9 및 X10은 중수소이며, 그리고/또는 X11 및 X12는 중수소이다.
화학식 (I-A)의 특정 구현으로, X6은 중수소이다. 화학식 (I-A)의 특정 구현으로, X7 및 X8은 수소이며, X9 및 X10은 수소이며, 그리고/또는 X11 및 X12는 수소이다. 다른 구현으로, 각각의 X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14는 수소이다.
화학식 (I-A)의 특정 구현으로, X6, X7, 및 X8은 중수소이다.
화학식 (I-A)의 특정 구현으로, X6, X7, 및 X8은 수소이다.
본 발명의 특정 구현으로, 화학식 (I-B)의 화합물은 하기 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다.
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14는 각각 독립적으로 수소 및 중수소로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 여기서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I-B)의 특정 구현으로, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4가 중수소인 경우, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I-B)의 특정 구현으로, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (I-B)의 특정 구현으로, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 중수소이다. 다른 구현으로, X13, 및 X14는 중수소이다.
화학식 (I-B)의 특정 구현으로, X6은 중수소이며, X8은 중수소이며, X9 및 X10은 중수소이며, 그리고/또는 X11 및 X12는 중수소이다.
화학식 (I-B)의 특정 구현으로, X6은 중수소이다. 화학식 (I)의 특정 구현으로, X8은 수소이며, X9 및 X10은 수소이며, 그리고/또는 X11 및 X12는 수소이다. 다른 구현으로, 각각의 X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14는 수소이다.
화학식 (I-B)의 특정 구현으로, X6 및 X8은 중수소이다.
화학식 (I-B)의 특정 구현으로, X6 및 X8은 수소이다.
화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 특정 구현으로, X1, X2, X3, X4는 중수소이다.
화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 특정 구현으로, X1, X2, X3, X4는 수소이다.
화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 특정 구현으로, X13 및 X14는 중수소이다.
화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 특정 구현으로, X13 및 X14는 수소이다.
특정 구현으로, 화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 화합물은 분리될 수 있다.
특정 구현으로, 화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 화합물은 정제될 수 있다. 따라서, 본 발명은 비 중수소화된 유사체에 비해 중수소화된 유도체가 농축된 조성물을 제공한다.
특정 구현으로, 화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 화합물은 분리되거나 정제된다. 예를 들어, 화학식 (I-A)의 화합물은 존재하는 화학식 (I-A)의 이소토폴로그의 총량의 적어도 50중량%(예, 적어도 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상)의 순도로 존재하거나, 또는 화학식 (I-B)의 화합물은 존재하는 화학식 (I-B)의 이소토폴로그의 총량의 적어도 50중량%(예, 적어도 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상)의 순도로 존재한다. 따라서, 특정 구현으로, 화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 화합물을 포함하는 조성물은 이소토폴로그의 적어도 약 50중량%가 상기 인용된 화합물이라면 상기 화합물의 이소토폴로그 분포를 포함한다. 일부 구현으로, 이소토폴로그의 적어도 약 90중량%, 약 95중량%, 약 97중량%, 약 98중량%, 약 98.5중량%, 약 99중량%, 약 99.5중량% 또는 약 99.9중량% 이상이 화학식 (I-A)의 상기 인용된 화합물이다. 다른 구현으로, 이소토폴로그의 적어도 약 90중량%, 약 95중량%, 약 97중량%, 약 98중량%, 약 98.5중량%, 약 99중량%, 약 99.5중량% 또는 약 99.9중량% 이상이 화학식 (I-B)의 상기 인용된 화합물이다.
특정 구현으로, 중수소로 지정된 화학식 (I-A)의 화합물 중 어느 위치는 화학식 (I-A)의 화합물의 지정된 위치(들)에서 적어도 약 45%(예, 적어도 약 52.5%, 적어도 약 60%, 적어도 약 67.5%, 적어도 약 75%, 적어도 약 82.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 99.5%)의 최소 중수소 편입을 갖는다. 따라서, 특정 구현으로, 화학식 (I-A)의 화합물을 포함하는 조성물은 이소토폴로그의 적어도 약 45%가 지정된 위치(들)에서 D를 포함하는 경우, 상기 화합물의 이소토폴로그 분포를 포함한다. 다른 구현으로, 이소토폴로그의 적어도 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상은 지정된 위치(들)에서 D를 포함한다.
특정 구현으로, 중수소로 지정된 화학식 (I-B)의 화합물 중 어느 위치는 화학식 (I-B)의 화합물의 지정된 위치(들)에서 적어도 약 45%(예, 적어도 약 52.5%, 적어도 약 60%, 적어도 약 67.5%, 적어도 약 75%, 적어도 약 82.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 99.5%)의 최소 중수소 편입을 갖는다. 따라서, 특정 구현으로, 화학식 (I-B)의 화합물을 포함하는 조성물은 이소토폴로그의 적어도 약 45%가 지정된 위치(들)에서 D를 포함하는 경우, 상기 화합물의 이소토폴로그 분포를 포함한다. 다른 구현으로, 이소토폴로그의 적어도 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상은 지정된 위치(들)에서 D를 포함한다.
특정 구현으로, 화학식 (I-A) 및/또는 (I-B)의 화합물은 상기 화합물의 다른 이소토폴로그가 "실질적으로 없는(substantially free of)" 것이다. 예를 들어, 약 50% 미만, 약 25% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 다른 이소토폴로그가 존재한다.
화학식 (I), (I-A) 및 (I-B)에 따른 예시적인 화합물은 하기 표 A-D에 제공된다.
[표 A]
[표 B]
[표 C]
[표 D]
ii
.
중수소화된
케타민
일 견지로, 본 발명은 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 정제된 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 동위원소적으로 농축된 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 정제된, 동위원소적으로 농축된 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 분리된 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 동위원소적으로 농축된(예, 중수소 농축된) 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 물질의 합성 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 동위원소적으로 농축된(예, 중수소 농축된) 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 물질의 합성 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 질병, 질환 또는 컨디션(예, 케타민 치료가 지시될 수 있는 것들과 같은)으로 진단되거나, 이로 고통받거나 또는 의심될 수 있는 대상자를 치료하기 위한 약학 조성물로서, 여기서 대상자는 상기 치료를 필요로 하며, 상기 약학 조성물은
(a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은
(a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 질병, 질환 또는 컨디션(예, 케타민 치료가 지시될 수 있는 것들)으로 진단되거나, 이로 고통받거나 또는 의심될 수 있는 대상자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 질병, 질환 또는 컨디션을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위해 대상자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 화학식 (II)의 정제된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 동위원소적으로 농축된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
일 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 정제된, 동위원소적으로 농축된 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 견지로, 본 발명은
(a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 특정 구현으로, 화학식 (II)의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, 및 X16은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 여기서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, 및 X16 중 적어도 하나는 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X14, X15, 및 X16는 중수소이다. 화학식 (II)의 특정 구현으로, X14, X15, 및 X16은 수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X13은 수소이다. 화학식 (II)의 특정 구현으로, X13은 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 중수소이며; 그리고 X14, X15, 및 X16은 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 중수소이며; X13은 중수소이며; 그리고 X14, X15, 및 X16은 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X5 및 X6은 중수소이며, X7 및 X8은 중수소이며, X9 및 X10은 중수소이며, 그리고/또는 X11 및 X12는 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X5 및 X6은 중수소이다. 화학식 (II)의 특정 구현으로, X7 및 X8은 수소이며, X9 및 X10은 수소이며, 그리고/또는 X11 및 X12는 수소이다. 다른 구현으로, 각각의 X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, 및 X14는 수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X1, X2, X3, X4는 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X1, X2, X3, X4는 수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, X8은 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X5, X6, X7, 및 X8은 수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X13 및 X14는 중수소이다.
화학식 (II)의 특정 구현으로, X13 및 X14는 수소이다.
특정 구현으로, 화학식 (II)의 화합물은 분리될 수 있다.
특정 구현으로, 화학식 (II)의 화합물은 정제될 수 있다.
따라서, 본 발명은 비 중수소화된 유사체에 비해 중수소화된 유도체가 농축된 조성물을 제공한다.
특정 구현으로, 화학식 (II)의 화합물은 분리되거나 정제된다. 예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 존재하는 화학식 (II)의 이소토폴로그의 총량의 적어도 50중량%(예, 적어도 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상)의 순도로 존재한다. 따라서, 특정 구현으로, 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물은 이소토폴로그의 적어도 약 50중량%가 상기 인용된 화합물이라면 상기 화합물의 이소토폴로그 분포를 포함한다. 다른 구현으로, 이소토폴로그의 적어도 약 90중량%, 약 95중량%, 약 97중량%, 약 98중량%, 약 98.5중량%, 약 99중량%, 약 99.5중량% 또는 약 99.9중량% 이상이 상기 인용된 화합물이다.
특정 구현으로, D를 갖는 것으로 지정된 화학식 (II)의 화합물 중 어느 위치는 화학식 (II)의 화합물의 지정된 위치(들)에서 적어도 약 45%(예, 적어도 약 52.5%, 적어도 약 60%, 적어도 약 67.5%, 적어도 약 75%, 적어도 약 82.5%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 99.5%)의 최소 중수소 편입을 갖는다. 따라서, 특정 구현으로, 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물은 이소토폴로그의 적어도 약 45%가 지정된 위치(들)에서 D를 포함하는 경우, 상기 화합물의 이소토폴로그 분포를 포함한다. 다른 구현으로, 이소토폴로그의 적어도 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 이상은 지정된 위치(들)에서 D를 포함한다.
특정 구현으로, 화학식 (II)의 화합물은 상기 화합물의 다른 이소토폴로그가 "실질적으로 없는(substantially free of)" 것이다. 예를 들어, 약 50% 미만, 약 25% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 다른 이소토폴로그가 존재한다.
III.
본 발명의 제형
특정 구현으로, 본 발명은 예를 들어, 기존의 경구 제형과 비교하여 감소된 신경학적 부작용을 갖는 것과 같이, 신경 감쇠 케타민(NAKET) 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 케타민, 노르케타민, 화학식 (I), (I-A), (I-B), 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 표 A-D에 기재된 어느 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 것), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단층 정제 조성물과 같은, 경구 투여용으로 제형화된, 예를 들어, 필스(pills)(예, 정제, 캡슐, 캐플렛(caplets), 트로키(troaches), 로젠지(lozenges), 캐시(caches), 겔캡, 캡, 펠렛, 볼러스(boluses), 패스틸(pastilles), 구강 내 붕해 정제, 설하 정제 및 버컬정(buccal tablets))와 같은 약학 조성물을 제공한다. 명료함을 위해, 본 발명에서 사용되는 "신경 감쇠 케타민(neuro-attenuating ketamine, NAKET)"은 케타민 및/또는 케타민 유도체 혈장 농도에서 진정 또는 정신이상 자극 독성 스파이크 없이 경구 약학 조성물로부터, 케타민 및/또는 케타민 유도체의 치료 유효 농도의 안정한 방출을 보장하도록 제형화된 유사한 방식으로 작용하도록 조작된 케타민, 또는 케타민 유도체이다. 이러한 케타민 혈장 농도의 스파이크는 이에 한정하는 것은 아니나, 환각, 현기증 및 메스꺼움을 포함하는 심각한 정신이상반응으로 인한 부작용이있는 것으로 잘 입증되었으며, 이는 즉각적인 반향을 일으킬 뿐만 아니라 치료 순응에 악영향을 미친다. 이와 관련하여, 본 발명은 감소된 진정 및 정신이상적 부작용을 갖는, 케타민을 포함하는 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물의 예를 들어, 장기 안정 방출을 위해 발견된 최적의 매트릭스를 포함하는 경구 투여용의 새롭고 발명적인 제형을 제공한다.
특정 구현으로, 본 발명은 예를 들어, 기존의 경구 제형과 비교하여 감소된 신경학적 부작용을 갖는 것과 같이, 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(화학식 (I), (I-A), (I-B), 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 표 A-D에 기재된 어느 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 실시예 중 어느 것), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단층 정제 조성물과 같은, 경구 투여용으로 제형화된, 예를 들어, 필스(pills)(예, 정제, 캡슐, 캐플렛(caplets), 트로키(troaches), 로젠지(lozenges), 캐시(caches), 겔캡, 캡, 펠렛, 볼러스(boluses), 패스틸(pastilles), 구강 내 붕해 정제, 설하 정제 및 버컬정(buccal tablets))와 같은 약학 조성물을 제공한다. 명료함을 위해, 본 발명에서 사용되는 "신경 감쇠 노르케타민(neuro-attenuating norketamine, NANKET)"은 노르케타민 및/또는 노르케타민 유도체 혈장 농도에서 진정 또는 정신이상 자극 독성 스파이크 없이 경구 약학 조성물로부터, 노르케타민 및/또는 노르케타민 유도체의 치료 유효 농도의 안정한 방출을 보장하도록 제형화된 유사한 방식으로 작용하도록 조작된 노르케타민이거나, 또는 노르케타민 유도체이다.
특정 구현으로, 신경 감쇠 케타민은 정신이상작용 감쇠 케타민(PAKET)이며, 여기서 신경학적 독성 스파이크는 이에 한정하는 것은 아니나 환각, 어지럼증 및 메스꺼움을 포함하는 정신이상작용 독성 스파이크이다.
특정 구현으로, 신경 감쇠 케타민은 정신이상작용 감쇠 노르케타민(PANKET)이며, 여기서 신경학적 독성 스파이크는 이에 한정하는 것은 아니나 환각, 어지럼증 및 메스꺼움을 포함하는 정신이상작용 독성 스파이크이다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 단층 정제 조성물과 같은 경구 투여용으로 제형화된 정제 조성물)은 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 케타민, 노르 케타민, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II)에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 정제 조성물은 지속 방출 및 바람직하게는 최대 지속 방출에 적합한 조절된 방출성 정제이다.
본 발명의 특정 구현으로, 정제 조성물은 변조 저항성(tamper resistance)에 대해 적응된다. 특정 구현으로, 정제 조성물은 HPMC와 조합하여 예를 들어 MW 약 2,000 내지 약 7,000 KDa의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함한다. 특정 구현으로, 정제 조성물은 예를 들어 PEG 8K와 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현으로, 정제 조성물은 예를 들어 폴리 아크릴산과 같이 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현으로, PEO를 포함하는 정제 조성물은 예를 들어 압출 조건과 같은 가열/어닐링에 추가로 적용된다.
본 발명의 특정 구현으로, NAKET는 (i) 수-불용성 중성으로 하전된 비이온성 매트릭스; (ii) 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머; 및 (iii) 케타민 또는 케타민 유도체의 조합을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, NANKET는 (i) 수-불용성 중성으로 하전된 비이온성 매트릭스; (ii) 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머; 및 (iii) 노르케타민 또는 노르케타민 유도체의 조합을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 약학 조성물은 (i) 수-불용성 중성으로 하전된 비이온성 매트릭스; (ii) 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머; 및 (iii) 본명세서에 기재된 어느 화합물(예, 케타민, 노르케타민, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머는 폴리아크릴산, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리메타크릴레이트 카르복실레이트, 양이온 교환 수지, 클레이, 제올라이트, 히알루론산, 음이온 검, 이의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현으로, 음이온 검은 천연 발생 물질 및 반합성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현으로, 천연 발생 물질은 알긴산, 펙틴, 잔탄검, 카라기난, 로커스트 빈 검, 아라비아 검, 카라야 검, 구아 검 및 트라가칸트 검으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 특정 구현으로, 반합성 물질은 카르복시 메틸-키틴 및 셀룰로오스 검으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또한, 이론으로 규정하려는 것은 아니나, 특정 구현으로, 하나 이상의 음으로 하전된 기, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 산성 폴리머의 것과 같은 산성 성질의 부분을 갖는 폴리머의 역할은, 놀랍게도, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 케타민, 노르 케타민, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II)에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 매트릭스에 제공한다. 특정 구현으로, 이러한 음전하는 예를 들어, pKa에 기인하여 그리고 특정 pH 조건 하에서 또는 정전기적 상호작용/음전하를 통해 양성자의 방출에 기초하여 원 위치(in situ)에서 생성될 수 있다. 또한 산성 폴리머는 위장에서 관련된 양성자화된 산이 될 해당 약산의 염일 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이는 이론으로 규정하려는 것은 아니나, 전하를 중화시키고 케타민, 노르케타민 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II)에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 매트릭스의 상호작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 방출 매트릭스는 필러, 붕해제, 흐름 개선제, 윤활제, 착색제, 미각 마스커(taste maskers)와 같은 적절한 고형 투여 형태의 제조를 돕기 위한 다른 불활성 약학 성분으로 추가로 보완될 수 있다.
본 발명의 특정 구현으로, 정제 조성물은 변조 저항성(tamper resistance)에 대해 적응된다. 특정 구현으로, 정제 조성물은 예를 들어 MW 약 2,000 내지 약 7,000 KDa의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함한다. 특정 구현으로, PEO를 포함하는 정제 조성물은 예를 들어 압출과 같이 가열/어닐링에 추가로 적용된다.
본 발명의 특정 구현으로, 비이온성 매트릭스는 HPMC와 같은 셀룰로오스계 폴리머들, 단독으로부터 선택되거나 또는 이를 전분; 왁스; 중성 검(neutral gums); 폴리메타크릴레이트; PVA; PVA/PVP 블렌드; 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 성분들과 혼합하여 증진된다.
본 발명의 특정 구현으로, 셀룰로오스계 폴리머는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 특정 구현으로, 정제 조성물은 약 20-60중량% 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 약 10-30중량% 전분, 또는 이들의 어느 조합을 포함한다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물은 직장 또는 질 투여용으로 제형화된다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물은 에어로졸, 흡입기, 분무기 및 기화기와 같은 비강내 또는 흡입용으로 제형화된다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물은 구강 내 투여용으로 제형화된다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물은 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 골내, 꼬리, 척수강내 또는 복강내 투여와 같은 비경구 투여용으로 제형화된다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물은 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물은 설하, 구강내 붕해 또는 협측(buccal) 투여용으로 제형화된다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물은 눈 또는 귀 투여용으로 제형화된다.
특정 구현으로, 상기 약학 조성물은 페이스트, 크림, 연고, 겔, 액체, 스프레이, 스킨 패치, 더말 패치(dermal patches), 밤(balms), 샐브(salves) 및 임플란트와 같은 국소 투여용으로 제형화된다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제, 캐플렛(caplets), 겔캡, 캡 또는 캡슐 조성물), 직장, 질내, 비강내, 흡입, 귀, 눈, 국소, 설하, 구강내 붕해, 협측(buccal), 비경구, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 통증의 치료에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 암 통증, 예를 들어 내화성(refractory) 암 통증이다. 본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 수술후 통증이다. 본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 정형외과적 통증이다. 본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 요통이다. 본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 신경병증성 통증이다. 본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 치아 통증이다. 본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 오피오이드(opioid) 내성 환자에서 만성 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 우울증의 치료에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 뇌 손상의 치료에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 뇌졸증의 치료에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 예를 들어, 조짐(aura)을 갖는 편두통에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 난치성 천식에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 알코올 의존증 치료용으로 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 외상후 스트레스 장애(PTSD) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 우울증(예, 치료 내성 우울증(TRD) 또는 양극성 우울증) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 주요 우울 장애(MDD) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 불안(예, 범불안장애) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 정신 분열증(schizophrenia) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 양극성 장애(bipolar disorder) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 자살경향성 또는 자살성 사고 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 자폐증 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 신경성 동통(neuropathic pain) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 급성 통증(예, 급성 트라우마 통증) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 만성 통증 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 레보도파 유도 이상운동증(levodopa-induced dyskinesia) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 감정실금(speudobulbar effect) 또는 구근 기능(Bulbar function)을 치료 또는 조절하는데 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 알츠하이머병 또는 알츠하이머병과 관련된 컨디션(예, 알츠하이머 치매 또는 알츠하이머 불안) 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 이명 치료에 사용하기에 치료 유효적인 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 약학 조성물(예, 경구(예, 구강내 투여 또는 정제 조성물), 직장, 비강내, 정맥내, 설하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되거나, 또는 인퓨젼에 의한 투여용으로 제형화된 약학 조성물)은 약 24시간과 같이 약 12-24시간의 기간에 걸쳐 약 0.05-2mg/kg/h의 속도로 매트릭스로부터 방출되는 일정량의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 신경 감쇠 케타민은 혈장에서, 약 10-500ng/ml의 범위로, 케타민(또는 케타민 유도체) 및 이의 대사물 노르케타민(또는 상응하는 대사 노르케타민 유도체), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합된 농도를 달성하며, 그리고 방출 기간 동안 이 농도를 유지한다. 특정 구현으로, 상기 신경 감쇠 케타민은 혈장에서, 약 10-300ng/ml의 범위로, 케타민(또는 케타민 유도체) 및 이의 대사물 노르케타민(또는 상응하는 대사 노르케타민 유도체), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합된 농도를 달성하며, 그리고 방출 기간 동안 이 농도를 유지한다. 특정 구현으로, 상기 신경 감쇠 케타민은 혈장에서, 약 10-20ng/ml의 범위로, 케타민(또는 케타민 유도체) 및 이의 대사물 노르케타민(또는 상응하는 대사 노르케타민 유도체), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합된 농도를 달성하며, 그리고 방출 기간 동안 이 농도를 유지한다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 신경 감쇠 노르케타민(또는 노르케타민 유도체), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈장에서 약 10-500ng/ml 범위의 농도를 달성하며, 그리고 방출 기간 동안 이 농도를 유지한다. 특정 구현으로, 상기 신경 감쇠 노르케타민(또는 노르케타민 유도체), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈장에서 약 10-300ng/ml 범위의 농도를 달성하며, 그리고 방출 기간 동안 이 농도를 유지한다. 특정 구현으로, 상기 신경 감쇠 노르케타민(또는 노르케타민 유도체), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈장에서 약 10-100ng/ml 범위의 농도를 달성하며, 그리고 방출 기간 동안 이 농도를 유지한다. 특정 구현으로, 상기 신경 감쇠 노르케타민(또는 노르케타민 유도체), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈장에서 약 10-20ng/ml 범위의 농도를 달성하며, 그리고 방출 기간 동안 이 농도를 유지한다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 4시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 8시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 12시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 16시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 20시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 24시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 28시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 32시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 36시간보다 더 길다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 48시간 미만이다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 제형에서, NAKET 또는 NANKET, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 기간은 약 36시간 미만이다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 정제 조성물은 하루 2회(BID), 하루 3회(TID) 또는 하루 4회(QID) 적용으로 이용된다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 정제 조성물은 하루 1회(QD) 적용으로 이용된다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 정제 조성물은 밤에(nightly)(QHS) 적용하는 것으로 이용된다.
본 발명의 특정 구현으로, 본 발명의 정제 조성물은 필요에 따라(PRN) 적용하는 것으로 이용된다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 경구 약학 조성물은 증진(enhance)된다. 특정 구현으로, 투여 효율로 인해, 상기 제형은 본 발명에 기술되지 않은 비교 경구 정제와 동일한 효과를 달성하기 위한 치료를 위해 케타민, 노르케타민 또는 이의 유도체를 덜 이용할 수 있다.
본 발명의 특정 구현으로, 적절한 단일 단위 투여량을 제공하는 경구 투여 이벤트는 하나의 단일 필(pill) 또는 다수의 필을 포함할 수 있다.
또한, 위장의 산성 환경으로부터 정제를 보호하고, 장기간 방출을 유지하기 위해, 다양한 타입의 장 코팅이 특정 구현으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현으로, 단층 정제 또는 캐플렛(caplets)은, 예를 들어, 매트릭스로부터의 약물의 안정된 방출을 보장하고, 초기 방출 시점에서 농도 버스트(concentration bursts)를 피하기 위한 것과 같이, 비활성 약학 성분의 보호층으로 코팅되어 조절된 방출성 제형을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 이러한 경구 조절된 방출성 제형으로부터, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈장 농도에서 진정작용 또는 정신이상 독성 스파이크를 일으키지 않고, 안정하게 방출되는 것을 확실히 하는, 조절된 방출성 제형으로서, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제형을 제공한다. 이 제형은, 정제, 캐플렛 또는 과립과 같은 삼투압 조절된 방출성 약학 조성물로 제형화된, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 제형에서, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예, 본 명세서에 기재된 다른 정제 제형에 의해 정의된 바와 같은)을 함유하는 단일 코어층은 약물 전달 오리피스(orifice)를 갖거나 갖지 않는 반투과 멤브레인으로 둘러싸인다. 이론으로 규정하려는 것은 아니나, 이러한 시스템은 활성 물질의 제어 된 전달을 위해 물 삼투압을 사용하기 때문에, 전달 속도는 위장 조건과는 무관할 것으로 예상된다. 본 발명의 새롭고 발명적인 견지와 함께, 삼투압 비대칭 멤브레인 기술 또는 AMT(예, 제어된 상 분리에 의해 제조된 불용성, 비대칭 미세다공성 멤브레인으로 코팅된 단층 정제, 캐플렛 또는 과립에 관한 기술)이 본 명세서에 기재된 치료 방법 및 키트에 유용한 제형을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현으로, 상기 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 본 명세서에 기재된 원하는 치료 효과를 달성하기 위해, 즉, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도에서 진정작용 또는 정신이상 독성 스파이크를 일으키지 않고 정제, 캐플렛, 캡슐, 겔캡, 캡 또는 과립과 같은 경구 약학 조성물로부터 치료 유효 농도(예, 징후(indication)에 기초하여)의 유사한 안정한 방출을 갖기 위해, 케타민/노르케타민 카운터이온이 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대해, 또는 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 능력에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같은 제형에 현저하게 영향을 주지 않도록, 예를 들어, 케타민 하이드로클로라이드, 케타민 아스파르테이트, 케타민 숙시네이트 등과 같이 이의 약학적으로 허용되는 염으로 제형화될 수 있다. 이 범위 내의 예시적인 염은 이에 한정하는 것은 아니나, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염; 및 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 옥살산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산과 같은 유기산과의 염; 및 당업자에게 널리 공지된 다른 미네랄 및 카르복실산을 포함할 수 있다. 추가적인 예는 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연 등과 같은 무기 양이온과의 염; 및 암모니아, 알킬아민, 히드록시알킬아민, 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등과 같은 약학적으로 허용되는 아민으로 형성된 염을 포함할 수 있다. 특정 구현으로, 상기 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드염이다.
본 발명의 또 다른 구현은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 대상자의 치료를 위한 키트를 제공하며, 이는 신경 감쇠 케타민(NAKET) 및/또는 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 명세서에 기재된 제형들 중 어느 하나의, 필과 같은 경구 투여 약학 조성물과 같은, 약학 조성물, 및 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 통증과 같은 질병, 질환 또는 컨디션의 치료, 예방 또는 관리에 사용을 위한 지시서(instructions)를 포함한다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 예를 들어, 내화성 암 통증과 같은 암 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 수술후 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 정형외과적 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 요통이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 신경병증성 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 치아 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 통증은 오피오이드(opioid) 내성 환자에서 만성 통증이다.
본 발명의 또 다른 구현은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 대상자의 치료를 위한 키트를 제공하며, 이는 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 제형들 중 어느 하나의, 필과 같은 경구 투여 정제 약학 조성물과 같은, 약학 조성물, 및 뇌 손상의 치료에 사용을 위한 지시서를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 대상자의 치료를 위한 키트를 제공하며, 이는 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 제형들 중 어느 하나의, 필과 같은 경구 투여 정제 약학 조성물과 같은, 약학 조성물, 및 우울증의 치료에 사용을 위한 지시서를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 대상자의 치료를 위한 키트를 제공하며, 이는 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 제형들의, 필과 같은 경구 투여 정제 약학 조성물과 같은, 약학 조성물, 및 예를 들어, 조짐(aura)을 갖는 편두통의 치료에 사용을 위한 지시서를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 대상자의 치료를 위한 키트를 제공하며, 이는 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의, 필과 같은 경구 투여 정제 약학 조성물과 같은, 약학 조성물, 및 난치성 천식의 치료에 사용을 위한 지시서를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 대상자의 치료를 위한 키트를 제공하며, 이는 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 제형들 중 어느 하나의, 필과 같은 경구 투여 정제 약학 조성물과 같은, 약학 조성물, 및 뇌졸증의 치료에 사용을 위한 지시서를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한 대상자의 치료를 위한 키트를 제공하며, 이는 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 제형들 중 어느 하나의, 필과 같은 경구 투여 정제 약학 조성물과 같은, 약학 조성물, 및 알코올 의존증의 치료에 사용을 위한 지시서를 포함한다.
구현으로, 본 발명은 케타민 치료가 지시되거나, 고려되거나 또는 권고될 수 있는 것들과 같은 질병, 질환 또는 컨디션으로 진단되거나, 이로 고통받거나 또는 민감한 대상자를 치료하기 위해 대상자에게 경구 투여하는 경구, 조절된 방출성 약학 조성물로서, 여기서 대상자는 상기 경구, 조절된 방출성 약학 조성물을 이용한 치료가 요구되며, 상기 경구, 조절된 방출성 약학 조성물은
(a) 상기 대상자에서 상기 질병, 질환 또는 컨디션을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위한 유효량으로, 케타민, 중수소 농축된 신경 감쇠 케타민(NAKET) 화합물, 노르케타민, 및/또는 중수소 농축된 신경 감쇠 노르케타민(NANKET) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 약물; 및
(b) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하며;
이로써, 상기 조절된 방출성 약학 조성물의 대상자에게 경구 투여시, 상기 조절된 방출성 약학 조성물로부터 안정한 방출이 유지되어, 상기 약학 조성물로부터 상기 약물의 방출 기간 동안 상기 대상자의 혈장에서 신경학적 독성 스파이크가 일어나지 않는 것을 특징으로 한다.
키트의 특정 구현으로, 사용을 위한 지시서는 상기 약학 조성물용 패키지의 통합된 구성분을 형성한다.
A. 본 발명의 일반 정제 제형
본 발명의 제형은 비코팅된 정제 또는 코팅된 정제, 캐플렛 및 캡(필름-코팅된, 당-코팅된 정제, 및 위-저항성/장-코팅된 정제를 포함함)을 포함할 수 있는 정제, 캡슐, 캐플렛, 겔캡 및 캡 조성물과 같은 경구 투여 약학 조성물을 포함한다. 경구용 경구 약학 조성물은 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 분말 흐름 개선제, 습윤제, 감미제, 향료, 착색제 및 보존제와 같은 약학적으로 허용되는 비활성 부형제와 혼합된, 예를 들어, 케타민 및/또는 노르케타민, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 같은 활성 성분을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 경구용 약학 조성물은 예를 들어, 분말 또는 과립의 단일 또는 다중 압축으로 건식 과립화에 의해 수득되는 것과 같이, 경구 투여용으로 의도된 고형 투여 형태이다. 특정 구현으로, 상기 경구 약학 조성물은 습식 과립화 기술을 이용하여 수득될 수 있다. 특정 구현으로, 상기 경구 약학 조성물은 몰딩, 가열/어닐링 또는 압출 기술에 의해 수득될 수 있다.
특정 구현으로, 경구 정제는 오른쪽 원형 고형 실린더이고, 그 단부 표면은 편평하거나 볼록하고, 그 에지는 경사질 수 있다. 특정 구현으로, 표면은 볼록하다. 또한, 줄이나 브레이크 마크(스코어링), 기호 또는 기타 표시가 있을 수 있다.
특정 구현으로, 브레이크 마크는 1개 미만의 정제의 투여량을 제공하기 위해 정제의 정확한 세분화를 허용하기 위한 것이다. 본 발명의 특정 구현으로, 정제 조성물은 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 위장관에서 투여 형태 및 활성 성분(들)의 거동을 조절할 수 있는 물질과 같은 하나 이상의 부형제, 적절한 국가 또는 지역 당국이 승인한 착색제 및 향료를 포함한다. 이러한 부형제가 사용되는 경우 활성 성분(들)의 안정성, 용해 속도, 생체 이용률, 안전성 또는 유효성에 악영향을 미치지 않도록 해야하며; 투여 형태의 어느 성분들 간에는 비호환성이 없어야한다.
코팅된 정제는 천연 또는 합성 수지, 폴리머, 검, 필러, 설탕, 가소제, 폴리올, 왁스, 적절한 국가 또는 지역 당국의 승인을 받은 착색제 및 향료 물질과 같은 물질들의 혼합물로 이루어진 하나 이상의 층으로 덮인 정제이다. 이러한 코팅 물질은 예를 들어, 케타민, 노르케타민, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 같은 어느 활성 성분을 함유하지 않는다. 정제는 매트릭스, 공기, 수분 또는 빛으로부터의 버스트 방출, 불쾌한 맛 및 냄새의 마스킹 또는 외관 개선으로부터 활성 성분의 보호와 같은 다양한 이유로 코팅될 수 있다. 코팅에 사용되는 물질은 용액 또는 서스펜션으로 적용될 수 있다.
특정 구현으로, 예를 들어 정제와 같은 상기 경구 약학 조성물의 제조 공정은 우수제조관리기준(good manufacturing practice, GMP)의 요건을 충족시킨다. 특정 구현으로, 경구 약학 조성물의 제조시 다음으로부터 선택된 하나 이상의 조치가 취해진다: 부형제와의 혼합이 균질성을 보장하는 방식으로 수행되도록 하며; 경구 약학 조성물이 후속 공정, 예를 들면, 코팅, 저장 및 분배시 부서지거나 파손되는 것을 피하기 위해 적절한 기계적 강도를 지니고 있는지 확인하며; 활성 성분의 분해를 최소화하며; 미생물 오염의 위험을 최소화하며; 교차 오염의 위험을 최소화한다. 또한, 1개 미만의 정제의 투여를 제공하기 위해 세분화된 스코어드 정제(브레이크 마크 또는 표시가 있는 정제)를 제조할 때, 다음과 같은 조치를 취해야한다: 환자가 의도한 투여량을 받을 수 있도록 세분화된 부분의 적절한 질량 또는 함량의 균일성과 관련된 브레이크 마크의 효과를 확실히 한다.
일반적으로 적합한 투여량은 1일당 수용자 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 10mg, 바람직하게는 1일당 수용자 체중 킬로그램당 약 0.1 내지 약 5mg의 범위이다. 제형화 및 투여 기술에 관한 추가적인 상세한 설명은 과학 및 특허 문헌에 잘 기술되어 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa.("Remington's")의 최신판을 참조 바란다. 약학 조성물을 허용되는 담체에 제형화한 후, 이는 적절한 용기에 넣고 지시된 컨디션의 치료를 위해 표지될 수 있다. NAKET 또는 NANKET 제형, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형의 투여를 위해, 이러한 표지는 예를 들어, 양, 빈도, 투여 방법, 처방 요법 및 인디케이션에 관한 지시를 포함할 수 있다.
B. 모노그래프(
Monographs
)의 준수
특정 구현으로, 본 발명의 제형은 연방 식품 의약품 및 화장품 법을 준수하기 위해 특정 산업계에서 수용되는 모노그래프를 따른다. 특히, 본 발명의 제형은 모두 관련 모노그래프에 의해 확립된 육안 검사, 질량 분석의 균일성, 함량 분석의 균일성 및/또는 용해/붕해 분석을 따르고 수용되는 것으로 간주된다.
특정 구현으로, 제조 과정 전반에 걸쳐 적절한 공정 중 제어를 수행하여 특정 절차를 확인하고 모니터링한다. 이들은 생산의 각 단계의 효과를 보장하기 위해 고안된다. 정제 생산 중의 공정 중 제어에는 최종 윤활된 블렌드의 수분 함량, 과립의 크기, 최종 혼합물의 흐름 및 관련성이 있는 경우 코팅 전에 정제 코어의 질량 균일성이 포함될 수 있다. 정제 제조 동안의 공정 중 제어는 완성된 투여 형태의 치수(두께, 직경), 질량의 균일성, 경도 및/또는 파쇄력, 부서지기 쉬운 성질, 붕해 또는 용해 속도(예를 들어, 조절된 방출성 정제의 경우)를 포함할 수 있다. 이러한 특성 중 일부를 입증하기 위해 사용될 수 있는 적합한 시험 방법은 당 업계에 공지되어있다.
특정 구현으로, 패키징은 운반 중에 빛, 습기 및 손상으로부터 정제를 포함하는 약학 조성물을 보호하기에 적절하거나 또는 이를 필요로 할 수 있다.
추가의 구현으로, 상업적으로 입수가능한 제형(예, 키트)은 우수제조관리기준(Good Manufacturing Practices, GMP) 하에서 확립된 표지 요건을 준수한다. 이러한 표지는
(1) 의약품의 명칭;
(2) 활성성분(들)의 명칭; 가능하면 국제 비독점 명칭(International Nonproprietary Names, INN)을 사용해야한다.
(3) 각 정제 내의 활성성분(들)의 양 및 용기 내의 정제의 수;
(4) 제조자가 지정한 배치(로트) 번호;
(5) 유효일 및 필요한 경우 제조일;
(6) 필요한 특별한 어느 보관 조건 또는 취급시 주의사항;
(7) 필요한 사용, 경고 및 주의사항에 대한 지시;
(8) 제조자 또는 제품을 시장에 출시하는데 책임이 있는 사람의 이름과 주소;
(9) 지시에 1개 미만의 정제의 용량을 제공하기 위한 세부 분류가 포함된 점수가 매겨진 정제의 경우, 표지에는 다음을 포함해야 한다: - 즉시 취해하거나 투여하지 않은 세분화된 부분의 보관 조건 및 사용 기간.
특정 구현으로, 약학 조성물, 예를 들어, 정제는 이의 온전한 상태를 잃지 않으면서 포장 및 운송을 포함한 취급을 견딜 수 있다.
IV.
본 발명의 방법
본 발명의 제형은 본 발명의 방법, 예를 들어 본 발명의 치료 방법에 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 본 발명의 제형 또는 조성물(예, 약학 조성물)의 예를 들어, 통증의 치료를 위한 것과 같은 사용 방법에 관한 것이다. 이와 같이, 특정 실시 구현으로, 본 발명은 이에 한정하는 것은 아니나, 내화성 암 통증, 신경학적 통증, 수술후 통증, 복합 부위 통증 증후군(CRPS)을 포함하는 여러 종류의 통증, 예를 들어, 조짐(aura)을 갖는 편두통, 및 우울증, 알코올 의존증, 난치성 천식, 간질, 급성 뇌 손상 및 뇌졸증, 알츠하이머병을 포함하는 다른 컨디션 및 다른 질병의 관리를 위해 본 명세서에 기재된 본 발명의 제형의 경구 투여를 포함하는 것을 제공한다. 특정 구현으로, 본 발명의 제형의 용도는 독립형 요법으로 사용될 수 있다. 특정 구현으로, 본 발명의 제형의 용도는 보조제/병용 요법으로 사용될 수 있다.
특정 구현으로, 본 발명은 이에 한정하는 것은 아니나, 예를 들어, 내화성 암 통증과 같은 암 통증; 신경병증성 통증; 오피오이드 유도 통각과민 및 오피오이드 관련 내성; 신경학적 통증; 수술후(postoperative)/외과수술후(post-surgical) 통증; 복합 부위 통증 증후군(CRPS)을 포함하는 다양한 종류의 통증; 쇼크(shock); 사지 절단; 심한 화학적 또는 열 화상 부상; 염좌, 인대 파열, 골절, 상처 및 기타 조직 손상; 치과 수술, 절차 및 병폐(procedures and maladies); 노동과 배달; 물리 치료 중 통증; 방사선 중독; 후천성 면역결핍 증후군(AIDS); 경막 외(또는 경막 주위) 섬유증; 정형외과적 통증; 허리 통증; 허리 수술 실패 및 추궁 절제술(laminectomy) 실패; 좌골 신경통; 고통스러운 겸상 세포 발병상태(painful sickle cell crisis); 관절염; 자가 면역 질환; 난치성(intractable) 방광통; 예를 들어, 대상포진 통증 또는 헤르페스 통증과 같은 특정 바이러스와 관련된 통증; 예를 들어, 메스꺼움을 수반할 수 있는 통증 또는 종종 심한 메스꺼움을 수반할 수 있는 복통과 같은 급성 메스꺼움; 예를 들어, 조짐(aura)을 갖는 편두통; 및 우울증(예, 급성 우울증 또는 만성 우울증), 통증을 수반하는 우울증, 알코올 의존증, 급성 불안, 난치성 천식, 급성 천식(예, 관련없는 통증 컨디션이 천식을 유발할 수 있음), 간질, 급성 뇌손상 및 뇌졸증을 포함하는 다른 컨디션, 알츠하이머병 및 다른 질병의 관리를 위해 제공된다.
특정 구현으로, 치료/관리되는 통증은 급성 파괴 통증 또는 만성 통증 컨디션에서 발생할 수 있는 와인드-업(wind-up)과 관련된 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료/관리되는 통증은 예를 들어, 내화성 암 통증과 같은 암 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료/관리되는 통증은 수술-후 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료/관리되는 통증은 정형외과적 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료/관리되는 통증은 요통이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료/관리되는 통증은 신경병증성 통증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료/관리되는 통증은 치통이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료/관리되는 컨디션은 우울증이다.
본 발명의 특정 구현으로, 치료/관리되는 통증은 오피오이드-내성 환자에서 만성 통증이다.
구현으로, 본 발명은 NMDA 활성을 조절함으로써 질병 또는 컨디션을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 방법은 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 표 A-D에 기재된 어느 화합물, 또는 NAKET 또는 NANKET를 포함함)의 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구현으로, 질병 또는 컨디션은 레보도파 유도 이상운동증(levodopa-induced dyskinesia); 치매(예, 알츠하이머 치매), 이명, 치료 내성 우울증(TRD), 주요 우울 질환, 신경병성 통증, 알츠하이머병으로부터 기인하거나 관련된 흥분, 감정실금(pseudobulbar effect), 자폐증, 구근 기능(Bulbar function), 범불안장애, 알츠하이머병, 정신분열증, 당뇨병성 신경병증, 급성 통증, 우울증, 양극성 우울증, 자살경향성, 신경병증 통증 또는 외상후 스트레스 장애(PTSD)로부터 선택된다. 구현으로, 상기 질병 또는 컨디션은 정신의학적 또는 정신적 질환(예, 정신분열증, 기분장애, 물질 유도 정신병(substance induced psychosis), 주요 우울 질환(MDD), 양극성 장애, 양극성 우울증(BDep), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 및 치료 내성 우울증(TRD)이다. 다른 구현으로, 상기 질병 또는 컨디션은 신경학적 질환(예, 헌팅톤병(HD), 알츠하이머병(AD), 또는 전신성 홍반성 루프스(SLE))이다.
예를 들어, 일 구현으로, 본 발명은 예를 들어, 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 매트릭스 조성물과 같은 경구 투여 정제 조성물을 대상자에게 투여하여, 대상자가 치료되도록 하는 것을 포함하는, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 대상자를 치료하는 방법을 제공한다.
투여 의사는 치료받는 질병 또는 컨디션의 하나 이상의 증상의 관찰에 기초하여, NAKET, NANKET 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 양 및 시점을 조절함으로써 예방적이거나 치료적인 치료방법을 제공할 수 있다.
또 다른 구현으로, 본 발명은, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 예를 들어, 혈장 케타민 농도에서 진정작용 또는 정신이상적 독성 스파이크 없이, 신경학적으로 독성적인 스파이크를 일으키지 않고, 전체 방출 기간에 걸쳐 경구 정제로부터, 상기 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효 농도의 안정한 방출을 제공하여, 신경 감쇠 케타민(NAKET), 신경 감쇠 노르케타민(NANKET), 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 생성하도록, 예를 들어, 단층 정제와 같은 정제로 제형화하여, 예를 들어, 단층 정제 조성물과 같은, 정제 조성물을 생성하는 단계; 및 상기 정제 조성물을 대상자에게 경구 투여하여, 상기 NAKET, NANKET, 및/또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 연속적인 치료 유효 농도의 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상자에게 제공하는 단계를 제공한다.
본 발명의 특정 구현으로, 대상자는 포유동물이다.
본 발명의 특정 구현으로, 포유동물은 인간이다.
또 다른 구현으로, 본 발명은 혈장 케타민 농도에서, 예를 들어, 진정작용 또는 정신이상적 독성 스파이크와 같은 신경학적으로 독성적인 스파이크를 일으키지 않고, 경구 정제로부터, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효 농도의 안정한 방출을 확실히 하도록, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제형화하는 방법을 제공한다. 특정 구현으로, 상기 방법은 (i) 수 불용성의 중성으로 하전된 비이온성 매트릭스; (ii) 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머; 및 (iii) 케타민 또는 이의 유도체를 혼합하여, 예를 들어, 단층과 같은 신경 감쇠 케타민 경구 투여 정제 조성물을 생성하는 단계를 포함한다. 특정 구현으로, 상기 방법은 (i) 수 불용성의 중성으로 하전된 비이온성 매트릭스; (ii) 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머; 및 (iii) 노르케타민 또는 이의 유도체를 혼합하여 예를 들어, 단층과 같은 신경 감쇠 노르케타민 경구 투여 정제 조성물을 생성하는 단계를 포함한다. 특정 구현으로, 상기 방법은 (i) 수 불용성의 중성으로 하전된 비이온성 매트릭스; (ii) 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머; 및 (iii) 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혼합하여 예를 들어, 단층 정제와 같은 신경 감쇠 경구 투여 정제 조성물을 생성하는 단계를 포함한다. 또 다른 특정 구현으로, 본 방법은 (ⅰ) 예를 들어, MW 약 2,000 내지 약 7,000 KDa의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)와 HPMC, 및 (ⅱ) 케타민 또는 이의 유도체를 혼합하여, 예를 들어, 단층과 같은 신경 감쇠 케타민 경구 투여 정제 조성물을 생성하는 단계를 포함한다. 또 다른 특정 구현으로, 상기 방법은 (ⅰ) 예를 들어, MW 약 2,000 내지 약 7,000 KDa의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)와 HPMC, 및 (ⅱ) 노르케타민 또는 이의 유도체를 혼합하여, 예를 들어, 단층과 같은 신경 감쇠 노르케타민 경구 투여 정제 조성물을 생성하는 단계를 포함한다. 특정 구현으로, 상기 방법이 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)와 HPMC, 및 케타민을 혼합하는 단계를 포함하는 경우, 정제 조성물은, 예를 들어, PEG 8K와 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어, 폴리아크릴산과 같은 하나 이상의 음으로 하전된 기를 갖는 폴리머를 더 포함할 수 있으며, 그리고/또는 예를 들어, 압출 조건과 같은 가열/어닐링에 더 적용될 수 있다. 또 다른 구현으로, 상기 방법은 (ⅰ) 예를 들어, MW 약 2,000 내지 약 7,000 KDa의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)와 HPMC, 및 (ii) 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혼합하여, 예를 들어, 단층과 같은 신경 감쇠 경구 투여 정제 조성물을 생성하는 단계를 포함한다. 특정 구현으로, 본 발명의 제형은 통증을 감소시키기 위해, 예를 들어, 오피오이드와 같은 다른 활성 치료제와 함께 투여될 수 있다. 특정 구현으로, 본 발명의 제형은 환자를 치료하는데 필요한 오피오이드의 양을 감소시키는 역할을 한다.
특정 구현으로, 본 발명의 제형은 다른 활성 치료제와 함께 투여되지 않는다.
특정 구현으로, 본 발명의 제형은, 예를 들어, 케타민의 신속한 방출 제형과 같은 또 다른 케타민의 제형과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 구현으로, 본 발명은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈장 농도에서 진정작용 또는 정신이상 독성 스파이크 없이 경구 정제로부터, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효 농도의 안정한 방출을 확실히 하기 위해, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제형화하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 삼투압 조절된 방출 정제로 제형화하는 것을 포함한다. 이러한 제형에서, 케타민, 노르케타민, 또는 이의 유도체, 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 단층 코어층은 약물 운반 오리피스를 갖거나 갖지 않는 반투과성 멤브레인으로 둘러싸인다. 특정 구현으로, 본 발명의 신규하고 발명적인 약학 조성물(예, NAKET 또는 NANKET 정제 제형 또는 본 명세서에 기재된 어느 화합물(예, 화학식 (I), (I-A), (I-B) 및 (II) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본 명세서에 제공된 표 A-D에 또는 어느 실시예에 기재된 어느 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 삼투압 비대칭 멤브레인 기술 또는 AMT(예, 조절된 상 분리에 의해 생성된 불용성의 비대칭 미세다공성 멤브레인으로 코팅된 단층 정제와 관련된 기술)와의 조합이 사용되어 본 명세서에 기재된 방법 및 키트에 유용한 제형을 생성할 수 있다.
VI.
예시
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예
1
HPMC
및 전분에 기초한 매트릭스를 이용한 조절된 방출성
케타민
정제의 제형
1, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC) Methocel KM100 CR 및 예비-젤라틴화된 전분 Starch 1500의 조합에 기초한 조절된 방출성 매트릭스를 사용하는 건식 과립화에 의한 제조. Methocel, Starch 1500, 케타민 및 Cab-o-Sil(콜로이드성 실리콘 디옥사이드)을 거칠게 혼합하고, 40-메쉬 스크린을 통과시켜 덩어리를 부수었다. 미세 결정질 셀룰로오스를 첨가하고, 그 혼합물을 100㎖ 튜브 블렌더에서 200rev.min으로 15분 동안 블렌딩하였다. 케타민 정제 KTM -1의 전체 조성을 표 1에 나타내었다.
블렌딩 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가로 3분 동안 블렌딩하였다. 20mg의 케타민을 함유하는 콘벡스(convex) 형태의 200mg 정제를 TDP 타정기 및 9mm 염료를 사용하여 압축하였다. 8 kN의 압축력을 가함으로써, 13-15 kP 범위의 경도의 정제가 생성되었다. 정제 용해는 침지 매체로서 pH=6.8인 1x PBS 완충액을 사용하여 100 rpm, 37℃에서 Type II 용해 장치(패들)(Distek Premiere 5100 Dissolution System, Distek Inc., North Brunswick, USA)에서 수행하였다. 배치 당 3개의 정제를 시험하였다.
미리 정해진 시간 간격으로, 1ml 샘플을 채취(교체하지 않음)하고, 여과하고 분석하였다. 방출된 케타민의 양은 Agilent 1100 셋업 및 210nm에서의 UV 검출을 사용하여 HPLC로 측정하였다. 이동상으로 70% 암모늄 아세테이트(10mM) 및 30% 아세토 니트릴의 혼합물을 사용하여, 20 마이크로리터 샘플 부피를 4.6 x 150 mm, 5 마이크론의 Zorbax SB-페닐 컬럼에 주입하였다. 유속 1.5ml/분; 칼럼 온도 40℃. 알려진 농도의 케타민 용액을 사용하여 방출된 약물의 양을 산출하였다.
이 방법은 0.001 ~ 0.5mg/ml의 농도 범위에서 선형이었다. 약물 방출은 침지 매체의 pH와 독립적이었다. pH 1 및 6.8에서의 방출은 유사한 프로파일을 나타내었다. 10시간 시점에서 약 92.5%의 케타민이 방출되었다.
| 성분 | 제조자 브랜드 | KTM -1 | K TM -2 | KTM-3 |
| HPMC | Methocel KM100 CR | 50.0% | 41.7% | 45.5% |
| 예비-젤라틴화된 전분 | Starch 1500 | 19.0% | 15.8% | 17.3% |
| 미세 결정질 셀룰로오스 | Avicel PH-200 | 20.0% | 16.7% | 18.2% |
| 실리카 | Cabosil M-5P | 0.5% | 0.4% | 0.5% |
| 케타민 | Ketamine Hydrochloride | 10.0% | 8.3% | 9.1% |
| 폴리아크릴산 | Carbopol 974 NF | 0.0% | 16.7% | 9.1% |
| Mg 스테아레이트 | Spectrum | 0.5% | 0.4% | 0.5% |
| 총 | 100% | 100% | 100% |
실시예
2
HPMC
및
폴리아크릴레이트를
이용한 신경 감쇠
케타민
정제의 제형
케타민은 실시예 1에서 기술된 바와 같이 일반적인 절차에 따라 건식 과립 화에 의해 정제 형태로 제형화되었다. 표 1에 제시된 컨트롤 제형 KTM -1은 총량에 폴리아크릴산, Carbopol 974 NF(Noveon)을 16.7% 및 9.1% 첨가함으로써, 조성물 KTM-2 및 KTM-3를 각각 제조하였다(표 1 참조).
결과적으로, 이 추가로 인해 방출속도가 놀랍게도 극적으로 느려졌다(도 1). KTM-1과 비교하여, 10시간 시점에서 KTM -2는 약물의 49%만 방출되었음을 보여주었고; 24시간에 케타민의 62%가 방출되었다.
더욱이, Carbopol(즉, 폴리아크릴산)의 수준을 KTM -3에서 약 9%로 감소시키면 하루에 일회 케타민 적용에 대해 24시간의 윈도우에 가깝게 일치하는 방출 프로파일을 생성하였다. 24시간에 방출된 약물의 양은 약 82%였다. 조성물 KTM -3은 생체 내 방출 속도의 전형적인 가속화를 고려하면 발달로 간주되었다.
실시예
3
콜리돈(Kollidon SR)을
이용한 샘플 36시간 신경 감쇠
케타민의
제형
약물을 유지하기 위해 케타민과 폴리머 매트릭스의 부가적인 원위치(in situ) 상호작용에 대한 잠재성에 기초하여, 폴리비닐아세테이트/ 포비돈 베이즈드 폴리머(Kollidon® SR)가 선택되었다. 이는 0.8% 소듐 라우릴 설페이트 및 0.2% 콜로이드성 실리카로 안정화된 물리적 혼합물 중 80% 폴리비닐아세테이트 및 19% 포비돈으로 구성된다. Kollidon SR은 우수한 압축성을 지니며 전형적으로 용해 매체(pH 및 염/이온 함량)과 독립적인 약물 방출 프로파일을 나타낸다.
20mg의 케타민을 함유하는 200mg 정제를 Kollidon SR 및 미세 결정질 셀룰로오스의 혼합물과 함께 실시예 2와 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하여 KTM -11 제형을 생성하였다. 정제 조성을 표 2에 나타내었다. 정제는 15-20 kP 범위의 양호한 경도를 나타내며, 10시간에서 56% 및 24시간에서 78%의 약물을 방출하였으며, 전체 방출은 36시간과 48시간 시점 사이인 것으로 예측되었다(도 2).
약 10%의 락토오스(제형 KTM -4)의 첨가는 보다 신속한 방출, 약 10시간 내에 약 72% 및 24 시간 내에 약 95%를 유도하였다.
| 성분 | 제조자 브랜드 | KTM -11 | KTM -4 |
| 콜리돈 | Kollidon SR | 66.8% | 60.0% |
| 미세 결정질 셀룰로오스 | Avicel PH-200 | 22.3% | 19.0% |
| 케타민 | Ketamine Hydrochloride | 9.9% | 10.0% |
| 락토오스 | Lactopress 250 | 0% | 10.0% |
| Mg 스테아레이트 | Spectrum | 0.5% | 1.0% |
| 총 | 100% | 100% |
실시예
4
글리세릴
베헤네이트를
이용한 신경 감쇠
케타민의
친유성
매트릭스 정제
글리세릴 베헤네이트(Compritol®, 888 ATO, Gattefosse)는 글리세롤의 소수성 지방산 에스테르이며, 이는 지속 방출성 정제의 제조에서 친유성 매트릭스 형성 제로 사용될 수 있다. 압축되면 불용성 네트워크 구조를 형성하여 용해액이 서서히 침투하고 매트릭스 채널과 포어를 통해 후속적인 확산 조절 약물 방출이 일어난다. HPMC와 같은 팽윤성 폴리머를 사용하고 확산 및 침식 메카니즘에 의존하는 친수성 매트릭스 시스템과는 달리, 불용성 매트릭스 시스템으로부터의 약물 방출은 매트릭스에 매립된 약물의 물 투과도 및 수성 용해도의 속도 및 정도에 의존한다.
20mg의 케타민을 함유하는 200mg 정제를 Compritol(20%), 디베이직 칼슘 포스페이트 및 락토오스의 혼합물(제형 KTM -9)을 사용하여 제조하였다. 정제는 6-7 kP 범위의 비교적 낮은 경도를 나타내며, 8시간 내에 약물의 약 92%를 방출한다. 폴리아크릴산(제형 KTM -12) 약 10%의 첨가는 느린 방출, 10시간에서 약 65% 및 24시간 시점에서 약 92%를 유도한다.
실시예
5
PEO
에 기초한 매트릭스를 사용한 조절된 방출성
케타민
정제의 제형
폴리에틸렌 옥사이드(PEO)는 확장된 방출 고형 투여 형태를 위해 알려진 성분이다. 이는 HPMC에 유사한 제형 기능적 특성을 나타내는 것으로 나타났다. PEO-베이즈드 제형은 용융 압출에 의해서뿐만 아니라, 건식 과립화에 의해 제조되어, 활성 약학 성분의 고형 분산물을 생성할 수 있다. 열가소성 폴리머로서 PEO는 80-100℃ 범위의 유리 전이 온도를 가지며(분자량에 따라 다르며; 확장된 방출성 제형에 사용되는 등급은 전형적으로 900-7,000 KDa M 평균 분자량 이내이다), 압출 공정 중에 용해되어, 약물이 용해될 수 있다.
20mg의 케타민을 함유하는 220mg 정제는 2가지 상이한 등급의 PEO(MW 약 2,000 및 약 7,000KDa)의 혼합물을 HPMC(각각 제형 KTM -13, 14)와 혼합하여 사용하여 건식 과립화에 의해 제조되었다. 방출 특성은 조성 및 처리에서 다음의 추가 변수를 변화시키면서 조사되었다: i) PEO의 분자량; (ii) 방출을 늦추는 포텐셜로 본 명세서에 기술된 원형의 산성 성분으로서 폴리아크릴산의 첨가(제형 KTM -15); (iii) 고 분자량 PEG 8K의 첨가(제형 KTM -16); (iv) 압출에 의해 얻어진 기계적 성질을 모방하기 위해 120℃에서 오븐에서 20분 동안 정제의 어닐링(제형 KTM -15a).
정제 KTM -13-16의 전체 조성을 표 3에 나타내었다.
정제는 15-20 kP의 범위에서 비교적 높은 경도를 나타내었고, 이는 어닐링시 30-35 kP로 증가하였으며, 이는 향상된 크러쉬 내성에 의해 변조 저항성(tamper-resistance) 특성을 얻을 수 있음을 나타낸다. 본 발명자들은 약 12시간 내에 약 90-100%의 방출을 달성하면서 위의 변수 중 하나를 변경하면 방출 특성에 거의 차이가 없음을 관찰하였다.
| 성분 | 제조자 브랜드 | KTM -13 | KTM -14 | KTM -15 | KTM -16 |
| PEO, MW=2M | Colorcon, N60K | 67.9% | 0.0% | 60.3% | 52.7% |
| PEO, MW=7M | Colorcon, WSR-303 LEO | 0.0% | 67.9% | 0.0% | 0.0% |
| HPMC | Methocel KM100 CR | 22.6% | 22.6% | 22.6% | 22.6% |
| PEG, 8K | Spectrum | 0.0% | 0.0% | 0.0% | 15.2% |
| 케타민 | Ketamine Hydrochloride | 9.1% | 8.3% | 9.1% | 9.1% |
| 폴리아크릴산 | Carbopol 974 NF | 0.0% | 0.0% | 7.6% | 0.0% |
| Mg 스테아레이트 | Spectrum | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.4% |
| 총 | 100.0% | 100.0% | 100.0% | 100.0% |
실시예
6
본 발명의 신경 감쇠
케타민
정제 제형의 생체 내 성능
본 명세서에 기술된 KTM -2 제형의 약동학은 비글 독(beagle dogs)에서 시험하였다. 특히, 투여하기 전에 12시간 동안 금식한 수컷 한 마리 및 암컷 한 마리에게 KTM-2 제형의 정제 1정을 물 10ml과 함께 경구 투여하였다.
혈액 샘플을 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 시점에서 추출하였다. Nettoaet al.(Biomed. Chromatogr., 2011)이 기술한 대로 일반적인 절차에 따라 LC/MS/MS 방법(Agilent 1200/AB SCIEX 4000 QTRAP 기기 설정)을 사용하여, 그리고 Sigma-Aldrich에서 구입한 케타민과 노르케타민의 관련 분석 표준을 사용하여 케타민과 노르케타민을 혈장에서 정량화하였다.
개들은 생리학적 또는 행동적 부작용이 관찰되지 않고 약물을 잘 견뎌냈다. 이 연구는 24시간 동안 유지되는 매트릭스로부터의 약물의 안정적인 방출을 보여 주었으며, 총 케타민/노르케타민 농도는 치료학적으로 관련된 수준이며 농도 스파이크는 검출되지 않았다. 혼합된 케타민/노르케타민 혈장 농도(두 마리 개에서) 대 시간의 그래프를 도 5에 나타내었다.
이 실험은 우수한 시험관 내 - 생체 내 상관 관계를 확인하고, 예를 들어 인간 임상 시험에 적합한, 본 발명의 제형의 개발 및 제조와 관련하여 본 명세서에 개괄된 일반적인 경로를 입증한다.
실시예
7
중수소화된
노르케타민의
거울상이성질체
선택적 합성
스킴 1
합성은 비-중수소화된 물질에 대해 Bierman et al.(2011)에 의해 기술된 반응 순서에 따라 수행된다(스킴 1). 출발 2-클로로페닐-1-시클로헥센-d10 1은 시판되는 시클로 헥산올-d10(CDN 동위원소)의 탈수에 의해 수득된 시클로센(cycloxene)-d12로부터 제조된다. 제1단계에서, 2-클로로페닐-1-시클로헥센은 Sharpless 비대칭 합성(Kolb, 1994)을 사용하여 히드로퀴닌 1,4-프탈라진에디닐 디에테르로 변형된 오스퓸 테트라옥사이드에 의해 디히드록시화되어 (-)-(1S, 2S)-1-(2-클로로페닐)시클로헥산-1,2-디올 2를 90% 수율로 수득하고, n-헥산으로부터 결정화시킨 후 85% ee의 수율로 수득하였다. 제2단계에서, 화합물 2는 Ritter 변형(Senanayake et al., 1996)에 의해 95% ee 및 79% 수율로 (-)-(1S, 2S)-1-아미노-1-(2-클로로페닐)시클로헥산-2-올 3으로 전환된다. 제3단계에서, 3의 변형된 Jones 산화(Yang et al., 1985)는 (S)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논 ((+)-S-노르케타민) 4을 형성한다(Parcell, 1981). 키랄성 순도는 키랄 HPLC에 의해 ee 99%로 검출된다. 유리 S-노르케타민 염기의 특정 회전은 [a]D+3.2°(c=2, EtOH)로 측정된다. NMR 및 MS- 분광법은 생성물의 동일성을 확인한다.
실시예
8
중수소화된
노르케타민의
비-입체선택적 합성
스킴 2
합성은 Parcell(1981)에 기술된 바와 같은 일반적인 반응 순서에 따라 수행되었다(스킴 2). 제1단계에서, o-클로로벤조니트릴을 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드(상업적으로 입수할 수 있는 시클로펜탄-d10의 브롬화에 의해 시클로펜탄 브로마이드-d9 6을 수득한 다음, Grignard 반응에 의해 수득됨)와 반응시켜 중수소화된 1-클로로페닐-시클로펜틸 케톤 7을 수득한 다음, 상기 케톤의 알파 브롬화에 의해 8을 수득한 다음, 암모니아와 반응시켜 알파-히드록시 이민 1-히드록시시클로펜틸-(1-클로로페닐)-케톤-N-메틸이민 9를 형성하였다. 고리 확장을 이용한 9의 열 재배열(Thermal rearrangement)은 라세미 노르케타민 10을 형성하였으며, 70%의 총 수율은 70%이었다. NMR 및 MS-분광법으로 생성물의 동일성을 확인하였다.
실시예
9
중수소 교환에 의한 중수소화된
노르케타민의
합성
스킴 3
카보닐기에 인접한 메틸렌기의 수소 원자는 용이한 양성자 교환을 겪는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 노르케타민에서의 중수소 교환은 NaOD(0.1M)의 존재하에 80℃에서 중수(heavy water) 수용액(0.01M)에서 가열하고, 양성자 NMR에 의한 반응에 따라 조사될 수 있다. 반응의 진행은 카보닐 메틸렌기에 상응하는 ca. 2.3ppm에서 다중선(multiplet) 신호의 변화가 후속된다. 30분 안에, 두 개의 양성자 손실과 일치하는 신호 적분 강도의 감소와 함께 미세 구조의 단순화가 관찰된다. 80-90℃에서 24시간 동안 가열한 후, 중수소화의 정도는 70-80%이다. 24시간이 지난 연장된 반응 시간은 증가된 수율 및 축적된 분해 불순물을 초래하지 않았다. 최적화된 조건에서, 중수소 교환은 중수소화 메탄올 또는 에탄올과 중수소화 물의 혼합물에서 수행되며, 알코올 분획은 혼합물의 40-90%를 구성한다. 이러한 조건에서, 심지어 상온에서 수소-중수소 교환은 매우 신속하고 완전한 것으로 발견되었다. 염기의 첨가 직후에 기록된 양성자 NMR 스펙트럼은 표적 양성자의 완전한 소멸 및 나머지 스펙트럼의 보존을 보여준다. 용매의 증발 후에 정량적 수율로 염기성 반응 혼합물의 클로로포름 추출에 의해 중수소화된 노르케타민 11을 수득한다(스킴 3). 중수소화된 노르케타민은 중성 및 산성 pH에서 수소 교환에 대해 안정하다. 소량의 물, 염산 또는 아세트산으로 원 위치에서 용액을 처리할 경우에 중수소화된 클로로포름에서 11의 NMR 스펙트럼에는 변화가 관찰되지 않았다.
다른 방법으로, 노르케타민 하이드로클로라이드(20mg)를 5ml 스크류-캡 바이얼에 넣고 자기 교반하면서 1ml의 CD3OD에 용해시켰다. 이 용액에, D2O(0.2ml)를 첨가한 다음, 중수소화된 물(0.1 ml) 중에 40% NaOD를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 D2O(1ml)로 처리하고 3x2ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 18mg(90%)의 중수소화된 노르케타민 11을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) d7.7 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.4-7.3(m, 2H), 7.3-7.2(m, 1H), 2.8-2.7(m, 1H), 2.1-2.0(m, 1H), 1.9-1.7(m, 3H), 1.7-1.6(m, 1H). LC/MS, m/z 224(M++1).
실시예
10
시클로헥사논-
d
8
을 이용한
노르케타민
10의 비-입체선택적 합성
중수소화된 노르케타민 화합물 11의 대안적인 합성은 Sulake et al.(2011)에 의해 보고된 스킴을 이용하여 수행되며, 이는 THF 중 Grignard 시약으로 전환되고 상업적으로 입수할 수 있는 시클로헥사논-d8(CDN 동위 원소)과 반응하여 1-(2-클로로페닐)시클로헥산 올을 생성하는 브로모클로로벤젠으로 출발한다. 벤젠 중 p-TSA로 시클로헥산올을 탈수하면 정량적 수율로 1-(2-클로로페닐)시클로헥센이 얻어지고, m-클로로퍼옥시 벤조산(m-CPOBA)으로 에폭시화되어 1-(2-클로로페닐)-7-옥사 비시클로[4.1.0]헵탄이 형성된다. HBr을 가진 에폭시드의 위치 선택성(regioselective) 고리 개방은 브로모히드록시 중간체를 제공하고, 이어서 DCM 내의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)로 산화시켜 관련된 케토-화합물을 얻는다. 아지드기와 브로마이드의 친핵성 교환 및 Staudinger 조건을 사용한 아지드의 환원은 총 60% 수율로 노르케타민 화합물 11을 제공한다.
실시예
11
시험관 내에서 중수소화된
노르케타민의
대사 활성
중수소화된 노르케타민 11 및 12는 하기 구조를 갖는다.
중수소화된 노르케타민 11(2 microM 용액 중 10 microl)을 100mg 래트 간 마이크로솜, NADPH 재생 시스템(1mM NADP, 1unit/ml의 이소시트레이트 디하이드게나아제, 5mM 이소시트르산, 5mM 마그네슘 클로라이드), 25mM의 포스페이트 버퍼(pH 7.4)로 구성된 200 마이크로리터의 배지에 배양하였다. 300 microl의 아세토니트릴을 첨가하여 상이한 시점(0 내지 60분)에서 반응을 종결시켰다. 대사 산물 분석을 위해 침전된 염과 단백질을 원심분리기에서 꺼내어 잔류 용액을 물 300 microl로 희석하고 LC/MS(ABS Sciex 4000 QTRAP LC/MS/MS 질량 스펙트로미터로 인터페이스 된 Agilent 1200 시스템)에 주입하였다.
노르케타민의 대사 변형은 시클로헥실 및 아릴기의 상이한 위치에서 히드록실화뿐만 아니라 디하이드로-노르케타민으로의 디하이드로겐화와 관련된 다수의 생성물을 생성하며, 이의 일부는 생체 내에서 글루쿠로니드로서 제거된다. 노르케타민의 대사 안정성은 주 피크의 소실 속도를 평가하여 추정할 수 있다.
화합물 11의 반감기가 중수소화되지 않은 노르케타민에 비해 약 80% 증가하는 것을 관찰하였다. 페닐 고리에 중수소 치환을 갖는 테트라-중수소화된 노르케타민, 화합물 12의 반감기는 중수소화되지 않은 노르케타민과 유사한 것으로 발견되었다. 데이터는 도 6에 나타나 있다. 집단 동적 중수소 동위 원소 효과(중수소화 대 비-중수소화된 유사체에 대한 반응 속도 감소)는 완전 중수소화된 시클로헥사논 물질의 경우 100%를 초과하여 더 상당할 것으로 예상됩니다.
실시예
12
생체 내에서 중수소화된
노르케타민의
약동학
중수소화된 노르케타민의 약동학은 쥐에서 연구된다. 경정맥 정맥 카테터(Charles River, Andover, MA)를 외과적으로 삽입한 3 마리의 Wistar 암컷 래트(200-250g) 그룹을 12시간 동안 단식시킨 다음, 각각 노르케타민과 중수소화된 노르케타민 화합물 11 용액의 0.8mg/kg의 혼합물을 꼬리 정맥에 주입하여 주어진다. 혈액을 0, 15, 30, 60분, 및 2, 4, 6, 8 및 24 시간 시점에서 추출하고 LC/MS 스펙트로미터를 사용하여 노르케타민 및 중수소화 노르케타민 화합물 11에 대해 결과 혈장을 동시에 분석한다(ca 각 분석물에 대해 1ng/ml). 실험 데이터는 도 7에 나타내었다. 터미널 반감기는 WinNonLin 소프트웨어 패키지를 사용하여 데이터 포인트를 맞추어 산출한다. 노르케타민에 대한 말단 반감기 T1 /2는 2.07시간이고, 비스-중수소화된 화합물 11의 경우에는 2.83시간으로 약(ca.) 40% 증가하여 화합물 11의 중수소 치환으로 인해 대사 속도가 현저히 느리게 변형된 것을 나타낸다.
본 발명자들은 완전히 중수소화된 화합물 10에 대한 말단 반감기가 3시간 이상 더욱 연장될 것으로 기대하며, 이는 동적 중수소 동위원소가 히드록실화된 생성물에 관련 대사 산화반응을 일으킴으로 인해 노르케타민이 보다 느리게 제거되는 것과 일치한다.
실시예
13
중수소화된
노르케타민의
NMDA
리셉터
활성
본 발명자들은, NMDA 리셉터 활성이 중수소 치환에 의해 변화되지 않음을 확인하기 위해, 배양된 해마 쥐의 뉴런에서 패치 클램프 방법으로 중수소화된 화합물 10에 대한 전기생리학적 기능 반응을 측정하였다. 본 발명자들은 문헌 자료의 범위 내에 있는 2.2μM의 IC50을 가진 리셉터 저해를 나타내는 레퍼런스 스탠다드로서 라세미 케타민을 사용한다. 노르케타민은 14.7μM의 IC50을 가진 약한 인히비터이며, 이는 이전에 보고된 데이터와 일치하였다. 비스-중수소화된 노르케타민 화합물 11은 이 분석에서 25.9μM의 IC50을 가졌으며, 이는 비-중수소화된 노르케타민에 매우 가까운 것이다.
본 발명자들은 완전히 중수소화된 화합물 10이 비스-중수소화된 노르케타민 화합물 10 및 비-중수소화된 노르케타민과 유사한 농도 범위에서 완전한 기능적 활성을 가질 것으로 기대한다.
참고문헌:
참고문헌에 의한 편입
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허출원 및 기타 개시내용의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로서 분명히 포함된다.
균등물
당업자는 일상적인 실험만을 사용하여 본 명세서에 기재된 특정 절차에 대한 다수의 균등물을 인식할 수 있거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주되며 하기의 청구 범위에 의해 커버된다. 또한, 본 명세서에 제공된 임의의 숫자 또는 알파벳 범위는 이들 범위의 상한값 및 하한값 모두를 포함하도록 의도된다. 또한, 임의의 목록 또는 그룹은 적어도 하나의 구현에서, (예를 들어, 특정 통증 징후와 같은) 독립적인 구현을 나열하는 약식 또는 편리한 방식을 나타내기 위한 것이다. 이와 같이, 리스트의 각 멤버는 별도의 구현으로 간주되어야 한다.
Claims (204)
- 실질적으로 순수하고, 동위원소적으로 농축된 구조
, 또는
를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 케타민 치료가 지시될 수 있는 질병, 질환 또는 컨디션으로 진단받거나, 고통받거나 또는 민감한 대상자를 치료하기 위한 약학 조성물로서,
여기서 상기 대상자는 상기 치료를 필요로 하며, 상기 약학 조성물은
(a) 상기 질병, 질환 또는 컨디션을 치료, 예방 또는 관리하는데 유효한 양으로, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
(b) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하며,
상기 질병, 질환 또는 컨디션은 통증, 우울증, 불안, 외상적 뇌손상, 뇌졸증, 편두통, 간질, 정신분열증, 천식, 외상후 장애, 양극성 장애, 알코올 의존증, 알츠하이머병, 자살경향성, 자폐증, 당뇨병성 신경병증, 이명, 레보도파 유도 이상운동증(levodopa-induced dyskinesia), 감정실금(pseudobulbar effect), 및 구근 기능(Bulbar function)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제2항에 있어서,
질병, 질환 또는 컨디션은 통증인 약학 조성물.
- 제3항에 있어서,
통증은 암 통증, 내화성(refractory) 암 통증, 수술후 통증, 정형외과적 통증, 허리 통증, 신경병증성 통증, 치아 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 복합 부위 통증 증후군(CRPS), 정형외과적 통증, 허리 통증, 좌골 신경통, 겸상 세포 통증, 관절염, 자가 면역 질환, 난치성(intractable) 방광통, 대상포진 통증, 헤르페스 통증, 복통 및 편두통으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서,
약학 조성물은 경구 투여 형태인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
경구 투여 형태는 정제인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
경구 투여 형태는 캐플렛(caplets)인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
경구 투여 형태는 캡슐인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
경구 투여 형태는 겔캡인 약학 조성물.
- 제2항에 있어서,
약학 조성물은 필, 국소, 눈, 귀, 질 삽입물, 좌약, 흡입 및 비경구 투여 형태로 구성되는 그룹으로부터 선택된 투여 형태인 약학 조성물. - 삭제
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